Sprycel 20 mg compresse rivestite con film (Dasatinib Monoidrato): sicurezza e modo d’azione
Sprycel 20 mg compresse rivestite con film (Dasatinib Monoidrato) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
SPRYCEL è indicato per il trattamento di pazienti adulti con:
leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) in fase cronica, di nuova diagnosi.
leucemia mieloide cronica (LMC), in fase cronica, accelerata o in fase blastica con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia comprendente imatinib.
leucemia linfoblastica acuta (LLA) Ph+ e LMC in fase blastica linfoide con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia.
SPRYCEL è indicato per il trattamento di pazienti pediatrici con:
leucemia mieloide cronica (LMC) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) in fase cronica di nuova diagnosi o LMC Ph+ in fase cronica con resistenza o intolleranza ad una precedente terapia comprendente imatinib.
leucemia linfoblastica acuta (LLA) con cromosoma Philadelphia positivo (Ph+) di nuova diagnosi in combinazione con chemioterapia.
Sprycel 20 mg compresse rivestite con film: come funziona?
Ma come funziona Sprycel 20 mg compresse rivestite con film? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Sprycel 20 mg compresse rivestite con film
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, inibitori della protein-chinasi, codice ATC: L01XE06
Farmacodinamica
Dasatinib inibisce l’attività della chinasi BCR-ABL e delle chinasi della famiglia SRC oltre a diverse altre chinasi oncogeniche selezionate tra cui c-KIT, il recettore della Efrina (EPH) e il recettore PDGF?. Dasatinib è un potente inibitore subnanomolare della chinasi BCR-ABL, con potenza a concentrazione di 0,6-0,8 nM. Si lega ad entrambe le conformazioni attiva e non attiva dell’enzima BCR-ABL.
Meccanismo d’azione
In vitro, dasatinib è attivo su linee cellulari leucemiche che rappresentano varianti sensibili e resistenti a imatinib. Questi studi non-clinici mostrano che dasatinib può superare la resistenza a imatinib risultante dalla iperespressione di BCR-ABL, da mutazioni del dominio chinasico di BCR-ABL, dall’attivazione di vie alternative di trasduzione del segnale che coinvolgono la famiglia delle SRC chinasi (LYN, HCK) e l’iperespressione del gene della multi-drug resistance. Inoltre, dasatinib inibisce la famiglia delle SRC chinasi a concentrazioni subnanomolari.
In vivo, in sperimentazioni separate che hanno utilizzato modelli murini di LMC, dasatinib è stato in grado di prevenire la progressione della LMC dalla fase cronica alla fase blastica ed ha prolungato la sopravvivenza di topi a cui sono state impiantate in varie sedi, incluso il sistema nervoso centrale, linee cellulari di LMC prelevate da paziente.
Efficacia e sicurezza clinica
In uno studio di Fase I, nei primi 84 pazienti trattati e seguiti fino a 27 mesi, sono state osservate risposte ematologiche e citogenetiche in ogni fase di LMC e nella LLA Ph+. Le risposte sono state di lunga durata in tutte le fasi di LMC e LLA Ph+.
Sono stati effettuati quattro studi clinici di Fase II, in aperto, a braccio singolo, non controllati, per determinare la sicurezza e l’efficacia di dasatinib in pazienti con LMC in fase cronica, accelerata o blastica mieloide, che si sono dimostrati resistenti o intolleranti a imatinib. E’ stato condotto uno studio, randomizzato, non comparativo in pazienti in fase cronica che hanno fallito il trattamento iniziale con 400 o 600 mg di imatinib. La dose di partenza di dasatinib è stata di 70 mg due volte al giorno. Sono state permesse modifiche della dose per aumentare l’attività o per gestire la tossicità (vedere paragrafo 4.2).
Due studi clinici di Fase III in aperto, randomizzati, sono stati condotti per valutare l’efficacia di dasatinib somministrato una volta al giorno in confronto a dasatinib somministrato due volte al giorno. Inoltre, uno studio clinico in aperto, randomizzato, comparativo di Fase III è stato condotto in pazienti adulti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi.
L’efficacia di dasatinib si basa sul tasso di risposta ematologica e citogenetica.
Un’ulteriore evidenza del beneficio clinico di dasatinib è stata data dalla durata della risposta e dalla percentuale di sopravvivenza stimata.
Negli studi clinici sono stati valutati in totale 2.712 pazienti; dei quali il 23% di età ? 65 anni e il 5% di età ? 75 anni.
LMC in fase cronica – Di nuova diagnosi
Uno studio clinico internazionale, in aperto, multicentrico, randomizzato, comparativo di Fase III è stato condotto in pazienti adulti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi. I pazienti sono stati randomizzati per ricevere SPRYCEL 100 mg una volta al giorno o imatinib 400 mg una volta al giorno. L’endpoint primario era il tasso di risposta citogenetica completa confermata (cCCyR) entro 12 mesi. Gli endpoint secondari includevano il tempo di permanenza in cCCyR (misura della durata della risposta), il tempo al raggiungimento della cCCyR, il tasso di risposta molecolare maggiore (MMR), il tempo al raggiungimento della MMR, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS). Altri rilevanti risultati di efficacia includevano CCyR e percentuali di risposta molecolare completa (CMR). Lo studio è in corso.
Un totale di 519 pazienti sono stati randomizzati in un gruppo di trattamento: 259 con SPRYCEL e 260 con imatinib. Le caratteristiche al basale erano ben bilanciate tra i due gruppi di trattamento con riferimento all’età (l’età mediana era di 46 anni per il gruppo SPRYCEL e 49 anni per quello imatinib con il 10% e l’11%, rispettivamente, di pazienti con 65 anni ed oltre di età), sesso (donne 44% e 37%, rispettivamente) e razza (caucasica 51% e 55%; asiatica 42% e 37%, rispettivamente). Al basale, la distribuzione secondo il Rischio Hasford era simile nei gruppi di trattamento SPRYCEL e imatinib (basso rischio: 33% e 34%; rischio intermedio 48% e 47%; alto rischio: 19% e 19%, rispettivamente). Con un minimo di 12 mesi di follow-up, l’85% dei pazienti randomizzati nel gruppo SPRYCEL e l’81% dei pazienti randomizzati nel gruppo imatinib ancora ricevevano trattamento di prima linea.
L’interruzione entro i 12 mesi dovuta alla progressione della malattia si è verificata nel 3% dei pazienti trattati con SPRYCEL e nel 5% dei pazienti trattati con imatinib.
Con un follow-up minimo di 60 mesi, il 60% dei pazienti randomizzati nel gruppo SPRYCEL ed il 63% dei pazienti randomizzati nel gruppo imatinib stavano ancora ricevendo un trattamento di prima linea. L’interruzione entro i 60 mesi dovuta alla progressione della malattia si è verificata nell’11% dei pazienti trattati con SPRYCEL e nel 14% dei pazienti trattati con imatinib.
I risultati dell’efficacia sono presentati nella Tabella 9. Una maggiore proporzione statisticamente significativa di pazienti nel gruppo SPRYCEL ha raggiunto una cCCyR in confronto ai pazienti del gruppo imatinib entro i primi 12 mesi di trattamento. L’efficacia di SPRYCEL è stata costantemente dimostrata tra i differenti sottogruppi, inclusi l’età, il sesso ed il rischio Hasford al basale.
Tabella 9: Risultati di efficacia da uno studio di fase 3 su pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi
SPRYCEL n= 259
imatinib n= 260
p-valore
Risposta citogenetica entro 12 mesi
Tasso di risposta (95% IC)
| cCCyRa | 76,8% (71,2-81,8) | 66,2% (60,1-71,9) | p< 0,007* |
|---|---|---|---|
| CCyRb | 85,3% (80,4-89,4) | 73,5% (67,7-78,7) | ? |
|
entro 24 mesi cCCyRa |
80,3% | 74,2% | ? |
| CCyRb | 87,3% | 82,3% | ? |
|
entro 36 mesi cCCyRa |
82,6% | 77,3% | ? |
| CCyRb | 88,0% | 83,5% | ? |
|
entro 48 mesi cCCyRa |
82,6% | 78,5% | ? |
| CCyRb | 87,6% | 83,8% | ? |
|
entro 60 mesi cCCyRa |
83,0% | 78,5% | ? |
| CCyRb | 88,0% | 83,8% | ? |
| Risposta molecolare maggiorec | |||
| 12 mesi | 52,1% (45,9-58,3) | 33,8% (28,1-39,9) | p< 0,00003* |
| 24 mesi | 64,5% (58,3-70,3) | 50% (43,8-56,2) | ? |
| 36 mesi | 69,1% (63,1-74,7) | 56,2% (49,9-62,3) | ? |
| 48 mesi | 75,7% (70,0-80,8) | 62,7% (56,5-68,6) | ? |
| 60 mesi | 76,4% (70,8-81,5) | 64,2% (58,1-70,1) | p=0,0021 |
| Hazard ratio (HR) | |||
| entro 12 mesi (99,99% IC) | |||
| Tempo di ottenimento della cCCyR | 1,55 (1,0-2,3) | p< 0,0001* | |
| Tempo di ottenimento della MMR | 2,01 (1,2-3,4) | p< 0,0001* | |
| Durata della cCCyR | 0,7 (0,4-1,4) | p< 0,035 | |
| Tempo di ottenimento della cCCyR |
entro 24 mesi (95% IC) 1,49 (1,22-1,82) |
? | |
| Tempo di ottenimento della MMR | 1,69 (1,34-2,12) | ? | |
| Durata della cCCyR | 0,77 (0,55-1,10) | ? | |
| Tempo di ottenimento della cCCyR |
entro 36 mesi (95% IC) 1,48 (1,22-1,80) |
? | |
| Tempo di ottenimento della MMR | 1,59 (1,28-1,99) | ? | |
| Durata della cCCyR | 0,77 (0,53-1,11) | ? | |
| Tempo di ottenimento della cCCyR |
entro 48 mesi (95% IC) 1,45 (1,20-1,77) |
? | |
| Tempo di ottenimento della MMR | 1,55 (1,26-1,91) | ? | |
| Durata della cCCyR | 0,81 (0,56-1,17) | ? | |
| entro 60 mesi (95% IC) | |||
| Tempo di ottenimento della cCCyR | 1,46 (1,20-1,77) | p=0,0001 | |
| Tempo di ottenimento della MMR | 1,54 (1,25-1,89) | p<0,0001 | |
| Durata della cCCyR | 0,79 (0,55-1,13) | p=0,1983 | |
a La risposta citogenetica completa confermata (cCCyR) è definita come una risposta rilevata in due occasioni consecutive
(con un intervallo di almeno 28 giorni).
b La risposta citogenetica completa (CCyR) si basa su una singola valutazione citogenetica del midollo osseo.
c La risposta molecolare maggiore (in qualsiasi momento) è stata definita come rapporto BCR-ABL ? 0,1% con la RQ-PCR in campioni di sangue periferico standardizzata alla scala internazionale. Queste sono percentuali cumulative che rappresentano il follow-up minimo per il periodo specificato.
*E’ aggiustato al punteggio secondo il Rischio-Hasford e indica la significatività statistica ad un livello nominale pre-definito di significatività.
IC = intervallo di confidenza
Dopo 60 mesi di follow-up, nei pazienti con CCyR confermata, nel gruppo SPRYCEL il tempo mediano di ottenimento della cCCyR è stato di 3,1 mesi e nel gruppo imatinib di 5,8 mesi. Dopo
60 mesi di follow-up nei pazienti con MMR, nel gruppo SPRYCEL il tempo mediano di ottenimento della MMR è stato di 9,3 mesi e nel gruppo imatinib di 15,0 mesi. Questi risultati sono coerenti con quelli visti a 12, 24 e 36 mesi.
Il tempo di ottenimento della MMR è illustrato graficamente nella Figura 1. Il tempo di ottenimento della MMR nei pazienti trattati con dasatinib è stato costantemente più breve rispetto a quello dei pazienti trattati con imatinib.
PROPORZIONE DI RESPONDER
Figura 1: Stima di Kaplan-Meier del tempo di ottenimento della risposta molecolare maggiore (MMR)
<.. image removed ..>
| MESI | ||
|---|---|---|
| Dasatinib | —— Imatinib | |
| Censored | Censored | |
| GRUPPO | # RESPONDER / # RANDOMIZZATI | HAZARD RATIO (95% IC) |
| Dasatinib | 198/259 | |
|
Imatinib Dasatinib su imatinib |
167/260 | 1,54 (1,25 – 1,89) |
Le percentuali di cCCyR nei gruppi di trattamento SPRYCEL e imatinib, rispettivamente, entro 3 mesi (54% e 30%), 6 mesi (70% e 56%), 9 mesi (75% e 63%), 24 mesi (80% e 74%), 36 mesi (83% e 77%),
48 mesi (83% e 79%) e 60 mesi (83% e 79%) sono state consistenti con l’endpoint primario. Anche le percentuali di MMR nei gruppi di trattamento SPRYCEL e imatinib, rispettivamente, entro 3 mesi (8% e 0,4%), 6 mesi (27% e 8%), 9 mesi (39% e 18%), 12 mesi (46% e 28%), 24 mesi (64% e 46%),
36 mesi (67% e 55%), 48 mesi (73% e 60%) e 60 mesi (76% e 64%) sono state consistenti con l’endpoint primario.
I tassi di MMR ad ogni specifico timepoint sono illustrati graficamente nella Figura 2. I tassi di MMR nei pazienti trattati con dasatinib sono stati costantemente più alti rispetto a quelli dei pazienti trattati con imatinib.
<.. image removed ..>
% con MMR
Figura 2: Tassi di MMR nel tempo – tutti i pazienti randomizzati in uno studio di fase 3 di pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi
a 4 anni
73%, p<,0021
a 5 anni
76%, p<,0022
a 2 anni
64%, p<,0001
a 3 anni
67%, p<,0055
a 1 anno
46%, p<,0001
<.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..>
Mesi dalla randomizzazione
N
Dasatinib 100 mg una volta al giorno 259
——— Imatinib 400 mg una volta al giorno 260
La proporzione di pazienti che hanno ottenuto un rapporto BCR-ABL ? 0,01% (riduzione di
4 logaritmi) in qualsiasi momento è stata più elevata nel gruppo SPRYCEL rispetto al gruppo imatinib (54,1% versus 45%). La proporzione di pazienti che hanno raggiunto una percentuale di rapporto BCR-ABL ? 0,0032% (riduzione di 4,5 logaritmi) in qualsiasi momento è stata più elevata nel gruppo SPRYCEL rispetto al gruppo imatinib (44% versus 34%).
I tassi di MR4.5 nel tempo sono illustrati graficamente nella Figura 3. I tassi di MR4.5 nei pazienti trattati con dasatinib sono stati costantemente più alti rispetto a quelli dei pazienti trattati con imatinib.
<.. image removed ..>
% con MR4.5
Figura 3: Tassi di MR4.5 nel tempo – tutti i pazienti randomizzati in uno studio di fase 3 su pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi
a 5 anni
42%, p<,0251
a 4 anni
34%, p<,0055
a 3 anni
24%, p<,0013
a 1 anno
5%, p<,2394
a 2 anni
19%, p<,0008
<.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..>
Mesi dalla randomizzazione
N
Dasatinib 100 mg una volta al giorno 259
——— Imatinib 400 mg una volta al giorno 260
In ogni gruppo di rischio, determinato secondo il punteggio Hasford, la percentuale di MMR, in qualsiasi momento, è stata più elevata nel gruppo SPRYCEL rispetto al gruppo imatinib (rischio basso: 90% e 69%, rischio intermedio: 71% e 65%, rischio alto: 67% e 54%, rispettivamente).
In un’analisi ulteriore, un maggior numero di pazienti trattati con dasatinib (84%) ha ottenuto una risposta molecolare precoce (definita come livelli BCR-ABL ? 10% a 3 mesi) rispetto ai pazienti trattati con imatinib (64%). I pazienti che raggiungono una risposta molecolare precoce hanno un rischio più basso di trasformazione, un tasso più alto di sopravvivenza libera da progressione (PFS) ed un tasso più alto di sopravvivenza globale (OS), come mostrato nella Tabella 10.
Tabella 10: Pazienti trattati con dasatinib con BCR-ABL ? 10% e > 10% a 3 mesi
| Dasatinib N = 235 |
Pazienti con BCR-ABL ? 10% a 3 mesi |
Pazienti con BCR-ABL > 10% a 3 mesi |
|---|---|---|
| Numero di pazienti (%) | 198 (84,3) | 37 (15,7) |
| Trasformazione a 60 mesi, n/N (%) | 6/198 (3,0) | 5/37 (13,5) |
| Tasso di PFS a 60 mesi (95% IC) | 92,0% (89,6-95,2) | 73,8% (52,0-86,8) |
| Tasso di OS a 60 mesi (95% IC) | 93,8% (89,3-96,4) | 80,6% (63,5-90,2) |
La sopravvivenza globale (OS) ad ogni specifico timepoint è illustrata graficamente nella Figura 4. Il tasso di OS è stato costantemente più alto nei pazienti trattati con dasatinib che hanno raggiunto dei livelli di BCR-ABL ? 10% a 3 mesi rispetto a quelli che non hanno raggiunto questi livelli.
PROPORZIONE DI
Figura 4: Landmark plot per la sopravvivenza globale per dasatinib in rapporto ai livelli di BCR-ABL (? 10% o > 10%) a 3 mesi in uno studio di fase 3 su pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi
<.. image removed ..>
MESI
Pazienti a rischio
<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0
>10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0
?10% —— >10%
<.. image removed ..>
<.. image removed ..>
Censored Censored
| GRUPPO | # DECESSI / # Land Patient | MEDIANA (95% IC) | HAZARD RATIO (95% CI) |
|---|---|---|---|
| ?10% | 14/198 |
.(. – .) |
|
| >10% | 8/37 |
.(. – .) |
|
| 0,29 (0,12 – 0,69) |
La progressione della malattia è stata definita come un aumento dei globuli bianchi nonostante una appropriata gestione terapeutica, perdita di CHR, perdita di CyR o CCyR, progressione alla fase accelerata o alla fase blastica o decesso. La percentuale stimata di PFS a 60 mesi era 88,9%
(IC: 84%-92,4%) sia per i gruppi di trattamento dasatinib sia per quelli imatinib. A 60 mesi, la trasformazione verso la fase accelerata o blastica si è verificata in meno pazienti trattati con dasatinib (n = 8; 3%) rispetto ai pazienti trattati con imatinib (n = 15; 5,8%). Le percentuali stimate di sopravvivenza a 60 mesi per i pazienti trattati con dasatinib e imatinib sono state del 90,9%
(IC: 86,6%-93,8%) e 89,6% (IC: 85,2%-92,8%), rispettivamente. Non ci sono state differenze nell’OS (HR 1,01, 95% IC: 0,58-1,73, p=0,9800) e nella PFS (HR 1,00; 95% IC: 0,58-1,72, p=0,9998) tra
dasatinib e imatinib.
Nei pazienti che presentano progressione della malattia o vanno incontro ad interruzione della terapia con dasatinib o imatinib, il sequenziamento BCR-ABL è stato effettuato sui campioni di sangue dei pazienti laddove disponibili. Percentuali simili di mutazione sono state osservate in entrambi i bracci di trattamento. Le mutazioni identificate nei pazienti trattati con dasatinib sono state T315I, F317I/L e V299L. Nel braccio di trattamento imatinib è stato identificato un diverso spettro di mutazione. Sulla base dei dati in vitro sembra che dasatinib non sia attivo contro la mutazione T315I.
LMC in fase cronica – Resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib
Sono stati effettuati due studi clinici in pazienti resistenti o intolleranti ad imatinib; l’endpoint primario di efficacia in questi studi è stato una risposta citogenetica maggiore (MCyR).
Studio 1
E’ stato condotto uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, non comparativo in cui pazienti che hanno fallito il trattamento iniziale con 400 o 600 mg di imatinib sono stati randomizzati (2:1) a ricevere dasatinib (70 mg due volte al giorno) o imatinib (400 mg due volte al giorno). E’ stato possibile il crossover all’altro braccio di trattamento per i pazienti che hanno mostrato evidenza di progressione di malattia o intolleranza non gestibile con modificazioni di dose. L’endpoint primario era l’MCyR a 12 settimane. Sono disponibili i risultati per 150 pazienti: 101 randomizzati a dasatinib e 49 a imatinib (tutti resistenti a imatinib). Il tempo mediano dalla diagnosi alla randomizzazione è stato
di 64 mesi nel gruppo trattato con dasatinib e 52 mesi in quello con imatinib. Tutti i pazienti erano pesantemente pretrattati. Il 93% dell’intera popolazione di pazienti aveva ottenuto una risposta ematologica completa (CHR) al precedente trattamento con imatinib. Una precedente risposta citogenetica maggiore (MCyR) a imatinib era stata ottenuta rispettivamente dal 28% e dal 29% dei pazienti nei bracci randomizzati dasatinib e imatinib.
La durata mediana del trattamento è stata di 23 mesi per dasatinib (con il 44% dei pazienti trattati per più di 24 mesi fino a oggi) e 3 mesi per imatinib (con il 10% dei pazienti trattati per più di 24 mesi fino a oggi). Il 93% dei pazienti nel braccio con dasatinib e l’82% dei pazienti nel braccio con imatinib ha ottenuto una CHR prima del crossover.
A 3 mesi, una MCyR si è verificata più spesso nel braccio con dasatinib (36%) rispetto al braccio con imatinib (29%). E’ da notare che una risposta citogenetica completa (CCyR) è stata riportata nel 22% dei pazienti nel braccio con dasatinib mentre solo nell’8% dei pazienti nel braccio con imatinib. Con un trattamento più lungo ed un follow-up (mediano di 24 mesi), una MCyR è stata raggiunta nel 53% dei pazienti trattati con dasatinib (CCyR nel 44%) e il 33% dei pazienti trattati con imatinib (CCyR nel 18%) prima del crossover. Tra i pazienti che avevano ricevuto 400 mg di imatinib prima di entrare nello studio, una MCyR è stata raggiunta nel 61% dei pazienti nel braccio con dasatinib e 50% nel braccio con imatinib.
Sulla base della valutazione di Kaplan-Meier, la percentuale di pazienti che ha mantenuto una MCyR per 1 anno è stata del 92% (95% IC: [85%-100%]) per dasatinib (CCyR 97%, 95% IC: [92%-100%]) e del 74% (95% IC: [49%-100%]) per imatinib (CCyR 100%). La percentuale dei pazienti che ha mantenuto una MCyR per 18 mesi è stata del 90% (95% IC: [82%-98%]) per dasatinib (CCyR 94%, 95% IC: [87%-100%]) e del 74% (95% IC: [49%-100%]) per imatinib (CCyR 100%).
Sulla base della valutazione di Kaplan-Meier, la percentuale dei pazienti che ha avuto 1 anno di sopravvivenza libera da progressione (PFS) è stata del 91% (95% IC: [85%-97%]) per dasatinib e del 73% (95% IC: [54%-91%]) per imatinib. La percentuale dei pazienti che hanno avuto PFS a 2 anni è stata dell’86% (95% IC: [78%-93%]) per dasatinib e del 65% (95% IC: [43%-87%]) per imatinib.
In totale, il 43% dei pazienti nel braccio con dasatinib e l’ 82% nel braccio con imatinib ha riportato un fallimento del trattamento, definito come progressione di malattia o crossover all’altro trattamento (assenza di risposta, intolleranza al medicinale in studio, ecc.).
L’indice di risposta molecolare maggiore (definito come BCR-ABL/ controllo del trascritto ? 0,1% con la RQ-PCR in campioni di sangue periferico) prima del crossover era del 29% per dasatinib e del 12% per imatinib.
Studio 2
E’ stato condotto uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto, in pazienti resistenti o intolleranti a imatinib (cioè pazienti che hanno riportato tossicità significativa durante il trattamento con imatinib che ha impedito un ulteriore trattamento).
In totale 387 pazienti hanno ricevuto 70 mg due volte al giorno di dasatinib (288 resistenti e
99 intolleranti). Il tempo mediano dalla diagnosi all’inizio del trattamento è stato di 61 mesi. La maggior parte dei pazienti (53%) aveva ricevuto un precedente trattamento con imatinib per più di 3 anni. La maggioranza dei pazienti resistenti (72%) aveva ricevuto > 600 mg di imatinib. Oltre all’imatinib, il 35% dei pazienti era stato precedentemente sottoposto a chemioterapia citotossica, il 65% aveva già ricevuto interferone ed il 10% era stato sottoposto a trapianto di cellule staminali. Il 38% dei pazienti aveva al basale mutazioni note come causa di resistenza all’imatinib. La durata
mediana del trattamento con dasatinib è stata di 24 mesi con il 51% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. I risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 11. La MCyR è stata raggiunta nel 55% dei pazienti resistenti ad imatinib e nell’82% dei pazienti intolleranti ad imatinib. Con un follow-up minimo di 24 mesi, 21 dei 240 pazienti, che avevano raggiunto la MCyR, hanno progredito e la durata mediana della MCyR non è stata raggiunta.
Sulla base della valutazione di Kaplan-Meier, il 95% (95% IC: [92%-98%]) dei pazienti ha mantenuto la MCyR per 1 anno e l’88% (95% IC: [83%-93%]) ha mantenuto la MCyR per 2 anni. La proporzione dei pazienti che ha mantenuto la CCyR per un anno è stata del 97% (95% IC: [94%-99%]) e per 2 anni
è stata del 90% (95% IC: [86%-95%]). Il 42% dei pazienti resistenti ad imatinib senza precedente MCyR ad imatinib (n= 188) hanno raggiunto la MCyR con dasatinib.
Ci sono state 45 diverse mutazioni BCR-ABL nel 38% dei pazienti arruolati in questo studio. Risposte ematologiche complete o MCyR è stata raggiunta in pazienti che presentavano una varietà di mutazioni BCR-ABL associate con resistenza ad imatinib eccetto T315I. La percentuale di MCyR a
2 anni era simile se i pazienti avevano una qualunque mutazione basale BCR-ABL, mutazione P-loop, o nessuna mutazione (63%, 61% e 62%, rispettivamente).
Tra i pazienti resistenti ad imatinib, la percentuale stimata di PFS è stata dell’88% (95% IC: [84%-92%]) ad 1 anno e del 75% (95% IC: [69%-81%]) a 2 anni. Tra i pazienti intolleranti ad
imatinib, la percentuale stimata di PFS è stata del 98% (95% IC: [95%-100%]) ad 1 anno e del 94% (95% IC: [88%-99%]) a 2 anni.
La percentuale della risposta molecolare maggiore a 24 mesi era del 45% (35% per pazienti resistenti ad imatinib e 74% per pazienti intolleranti ad imatinib).
LMC in fase accelerata
E’ stato condotto uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto, in pazienti intolleranti o resistenti a imatinib. Un totale di 174 pazienti (161 resistenti e 13 intolleranti a imatinib) ha ricevuto 70 mg due volte al giorno di dasatinib. Il tempo mediano dalla diagnosi all’inizio del trattamento è stato di 82 mesi. La durata mediana del trattamento con dasatinib è stata di 14 mesi con il 31% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. La percentuale della risposta molecolare maggiore (valutata su 41 pazienti con una CCyR) è stata del 46% a 24 mesi. Ulteriori risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 11.
LMC in fase blastica mieloide
E’ stato condotto uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto, in pazienti intolleranti o resistenti a imatinib. In totale 109 pazienti (99 resistenti e 10 intolleranti a imatinib) hanno ricevuto 70 mg due volte al giorno di dasatinib. Il tempo mediano dalla diagnosi all’inizio del trattamento è stato di 48 mesi. La durata mediana del trattamento con dasatinib è stata di 3,5 mesi con il 12% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. La percentuale della risposta molecolare maggiore (valutata su 19 pazienti con una CCyR) è stata del 68% a 24 mesi. Ulteriori risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 11.
LMC in fase blastica linfoide e LLA Ph+
E’ stato condotto uno studio multicentrico, a braccio singolo, in aperto, in pazienti con LMC in fase blastica linfoide o LLA Ph+ intolleranti o resistenti ad una precedente terapia con imatinib. In totale 48 pazienti (42 resistenti e 6 intolleranti a imatinib) con LMC in fase blastica linfoide hanno ricevuto 70 mg due volte al giorno di dasatinib. Il tempo mediano dalla diagnosi all’inizio del trattamento è stato di 28 mesi. La durata mediana del trattamento con dasatinib è stata di 3 mesi con 2% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. La percentuale della risposta molecolare maggiore (stabilita sui
22 pazienti trattati con una CCyR) è stata del 50% a 24 mesi. Inoltre 46 pazienti con LLA Ph+ (44 resistenti e 2 intolleranti a imatinib) hanno ricevuto 70 mg due volte aI giorno di dasatinib. Il tempo mediano dalla diagnosi all’inizio del trattamento è stato di 18 mesi. La durata mediana del
trattamento con dasatinib è stata di 3 mesi con il 7% dei pazienti trattati per > 24 mesi fino ad oggi. La percentuale della risposta molecolare maggiore (valutata sui 25 pazienti trattati con una CCyR) è stata del 52% a 24 mesi. Ulteriori risultati di efficacia sono riportati nella Tabella 11. Da notare che le risposte ematologiche maggiori (MaHR) sono state ottenute rapidamente (la maggior parte entro
35 giorni dalla prima somministrazione di dasatinib per pazienti con LMC in fase blastica linfoide ed entro 55 giorni per pazienti con LLA Ph+).
Tabella 11:L’efficacia di SPRYCEL negli studi di fase II a braccio singoloa
Cronica (n= 387)
Accelerata (n= 174)
Blastica mieloide (n= 109)
Blastica linfoide (n= 48)
LLA Ph+ (n= 46)
Percentuale di risposta ematologicab (%)
MaHR (95% IC) n/a 64%
(57-72)
33%
(24-43)
35%
(22-51)
41%
(27-57)
CHR (95% IC) 91%
(88-94)
50% (42-58) 26% (18-35) 29% (17-44) 35% (21-50)
NEL (95% IC) n/a 14% (10-21) 7% (3-14) 6% (1-17) 7% (1-18)
Durata della MaHR (%; stima Kaplan-Meier)
1 anno n/a 79% (71-87) 71% (55-87) 29% (3-56) 32% (8-56)
2 anni n/a 60% (50-70) 41% (21-60) 10% (0-28) 24% (2-47)
Risposta citogeneticac (%)
MCyR (95% IC) 62%
(57-67)
40% (33-48) 34% (25-44) 52% (37-67) 57% (41-71)
CCyR (95% IC) 54% (48-59) 33% (26-41) 27% (19-36) 46% (31-61) 54% (39-69)
Sopravvivenza (%; stima Kaplan-Meier)
Libera da
Progressione 1 anno
91% (88-94) 64% (57-72) 35% (25-45) 14% (3-25) 21% (9-34)
2 anni 80% (75-84) 46% (38-54) 20% (11-29) 5% (0-13) 12% (2-23)
Totale
1 anno 97% (95-99) 83% (77-89) 48% (38-59) 30% (14-47) 35% (20-51)
2 anni 94% (91-97) 72% (64-79) 38% (27-50) 26% (10-42) 31% (16-47)
I dati descritti in questa tabella derivano da studi durante i quali è stata utilizzata una dose di partenza di 70 mg due volte al giorno. Vedere paragrafo 4.2 per la dose di partenza raccomandata.
a I numeri in grassetto sono i risultati degli endpoint primari.
b Criteri della risposta ematologica (tutte le risposte sono state confermate dopo 4 settimane): risposta ematologica maggiore (MaHR) = risposta ematologia completa (CHR) + nessuna evidenza di leucemia (NEL).
CHR (LMC cronica): WBC ? ULN, piastrine < 450.000/mm3, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, <5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico <20%, e assenza di coinvolgimento extra midollare.
CHR (LMC avanzata/ LLA Ph+): WBC ? ULN, ANC ? 1.000/mm3, piastrine ? 100.000/mm3, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, blasti nel midollo osseo ? 5%, < 5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico < 20%, e assenza di coinvolgimento extra midollare.
NEL: stessi criteri come per CHR ma ANC ? 500/mm3 e < 1.000/mm3, o piastrine ? 20.000/mm3 e ? 100.000/mm3.
c Criteri della risposta citogenetica: completa (0% di metafasi Ph+) o parziale (> 0%-35%). Risposta citogenetica maggiore (MCyR) (0%-35%) comprende sia le risposte complete che quelle parziali.
n/a = non applicabile; IC = intervallo di confidenza; ULN = limite superiore della norma.
L’effetto dopo il trattamento con dasatinib su pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo non è stato pienamente valutato.
Studi clinici di fase III in pazienti con LMC in fase cronica, accelerata o blastica mieloide e LLA Ph+ resistenti o intolleranti a imatinib
Due studi aperti randomizzati sono stati condotti per valutare l’efficacia di dasatinib somministrato una volta al giorno rispetto a dasatinib somministrato due volte al giorno. I risultati che seguono sono relativi ad un follow-up minimo di 2 anni e 7 anni dopo l’inizio della terapia con dasatinib.
Studio 1
Nello studio condotto nella LMC in fase cronica, l’obiettivo primario era la MCyR in pazienti resistenti all’imatinib. Come principale obiettivo secondario è stata studiata la MCyR in rapporto alla dose totale giornaliera nei pazienti resistenti all’imatinib. Sono state inoltre valutate la durata della MCyR, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. Un totale di 670 pazienti, di cui 497 resistenti all’imatinib, sono stati randomizzati a ricevere dasatinib 100 mg una volta al giorno, 140 mg una volta al giorno, 50 mg due volte al giorno, o 70 mg due volte al giorno. La durata mediana di trattamento per tutti i pazienti ancora in terapia con un follow-up minimo di 5 anni (n=205)
era 59 mesi (range 28-66 mesi). La durata mediana di trattamento per tutti i pazienti a 7 anni di follow-up era 29,8 mesi (range < 1-92,9 mesi).
L’efficacia è stata raggiunta in tutti i gruppi in trattamento con la schedula giornaliera dimostrando un’efficacia paragonabile (non inferiorità) alla schedula due volte al giorno rispetto all’obiettivo primario sull’efficacia (differenza in MCyR 1,9%; intervallo di confidenza del 95% [-6,8% – 10,6%]); comunque, il regime di 100 mg una volta al giorno ha dimostrato una migliore sicurezza e tollerabilità. I risultati di efficacia sono riportati nelle Tabelle 12 e 13.
Tabella 12: Efficacia di SPRYCEL in uno studio di fase III per la definizione della dose ottimale: LMC in fase cronica resistente o intollerante a imatinib (risultati a 2 anni)a
Tutti i pazienti n=167
Pazienti resistenti a imatinib
n=124
| Percentuale di risposta ematologicab (%) (95% IC) | |
|---|---|
| CHR | 92% (86-95) |
| Risposta citogeneticac (%) (95% IC) | |
|
MCyR Tutti i pazienti |
63% (56-71) |
| Pazienti resistenti a imatinib | 59% (50-68) |
CCyR
Tutti i pazienti 50% (42-58)
Pazienti resistenti a imatinib 44% (35-53)
Risposta molecolare maggiore in pazienti che raggiungono CCyRd (%) (95% IC)
Tutti i pazienti 69% (58-79)
Pazienti resistenti a imatinib 72% (58-83)
a Risultati riportati per la dose iniziale raccomandata di 100 mg una volta al giorno.
b Criteri della risposta ematologica (tutte le risposte confermate dopo 4 settimane): completa risposta ematologica (CHR) (LMC cronica): WBC ? ULN, piastrine < 450.000/mm3, assenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, < 5% mielociti più metamielociti nel sangue periferico, basofili nel sangue periferico < 20%, e assenza di coinvolgimento extramidollare.
c Criteri della risposta citogenetica: completa (0% metafasi Ph+) o parziale (> 0%–35%). MCyR (0%–35%) comprende sia
le risposte complete che quelle parziali.
d Criteri della risposta molecolare maggiore: definiti come BCR-ABL/trascritto di controllo ?0,1% con la RQ-PCR in campioni di sangue periferico.
Tabella 13: Efficacia a lungo termine di SPRYCEL in uno studio di fase 3 per la definizione della dose ottimale: pazienti con LMC in fase cronica resistenti o intolleranti a imatiniba
Periodo minimo di follow-up
| 1 anno | 2 anni | 5 anni | 7 anni | |
|---|---|---|---|---|
| Risposta molecolare maggiore | ||||
| Tutti i pazienti | NA | 37% (57/154) | 44% (71/160) | 46% (73/160) |
| Pazienti resistenti a | NA | 35% (41/117) | 42% (50/120) | 43% (51/120) |
| imatinib | ||||
| Pazienti intolleranti a | NA | 43% (16/37) | 53% (21/40) | 55% (22/40) |
imatinib
Sopravvivenza libera da progressioneb
| Tutti i pazienti | 90% (86, 95) | 80% (73, 87) | 51% (41, 60) | 42% (33, 51) |
|---|---|---|---|---|
| Pazienti resistenti a | 88% (82, 94) | 77% (68, 85) | 49% (39, 59) | 39% (29, 49) |
| imatinib | ||||
| Pazienti intolleranti a | 97% (92, 100) | 87% (76, 99) | 56% (37, 76) | 51% (32, 67) |
| imatinib | ||||
|
Sopravvivenza globale Tutti i pazienti |
96% (93, 99) | 91% (86, 96) | 78% (72, 85) | 65% (56, 72) |
| Pazienti resistenti a | 94% (90, 98) | 89% (84, 95) | 77% (69, 85) | 63% (53, 71) |
| imatinib | ||||
| Pazienti intolleranti a | 100% (100, 100) | 95% (88, 100) | 82% (70, 94) | 70% (52, 82) |
| imatinib |
a Risultati riportati per la dose iniziale raccomandata di 100 mg una volta al giorno.
b La progressione è stata definita come aumento della conta di WBC, perdita di CHR o MCyR, aumento ?30% delle metafasi Ph+, malattia in fase accelerata/blastica confermata o morte. La PFS è stata analizzata sul principio intent-to-treat e i pazienti sono stati seguiti per eventi inclusa la terapia susseguente.
Sulla base della valutazione di Kaplan-Meier, la proporzione di pazienti trattati con dasatinib 100 mg una volta al giorno che hanno mantenuto una MCyR per 18 mesi è stata del 93% (95% IC:
[88% – 98%]).
L’efficacia è stata valutata anche in pazienti intolleranti a imatinib. In questa popolazione di pazienti che ha ricevuto 100 mg una volta al giorno, la MCyR è stata raggiunta nel 77% e la CCyR nel 67%.
Studio 2
Nello Studio condotto nella LMC in fase avanzata e LLA Ph+ l’obiettivo primario era MaHR. In totale 611 pazienti sono stati randomizzati a ricevere dasatinib 140 mg una volta al giorno o 70 mg due volte al giorno. La durata mediana del trattamento è stata approssimativamente di 6 mesi (range
0,03-31 mesi).
La schedula una volta al giorno ha dimostrato un’efficacia paragonabile (non inferiorità) alla schedula due volte al giorno rispetto all’obiettivo primario sull’efficacia (differenza in MaHR 0,8%; intervallo di confidenza del 95%[-7,1% – 8,7%]); comunque, il regime di 140 mg una volta al giorno ha dimostrato una migliore sicurezza e tollerabilità.
Le percentuali di risposta sono riportate nella Tabella 14.
Tabella 14: Efficacia di SPRYCEL in uno studio di fase III per la definizione della dose ottimale: LMC in fase avanzata e LLA Ph+ (risultati a due anni)a
| Accelerata | Blastica mieloide | Blastica linfoide | LLA Ph+ | |
|---|---|---|---|---|
| (n= 158) | (n= 75) | (n= 33) | (n= 40) | |
| MaHRb | 66% | 28% | 42% | 38% |
| (95% IC) | (59-74) | (18-40) | (26-61) | (23-54) |
| CHRb | 47% | 17% | 21% | 33% |
| (95% IC) | (40-56) | (10-28) | (9-39) | (19-49) |
| NELb | 19% | 11% | 21% | 5% |
| (95% IC) | (13-26) | (5-20) | (9-39) | (1-17) |
| MCyRc | 39% | 28% | 52% | 70% |
| (95% IC) | (31-47) | (18-40) | (34-69) | (54-83) |
| CCyR | 32% | 17% | 39% | 50% |
| (95% IC) | (25-40) | (10-28) | (23-58) | (34-66) |
a Risultati riportati per la dose iniziale raccomandata di 140 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 4.2).
b Criteri di risposta ematologica (tutte le risposte confermate dopo 4 settimane): risposta ematologica maggiore (MaHR) = risposta ematologica completa (CHR) + nessuna evidenza di leucemia (NEL).
CHR: WBC ? ULN, ANC ? 1.000/mm3, piastrine ? 100.000/mm3, nessuna presenza di blasti o promielociti nel sangue periferico, ? 5% di blasti nel midollo osseo, < 5% di mielociti più metamielociti nel sangue periferico, < 20% di basofili nel sangue periferico e nessun coinvolgimento extramidollare.
NEL: stessi criteri della CHR ma ANC tra ? 500/mm3 e < 1.000/mm3, o piastrine tra ? 20.000/mm3 e ? 100.000/mm3.
c MCyR comprende sia le risposte complete (0% Ph+ metafasi) che le parziali (> 0%-35%). IC = intervallo di confidenza; ULN = limite superiore della norma.
In pazienti con LMC in fase accelerata trattati con 140 mg una volta al giorno, la durata mediana della MaHR e la sopravvivenza globale mediana non sono state raggiunte e la PFS mediana è stata di
25 mesi.
In pazienti con LMC in fase blastica mieloide trattati con il regime di 140 mg una volta al giorno, la durata mediana della MaHR è stata di 8 mesi, la PFS mediana è stata di 4 mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata di 8 mesi. In pazienti con LMC in fase blastica linfoide trattati con il regime di 140 mg una volta al giorno, la durata mediana della MaHR è stata di 5 mesi, la PFS mediana è stata di 5 mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata di 11 mesi.
In pazienti con LLA Ph+ trattati con un regime di 140 mg una volta al giorno, la durata mediana della MaHR è stata di 5 mesi, la PFS mediana è stata di 4 mesi e la sopravvivenza globale mediana è stata di 7 mesi.
Popolazione pediatrica
Pazienti pediatrici con LMC
Dei 130 pazienti con LMC in fase cronica trattati in due studi pediatrici, uno studio di Fase I, in aperto, non randomizzato, di dose ranging ed uno studio di Fase II, in aperto, non randomizzato, 84 pazienti (esclusivamente dallo studio di Fase II) hanno presentato LMC in fase cronica di nuova
diagnosi e 46 pazienti (17 dello studio di Fase I e 29 dello studio di Fase II) sono risultati resistenti o intolleranti al precedente trattamento con imatinib. Novantasette dei 130 pazienti pediatrici con LMC in fase cronica sono stati trattati con SPRYCEL compresse 60 mg/m2 una volta al giorno (dose massima di 100 mg una volta al giorno nei pazienti con area di superficie corporea (BSA) elevata). I pazienti sono stati trattati fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile.
I principali endpoint di efficacia sono stati: risposta citogenetica completa (CCyR), risposta citogenetica maggiore (MCyR) e risposta molecolare maggiore (MMR). I risultati sono riportati nella Tabella 15.
Tabella 15: Efficacia di SPRYCEL in pazienti pediatrici con LMC in fase cronica Risposta cumulativa nel tempo per periodo minimo di follow up
| 3 mesi | 6 mesi | 12 mesi | 24 mesi | |
|---|---|---|---|---|
|
CCyR (95% IC) di nuova diagnosi |
43,1% | 66,7% | 96,1% | 96,1% |
| (N = 51)a | (29,3; 57,8) | (52,1; 79,2) | (86,5; 99,5) | (86,5; 99,5) |
| Precedente | 45,7% | 71,7% | 78,3% | 82,6% |
| imatinib (N = 46)b | (30,9; 61,0) | (56,5; 84,0) | (63,6; 89,1) | (68,6; 92,2) |
|
MCyR (95% IC) di nuova diagnosi |
60,8% | 90,2% | 98,0% | 98,0% |
| (N = 51)a | (46,1; 74,2) | (78,6; 96,7) | (89,6; 100) | (89,6; 100) |
| Precedente | 60,9% | 82,6% | 89,1% | 89,1% |
| imatinib (N = 46)b | (45,4; 74,9) | (68,6; 92,2) | (76,4; 96,4) | (76,4; 96,4) |
|
MMR (95% IC) di nuova diagnosi |
7,8% | 31,4% | 56,9% | 74,5% |
| (N = 51)a | (2,2; 18,9) | (19,1; 45,9) | (42,2; 70,7) | (60,4; 85,7) |
| Precedente | 15,2% | 26,1% | 39,1% | 52,2% |
|
imatinib (N = 46)b |
(6,3; 28,9) | (14,3; 41,1) | (25,1; 54,6) | (36,9; 67,1) |
a Pazienti dello studio pediatrico di Fase II con LMC in fase cronica di nuova diagnosi trattati con la formulazione in compresse per uso orale
b Pazienti degli studi pediatrici di Fase I e Fase II con LMC in fase cronica resistente o intollerante a imatinib trattati con la formulazione in compresse per uso orale
Nello studio pediatrico di Fase I, dopo un follow up minimo di 7 anni tra i 17 pazienti con LMC in fase cronica resistente o intollerante a imatinib, la durata mediana di PFS è stata di 53,6 mesi ed il tasso di OS è stato di 82,4%.
Nello studio pediatrico di Fase II, nei pazienti che hanno ricevuto la formulazione in compresse, il tasso di PFS stimato a 24 mesi è stato di 94,0% (82,6; 98,0) nei 51 pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi e di 81,7% (61,4; 92,0) nei 29 pazienti con LMC in fase cronica resistente/intollerante a imatinib. Dopo 24 mesi di follow up, la OS è stata del 100% nei pazienti con nuova diagnosi e del 96,6% nei pazienti resistenti o intolleranti a imatinib.
Nello studio pediatrico di Fase II, un paziente con nuova diagnosi e 2 pazienti resistenti o intolleranti a imatinib hanno presentato progressione della LMC alla fase blastica.
Trentatré pazienti pediatrici con LMC in fase cronica di nuova diagnosi hanno ricevuto SPRYCEL polvere per sospensione orale ad una dose di 72 mg/m2. Questa dose rappresenta un’esposizione del 30% inferiore rispetto alla dose raccomandata (vedere paragrafo 5.2 del Rìassunto delle Caratterìstìche del Prodotto dì SPRYCEL polvere per sospensìone orale). In questi pazienti, CCyR e MMR sono stati CCyR: 87,9% [95% IC: (71,8-96,6)] e MMR: 45,5% [95% IC: (28,1-63,6)] a 12 mesi.
Nei pazienti pediatrici con LMC in fase cronica trattati con dasatinib e precedentemente esposti a imatinib, le mutazioni rilevate alla fine del trattamento sono state: T315A, E255K e F317L. Tuttavia, E255K e F317L erano state rilevate anche prima del trattamento. Non sono state rilevate mutazioni in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi alla fine del trattamento.
Pazienti pediatrici con LLA
L’efficacia di SPRYCEL in combinazione con chemioterapia è stata valutata in uno studio registrativo su pazienti pediatrici con più di un anno di età con LLA Ph+ di nuova diagnosi.
In questo studio multicentrico, a controllo storico di Fase II di dasatinib aggiunto a chemioterapia standard 106 pazienti pediatrici con LLA Ph + di nuova diagnosi, di cui 104 pazienti con LLA Ph + confermata, hanno ricevuto dasatinib a una dose giornaliera di 60 mg/m2 in un regime di dosaggio continuo per un massimo di 24 mesi, in combinazione con chemioterapia. Ottantadue pazienti hanno ricevuto esclusivamente dasatinib compresse e 24 pazienti hanno ricevuto dasatinib in polvere per sospensione orale almeno una volta, 8 dei quali hanno ricevuto esclusivamente dasatinib in polvere per sospensione orale. Il regime chemioterapico di base era lo stesso utilizzato nello studio AIEOP-BFM ALL 2000 (protocollo chemioterapico standard multi-agente chemioterapico). L’endpoint principale di sicurezza era la sopravvivenza libera da eventi a 3 anni (EFS), che è stata del 65.5% (55.5, 73.7).
Il tasso di malattia residua minima (MRD) negativa valutato mediante riarrangiamento Ig/TCR era del 71,7% al termine del consolidamento in tutti i pazienti trattati. Quando questa percentuale si riferiva agli 85 pazienti con Ig/TCR valutabili, la stima era dell’89,4%. I tassi di MRD negativa alla fine dell’induzione e del consolidamento misurati mediante citometria a flusso erano rispettivamente del 66,0% e 84,0%.
Sprycel 20 mg compresse rivestite con film: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Sprycel 20 mg compresse rivestite con film, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Sprycel 20 mg compresse rivestite con film
La farmacocinetica di dasatinib è stata valutata in 229 soggetti adulti sani ed in 84 pazienti. Assorbimento
A seguito di somministrazione orale, dasatinib è rapidamente assorbito nei pazienti, con picchi di concentrazione tra 0,5 e 3 ore. A seguito di somministrazione orale, l’aumento nell’esposizione media (AUC?) è approssimativamente proporzionale all’aumento della dose per dosi variabili da 25 a 120 mg due volte al giorno. L’emivita terminale media totale di dasatinib nei pazienti è approssimativamente di 5-6 ore.
I dati relativi alla somministrazione in soggetti sani di una dose singola da 100 mg di dasatinib,
30 minuti dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, mostrano un aumento del 14% dell’AUC media del dasatinib. La somministrazione 30 minuti prima di un pasto a basso contenuto di grassi ha mostrato un aumento del 21% dell’AUC media del dasatinib. Gli effetti del cibo osservati non rappresentano cambiamenti clinicamente rilevanti sull’esposizione. La variabilità dell’esposizione a dasatinib è più elevata a digiuno (47% CV) rispetto ad un pasto a basso contenuto di grassi (39% CV) e ad alto contenuto di grassi (32% CV).
Sulla base dell’analisi farmacocinetica della popolazione di pazienti, è stato stimato che la variabilità dell’esposizione a dasatibib è dovuta principalmente alla variabilità inter-occasionale della biodisponibilità (44% CV) e, in misura minore, alla variabilità inter-individuale della biodisponibilità ed alla variabilità inter-individuale della clearance (30% e 32% CV, rispettivamente). Non si prevede che la variabilità inter-occasionale casuale della variabilità influenzi l’esposizione cumulativa e l’efficacia o la sicurezza.
Distribuzione
Dasatinib ha mostrato nei pazienti un ampio volume apparente di distribuzione (2.505 L), con un coefficiente di variazione (CV% 93%), suggerendo che il medicinale è largamente distribuito nello spazio extravascolare. Alle concentrazioni clinicamente rilevanti di dasatinib, il legame alle proteine plasmatiche, sulla base degli esperimenti in vitro, è stato approssimativamente del 96%.
Biotrasformazione
Dasatinib è largamente metabolizzato nell’uomo con molteplici enzimi coinvolti nella generazione dei metaboliti. A seguito di somministrazione di 100 mg di dasatinib [14C]-marcato in soggetti sani, il dasatinib immodificato rappresentava il 29% della radioattività plasmatica circolante. La concentrazione plasmatica e l’attività misurata in vitro indicano che i metaboliti di dasatinib
Eliminazione
L’emivita media del dasatinib va da 3 a 5 ore. La clearance orale apparente media è 363,8 L/hr (CV% 81,3%).
L’eliminazione avviene principalmente attraverso le feci, la maggior parte in forma di metaboliti. A seguito di una dose orale singola di dasatinib [14C]-marcato, approssimativamente l’89% della dose è stata eliminata entro 10 giorni, con il 4% e l’85% della radioattività ritrovata rispettivamente nelle urine e nelle feci. Dasatinib immodificato rappresentava lo 0,1% ed il 19% della dose rispettivamente nell’urina e nelle feci, con la restante quota costituita da metaboliti.
Insufficienza epatica e renale
L’effetto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica di una dose singola di dasatinib è stato valutato su 8 soggetti con insufficienza epatica moderata che avevano ricevuto una dose da 50 mg e su 5 soggetti con insufficienza epatica grave che avevano ricevuto una dose da 20 mg confrontati a volontari sani che avevano ricevuto una dose di dasatinib da 70 mg. La Cmax media e l’AUC di dasatinib aggiustate per la dose da 70 mg sono diminuite, rispettivamente, del 47% e dell’8% nei soggetti con insufficienza epatica moderata confrontati con i soggetti con funzionalità epatica normale. In soggetti con insufficienza epatica grave, la Cmax media e l’AUC di dasatinib aggiustate per la dose da 70 mg sono diminuite, rispettivamente, del 43% e del 28% confrontati con i soggetti con funzionalità epatica normale (vedere paragrafì 4.2 e 4.4).
Dasatinib e i suoi metaboliti non sono escreti in misura significativa attraverso i reni. Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di dasatinib è stata valutata in 104 pazienti pediatrici con leucemia o tumori solidi
(72 hanno ricevuto la formulazione in compresse e 32 la polvere per sospensione orale).
In uno studio di farmacocinetica pediatrica, l’esposizione al dasatinib dose-normalizzata (Cavg, Cmin and Cmax) appare simile tra 21 pazienti con LMC in fase cronica e 16 pazienti con LLA Ph+.
La farmacocinetica della formulazione in compresse di dasatinib è stata valutata in 72 pazienti pediatrici con leucemia recidivante o refrattaria o tumori solidi a dosi orali comprese tra 60 e
120 mg/m2 una volta al giorno e tra 50 e 110 mg/m2 due volte al giorno. I dati aggregati di due studi hanno dimostrato che dasatinib è stato rapidamente assorbito. È stato osservato un Tmax
medio tra 0,5 e 6 ore con un’emivita media compresa tra 2 e 5 ore a tutti i livelli di dose e gruppi di età. La farmacocinetica di dasatinib ha mostrato una dose-proporzionalità con un aumento dose correlato dell’esposizione osservato nei pazienti pediatrici. Non vi è stata alcuna differenza significativa della farmacocinetica di dasatinib tra i bambini e gli adolescenti. Le medie geometriche di Cmax
, AUC (0-T) e AUC (INF) di dasatinib dose normalizzato sono apparse simili nei bambini e negli adolescenti a diversi livelli di dose. Secondo quanto previsto da una simulazione basata su un modello di farmacocinetica di popolazione (PPK), la raccomandazione per il dosaggio basata sulle fasce di peso corporeo descritta per la formulazione in compresse nel paragrafo 4.2, fornirebbe un’esposizione simile alla dose di 60 mg/m2 delle compresse. Tali dati devono essere presi in considerazione se i pazienti devono passare dalle compresse alla polvere per sospensione orale o viceversa.
Sprycel 20 mg compresse rivestite con film: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Sprycel 20 mg compresse rivestite con film agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Sprycel 20 mg compresse rivestite con film è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Sprycel 20 mg compresse rivestite con film: dati sulla sicurezza
Il profilo non-clinico di sicurezza del dasatinib è stato valutato in una serie di studi in vitro ed in vivo
su topi, ratti, scimmie e conigli.
Le tossicità principali si sono verificate a carico dei sistemi gastrointestinale, ematopoietico e linfatico. La tossicità gastrointestinale è stata dose limitante nei ratti e nelle scimmie, in quanto l’intestino era un organo bersaglio costante. Nei ratti, le diminuzioni da minime a lievi nei parametri degli eritrociti sono state accompagnate da cambiamenti del midollo osseo; variazioni simili si sono verificate con
incidenza più bassa nelle scimmie. Tossicità linfoide nei ratti si è manifestata come deplezione linfoide dei linfonodi, della milza e del timo e diminuzione di peso degli organi linfatici. Le modifiche a carico dei sistemi gastrointestinale, ematopoietico e linfatico erano reversibili dopo interruzione del trattamento.
I cambiamenti renali nelle scimmie trattate fino a 9 mesi sono stati limitati ad un aumento della mineralizzazione renale di fondo. In uno studio con dose singola orale, nelle scimmie è stata osservata emorragia cutanea non osservata in studi con dosi ripetute sia nelle scimmie che nei ratti. In vitro, dasatinib ha inibito nei ratti l’aggregazione piastrinica e prolungato in vivo il tempo di sanguinamento cuticulare, ma non ha causato emorragie spontanee.
L’attività in vitro di dasatinib nell’analisi dei canali delle fibre hERG e del Purkinje ha suggerito un potenziale per il prolungamento della ripolarizzazione ventricolare cardiaca (intervallo QT).
Comunque, in uno studio con dose singola in vivo su scimmie vigili monitorate per telemetria, non ci sono stati cambiamenti nell’intervallo QT o nella forma dell’onda elettrocardiografica.
Dasatinib non si è dimostrato mutagenico quando testato con un’analisi delle cellule batteriche in vitro (test di Ames) né genotossico in uno studio in vivo con un test del micronucleo di topo. Dasatinib è stato considerato clastogenico in vitro su cellule di Ovaio di Criceto Cinese (CHO) in divisione.
In uno studio convenzionale sullo sviluppo embrionale precoce e sulla fertilità nel ratto, dasatinib non ha influenzato la fertilità maschile o femminile ma ha indotto embrioletalità a dosi similari a quelli di esposizione clinica nell’uomo. Negli studi sullo sviluppo embriofetale, dasatinib ha, allo stesso modo, indotto lesioni embrionali con associata diminuzione della dimensione della cucciolata nei ratti così come alterazioni scheletriche fetali sia nei ratti sia nei conigli. Questi effetti si sono verificati a dosi che non hanno prodotto tossicità materna, indicando che dasatinib è un agente tossico selettivo per la riproduzione dall’impianto sino al completamento dell’organogenesi.
Nei topi, dasatinib ha indotto immunosoppressione dose-correlata ed efficacemente gestita riducendo la dose e/o modificando lo schema posologico. Dasatinib ha dimostrato un potenziale fototossico in un test in vitro mediante l’assunzione di rosso neutro nei fibroblasti del topo. In vivo, dasatinib è stato considerato non-fototossico dopo una somministrazione singola orale su topi femmina glabri con esposizione 3 volte superiore all’esposizione umana a seguito di somministrazione della dose terapeutica raccomandata (in base all’AUC).
In uno studio di carcinogenicità a 2 anni, ai ratti sono state somministrate dosi orali di dasatinib pari a 0,3, 1 e 3 mg/kg/die. La dose più alta ha deteminato un livello di esposizione plasmatica (AUC) equivalente all’esposizione nell’uomo nell’intervallo di dose iniziale raccomandato da 100 a 140 mg al giorno. Nelle femmine trattate con un’ alta dose è stato notato un aumento statisticamente significativo nell’incidenza combinata di carcinoma a cellule squamose e papilloma nell’utero e nella cervice e nei maschi trattati con una bassa dose è stato notato adenoma prostatico. La rilevanza per l’uomo di quanto riscontrato negli studi di carcinogenicità sui ratti non è nota.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Sprycel 20 mg compresse rivestite con film: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Sprycel 20 mg compresse rivestite con film
Sprycel 20 mg compresse rivestite con film: interazioni
L’uso concomitante di dasatinib e di istamina-2 (H2) antagonisti (per es. famotidina), di inibitori della pompa protonica (per es. omeprazolo) o di alluminio idrossido/magnesio idrossido può ridurre l’esposizione al dasatinib. Quindi, H2 antagonisti e inibitori della pompa protonica non sono raccomandati e i prodotti contenenti alluminio idrossido/magnesio idrossido devono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo la somministrazione di dasatinib (vedere paragrafo 4.5).
Popolazioni speciali
Sulla base dei risultati di uno studio di farmacocinetica a dose singola, pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave possono ricevere la dose di partenza raccomandata (vedere paragrafo 5.2). A causa dei limiti di questo studio clinico, si raccomanda cautela nel somministrare dasatinib a pazienti con disfunzione epatica.
Reazioni avverse importanti
Mielosoppressione
Il trattamento con dasatinib è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Il verificarsi di questi eventi è più precoce e frequente in pazienti con LMC in fase avanzata o con LLA Ph+ piuttosto che in pazienti con LMC in fase cronica. Nei pazienti adulti con LMC in fase avanzata o LLA Ph+ trattati con dasatinib in monoterapia, si deve effettuare ogni settimana un emocromo completo per i primi 2 mesi ed in seguito ogni mese o secondo le indicazioni cliniche. Nei pazienti adulti e pediatrici con LMC in fase cronica, si deve effettuare ogni 2 settimane un emocromo completo per 12 settimane, in seguito ogni 3 mesi o secondo le indicazioni cliniche. Nei pazienti pediatrici con LLA Ph+ trattati con dasatinib in associazione a chemioterapia, l’emocromo completo deve essere eseguito prima dell’inizio di ciascun blocco di chemioterapia e laddove clinicamente indicato. Durante i blocchi di chemioterapia di consolidamento l’emocromo completo deve essere eseguito ogni 2 giorni fino al recupero (vedere paragrafì 4.2 e 4.8). La mielosoppressione è generalmente reversibile e di solito è gestita interrompendo temporaneamente dasatinib o riducendone la dose.
Sanguinamento
In pazienti con LMC in fase cronica (n=548), 5 pazienti (1%) che hanno ricevuto dasatinib hanno manifestato emorragia di grado 3 o 4. Negli studi clinici in pazienti con LMC in fase avanzata che hanno ricevuto la dose raccomandata di SPRYCEL (n=304), si è verificata nell’1% dei pazienti grave emorragia del sistema nervoso centrale (SNC). Un caso è stato fatale ed è stato associato a trombocitopenia di grado 4 secondo i Comuni Criteri di Tossicità (CTC). Emorragia gastrointestinale di grado 3 o 4 si è verificata nel 6% dei pazienti con LMC in fase avanzata e generalmente ha richiesto l’interruzione del trattamento e trasfusioni. Altre emorragie di grado 3 o 4 si sono verificate nel 2% dei pazienti con LMC in fase avanzata. La maggior parte delle reazioni avverse correlate al sanguinamento in questi pazienti è stata tipicamente associata a trombocitopenia di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.8). Inoltre, le analisi delle piastrine in vitro ed in vivo suggeriscono che il trattamento con SPRYCEL influisce in modo reversibile sull’attivazione delle piastrine.
Si deve usare cautela nel caso in cui i pazienti devono assumere medicinali che inibiscono la funzione piastrinica o anticoagulanti.
Ritenzione di liquidi
Dasatinib è associato a ritenzione di liquidi. Nello studio clinico di Fase III in pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, dopo un follow-up minimo di 60 mesi è stata riportata ritenzione di liquidi di grado 3 o 4 in 13 pazienti (5%) nel gruppo di trattamento con dasatinib e in 2 pazienti (1%) nel gruppo di trattamento con imatinib (vedere paragrafo 4.8). Fra tutti i pazienti con LMC in fase cronica trattati con SPRYCEL, si è verificata grave ritenzione di liquidi in 32 pazienti (6%) che hanno ricevuto SPRYCEL alla dose raccomandata (n=548). Negli studi clinici in pazienti con LMC in fase avanzata o con LLA Ph+ che hanno ricevuto SPRYCEL alla dose raccomandata (n=304), è stata riportata ritenzione di liquidi di grado 3 o 4 nell’8% dei pazienti, inclusi versamento della pleura e pericardico di grado 3 o 4 riportati rispettivamente nel 7% e nell’1% dei pazienti. In questi pazienti, edema polmonare di grado 3 o 4 e ipertensione polmonare sono stati riportati ognuno nell’1% dei pazienti.
Pazienti che presentano sintomi suggestivi di versamento della pleura come dispnea o tosse secca devono essere esaminati con radiografia del torace. Un versamento della pleura di grado 3 o 4 può richiedere la toracocentesi e l’ossigenoterapia. La ritenzione dei liquidi è stata solitamente gestita con misure di supporto, quali diuretici e brevi cicli di steroidi (vedere paragrafì 4.2 e 4.8). I pazienti di età pari o superiore a 65 anni hanno maggiori probabilità rispetto ai pazienti più giovani di avere versamento della pleura, dispnea, tosse, versamento pericardico e insufficienza cardiaca congestizia e devono essere monitorati attentamente.
Ipertensione Arteriosa Polmonare (PAH)
La PAH (ipertensione arteriosa polmonare pre-capillare confermata da cateterizzazione cardiaca destra) è stata riportata, in associazione al trattamento con dasatinib (vedere paragrafo 4.8). In questi casi, la PAH è stata segnalata dopo l’inizio della terapia con dasatinib, anche dopo più di un anno di trattamento.
I pazienti devono essere valutati per segni e sintomi di patologie cardiopolmonari pre-esistenti all’inizio della terapia con dasatinib. All’inizio del trattamento, in ogni paziente con sintomi di patologie cardiache deve essere eseguito un ecocardiogramma, che deve anche essere preso in considerazione nei pazienti con fattori di rischio per patologie cardiache o polmonari. I pazienti che sviluppano dispnea e affaticamento dopo aver iniziato la terapia con dasatinib devono essere valutati per eziologie comuni, che includono versamento della pleura, edema polmonare, anemia o infiltrazione polmonare. Secondo le raccomandazioni per la gestione delle reazioni avverse non ematologiche (vedere paragrafo 4.2), durante questa valutazione, la dose di dasatinib deve essere ridotta oppure la terapia deve essere interrotta. La diagnosi di PAH deve essere presa in considerazione se non venisse trovata alcuna spiegazione, o se non ci fosse alcun miglioramento con la riduzione della dose o l’interruzione della terapia. L’approccio diagnostico deve seguire le linee guida standard. Se la diagnosi di PAH è confermata, dasatinib deve essere interrotto definitivamente. Il follow-up deve essere eseguito secondo le linee guida standard. Nei pazienti con PAH, trattati con dasatinib, sono stati osservati miglioramenti dei parametri emodinamici e di quelli clinici dopo l’interruzione della terapia con dasatinib.
Prolungamento dell’intervallo QT
I dati in vitro suggeriscono che dasatinib ha il potenziale di prolungare la ripolarizzazione cardiaca ventricolare (intervallo QT) (vedere paragrafo 5.3). Nello Studio di Fase III condotto in 258 pazienti trattati con dasatinib e 258 pazienti trattati con imatinib, affetti da LMC in fase cronica di nuova diagnosi, con un follow-up minimo di 60 mesi,1 paziente (< 1%) in ogni gruppo ha riportato il prolungamento dell’intervallo QT come reazione avversa. Le variazioni mediane nel QTcF dal basale sono state di 3,0 msec nei pazienti trattati con dasatinib in confronto agli 8,2 msec nei pazienti trattati con imatinib. Un paziente (< 1%) per ciascun gruppo ha avuto un QTcF > 500 msec. In 865 pazienti con leucemia, trattati con dasatinib in studi clinici di Fase II, i cambiamenti medi rispetto al basale dell’intervallo QTc, utilizzando il metodo Fridericia (QTcF), sono stati di 4-6 msec; il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per tutti i cambiamenti medi rispetto al basale è stato < 7 msec (vedere paragrafo 4.8).
Dei 2.182 pazienti con resistenza o intolleranza alla precedente terapia con imatinib che avevano ricevuto dasatinib in studi clinici, 15 (1%) hanno riportato il prolungamento del QTc come reazione avversa. Ventuno di questi pazienti (1%) hanno sperimentato un QTcF > 500 msec.
Dasatinib deve essere somministrato con cautela in pazienti che hanno o possono sviluppare un prolungamento dell’intervallo QTc. Tra questi sono inclusi i pazienti con ipopotassiemia o ipomagnesiemia, pazienti con sindrome congenita del QT lungo, pazienti in terapia con medicinali antiaritmici o altri medicinali che portano al prolungamento del QT e in terapia con alte dosi cumulative di antraciclina. L’ipopotassiemia o l’ipomagnesiemia devono essere corrette prima della assunzione di dasatinib.
Reazioni avverse cardiache
Dasatinib è stato studiato in uno studio clinico randomizzato in 519 pazienti con LMC in fase cronica di nuova diagnosi, che includeva pazienti con precedente cardiopatia. In pazienti che assumevano dasatinib sono state riportate reazioni avverse cardiache di insufficienza cardiaca congestizia/disfunzione cardiaca, versamento pericardico, aritmie, palpitazioni, QT prolungato e infarto miocardico (anche fatale). Le reazioni avverse cardiache sono state più frequenti nei pazienti con fattori di rischio o storia di cardiopatia. Pazienti con fattori di rischio (per es.: ipertensione, iperlipidemia, diabete) o storia di cardiopatia (per es.: precedente intervento percutaneo coronarico, coronaropatia documentata) devono essere monitorati attentamente per segni clinici o sintomi collegati a disfunzione cardiaca come dolore al petto, respiro corto e diaforesi.
Se si sviluppano tali segni o sintomi clinici, si consiglia ai medici di interrompere la somministrazione di dasatinib e di considerare la necessità di un trattamento alternativo specifico per la LMC. Dopo risoluzione, si deve effettuare una valutazione funzionale prima di riprendere il trattamento con dasatinib. Dasatinib può essere somministrato nuovamente con la dose originale per reazioni avverse da lievi a moderate (? grado 2) e ripreso a dosi ridotte per reazioni avverse gravi (? grado 3) (vedere paragrafo 4.2). I pazienti che continuano il trattamento devono essere monitorati periodicamente.
Non sono stati inclusi negli studi clinici pazienti con disturbi cardiovascolari significativi o non sotto controllo.
Microangiopatia trombotica (TMA)
Gli inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL sono stati associati alla microangiopatia trombotica (TMA), compresi singoli case reports per SPRYCEL (vedere paragrafo 4.8). Se i risultati di laboratorio o clinici associati alla TMA si verificano in un paziente che riceve SPRYCEL, il trattamento con SPRYCEL deve essere interrotto e deve essere completata una valutazione approfondita della TMA, compresa la determinazione dell’attività di ADAMTS13 e la ricerca degli anticorpi anti-ADAMTS13. Se gli anticorpi anti-ADAMTS13 sono elevati in concomitanza con una bassa attività di ADAMTS13, il trattamento con SPRYCEL non deve essere ripreso.
Riattivazione di epatite B
La riattivazione di epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto gli inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale.
I pazienti devono essere testati per l’infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con SPRYCEL. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell’epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all’epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all’infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con SPRYCEL devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi dell’infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8).
Effetti sulla crescita e sullo sviluppo nei pazienti pediatrici
Negli studi clinici pediatrici condotti con SPRYCEL in pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica resistenti/intolleranti a imatinib e in pazienti pediatrici con LMC Ph+ in fase cronica naïve al trattamento dopo almeno 2 anni di terapia, eventi avversi correlati al trattamento ed associati alla crescita ossea e allo sviluppo sono stati riferiti in 6 (4,6%) pazienti, uno dei quali è risultato di intensità grave (ritardo di crescita di grado 3). Questi 6 casi includevano ritardata fusione delle epifisi, osteopenia, ritardo di crescita e ginecomastia (vedere paragrafo 5.1). Questi risultati sono di difficile interpretazione nel contesto di malattie croniche come la LMC e richiedono un follow up a lungo termine.
Negli studi pediatrici su SPRYCEL in combinazione con chemioterapia in pazienti pediatrici con LLA Ph+ di nuova diagnosi dopo un massimo di 2 anni di trattamento, sono stati riportati eventi avversi correlati al trattamento associati alla crescita e allo sviluppo osseo in 1 paziente (0,6%). Si trattava di un caso di osteopenia di Grado 1.
Eccipienti
Lattosio
Questo medicinale contiene lattosio monoidrato. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, di deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Sostanze attive che possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di dasatinib
A concentrazioni clinicamente rilevanti, sulla base di sperimentazioni in vitro, il legame alle proteine plasmatiche di dasatinib è approssimativamente del 96%. Non sono stati effettuati studi per valutare
l’interazione del dasatinib con gli altri medicinali che si legano alle proteine. La capacità di sostituzione e la sua rilevanza clinica non sono note.
Sostanze attive che possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di dasatinib
Istamina-2 (H2
) antagonisti ed inibitori della pompa protonica
La soppressione a lungo termine della secrezione gastrica acida da parte degli H2 antagonisti o degli inibitori della pompa protonica (per esempio: famotidina e omeprazolo) verosimilmente riduce l’esposizione al dasatinib. In uno studio clinico a dose singola in volontari sani, la somministrazione di famotidina 10 ore prima di una singola dose di SPRYCEL ha ridotto del 61% l’esposizione a dasatinib. In uno studio su 14 soggetti sani, la somministrazione di una dose singola di 100 mg di SPRYCEL 22 ore dopo l’assunzione per 4 giorni di una dose da 40 mg di omeprazolo ha ridotto, allo steady state, l’AUC del dasatinib del 43% e la Cmax del dasatinib del 42%. Nei pazienti in terapia con SPRYCEL si deve prendere in considerazione l’uso di antiacidi al posto degli H2 antagonisti o degli inibitori della pompa protonica (vedere paragrafo 4.4).
Antiacidi
Dati non-clinici dimostrano che la solubilità di dasatinib dipende dal pH. In soggetti sani, l’uso concomitante di antiacidi contenenti alluminio idrossido/magnesio idrossido con SPRYCEL ha ridotto l’AUC di una dose singola di SPRYCEL del 55% e la Cmax del 58%. Tuttavia, quando gli antiacidi sono stati somministrati 2 ore prima di una singola dose di SPRYCEL non sono state osservate modifiche rilevanti nella concentrazione o nell’esposizione di dasatinib. Perciò gli antiacidi possono essere somministrati fino a 2 ore prima o 2 ore dopo SPRYCEL (vedere paragrafo 4.4).
Sostanze attive la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da dasatinib
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
Sprycel 20 mg compresse rivestite con film: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Sprycel 20 mg compresse rivestite con film: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
SPRYCEL altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti che si possono verificare reazioni avverse come capogiri o visione offuscata durante il trattamento con dasatinib. Pertanto si deve raccomandare cautela nel guidare una macchina o nell’usare macchinari.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco