Shingrix (Vaccino Herpes Zoster Ricombinante Adiuvato): sicurezza e modo d’azione
Shingrix (Vaccino Herpes Zoster Ricombinante Adiuvato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Shingrix è indicato per la prevenzione dell’herpes zoster (HZ) e della nevralgia post-erpetica (PHN), in:
adulti di età pari o superiore a 50 anni
adulti di età pari o superiore a 18 anni ad aumentato rischio di HZ. L’uso di Shingrix deve essere in accordo alle raccomandazioni ufficiali.
Shingrix: come funziona?
Ma come funziona Shingrix? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Shingrix
Categoria farmacoterapeutica: Vaccini varicella zoster, ATC code: J07BK03 Meccanismo d’azione
Shingrix è stato progettato combinando l’antigene specifico (gE) di VZV con un sistema adiuvante (AS01B) per indurre risposte immunitarie cellulari e umorali specifiche all’antigene in individui con immunità preesistente verso VZV.
I dati pre-clinici mostrano che AS01B induce un’attivazione locale e transitoria del sistema immunitario innato attraverso specifici percorsi molecolari. Ciò facilita il reclutamento e l’attivazione
di cellule presentanti l’antigene che trasportano antigeni derivati da gE nel linfonodo drenante, che a sua volta porta alla generazione di cellule CD4+ T e anticorpi specifici. L’effetto adiuvante di AS01B è il risultato di interazioni tra MPL e QS-21 formulati in liposomi.
Efficacia di Shingrix
Efficacia verso Herpes Zoster (HZ) e verso la Nevralgia Post-erpetica (PHN)
Sono stati condotti due studi di fase III, placebo-controllati, con osservatore in cieco che hanno valutato l’efficacia di Shingrix in adulti di età ? 50 anni con 2 dosi somministrate a distanza di 2 mesi:
ZOE-50 (Zoster-006): Coorte Totale dei Vaccinati (TVC) 15.405 adulti ? 50 anni che hanno ricevuto almeno una dose di Shingrix (N=7.695) o placebo (N=7.710),
ZOE-70 (Zoster-022): TVC di 13.900 adulti ? 70 anni che hanno ricevuto almeno una dose di Shingrix (N=6.950) o placebo (N=6.950).
Gli studi non sono stati disegnati per dimostrare l’efficacia in sottogruppi di individui fragili, compresi quelli con multiple comorbidità, sebbene questi soggetti non siano stati esclusi dagli studi.
Sono stati condotti due studi di fase III, placebo-controllati, con osservatore in cieco che hanno valutato l’efficacia di Shingrix in adulti con IC di età ? 18 anni con 2 dosi somministrate a distanza di 1-2 mesi:
Zoster-002: TVC di 1.846 pazienti soggetti a trapianti di cellule staminali ematopoietiche autologhe (aHSCT) che hanno ricevuto almeno una dose di Shingrix (N = 922) o placebo (N = 924) 50-70 giorni post-trapianto, il 21,3% (Shingrix) e il 20,5% (placebo) dei soggetti hanno ricevuto almeno un trattamento IS (per una durata di almeno un giorno) da HSCT fino a 30 giorni dopo la dose 2 (TVC). La percentuale di soggetti per malattia di base era: 53,1% (Shingrix) e 53,4% (placebo) per mieloma multiplo (MM) e 46,9% (Shingrix) e 46,6% (placebo) per altre diagnosi.
Zoster-039: TVC di 562 soggetti con neoplasie ematologiche che hanno ricevuto almeno una dose di Shingrix (N = 283) o placebo (N = 279) durante un ciclo di terapia del cancro (37%) o dopo il ciclo completo di terapia del cancro (63%). La percentuale di soggetti per malattia sottostante era: 70,7% (Shingrix) e 71,3% (placebo) per MM e altre malattie, 14,5% (Shingrix) e 14,0% (placebo) per linfoma a cellule B non Hodgkin (NHBCL) e 14,8 % (Shingrix) e 14,7% (placebo) per leucemia linfocitica cronica (LLC.)
Questi studi non sono stati progettati per valutare l’impatto dell’uso concomitante di terapia immunosoppressiva sull’efficacia del vaccino o per valutare l’impatto di trattamenti immunosoppressivi specifici sull’efficacia del vaccino. La maggior parte dei soggetti vaccinati non era in terapia IS al momento della vaccinazione (vedere sopra). Non tutti i tipi di terapie immunosoppressive sono stati utilizzati nelle popolazioni studiate.
L’incidenza di casi di HZ e PHN così come l’efficacia del vaccino sono stati osservati nella Coorte Totale dei Vaccinati modificata (mTVC), ossia escludendo gli adulti che non hanno ricevuto la seconda dose di vaccino o quelli per i quali è stata confermata la diagnosi di HZ entro 1 mese dopo la seconda dose.
Shingrix ha significativamente ridotto l’incidenza di HZ rispetto al placebo in:
adulti di età ? 50 anni (ZOE-50): (6 vs 210 casi);
adulti di età ? 70 anni (analisi aggregata di ZOE-50 e ZOE-70): 25 vs 284 casi;
adulti di età ? 18 anni con aHSCT (Zoster-002): 49 vs 135 casi;
adulti di età ? 18 anni con neoplasie ematologiche (Zoster-039): 2 vs 14 casi. L’efficacia del vaccino è stata valutata post-hoc.
Risultati di efficacia del vaccino verso HZ sono presentati in Tabella 1.
Tabella 1: Efficacia di Shingrix verso HZ (mTVC)
| Età | Shingrix | Placebo | Efficacia del |
|---|
| (anni) | Numero di soggetti valutati | Numero di casi HZ |
Tasso di incidenza per 1000 anni persona |
Numero di soggetti valutati | Numero di casi HZ |
Tasso di incidenza per 1000 anni persona |
vaccino (%) [95% IC] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ZOE-50* | |||||||
| ? 50 | 7.344 | 6 | 0,3 | 7.415 | 210 | 9,1 |
97,2 [93,7; 99,0] |
|
50-
59 |
3.492 | 3 | 0,3 | 3.525 | 87 | 7,8 |
96,6 [89,6; 99,4] |
| ? 60 | 3.852 | 3 | 0,2 | 3.890 | 123 | 10,2 |
97,6 [92,7; 99,6] |
|
60-
69 |
2.141 | 2 | 0,3 | 2.166 | 75 | 10,8 |
97,4 [90,1; 99,7] |
| Analisi aggregata ZOE-50 e ZOE-70** | |||||||
| ? 70 | 8.250 | 25 | 0,8 | 8.346 | 284 | 9,3 |
91,3 [86,8 ; 94,5] |
|
70-
79 |
6.468 | 19 | 0,8 | 6.554 | 216 | 8,9 |
91,3 [86,0; 94,9] |
| ? 80 | 1.782 | 6 | 1,0 | 1.792 | 68 | 11,1 |
91,4 [80,2; 97,0] |
|
Zoster-002*** (soggetti aHSCT # ) |
|||||||
| ? 18 | 870 | 49 | 30,0 | 851 | 135 | 94,3 |
68,2 [55,5; 77,6] |
| 18-49 | 213 | 9 | 21,5 | 212 | 29 | 76,0 |
71,8 [38,7; 88,3] |
| ? 50 | 657 | 40 | 33,0 | 639 | 106 | 100,9 |
67,3 [52,6; 77,9] |
| Zoster-039 (pazienti con neoplasie ematologiche#) | |||||||
| ? 18 | 259 | 2 | 8,5 | 256 | 14 | 66,2 |
87,2**** [44,2; 98,6] |
IC Intervallo di Confidenza
* In un periodo di follow-up medio di 3,1 anni
** In un periodo di follow-up medio di 4,0 anni
I dati ottenuti nei soggetti di età ? 70 anni provengono dalle analisi aggregate predefinite di ZOE-50 e ZOE-70 (mTVC) poiché queste analisi forniscono le stime più robuste per l’efficacia del vaccino in questo gruppo di età.
*** Per un periodo di follow-up mediano di 21 mesi
**** Il calcolo del VE è stato eseguito post-hoc; periodo di follow-up mediano di 11,1 mesi # è stata consentita la profilassi virale in linea con lo standard di cura locale
Negli studi ZOE-50 e ZOE-70 sono stati arruolati circa 13.000 soggetti con condizioni mediche sottostanti, incluse le condizioni associate ad un rischio più elevato di HZ. L’analisi post-hoc dell’efficacia contro HZ confermato eseguita in pazienti con condizioni comuni (malattia renale cronica, malattia polmonare cronica ostruttiva, malattia dell’arteria coronarica, depressione o diabete mellito), indica che l’efficacia del vaccino è allineata con l’efficacia complessiva verso HZ.
Shingrix ha significativamente diminuito l’incidenza di PHN confrontato con placebo in:
adulti di età ? 50 anni (ZOE-50): 0 vs 18 casi;
adulti di età ? 70 anni (analisi aggregata di ZOE-50 e ZOE-70): 4 vs 36 casi;
adulti di età ? 18 anni con aHSCT (Zoster-002): 1 vs. 9 casi. Risultati di efficacia del vaccino verso PHN sono presentati in Tabella 2. Tabella 2: Efficacia di Shingrix contro la PHN
| Età (anni) | Shingrix | Placebo | Efficacia del vaccino (%) [95% IC] | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Numero di soggetti valutati | Numero di casi di PHN* |
Tasso di incidenza per 1000 anni persona |
Numero di soggetti valutati | Numero di casi di PHN |
Tasso di incidenza per 1000 anni persona |
|||
| ZOE-50** | ||||||||
| ? 50 | 7.340 | 0 | 0,0 | 7.413 | 18 | 0,6 |
100 [77,1; 100] |
|
|
50-
59 |
3.491 | 0 | 0,0 | 3.523 | 8 | 0,6 |
100 [40,8; 100] |
|
| ? 60 | 3.849 | 0 | 0,0 | 3.890 | 10 | 0,7 |
100 [55,2; 100] |
|
|
60-
69 |
2.140 | 0 | 0,0 | 2.166 | 2 | 0,2 |
100§ [< 0; 100] |
|
| Analisi aggregata ZOE-50 e ZOE-70*** | ||||||||
| ? 70 | 8.250 | 4 | 0,1 | 8.346 | 36 | 1,2 |
88,8 [68,7; 97,1] |
|
|
70-
79 |
6.468 | 2 | 0,1 | 6.554 | 29 | 1,2 |
93,0 [72,4; 99,2] |
|
| ? 80 | 1.782 | 2 | 0,3 | 1.792 | 7 | 1,1 |
71,2§ [< 0; 97,1] |
|
|
Zoster-002**** (soggetti aHSCT # ) |
||||||||
| ? 18 | 870 | 1 | 0,5 | 851 | 9 | 4,9 |
89,3 [22,5; 99,8] |
|
| 18-49 | 213 | 0 | 0,0 | 212 | 1 | 2,2 |
100,0§ [< 0; 100,0] |
|
| ? 50 | 657 | 1 | 0,7 | 639 | 8 | 5,8 |
88,0 [10,4; 99,8] |
|
* PHN definito come dolore zoster-associato valutato come ?3 (in una scala da 0-10), persistente o con comparsa dopo più di 90 giorni dopo l’inizio del rash da zoster utilizzando lo Zoster Brief Pain Inventory (ZBPI)
IC Intervallo di Confidenza
** In un periodo di follow-up medio di 4,1 anni
*** In un periodo di follow-up medio di 4,0 anni
I dati ottenuti nei soggetti di età ? 70 anni provengono dalle analisi aggregate predefinite di ZOE-50 e ZOE-70 (mTVC) poiché queste analisi forniscono le stime più robuste per l’efficacia del vaccino in questo gruppo di età.
**** In un periodo di follow-up mediano di 21 mesi
§ Non statisticamente significativo
# è stata consentita profilassi antivirale in linea con gli standard di cura locali
Il beneficio di Shingrix nella prevenzione della PHN può essere attribuito all’effetto del vaccino sulla prevenzione dell’HZ. Non poteva essere dimostrata un’ulteriore riduzione dell’incidenza di PHN nei soggetti con HZ confermato, a causa del numero limitato di casi di HZ nel gruppo vaccino.
Al quarto anno successivo alla vaccinazione, l’efficacia contro HZ è stata pari a 93,1% (95% IC: 81,2; 98,2) e 87,9% (95% IC: 73,3; 95,4) negli adulti di età ? 50 anni (ZOE-50) e in adulti di età ? 70 anni (raggruppati ZOE-50 e ZOE-70), rispettivamente.
La durata della protezione oltre i 4 anni è attualmente in fase di valutazione.
Nello Zoster-002, durante un periodo di follow-up a partire da 1 mese dopo la dose 2 (cioè corrispondente a circa 6 mesi dopo un aHSCT) fino a 1 anno dopo un aHSCT, quando il rischio per HZ è il più alto, l’efficacia contro HZ era del 76,2% (IC al 95%: 61,1; 86,0).
Efficacia contro le complicanze associate all’HZ diverse da PHN
Le complicanze (diverse da PHN) correlate all’HZ valutate erano: vasculiti da HZ, malattia disseminata, patologia oftalmica, patologia neurologica incluso ictus e patologia viscerale. Nell’analisi aggregata di ZOE-50 e ZOE-70, Shingrix ha significativamente ridotto queste complicanze correlate all’HZ del 93,7% (95% IC: 59,5; 99,9) e 91,6% (95% IC: 43,3; 99,8) negli adulti di età ? 50 anni (1 caso vs 16) e negli adulti di età ? 70 anni (1 caso vs 12), rispettivamente. Durante questi studi non sono stati riportati casi di patologia viscerale o ictus.
In Zoster-002, Shingrix ha ridotto significativamente le complicanze correlate alla HZ del 77,8% (IC 95%: 19,0; 96,0) in pazienti di età ? 18 anni con HSCT (3 vs 13 casi).
Inoltre, in Zoster-002, Shingrix ha ridotto in modo significativo i ricoveri ospedalieri correlati all’HZ dell’84,7% (IC 95%: 32,1; 96,6) (2 vs 13 casi).
Effetto di Shingrix sul dolore associato a HZ
Nel complesso in ZOE-50 e in ZOE-70, vi era una tendenza generale di dolore meno grave associato a HZ in soggetti vaccinati con Shingrix rispetto al placebo. A seguito dell’elevata efficacia del vaccino nei confronti di HZ, si è registrato un basso numero di casi e non è stato quindi possibile trarre conclusioni definitive su questi obiettivi dello studio.
Nei soggetti ? 70 anni con almeno un episodio di HZ confermato (ZOE-50 e ZOE-70 aggregati), Shingrix ha ridotto significativamente l’utilizzo e la durata delle terapie per il dolore associato ad HZ del 39,0% (95% IC: 11,9; 63,3) e 50,6% (95% IC: 8,8; 73,2) rispettivamente. La durata mediana dell’uso del farmaco per il dolore era rispettivamente di 32 e 44 giorni nel gruppo Shingrix e nel gruppo placebo.
In soggetti con almeno un episodio di HZ confermato, Shingrix ha ridotto significativamente il punteggio medio del dolore massimo rispetto al placebo sull’intero episodio di HZ (media = 3,9 vs 5,5, valore P = 0,049 e media = 4,5 vs 5,6, valore P = 0,043, in soggetti ? 50 anni (ZOE-50) e ? 70 anni (ZOE-50 e ZOE-70 aggregati), rispettivamente. Inoltre, in soggetti di età ? 70 anni (ZOE-50 e ZOE-70 aggregati), Shingrix ha ridotto significativamente il punteggio massimo di dolore peggiore rispetto al placebo sull’intero episodio di HZ (media = 5,7 vs 7,0, valore P = 0,032).
Il punteggio dell’impatto della malattia (BOI) incorpora l’incidenza di HZ con la gravità e la durata del dolore acuto e cronico correlato a HZ in un periodo di 6 mesi dopo l’insorgenza dell’eruzione.
L’efficacia nella riduzione del BOI era del 98,4% (IC 95%: 92,2; 100) in soggetti di età ? 50 anni (ZOE-50) e 92,1% (IC 95%: 90,4; 93,8) in soggetti ? 70 anni (ZOE-50 e ZOE-70 aggregati).
In Zoster-002, Shingrix ha ridotto significativamente la durata del dolore severo "più elevato" associato a HZ del 38,5% (IC 95%: 11,0; 57,6) in pazienti di età ? 18 anni con aHSCT con almeno un episodio di HZ confermato. Shingrix ha ridotto significativamente il punteggio medio massimo del dolore rispetto al placebo nell’intero episodio di HZ (media = 4,7 contro 5,7, valore-P = 0,018) e il punteggio peggiore massimo del dolore rispetto al placebo durante l’intero episodio di HZ (media = 5,8 contro 7,1, valore- P = 0,011)
La percentuale di soggetti con almeno un episodio di HZ confermato in Zoster-002 utilizzando almeno un antidolorifico era del 65,3% e 69,6% nel gruppo Shingrix e placebo, rispettivamente. La durata mediana dell’uso di antidolorifici è stata di 21,5 e 47,5 giorni nel gruppo Shingrix e placebo, rispettivamente.
Inoltre, in Zoster-002, l’efficacia nel ridurre il punteggio BOI è stata dell’82,5% (IC 95%: 73,6%, 91,4%).
Immunogenicità di Shingrix
Non è stato stabilito un correlato immunologico di protezione; quindi il livello di risposta immunitaria che fornisce protezione contro HZ è sconosciuto.
In adulti di età ? 50 anni, le risposte immunitarie a Shingrix, somministrato in due dosi a due mesi di distanza, sono state valutate in un sottoinsieme di soggetti dagli studi di efficacia di fase III ZOE-50 [immunità umorale e immunità cellulo-mediata (CMI)] e ZOE-70 (immunità umorale). Le gE- specifiche (umorali e CMI) indotte da Shingrix 1 mese dopo la dose 2 sono presentati in Tabella 3 e 4 rispettivamente.
Tabella 3: Immunogenicità umorale di Shingrix in adulti di età ? 50 anni (coorte ATP per l’immunogenicità)
| Risposta immunitaria anti-gE^ | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Gruppo di età (anni) | Mese 3* | Mese 38** | ||||
| N | GMC (mlU/ml) (95% IC) |
Aumento mediano delle concentrazion i rispetto alla pre- vaccinazione (Q1; Q3) |
N | GMC(mlU/ml) (95% IC) |
Aumento mediano delle concentrazioni rispetto alla pre- vaccinazione (Q1; Q3) |
|
| ZOE-50 | ||||||
| ? 50 | 1.070 | 52.376,6 | 41,9 | 967 | 11.919,6 | 9,3 |
| (50.264,1; 54.577,9) | (20,8; 86,9) | (11.345,6; 12.522,7) | (4,9; 19,5) | |||
| Analisi aggregata ZOE-50 e ZOE-70 | ||||||
| ? 70 | 742 | 49.691,5 | 34,3 | 648 | 10.507,7 | 7,2 |
| (47.250,8; 52.258,2) | (16,7; 68,5) | (9.899,2; 11.153,6) | (3,5; 14,5) | |||
ATP According-To-Protocol
^ Risposta immunitaria anti-gE = livello di anticorpi anti-gE, misurata con un test immunosorbente legato all’enzima anti-gE (gE ELISA)
* Mese 3 = 1 mese dopo la dose 2
** Mese 38 = 3 anni dopo la dose 2
N Numero di soggetti valutati al momento specificato (per la GMC) IC Intervallo di Confidenza
GMC Media geometrica della concentrazione Q1; Q3 Primo e terzo quartile
Tabella 4: Immunità cellulo-mediata di Shingrix negli adulti di età ? 50 anni (Coorte ATP per l’immunogenicità)
| Risposta gE-specifica cellule T CD4[2+] ^ | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Gruppo di età (anni) | Mese 3* | Mese 38** | ||||
| N | Frequenza mediana (Q1; Q3) |
Aumento mediano della frequenza rispetto alla pre- vaccinazione (Q1; Q3) |
N | Frequenza mediana (Q1; Q3) |
Aumento mediano della frequenza rispetto alla pre- vaccinazione (Q1; Q3) |
|
| ZOE-50 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| ? 50 | 164 |
1.844,1 (1.253,6; 2.932,3) |
24,6 (9,9; 744,2) |
152 |
738,9 (355,7; 1.206,5) |
7,9 (2,7; 31,6) |
| ? 70*** | 52 |
1.494,6 (922,9; 2.067,1) |
33,2 (10,0; 1.052,0) |
46 |
480,2 (196,1; 972,4) |
7,3 (1,7; 31,6) |
ATP According-To-Protocol
^ Risposta gE-specifica delle cellule CD4 [2+] T = attività delle cellule CD4+ T gE-specifiche, misurata mediante saggio di colorazione intracellulare di citocina (ICS) (cellule CD4 [2+] T= cellule T CD4 + esprimenti almeno 2 di 4 marcatori immunitari selezionati)
Mese 3 = 1 mese dopo la dose 2
** Mese 38 = 3 anni dopo la dose 2
N Numero di soggetti valutati al momento specificato per la frequenza mediana Q1; Q3 Primo e terzo quartile
*** I dati delle cellule CD4 [2+] gE-specifiche nel gruppo di età ? 70 anni sono stati generati solo in ZOE-50 poiché l’attività delle cellule CD4+ T non è stata valutata in ZOE-70
I dati provenienti da uno studio clinico di follow-up di fase II, in aperto, a singolo gruppo, in adulti di età ? 60 anni (Zoster-024) indicano che la risposta immunitaria indotta dal vaccino (umorale e CMI) persiste fino a circa 6 anni dopo una schedula 0, 2 mesi (N = 119). La concentrazione mediana degli anticorpi anti-gE era di oltre 7 volte superiore alla concentrazione mediana pre-vaccinazione al basale. La frequenza mediana di cellule CD4 [2+] T gE-specifiche era 3,7 volte superiore alla frequenza mediana pre-vaccinazione al basale.
Negli adulti di età ? 18 anni con IC, le risposte umorali e CMI a Shingrix, somministrato in due dosi a 1-2 mesi di distanza, sono state valutate in:
uno studio di fase I / II: Zoster-015 (soggetti con infezione da HIV, la maggioranza (76,42%) è stabile alla terapia antiretrovirale (per almeno un anno) con una conta delle cellule T CD4 ?200
/mm3);
uno studio di fase II / III: Zoster-028 (pazienti con tumori solidi sottoposti a chemioterapia);
tre studi di fase III: Zoster-002 (pazienti sottoposti a trapianto di aHSC vaccinati post-trapianto), Zoster-039 (pazienti con neoplasie ematologiche vaccinati durante un ciclo di terapia del cancro o dopo il ciclo completo di terapia del cancro) e Zoster-041 (destinatari di trapianto renale in trattamento immunosoppressivo cronico al momento della vaccinazione).
Le risposte immunitarie specifiche per le gE (umorale e CMI) indotte da Shingrix 1 mese dopo la dose 2 in tutte le popolazioni di IC studiate, sono presentate nelle Tabelle 5 e 6, rispettivamente.
Tabella 5: Immunogenicità umorale di Shingrix in adulti IC ? 18 anni (coorte ATP per immunogenicità)
| Risposta immunitaria Anti-gE^ | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Mese 3 | Mese 13/18/25 | ||||
| N | GMC (mIU/ml) (95% IC) | Aumento mediano della concentrazione rispetto alla pre- vaccinazione (Q1; Q3) | N | GMC (mIU/ml) (95% IC) |
Aumento mediano della concentrazione rispetto alla pre- vaccinazione (Q1; Q3) |
| Zoster-002 (aHSCT destinatari) | |||||
| 82 |
12.753,2 (7.973,0; 20.399,4) |
14,1 (1,7; 137,0) |
54 |
Mese 13: 3.183,8 (1.869,8; 5.421,2) |
Mese 13: 2,7 (1,0; 24,0) |
| 39 |
Month 25: 2.819,0 (1.387,1; 5.729,1) |
Mese 25: 1,3 (0,6; 44,7) |
|||
|---|---|---|---|---|---|
| Zoster-028 (pazienti con tumori solidi) | |||||
| 87 |
18.291,7 (14.432,1; 23.183,5) |
21,5 (7,0; 45,2) |
68 |
Mese 13: 4.477,3 (3.482,4; 5.756,3) |
Mese 13: 4,1 (2,1; 7,9) |
| Zoster-039 (pazienti con tumore ematologico) | |||||
| 217 |
13.445,6 (10.158,9; 17.795,6) |
17,2 (1,4; 87,4) |
167 |
Mese 13: 5.202,7 (4.074,8; 6.642,8) |
Mese 13: 5,1 (1,1; 17,0) |
| Zoster-041 (pazienti sottoposti a trapianto di rene) | |||||
| 121 |
19.163,8 (15.041,5; 24.416,0) |
15,1 (6,1; 35,0) |
111 |
Mese 13: 8.545,1 (6.753,7; 10.811,5) |
Mese 13: 6,5 (3,1; 13,3) |
| Zoster-015 (soggetti con infezione da HIV) | |||||
| 53 |
42.723,6 (31.233,0; 58.441,6) |
40,9 (18,8; 93,0) |
49 |
Mese 18: 25.242,2 (19.618,9; 32.477,3) |
Mese 18: 24,0 (9,8; 39,7) |
ATP According-To-Protocol
^ Risposta immunitaria anti-gE = livello di anticorpi anti-gE, misurato con un test immunosorbente legato all’enzima anti-gE (gE ELISA)
N Numero dei soggetti valutati allo specifico time point (per le GMC) IC Intervallo di Confidenza
GMC Media geometrica della concentrazione Q1; Q3 Primo e terzo quartile
In Zoster-028, la GMC 1 mese dopo la Dose 2 era di 22.974,3 (19.080,0; 27663,5) nel gruppo che ha ricevuto la prima dose di Shingrix almeno 10 giorni prima di un ciclo di chemioterapia (gruppo PreChemo) e 9.328,0 (4.492,5; 19.368,2) in il gruppo che ha ricevuto la prima dose di Shingrix contemporaneamente al ciclo di chemioterapia (gruppo OnChemo). Nello Zoster-039, la GMC 1 mese dopo la Dose 2 era di 19.934,7 (14.674,1; 27.081,2) nel gruppo che ha ricevuto la prima dose di Shingrix dopo il corso completo di terapia anti-tumorale e di 5.777,4 (3.342,5; 9.985,9) nel gruppo che ha ricevuto la prima dose di Shingrix durante un corso di terapia anti-tumorale. La rilevanza clinica in termini di impatto sull’efficacia, a breve e lungo termine, non è nota.
Tabella 6: Immunogenicità cellulo- mediata di Shingrix negli adulti IC di età ? 18 anni (ATP coorte per immunogenicità)
| Risposta delle cellule T CD4[2+] specifica per gE^ | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Mese 3 | Mese 13/18/25 | ||||
| N | Frequenza mediana (Q1; Q3) |
Aumento mediano della frequenza rispetto al pre- vaccinazione (Q1; Q3) |
N | Frequenza mediana (Q1; Q3) | Aumento mediano della frequenza rispetto al pre- vaccinazione (Q1; Q3) |
| Zoster-002 (aHSCT destinatari) | |||||
| 51 |
6.644,9 (1.438,3; 13.298,6) |
109,0 (34,4; 2.716,4) |
32 |
Mese 13: 1.706,4 (591,4; 5.207,0) |
Mese 13: 43,6 (13,1; 977,8) |
|---|---|---|---|---|---|
| 30 |
Mese 25: 2.294,4 (455,2; 3.633,2) |
Mese 25: 50,9 (15,3; 515,2) |
|||
| Zoster-028* (pazienti con tumori solidi) | |||||
| 22 |
778,8 (393,1; 1.098,2) |
4,9 (1,7; 33,0) |
18 |
Mese 13: 332,9 (114,9; 604,6) |
Mese 13: 2,0 (1,3; 5,2) |
| Zoster-039 (pazienti con tumore ematologico) | |||||
| 53 |
3.081,9 (1.766,2; 7.413,6) |
45,9 (16,4; 2.221,9) |
44 |
Mese 13: 1.006,7 (416,0; 3.284,5) |
Mese 13: 21,4 (7,5; 351,4) |
| Zoster-041 (destinatari di trapianto di rene) | |||||
| 32 |
2.149,0 (569,4; 3.695,1) |
47,7 (14,7; 439,6) |
33 |
Mese 13: 1.066,3 (424,8; 1.481,5) |
Mese 13: 16,9 (5,9; 211,4) |
| Zoster-015 (soggetti con infezione da HIV) | |||||
| 41 |
2.809,7 (1.554,5; 4.663,7) |
23,4 (8,5; 604,1) |
49 |
Mese 18: 1533,0 (770,0; 2643,1) |
Mese 18: 12,0 (5,7; 507,0) |
ATP According-To-Protocol
^ Risposta delle cellule T CD4[2+] specifica per gE- = attività delle cellule T CD4+ specifiche per gE misurata mediante test di colorazione intracelulare delle citochine (ICS) (CD4[2+] T cells = cellule T CD4+ che esprimono almeno 2 dei 4 marcatori immunitari selezionati)
N Numero dei soggetti valutati allo specifico time point per la frequenza mediana Q1; Q3 Primo e terzo quartile
Il sangue per CMI è stato raccolto solo dal gruppo di soggetti che hanno ricevuto la prima dose di Shingrix 8-30 giorni dopo l’inizio di un ciclo di chemioterapia (ovvero il gruppo più ampio dello studio)
Immunogenicità in soggetti riceventi 2 dosi di Shingrix a distanza di 6 mesi
L’efficacia non è stata valutata per la schedula 0,6 mesi.
In uno studio clinico di fase III in aperto (Zoster-026), in cui 238 adulti di età ? 50 anni sono stati ugualmente randomizzati a ricevere 2 dosi di Shingrix a distanza di 2 o 6 mesi, la risposta immunitaria umorale a seguito della schedula 0, 6 mesi era non inferiore alla risposta immunitaria umorale a seguito della schedula 0, 2 mesi. Il valore GMC per anticorpi anti-gE a 1 mese dall’ultima dose di vaccino era 38.153,7 mUI/ml (95% IC: 34.205,8; 42.557,3) e 44.376,3 mUI/ml (95% IC: 39.697,0;
49.607,2) con la schedula 0, 6 mesi e con la schedula 0, 2 mesi, rispettivamente.
Soggetti con una storia di HZ precedente la vaccinazione
Soggetti con una storia di HZ sono stati esclusi dagli studi ZOE-50 e ZOE-70.
In uno studio clinico di fase III non controllato, in aperto (Zoster-033), 96 adulti di età ? 50 anni, con una storia documentata di HZ, hanno ricevuto 2 dosi di Shingrix a distanza di 2 mesi. La conferma di laboratorio dei casi di HZ non faceva parte delle procedure di studio. Il valore di GMG per anticorpi anti-gE 1 mese dopo la vaccinazione era 47.758,7 mUI /ml (95% IC: 42.258,8; 53.974,4). Ci sono state 9 segnalazioni di sospetto HZ in 6 soggetti in un periodo di follow up di un anno Questo è un tasso di recidiva più alto di quello generalmente riportato negli studi osservazionali in individui con una storia di HZ non vaccinati. (Vedere paragrafo 4.4)
Immunogenicità in individui precedentemente vaccinati con il vaccino vivo attenuato dell’ herpes zoster (HZ)
In uno studio clinico di fase III, in aperto, multicentrico (Zoster-048), è stata valutata una schedula a 2 dosi a distanza di due mesi in 215 adulti di età ? 65 anni con una precedente storia di vaccinazione con il vaccino vivo, attenuato dell’HZ risalente ad un periodo ? 5 anni verso 215 soggetti che non avevano mai ricevuto in precedenza il vaccino vivo, attenuato dell’HZ La risposta immunitaria nei confronti di Shringrix non è stata influenzata dalla precedente somministrazione di vaccino HZ vivo attenuato.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Shingrix in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica nella prevenzione della riattivazione del Virus di Varicella Zoster (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Shingrix: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Shingrix, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Shingrix
Non pertinente.
Shingrix: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Shingrix agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Shingrix è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Shingrix: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità acuta e a seguito di dosi ripetute, di tolleranza locale, di sicurezza farmacologica cardiovascolare/respiratoria e tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Shingrix: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Shingrix
Shingrix: interazioni
Shingrix può essere somministrato in concomitanza con il vaccino contro l’influenza stagionale inattivato non adiuvato, con il vaccino pneumococcico polisaccaridico 23-valente (PPV23) o con il vaccino ,difterico, tetanico e pertossico (componente acellulare) (dTpa) ad antigene ridotto.. I vaccini devono essere somministrati in siti di iniezione diversi.
In tre studi clinici, controllati, in aperto, di fase III, adulti di età ? 50 anni sono stati randomizzati a ricevere 2 dosi di Shingrix a distanza di 2 mesi, somministrate sia contemporaneamente alla prima dose o non contemporaneamente ad un vaccino antinfluenzale stagionale inattivato non adiuvato (N=828; Zoster-004), a un vaccino PPV23 (N=865; Zoster-035) o a un vaccino dTpa formulato con
0.3 milligrammi di Al3+ (N=830; Zoster-042).
Le risposte immunitarie dei vaccini co-somministrati non sono state influenzate, ad eccezione delle medie geometriche delle concentrazioni più basse (GMCs) per uno degli antigeni della pertosse (pertactina) quando Shingrix è co-somministrato con il vaccino dTpa. Non è nota la rilevanza clinica di questi dati.
Le reazioni avverse febbre e brividi si sono manifestate con maggiore frequenza quando il vaccino PPV23 viene somministrato in concomitanza con Shingrix.
A causa della mancanza di dati l’uso concomitante con altri vaccini non è raccomandato.
Shingrix: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Shingrix: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti di Shingrix sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
Shingrix può avere una leggera influenza sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari nei 2-3 giorni successivi alla vaccinazione. Si possono verificare affaticamento e malessere dopo la somministrazione (vedere paragrafo 4.8).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco