Rivotril (Clonazepam): sicurezza e modo d’azione
Rivotril (Clonazepam) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
La maggior parte delle forme cliniche epilettiche nel neonato e nel bambino. In particolare:
piccolo male tipico o atipico;
crisi tonico-cloniche generalizzate, primarie o secondarie;
stato di male in tutte le sue espressioni cliniche.
Rivotril è inoltre indicato nell’epilessia dell’adulto e nelle crisi focali.
Rivotril: come funziona?
Ma come funziona Rivotril? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Rivotril
Categoria farmacoterapeutica: antiepilettico, codice ATC: N03AE01
Il principio attivo di Rivotril è il clonazepam, una benzodiazepina dotata di spiccate proprietà antiepilettiche.
Come per qualsiasi farmaco antiepilettico, il meccanismo di azione di Rivotril non è esattamente conosciuto.
Le azioni centrali delle benzodiazepine sono mediate dall’aumento della neurotrasmissione GABAergica alle sinapsi inibitorie. In presenza di benzodiazepine, l’affinità del recettore del GABA per il neurotrasmettitore è aumentata attraverso modulazione allosterica positiva, determinando un aumento dell’azione del GABA rilasciato sul flusso transmembrana degli ioni cloruro a livello postsinaptico.
Vi sono, inoltre, dati da sperimentazione nell’animale che mostrano un effetto del clonazepam sulla serotonina.
La sperimentazione nell’animale e speciali indagini elettroencefalografiche nell’uomo hanno tuttavia rivelato che clonazepam sopprime rapidamente molti tipi di attività parossistiche, incluse le scariche punta-onda nelle assenze (piccolo male), punta-onda lenta, punta-onda generalizzata, punte con localizzazione temporale o altre localizzazioni così come i complessi punta-onda irregolari.
Le anomalie generalizzate dell’elettrocardiogramma, vengono soppresse con maggiore regolarità delle anomalie focali. Sulla base di queste evidenze Rivotril influenza perciò favorevolmente sia l’epilessia focale, sia le crisi generalizzate.
Rivotril: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Rivotril, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Rivotril
Assorbimento
Il clonazepam è rapidamente e quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale di Rivotril compresse, e i livelli plasmatici massimi di clonazepam vengono raggiunti in un periodo solitamente di 1-4 ore. L’emivita di assorbimento è di circa 25 minuti. La biodisponibilità assoluta è intorno al 90 % con grandi differenze intraindividuali. Le compresse di Rivotril sono bioequivalenti alla soluzione orale per quanto riguarda l’entità dell’assorbimento di clonazepam, mentre la velocità di assorbimento è lievemente più bassa con le compresse.
In seguito alla somministrazione una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche di clonazepam allo stato stazionario sono 3 volte più elevate di quelle successive a una singola somministrazione orale; i
rapporti di accumulo prevedibili con i regimi di somministrazione in due e tre volte al giorno sono rispettivamente pari a 5 e 7. Dopo somministrazioni orali multiple di 2 mg per tre volte al giorno, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario precedente la somministrazione sono mediamente di 55 ng/mL. La correlazione dose-risposta di clonazepam è lineare. La concentrazione plasmatica target di clonazepam per l’effetto anticonvulsivante è compresa fra 20 e 70 ng/mL.
Dopo somministrazione i.m., le concentrazioni plasmatiche massime di clonazepam si raggiungono in circa 3 ore, con una biodisponibilità assoluta del 93 %. Sono state osservate occasionalmente irregolarità nei profili di assorbimento di clonazepam dopo somministrazione i.m.
Distribuzione
Clonazepam si distribuisce molto rapidamente ai vari organi e tessuti, con una distribuzione preferenziale nel tessuto cerebrale.
L’emivita di distribuzione è di circa 0,5-1 ora. Il volume di distribuzione è di 3 l/kg. Il legame con le proteine plasmatiche è di 82-86 %.
Biotrasformazione
Clonazepam è ampiamente metabolizzato per riduzione a 7-amino-clonazepam e per N-acetilazione a 7-acetamino-clonazepam. È presente anche un’idrossilazione in posizione C-3. Nella nitroriduzione di clonazepam nei metaboliti farmacologicamente inattivi o debolmente attivi è coinvolto il Citocromo
P-450 3A4.
I metaboliti sono presenti nelle urine come composti sia liberi sia coniugati (glucoronide e solfato)
Eliminazione
L’emivita media di eliminazione è di 30-40 ore ed è indipendente dalla dose. La clearance è vicino a 55 mL/min indipendentemente dal sesso, ma i valori normalizzati sono diminuiti con un aumento del peso corporeo..
Il 50-70 % della dose è escreto con le urine e il 10-30 % nelle feci come metaboliti. L’escrezione urinaria di clonazepam immodificato è solitamente inferiore al 2% della dose somministrata.
Farmacocinetica in popolazioni speciali
Danno renale
Il danno renale non altera i parametri farmacocinetici di clonazepam. Sulla base dei criteri farmacocinetici, non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con danno renale (vedere paragrafo 4.2 ).
Compromissione epatica
Il legame del clonazepam alle proteine plasmatiche nei pazienti cirrotici è significativamente diverso rispetto ai soggetti sani (frazione libera 17,1±1,0% vs 13,9±0,2%). Nonostante l’incidenza della compromissione epatica sulla farmacocinetica di clonazepam non sia stata ulteriormente valutata, l’esperienza con altre nitrobenzodiazepine strettamente correlate (nitrazepam) indica che la clearance del clonazepam non legato potrebbe essere ridotta nella cirrosi epatica (vedere paragrafo 4.2 ).
Pazienti anziani
Non è stata valutata la farmacocinetica di clonazepam nelle popolazioni anziane.
Pazienti pediatrici
Nel complesso la cinetica di eliminazione nei bambini è simile a quella osservata negli adulti. Dopo l’assunzione di dosi terapeutiche nei bambini (0,03 – 0,11 mg/kg) le concentrazioni sieriche ricadevano nello stesso intervallo (13 – 72 ng/mL) di concentrazioni efficaci negli adulti. Nei neonati dosi di 0,10 mg/kg, alla fine di una breve infusione, hanno portato a concentrazioni comprese tra
28-117 ng/mL, scendendo a 18 – 60 ng/mL 30 minuti più tardi, che sono state tollerate senza effetti collaerali apprezzabili.
L’emivita di eliminazione nei neonati è dello stesso ordine di grandezza di quella osservata negli adulti.
Nei bambini sono stati riportati valori di clearance di 0,42±0,32 mL/min/kg (età 2 – 18 anni) e 0,88±0,4 mL/min/kg (età 7 – 12 anni); questi valori sono diminuiti con l’aumentare del peso corporeo. La dieta chetogenica nei bambini non influenza le concentrazioni di clonazepam.
Rivotril: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Rivotril agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Rivotril è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Rivotril: dati sulla sicurezza
La tossicità acuta del clonazepam è molto bassa: nel ratto e nel topo la DL50 è superiore a 4000 mg/kg.
Anche gli studi di tossicità cronica hanno dimostrato assenza di patologia imputabile al prodotto, in studi su cani (3, 10 o 30 mg/kg p.o. 6 giorni per settimana per 12 mesi) e su ratti.
Carcinogenicità
Non sono stati condotti con clonazepam studi di carcinogenesi di 2 anni. Tuttavia, in uno studio di 18 mesi di somministrazione cronica nei ratti, non sono state osservate alterazioni istopatologiche correlate al trattamento fino alla dose testata più elevata di 300 mg/kg/die.
Mutagenicità
I test di genotossicità condotti in sistemi batterici con attivazione metabolica in vitro o mediata dall’ospite non hanno indicato una potenziale genotossico di clonazepam.
Alterazione della fertilità
Gli studi che hanno valutato la fertilità e la capacità riproduttiva generale nei ratti, hanno evidenziato una riduzione del tasso di gravidanze e una ridotta sopravvivenza dei neonati con le dosi di 10 e
100 mg/kg/die.
Teratogenicità
A seguito di somministrazione orale di clonazepam durante l’organogenesi in topi e ratti, con dosi rispettivamente fino a 20 o 40 mg/kg/die, non si sono osservati effetti avversi nelle madri o embriofetali.
In diversi studi nel coniglio, in seguito a dosi di clonazepam fino a 20 mg/kg/die, si è osservata una bassa incidenza, non dose-dipendente, di malformazioni di uno stesso tipo (palatoschisi, apertura palpebrale, difetti del tubo neurale e agli arti) (vedere paragrafo 4.6).
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Rivotril: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Rivotril
Rivotril: interazioni
Rivotril può essere somministrato con uno o più agenti antiepilettici. La probabilità di interazioni farmacocinetiche con questi altri medicinali è bassa.
Cio nonostante, l’aggiunta di un ulteriore farmaco antiepilettico al regime terapeutico dei pazienti dovrebbe prevedere una pronta valutazione della risposta al trattamento a causa di effetti indesiderati più probabili quali sedazione ed apatia. In tali casi, la dose di ciascun farmaco deve essere aggiustato al fine di ottenere l’effetto desiderato ottimale.
Interazioni farmacocinetiche tra farmaci
I farmaci antiepilettici fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, lamotrigina e in misura minore valproato possono aumentare la clearance di clonazepam riducendone quindi le concentrazioni plasmatiche fino al 38% in caso di trattamenti di combinazione.
Rivotril potrebbe influenzare le concentrazioni di fenitoina. Considerata la natura bi-direzionale dell’interazione clonazepam-fenitoina, sono stati trovati livelli di fenitoina immodificati, aumentati o diminuiti dopo la co-somministrazione con Rivotril, in base al dosaggio e a fattori relativi al paziente. Il concomitante trattamento con primidone, può modificare le concentrazioni plasmatiche del primidone (solitamente aumentati).
Interazioni farmacodinamiche tra farmaci
Quando Rivotril è usato in associazione a farmaci che deprimono il SNC, compreso l’alcool, possono aumentare gli effetti collaterali come l’effetto sedativo e la depressione cardio-respiratoria.
Oppioidi
L’uso concomitante di farmaci sedativi come le benzodiazepine o farmaci correlati come Rivotril con oppioidi aumenta il rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e morte a causa dell’effetto depressivo additivo sul SNC. Il dosaggio e la durata dell’uso concomitante devono essere limitati (vedere paragrafo 4.4).
L’alcool deve essere evitato in pazienti che ricevono Rivotril (vedere paragrafo 4.4).
Per le avvertenze relative ad altri farmaci che deprimono il SNC, incluso l’alcool, vedere il paragrafo 4.9.
Rivotril: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Rivotril: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Poiché Rivotril determina effetti depressivi a livello del SNC, i pazienti trattati con questo farmaco dovrebbero astenersi dalle occupazioni che richiedono un alto grado di vigilanza, come ad esempio l’operare su macchinari o la guida di autoveicoli.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco