Suvreza: รจ un farmaco sicuro? Come funziona?

Suvreza (Rosuvastatina Sale Di Calcio + Ezetimibe): sicurezza e modo d’azione

Suvreza (Rosuvastatina Sale Di Calcio + Ezetimibe) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Ipercolesterolemia primaria/Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH)

Suvreza รจ indicato nella terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati mediante somministrazione concomitante di rosuvastatina e ezetimibe allo stesso dosaggio della combinazione a dose fissa, ma come prodotti separati, in aggiunta alla dieta, nel trattamento dellโ€™ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o dellโ€™ipercolesterolemia familiare omozigote.

Prevenzione di eventi cardiovascolari

Suvreza รจ indicato come terapia sostitutiva nei pazienti adulti adeguatamente controllati mediante

somministrazione concomitante di rosuvastatina e ezetimibe allo stesso dosaggio della combinazione a dose

fissa, ma come prodotti separati, per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con cardiopatia

coronarica (CC) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (SCA).

Suvreza: come funziona?

Ma come funziona Suvreza? Qual รจ il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Suvreza

Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG-CoA reduttasi in associazione con altre sostanze modificatrici dei lipidi, rosuvastatina ed ezetimibe, codice ATC: C10BA06

Meccanismo dโ€™azione

Il colesterolo plasmatico deriva dallโ€™assorbimento intestinale e dalla sintesi endogena. Suvreza contiene ezetimibe e rosuvastatina, due composti ipolipemizzanti con meccanismo dโ€™azione complementare. Suvreza riduce i livelli elevati di colesterolo totale (C-totale), C-LDL, apolipoproteina B (ApoB), trigliceridi (TG) e colesterolo lipoproteico non ad alta densitร  (C-non HDL) e aumenta i livelli di colesterolo lipoproteico ad alta densitร  (C-HDL) attraverso la duplice inibizione dellโ€™assorbimento e della sintesi del colesterolo.

Ezetimibe

Meccanismo dโ€™azione

Lโ€™ezetimibe inibisce lโ€™assorbimento intestinale del colesterolo e degli steroli vegetali correlati. Lโ€™ezetimibe รจ attivo a livello orale e ha un meccanismo dโ€™azione che differisce da quello di altre classi di farmaci che riducono il colesterolo (per es. statine, sequestranti di acidi biliari [resine], derivati dellโ€™acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare dellโ€™ezetimibe รจ il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), che รจ responsabile della captazione intestinale del colesterolo e dei fitosteroli.

Lโ€™ezetimibe si localizza a livello dellโ€™orletto a spazzola dellโ€™intestino tenue e inibisce lโ€™assorbimento del colesterolo, comportando una riduzione del passaggio del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e, insieme, questi due distinti meccanismi forniscono una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico della durata di 2 settimane condotto su 18 pazienti ipercolesterolemici, lโ€™ezetimibe ha inibito lโ€™assorbimento del colesterolo del 54% rispetto al placebo.

Effetti farmacodinamici

รˆ stata condotta una serie di studi preclinici per determinare la selettivitร  dellโ€™ezetimibe nellโ€™inibizione dellโ€™assorbimento del colesterolo. Lโ€™ezetimibe ha inibito lโ€™assorbimento del [14C]-colesterolo senza alcun effetto sullโ€™assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o vitamine liposolubili A e D.

Studi epidemiologici hanno stabilito che la morbilitร  e la mortalitร  cardiovascolare variano direttamente in relazione al livello C-totale e C-LDL e inversamente al livello di C-HDL.

La somministrazione di ezetimibe con una statina รจ efficace nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con anamnesi di cardiopatia coronarica e SCA.

Efficacia e sicurezza clinica

In studi clinici controllati, lโ€™ezetimibe somministrato in monoterapia o in concomitanza con una statina ha significativamente ridotto i livelli di colesterolo totale (C-totale), colesterolo legato a lipoproteine a bassa densitร  (C-LDL), apolipoproteina B (ApoB) e trigliceridi (TG) e ha aumentato il livello di colesterolo legato a lipoproteine ad alta densitร  (C-HDL) nei pazienti con ipercolesterolemia.

Ipercolesterolemia primaria

In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 8 settimane, 769 pazienti affetti da ipercolesterolemia giร  in trattamento con statine in monoterapia senza raggiungere lโ€™obiettivo di C-LDL secondo il Programma nazionale per lโ€™educazione sul colesterolo (NCEP) statunitense (da 2,6 a 4,1 mmol/l [da 100 a 160 mg/dl], in base alle caratteristiche basali) sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg o placebo in aggiunta alla terapia in corso a base di statine.

Tra i pazienti trattati con statine senza raggiungere lโ€™obiettivo di C-LDL al basale (circa 82%), un numero significativamente maggiore di pazienti randomizzati a ezetimibe ha raggiunto lโ€™obiettivo C-LDL come endpoint dello studio rispetto ai pazienti randomizzati al placebo, rispettivamente 72% e 19%. Le riduzioni di C-LDL corrispondenti erano significativamente differenti (rispettivamente 25% e 4% per ezetimibe e placebo). Inoltre, lโ€™ezetimibe, aggiunto alla terapia in corso a base di statine, ha significativamente ridotto i livelli di C-totale, ApoB, TG e aumentato i livelli di C-HDL rispetto al placebo. Lโ€™aggiunta di ezetimibe o placebo alla terapia a base di statine ha ridotto il livello mediano di proteina C-reattiva rispettivamente del 10% o dello 0% rispetto al basale.

In due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo della durata di 12 settimane condotti su 1.719 pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria, ezetimibe 10 mg ha significativamente ridotto i livelli di C-totale (13%), C-LDL (19%), ApoB (14%) e TG (8%) e ha aumentato i livelli di C-HDL (3%) rispetto al placebo. Inoltre, lโ€™ezetimibe non ha avuto effetti sulle concentrazioni plasmatiche delle vitamine liposolubili A, D ed E, sul tempo di protrombina e, analogamente ad altri agenti ipolipemizzanti, non ha compromesso la produzione dellโ€™ormone steroideo adrenocorticale.

Rosuvastatina

Meccanismo dโ€™azione

La rosuvastatina รจ un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, lโ€™enzima limitante della velocitร  di conversione del 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito dโ€™azione primario della rosuvastatina รจ il fegato, lโ€™organo bersaglio per lโ€™abbassamento del colesterolo.

La rosuvastatina aumenta il numero dei recettori epatici LDL sulla superficie cellulare, incrementando la captazione e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle VLDL, riducendo il numero totale delle particelle VLDL e LDL.

Effetti farmacodinamici

La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi e aumenta il colesterolo HDL. Il farmaco riduce anche i livelli di ApoB, C-nonHDL, C-VLDL, VLDL-TG e aumenta i livelli di ApoA-I (vedere Tabella 2). La rosuvastatina diminuisce inoltre i rapporti C-LDL/C-HDL, C- totale/C-HDL, C-nonHDL/C-HDL e ApoB/ApoA-I.

Tabella 2: Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa e IIb) (variazione della media percentuale aggiustata rispetto al basale)

Dose N C-LDL C-totale C-HDL TG C-nonHDL ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 0
5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 4
10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 4
20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 5
40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54 0

Un effetto terapeutico viene riscontrato nellโ€™arco di 1 settimana dallโ€™inizio del trattamento e il 90% della risposta massima si ottiene in 2 settimane. La risposta massima รจ generalmente raggiunta in 4 settimane, dopo le quali si mantiene costante.

Efficacia e sicurezza clinica

La rosuvastatina รจ efficace negli adulti affetti da ipercolesterolemia, con e senza ipertrigliceridemia, indipendentemente dalla razza, dal sesso o dallโ€™etร  e in popolazioni speciali come i diabetici o i pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare.

Dai dati aggregati di fase III รจ stato dimostrato che la rosuvastatina รจ efficace nel trattamento della maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (valori basali medi di C-LDL di circa 4,8 mmol/l) in base agli obiettivi stabiliti dalle linee guida della European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa lโ€™80% dei pazienti trattati con 10 mg ha raggiunto gli obiettivi EAS relativi ai livelli di C-LDL (<3 mmol/l).

In un ampio studio, 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina in dosi da 20 mg a 80 mg, nellโ€™ambito di un disegno a titolazione forzata. Tutte le dosi hanno mostrato un effetto benefico sui parametri lipidici e sul trattamento rispetto agli obiettivi prestabiliti. In seguito alla titolazione a una dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il livello di C-LDL รจ stato ridotto del 53%. Il 33% dei pazienti ha raggiunto gli obiettivi delle linee guida EAS relativi ai livelli di C-LDL

(<3 mmol/l).

In una sperimentazione in aperto, a titolazione forzata, รจ stata valutata la risposta di 42 pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote a dosi di rosuvastatina di 20-40 mg. Nella popolazione complessiva, la riduzione media del valore C-LDL รจ stata del 22%.

Combinazione di rosuvastatina/ezetimibe

La combinazione di rosuvastatina con ezetimibe 10 mg ha determinato maggiori riduzioni del colesterolo LDL e ha consentito il raggiungimento degli obiettivi relativi al colesterolo LDL da parte di un maggior numero di pazienti. Ciรฒ รจ stato dimostrato in uno studio clinico su 469 pazienti assegnati in maniera casuale a rosuvastatina da sola o in combinazione con ezetimibe per 6 settimane.

La combinazione di rosuvastatina/ezetimibe ha ridotto il livello di colesterolo LDL in maniera piรน significativa rispetto alla rosuvastatina (3,4 mmol/l rispetto a 2,8 mmol/l). Anche altri componenti del profilo lipidico/lipoproteico hanno mostrato un significativo miglioramento (p <0,001) con la combinazione di rosuvastatina/ezetimibe. Entrambi i trattamenti sono risultati generalmente ben tollerati.

Unโ€™altra sperimentazione clinica randomizzata, in doppio cieco, a gruppi paralleli, della durata di 6 settimane ha valutato la sicurezza e lโ€™efficacia di ezetimibe (10 mg) in aggiunta a una terapia stabile a base di rosuvastatina rispetto a un aumento graduale di rosuvastatina da 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg.

La popolazione dello studio includeva 440 soggetti a rischio moderatamente alto/alto di cardiopatia coronarica con livelli di colesterolo legato a lipoproteine a bassa densitร  (LDL) piรน alti rispetto alle linee guida del Programma nazionale statunitense per lโ€™educazione sul colesterolo – Terzo quadro del trattamento per adulti (<100 mg/dl per soggetti a rischio moderatamente alto/alto senza malattia vascolare aterosclerotica

o <70 mg/dl per soggetti ad alto rischio con malattia vascolare aterosclerotica). Lโ€™insieme di alcuni dati aggregati hanno dimostrato che lโ€™aggiunta di ezetimibe a una terapia stabile a base di rosuvastatina 5 mg o 10 mg ha determinato una riduzione del colesterolo LDL del 21%. Al contrario, raddoppiare la dose di rosuvastatina a 10 mg o 20 mg ha determinato una riduzione del colesterolo LDL del 5,7%.

Individualmente, lโ€™aggiunta di ezetimibe a 5 mg di rosuvastatina ha ridotto il colesterolo LDL piรน di quanto abbiano fatto 10 mg di rosuvastatina e lโ€™aggiunta di ezetimibe a 10 mg di rosuvastatina ha ridotto il colesterolo LDL piรน di quanto abbiano fatto 20 mg di rosuvastatina. Rispetto allโ€™aumento graduale di rosuvastatina, lโ€™aggiunta di ezetimibe ha consentito di raggiungere risultati significativamente migliori per i livelli di colesterolo LDL <70 o <100 mg/dl e <70 mg/dl in tutti i soggetti, ha determinato riduzioni significativamente maggiori nei livelli di colesterolo totale, colesterolo legato a lipoproteine non ad alta densitร  e apolipoproteina B e ha determinato effetti simili su altri parametri lipidici. In conclusione, rispetto al raddoppio graduale della dose di rosuvastatina, lโ€™aggiunta di ezetimibe 10 mg a una terapia stabile a base di 5 mg o 10 mg di rosuvastatina ha determinato miglioramenti maggiori in molti parametri lipidici.

Popolazione pediatrica

Lโ€™Agenzia europea per i medicinali ha previsto lโ€™esonero dallโ€™obbligo di presentare i risultati degli studi con Suvreza relativi a tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento del livello elevato di colesterolo (vedere paragrafo 4.2 per รฌnformazรฌonรฌ sullโ€™uso pedรฌatrรฌco).


Suvreza: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual รจ il meccanismo d’azione di Suvreza, ma รจ altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherร  ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo piรน il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Suvreza

Non esiste una sostanziale interazione farmacocinetica tra i due componenti di questa preparazione a dose fissa.

I valori medi di AUC e di Cmax per ezetimibe e rosuvastatina in totale non sono risultati diversi tra la monoterapia e la somministrazione concomitante di rosuvastatina 10 mg e ezetimibe 10 mg.

Assorbimento

Ezetimibe

Dopo la somministrazione orale, lโ€™ezetimibe viene rapidamente assorbito e coniugato ampiamente con un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronideLa concentrazione plasmatica media massima (Cmaxviene raggiunta in 1 o 2 ore con la combinazione ezetimibe-glucuronide e in 4-12 ore con ezetimibe. La biodisponibilitร  assoluta di ezetimibe non puรฒ essere determinata poichรฉ il composto รจ virtualmente insolubile in una soluzione acquosa adatta allโ€™iniezione.

La somministrazione durante i pasti (pasti ad alto contenuto di grassi o privi di grassi) non ha mostrato effetti sulla biodisponibilitร  orale di ezetimibe somministrato in compresse da 10 mg. Ezetimibe puรฒ essere assunto durante o lontano dai pasti.

Rosuvastatina

Le concentrazioni plasmatiche massime di rosuvastatina si raggiungono circa 5 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilitร  assoluta รจ circa il 20%.

Distribuzione

Ezetimibe

Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide si legano alle proteine plasmatiche umane rispettivamente al 99,7% e dallโ€™88 al 92%.

Rosuvastatina

La rosuvastatina รจ assorbita ampiamente dal fegato, che รจ il sito primario della sintesi del colesterolo e dellโ€™eliminazione del C-LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina รจ approssimativamente di 134 l. Circa il 90% della rosuvastatina si lega alle proteine plasmatiche, soprattutto lโ€™albumina.

Biotrasformazione

Ezetimibe

Lโ€™ezetimibe viene metabolizzato principalmente nellโ€™intestino tenue e nel fegato tramite coniugazione al glucuronide (una reazione di fase II) con conseguente escrezione biliare. Un metabolismo ossidativo minimo (reazione di fase I) รจ stato osservato in tutte le specie valutate. Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono i principali composti farmaco-derivati individuati nel plasma e costituiscono rispettivamente dal 10 al 20% e dallโ€™80 al 90% del farmaco totale nel plasma. Sia ezetimibe sia ezetimibe-glucuronide vengono eliminati lentamente dal plasma con lโ€™evidenza di un significativo ricircolo enteroepatico. Lโ€™emivita di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide รจ di circa 22 ore.

Rosuvastatina

Eliminazione

Ezetimibe

A seguito della somministrazione orale di ezetimibe 14C (20 mg) a soggetti umani, lโ€™ezetimibe totale รจ risultato essere responsabile di circa il 93% della radioattivitร  totale nel plasma. Circa il 78% e lโ€™11% della radioattivitร  somministrata sono stati rinvenuti rispettivamente nelle feci e nelle urine, in un periodo di raccolta di 10 giorni. Dopo 48 ore, non sono stati rilevati livelli di radioattivitร  nel plasma.

Rosuvastatina

Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene escreta immutata tramite le feci (comprendente la sostanza attiva assorbita e non assorbita), mentre la parte rimanente viene escreta tramite le urine. Circa il 5% viene escreto nelle urine in forma immutata. Lโ€™emivita di eliminazione del plasma รจ di circa 19 ore. Lโ€™emivita di eliminazione non aumenta a dosi piรน alte. La media geometrica dellโ€™eliminazione plasmatica รจ di circa

50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica di rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore รจ molto importante per lโ€™eliminazione epatica della rosuvastatina.

Linearitร 

Lโ€™esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta in proporzione al dosaggio. Non ci sono variazioni nei parametri farmacocinetici in seguito alla somministrazione di dosi giornaliere multiple.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica

Ezetimibe

A seguito della somministrazione di una singola dose di 10 mg di ezetimibe, lโ€™AUC media per lโ€™ezetimibe totale รจ risultata aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con lieve compromissione epatica (punteggio Child Pugh 5 o 6) rispetto ai soggetti sani. In uno studio a dosi multiple (10 mg al giorno) della durata di 14 giorni condotto su pazienti con moderata compromissione epatica (punteggio Child-Pugh da 7 a 9), lโ€™AUC media per lโ€™ezetimibe totale รจ risultata aumentata di circa 4 volte al giorno 1 e al giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Nei pazienti con lieve compromissione epatica non รจ necessario alcun aggiustamento della dose. A causa degli effetti sconosciuti dellโ€™aumento dellโ€™esposizione a ezetimibe nei pazienti con moderata o grave compromissione epatica (punteggio Child-Pugh >9), lโ€™uso di ezetimibe in questi pazienti non รจ raccomandato (vedere paragrafo 4.4).

Rosuvastatina

In uno studio su soggetti con grado variabile di compromissione epatica non vi sono evidenze di aumento dellโ€™esposizione alla rosuvastatina in pazienti con punteggi Child-Pugh pari o minori di 7. Tuttavia, due soggetti con punteggi Child-Pugh di 8 e 9 hanno mostrato un incremento nellโ€™esposizione sistemica di almeno 2 volte rispetto ai soggetti con punteggi Child-Pugh inferiori. Non vi sono dati su soggetti con punteggio Child-Pugh superiore a 9.

Compromissione renale

Ezetimibe

Dopo una singola dose di 10 mg di ezetimibe nei pazienti con malattia renale grave (n=8; CrCl media pari a <.. image removed ..>30 ml/min/1,73 m2), lโ€™AUC media dellโ€™ezetimibe totale รจ risultata aumentata di circa 1,5 volte rispetto ai soggetti sani (n=9). Questo risultato non รจ considerato clinicamente significativo. Nei pazienti con compromissione renale non รจ necessario alcun aggiustamento della dose.

Un ulteriore paziente in questo studio (in fase post-trapianto renale e trattato con terapia farmacologica multipla, comprendente la ciclosporina) ha mostrato unโ€™esposizione allโ€™ezetimibe totale 12 volte maggiore.

Rosuvastatina

In uno studio su soggetti con un grado variabile di compromissione renale, la malattia renale da lieve a moderata non ha determinato alcuna influenza sulla concentrazione plasmatica di rosuvastatina o del metabolita N-desmetil. I soggetti con compromissione renale grave (CrCl <30 ml/min) hanno mostrato un incremento pari a 3 volte nella concentrazione plasmatica e pari a 9 volte nella concentrazione del metabolita N-desmetil rispetto ai volontari sani. Nei soggetti in emodialisi, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario della rosuvastatina sono risultate piรน elevate del 50% rispetto a quelle dei volontari sani.

Etร  e sesso

Ezetimibe

Le concentrazioni plasmatiche dellโ€™ezetimibe totale sono circa 2 volte maggiori negli anziani (<.. image removed ..>etร 

?65 anni) rispetto ai giovani (18-45 anni). La riduzione di C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili tra i soggetti anziani e i giovani trattati con ezetimibe. Pertanto, nei soggetti anziani non รจ necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Le concentrazioni plasmatiche dellโ€™ezetimibe totale sono leggermente superiori (circa il 20%) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili tra i soggetti di sesso maschile e femminile trattati con ezetimibe. Pertanto, non risulta necessario alcun aggiustamento del dosaggio in base al sesso.

Rosuvastatina

Non รจ stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dellโ€™etร  e del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti.

Popolazione pediatrica

Ezetimibe

La farmacocinetica di ezetimibe รจ simile tra i bambini ?6 anni e gli adulti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica <6 anni di etร . L’esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti comprende pazienti con HoFH, HeFH o sitosterolemia.

Rosuvastatina

Due studi di farmacocinetica con rosuvastatina (somministrati in compresse) in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote di etร  compresa tra 10-17 anni o tra 6-17 anni (totale di 214 pazienti) hanno dimostrato che l’esposizione nei pazienti pediatrici sembra comparabile o inferiore a quella nei pazienti adulti. L’esposizione a rosuvastatina era prevedibile rispetto alla dose e al tempo su un periodo di 2 anni.

Razza

Rosuvastatina

Studi farmacocinetici mostrano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani di AUC e di Cmax nei soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) rispetto ai caucasici. I soggetti asiatici indiani mostrano un aumento di circa 1,3 volte nei valori mediani di AUC e di Cmax. Unโ€™analisi di farmacocinetica di popolazione non ha mostrato alcuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica tra gruppi caucasici e neri.

Polimorfismi genetici

Rosuvastatina


Suvreza: รจ un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Suvreza agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Suvreza รจ un farmaco sicuro?

Prima di tutto รจ necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Suvreza: dati sulla sicurezza

Negli studi sulla co-somministrazione di ezetimibe e statine, gli effetti tossici osservati sono stati essenzialmente quelli tipicamente associati alle statine. Alcuni effetti tossici sono stati piรน marcati rispetto a quelli osservati durante il trattamento con le statine da sole. Questo รจ attribuito alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche della terapia basata su somministrazione concomitante. Nessuna di queste interazioni รจ stata riscontrata negli studi clinici. Le miopatie sono state riscontrate nei ratti solo dopo lโ€™esposizione a dosi notevolmente maggiori rispetto alle dosi terapeutiche umane (circa 20 volte i livelli di AUC per le statine e da 500 a 2.000 volte i livelli di AUC per i metaboliti attivi).

La somministrazione concomitante di ezetimibe e statine non รจ risultata teratogena nei ratti. Nei conigli gravidi รจ stato riscontrato un piccolo numero di deformitร  scheletriche (torace e vertebre caudali fuse, numero ridotto di vertebre caudali).

In una serie di analisi in vivo e in vitro lโ€™ezetimibe, somministrato da solo o con le statine, non ha mostrato potenziale genotossico.

Ezetimibe

Gli studi sulla tossicitร  cronica di ezetimibe sugli animali non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. Nei cani trattati con ezetimibe (<.. image removed ..>?0,03 mg/kg/giorno) per quattro settimane, la concentrazione del colesterolo nella bile cistica รจ aumentata di un fattore compreso tra 2,5 e 3,5. Tuttavia, in uno studio di un anno su cani ai quali sono state somministrate dosi fino a 300 mg/kg/giorno non sono stati osservati aumenti nellโ€™incidenza della colelitiasi o di altri effetti epatobiliari. Non รจ noto il valore di questi dati per lโ€™uomo. Il rischio di litogenesi associato allโ€™uso terapeutico di ezetimibe non puรฒ essere escluso.

I test sulla carcinogenicitร  di ezetimibe a lungo termine hanno fornito esito negativo.

Lโ€™ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilitร  nei maschi e nelle femmine dei ratti, nรฉ รจ risultato essere teratogeno nei ratti o nei conigli, nรฉ ha avuto effetti sullo sviluppo pre-natale o post-natale. Lโ€™ezetimibe supera la barriera placentare nei ratti e nei conigli gravidi ai quali sono state somministrate dosi di

1.000 mg/kg/giorno.

Rosuvastatina

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per lโ€™uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicitร  e potenziale carcinogenicitร . Non sono stati valutati test specifici per gli effetti sullโ€™hERG. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli

analoghi a quelli dellโ€™esposizione clinica, sono le seguenti: in studi di tossicitร  a dosi ripetute sono state osservate alterazioni epatiche istopatologiche probabilmente dovute allโ€™azione farmacologica della rosuvastatina nel topo, nel ratto e in misura minore con effetti sulla colecisti nei cani, ma non nelle scimmie. Inoltre, a dosaggi piรน elevati, รจ stata osservata tossicitร  testicolare nelle scimmie e nei cani. La tossicitร  riproduttiva รจ risultata evidente nei ratti con riduzione delle cucciolate, del peso e della sopravvivenza della prole, osservata alle dosi tossiche per la madre, dove le esposizioni sistemiche erano notevolmente superiori rispetto al livello di esposizione terapeutico.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Suvreza: si puรฒ prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco รจ sicuro o no, รจ quello delle interazioni con altri farmaci.

Puรฒ infatti capitare che un farmaco, di per sรฉ innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo รจ vero anche per i prodotti erboristici: classico รจ l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Suvreza

Suvreza: interazioni

Combinazioni controindicate

Ciclosporina:

La somministrazione concomitante di Suvreza con la ciclosporina รจ controindicata a causa della rosuvastatina (vedere paragrafo 4.3). Durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina, i valori AUC della rosuvastatina sono risultati in media 7 volte piรน alti di quelli osservati in volontari sani (vedere Tabella 1). La somministrazione concomitante non ha influito sulle concentrazioni plasmatiche della ciclosporina.

Durante uno studio condotto su otto pazienti sottoposti a trapianto renale, con una clearance della creatinina

>50 ml/min e in trattamento con una dose stabile di ciclosporina, una singola dose di ezetimibe da 10 mg ha determinato un incremento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9) della AUC media di ezetimibe totale rispetto a una popolazione di controllo sana, in trattamento soltanto con ezetimibe, proveniente da un altro studio (n=17). Durante un altro studio, un paziente sottoposto a trapianto renale, con grave compromissione renale e in trattamento con ciclosporina e altri medicinali, ha mostrato unโ€™esposizione a ezetimibe totale 12 volte maggiore rispetto ad altri soggetti della popolazione di controllo in trattamento soltanto con ezetimibe. In uno studio crossover in due fasi su dodici soggetti sani, una somministrazione quotidiana di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose di ciclosporina da 100 mg al giorno 7 ha determinato un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo da riduzione del 10% a incremento del 51%) rispetto a una singola dose di 100 mg di ciclosporina assunta da sola. Non รจ stato condotto alcuno studio controllato sullโ€™effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sullโ€™esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale.

Combinazioni non raccomandate:

Fibrati e altri prodotti ipolipemizzanti

Nei pazienti che assumono fenofibrato ed ezetimibe, i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di malattia della colecisti (vedere paragrafรฌ 4.4 e 4.8). Se si sospetta colelitiasi nei pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato, si consigliano ulteriori esami diagnostici della colecisti e lโ€™interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil determina un modesto aumento della concentrazione totale di ezetimibe (rispettivamente di circa 1,5 e 1,7 volte).

La somministrazione concomitante di ezetimibe con altri fibrati non รจ stata studiata. I fibrati possono aumentare lโ€™escrezione di colesterolo nella bile causando colelitiasi. In studi condotti sugli animali, in alcuni casi lโ€™ezetimibe ha indotto un aumento del colesterolo nella bile della colecisti, ma non in tutte le specie (vedere paragrafo 5.3). Il rischio di litogenesi associato allโ€™uso terapeutico di ezetimibe non puรฒ essere escluso.

Lโ€™uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un incremento pari a 2 volte del valore Cmax e dellโ€™AUC della rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).

In base ai dati provenienti da studi specifici di interazione non ci si aspetta alcuna interazione farmacocinetica rilevante con il fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o uguali a 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia se somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perchรฉ possono causare miopatia quando presi singolarmente. La dose da

40 mg/10 mg รจ controindicata con lโ€™uso concomitante di fibrati (vedere paragrafรฌ 4.3 e 4.4).

Inibitori della proteasi

Sebbene lโ€™esatto meccanismo di interazione non sia noto, lโ€™uso concomitante di un inibitore della proteasi puรฒ incrementare fortemente lโ€™esposizione alla rosuvastatina (vedere Tabella 1). In uno studio farmacocinetico, la somministrazione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e una combinazione di due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani รจ stata associata a un incremento rispettivamente di circa tre e sette volte dei valori di AUC e di Cmax della rosuvastatina. Lโ€™uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori della proteasi puรฒ essere preso in considerazione dopo attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina sulla base

dellโ€™aumento previsto dellโ€™esposizione alla rosuvastatina stessa (vedere paragrafรฌ 4.2, 4.4 e Tabella 1 al paragrafo 4.5).

Inibitori dei trasportatori proteici

Acido fusidico

Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, puรฒ essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non รจ ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (alcuni dei quali con esito fatale) in pazienti trattati con questa combinazione.

Qualora il trattamento con acido fusidico per via sistemica fosse necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per lโ€™intera durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.

Altre interazioni

Antiacidi

La somministrazione concomitante con un antiacido induce una diminuzione del tasso di assorbimento di ezetimibe, ma non presenta alcun effetto sulla sua biodisponibilitร . La diminuzione del tasso di assorbimento non รจ considerata clinicamente significativa.

La somministrazione concomitante di rosuvastatina con una sospensione di antiacido contenente alluminio e idrossido di magnesio determina la diminuzione della concentrazione plasmatica della rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto รจ mitigato quando lโ€™antiacido viene somministrato 2 ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non รจ stata studiata.

Colestiramina

La somministrazione concomitante di colestiramina determina la riduzione dellโ€™area media sotto la curva (AUC) di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) di circa il 55%. Lโ€™ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densitร  (C-LDL), dovuta allโ€™aggiunta di ezetimibe alla colestiramina, puรฒ essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).

Anticoagulanti, antagonisti della vitamina K

La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilitร  di warfarin e sul tempo di protrombina durante uno studio condotto su dodici individui di sesso maschile adulti sani. Tuttavia, sono stati segnalati casi post-marketing di aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR) in pazienti ai quali รจ stato somministrato ezetimibe in aggiunta a warfarin o a fluindione. Se Suvreza viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, lโ€™INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).

Come per altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, lโ€™inizio del trattamento o un aumento graduale del dosaggio di rosuvastatina nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) puรฒ determinare un incremento del rapporto internazionale

normalizzato (INR). Lโ€™interruzione del trattamento o la riduzione graduale del dosaggio di rosuvastatina puรฒ comportare una diminuzione dellโ€™INR. In questi casi รจ consigliato un adeguato monitoraggio dellโ€™INR.

Eritromicina

Lโ€™uso concomitante di rosuvastatina ed eritromicina determina una diminuzione dellโ€™ AUC(0-t) del 20% e del Cmax del 30% della rosuvastatina. Questa interazione puรฒ essere causata dallโ€™aumento della motilitร  intestinale dovuto allโ€™eritromicina.

Contraccettivi orali/Terapia ormonale sostitutiva (HRT)

Lโ€™uso concomitante di rosuvastatina e di contraccettivi orali ha determinato un incremento dellโ€™ AUC dellโ€™etinilestradiolo e del norgestrel rispettivamente del 26% e 34%. Questi incrementi nei livelli plasmatici devono essere presi in considerazione quando si selezionano i dosaggi di un contraccettivo orale. Non sono disponibili dati farmacocinetici su donne che assumono contemporaneamente rosuvastatina e terapia ormonale sostitutiva, pertanto simili effetti non possono essere esclusi. Tuttavia, questa combinazione รจ stata ampiamente utilizzata e ben tollerata nelle donne che hanno partecipato alle sperimentazioni cliniche .

In studi clinici di interazione, lโ€™ezetimibe non ha prodotto effetti sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel).

Altri medicinali

In base a dati ottenuti da specifici studi di interazione con rosuvastatina, non sono previste interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e digossina. In studi clinici di interazione, lโ€™ezetimibe non ha mostrato effetti sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, glipizide, tolbutamide o midazolam durante la somministrazione concomitante. La cimetidina somministrata in concomitanza con lโ€™ezetimibe non ha generato effetti sulla biodisponibilitร  dellโ€™ezetimibe.

Interazioni che richiedono un aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1) Quando รจ necessario somministrare la rosuvastatina in concomitanza con altri farmaci noti per aumentare lโ€™esposizione alla rosuvastatina, la dose deve essere aggiustata. La dose massima giornaliera deve essere aggiustata in modo tale che lโ€™esposizione prevista alla rosuvastatina non ecceda i 40 mg al giorno quando assunta senza interazioni con altri medicinali, per esempio una dose di 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte) e una dose di 10 mg di rosuvastatina in combinazione con atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).

Tabella 1 Effetto della somministrazione concomitante di medicinali sullโ€™esposizione alla rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di grandezza) da sperimentazioni cliniche pubblicate

Regime di dosaggio del medicinale interagente Regime di dosaggio della rosuvastatina Modifica nellโ€™AUC* della rosuvastatina
Ciclosporina da 75 mg BID a 200 mg BID, 6 mesi 10 mg OD, 10 giorni 7,1 volte ?
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD,

8 giorni

10 mg, singola dose 3,1 volte ?
Regorafenib 160 mg, OD, 14 giorni 5 mg, singola dose 3,8 volte ?
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID,

17 giorni

20 mg OD, 7 giorni 2,1 volte ?
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, singola dose 2,7 volte ?
Ombitasvir 25 mg/ paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 giorni 5 mg, singola dose 2,6 volte ?
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD,

11 giorni

10 mg, singola dose 2,3 volte ?
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD,

7 giorni

5 mg OD, 7 giorni 2,2 volte ?
Clopidogrel dose di carico 300 mg, seguita da 75 mg a 24 ore 20 mg, singola dose 2 volte ?
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 80 mg, singola dose 1,9 volte ?
Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni 10 mg, singola dose 1,6 volte ?
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni 10 mg OD, 7 giorni 1,5 volte ?
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni 10 mg, singola dose 1,4 volte ?
Dronedarone 400 mg BID Non disponibile 1,4 volte ?
Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni 10 mg, singola dose **1,4 volte ?
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni 10 mg, singola dose ?
Aleglitazar 0,3 mg, 7 giorni 40 mg, 7 giorni ?
Silymarin 140 mg TID, 5 giorni 10 mg, singola dose ?
Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni 10 mg, 7 giorni ?
Rifampicina 450 mg OD, 7 giorni 20 mg, singola dose ?
Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni 80 mg, singola dose ?
Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni 80 mg, singola dose ?
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni 80 mg, singola dose 20% ?
Baicalin 50 mg TID, 14 giorni 20 mg, singola dose 47% ?
*Dati forniti come variazione di x volte rappresentano un semplice rapporto tra la somministrazione concomitante e la rosuvastatina presa da sola.
I dati forniti come variazione % rappresentano la % di differenza rispetto alla rosuvastatina presa da sola.
Lโ€™incremento รจ indicato con il simbolo โ€œ?โ€, nessun cambiamento con il simbolo โ€œ?โ€, la diminuzione con il simbolo โ€œ?โ€.
**Diversi studi di interazione sono stati eseguiti a differenti dosaggi di rosuvastatina; la tabella mostra i rapporti piรน significativi.
OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno.


Suvreza: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato รจ quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacitร  di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacitร  di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacitร  fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Suvreza: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi per la valutazione degli effetti sulla capacitร  di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si usano macchinari bisogna tenere presente che durante il trattamento si possono verificare capogiri.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco