Suvreza
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Suvreza: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Suvreza 10 mg/10 mg compresse rivestite con film Suvreza 20 mg/10 mg compresse rivestite con film Suvreza 40 mg/10 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Suvreza 10 mg/10 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio) e 10 mg di ezetimibe.
Suvreza 20 mg/10 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio) e 10 mg di ezetimibe.
Suvreza 40 mg/10 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 40 mg di rosuvastatina (come rosuvastatina sale di calcio) e 10 mg di ezetimibe.
Eccipiente(i) con effetti noti
Suvreza 10 mg/10 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 222,0 mg di lattosio monoidrato e un massimo di 2,4 mg di sodio.
Suvreza 20 mg/10 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 283,0 mg di lattosio monoidrato e un massimo di 2,7 mg di sodio.
Suvreza 40 mg/10 mg: ogni compressa rivestita con film contiene 405,0 mg di lattosio monoidrato e un massimo di 3,3 mg di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film
Suvreza 10 mg/10 mg: compresse rivestite con film di colore da bianco a biancastro, rotonde, biconvesse con diametro di circa 9,1 mm.
Suvreza 20 mg/10 mg: compresse rivestite con film di colore da giallo a giallo pallido, rotonde, biconvesse con diametro di circa 9,9 mm.
Suvreza 40 mg/10 mg: compresse rivestite con film di colore rosa, rotonde, biconvesse con diametro di circa 11,1 mm.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Ipercolesterolemia primaria/Ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH)
Suvreza è indicato nella terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati mediante somministrazione concomitante di rosuvastatina e ezetimibe allo stesso dosaggio della combinazione a dose fissa, ma come prodotti separati, in aggiunta alla dieta, nel trattamento dell’ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non familiare) o dell’ipercolesterolemia familiare omozigote.
Prevenzione di eventi cardiovascolari
Suvreza è indicato come terapia sostitutiva nei pazienti adulti adeguatamente controllati mediante
somministrazione concomitante di rosuvastatina e ezetimibe allo stesso dosaggio della combinazione a dose
fissa, ma come prodotti separati, per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con cardiopatia
coronarica (CC) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (SCA).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Il paziente deve seguire un’adeguata dieta povera di grassi e continuare questo regime durante il trattamento con Suvreza.
Suvreza non è adatto per la terapia iniziale. L’inizio del trattamento o l’aggiustamento della dose, se necessario, deve essere compiuto solo con i monocomponenti e, dopo avere stabilito le dosi opportune, sarà consentito il passaggio alla combinazione a dose fissa della concentrazione appropriata.
Il paziente deve usare la concentrazione corrispondente al trattamento precedente. La dose raccomandata è di una compressa di Suvreza al giorno.
Somministrazione concomitante con sequestranti di acidi biliari
Suvreza deve essere assunto ≥2 ore prima o ≥4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante di acidi biliari (vedere paragrafo 4.5).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’ efficacia di Suvreza non è stata ancora stabilita nei bambini di età inferiore a 18 anni. I dati al momento disponibili sono descritti nel paragrafo 4.8, 5.1 e 5.2 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Anziani
Nei pazienti sopra i 70 anni è raccomandata una dose iniziale di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). La combinazione non è adatta per la terapia iniziale. L’inizio del trattamento o l’aggiustamento della dose, se necessario, devono essere compiuti solo con i monocomponenti e, dopo avere stabilito le dosi opportune, sarà consentito il passaggio alla combinazione a dose fissa della concentrazione appropriata.
Compromissione epatica
Non risulta necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con lieve o moderata compromissione epatica (punteggio Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Suvreza non è raccomandato nei pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio Child Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio Child Pugh >9) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Suvreza è controindicato nei pazienti con malattie epatiche in fase attiva (vedere paragrafo 4.3).
Compromissione renale
Non sono necessari aggiustamenti della dose nei pazienti con lieve compromissione renale.
La dose iniziale raccomandata è di 5 mg di rosuvastatina in pazienti con una moderata compromissione renale (clearance della creatinina <60 ml/min).
La dose da 40 mg/10 mg è controindicata nei pazienti con moderata compromissione renale. L’uso di Suvreza nei pazienti con grave compromissione renale è controindicato a qualunque dosaggio (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Un’ aumentata dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina è stata osservata nei soggetti asiatici (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Per i pazienti con ascendenza asiatica, si raccomanda una dose iniziale di 5 mg di rosuvastatina. La combinazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale. Le preparazioni a base di singoli componenti devono essere usate per iniziare il trattamento o modificare la dose. L’uso di Suvreza 40 mg/10 mg compresse rivestite con film è controindicato in questi pazienti (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Polimorfismi genetici
Sono note tipologie specifiche di polimorfismi genetici che possono portare a un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per i pazienti che presentano queste tipologie specifiche di polimorfismi è raccomandata una dose giornaliera di Suvreza
più bassa.
Dosaggio nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia
La dose iniziale raccomandata nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia è di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). La combinazione a dose fissa non è adatta per la terapia iniziale. Le preparazioni a base di singoli componenti devono essere usate per iniziare il trattamento o modificare la dose.
L’uso di Suvreza 40 mg/10 mg compresse rivestite con film è controindicato in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.3).
Terapia concomitante
La rosuvastatina è un substrato di varie proteine di trasporto (ad es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) aumenta quando Suvreza è somministrato in concomitanza con alcuni medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa delle interazioni con le proteine di trasporto (ad es. ciclosporina e alcuni inibitori della proteasi, tra cui le combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir e/o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Ove possibile, devono essere considerate terapie alternative e, se necessario, interruzioni temporanee della terapia con Suvreza. Nelle situazioni in cui la somministrazione concomitante di questi medicinali con Suvreza sia inevitabile, devono essere attentamente considerati i benefici e i rischi di questo trattamento concomitante e l’aggiustamento delle dosi di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.5).
Modo di somministrazione
La via di somministrazione è orale. Suvreza può essere assunto a qualsiasi ora del giorno, a stomaco pieno o vuoto. La compressa deve essere inghiottita intera con un bicchiere d’acqua.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Durante la gravidanza, l’allattamento e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive appropriate (vedere paragrafo 4.6).
Malattia epatica in fase attiva o inspiegati e persistenti aumenti delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche superiore a 3 volte il limite superiore della norma (ULN) (vedere paragrafo 4.4).
In pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina <30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).
In pazienti affetti da miopatia (vedere paragrafo 4.4).
In pazienti che assumono contemporaneamente ciclosporina (vedere paragrafo 4.5).
La dose di 40 mg/10 mg è controindicata nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Questi fattori includono:
Moderata compromissione renale (clearance della creatinina <60 ml/min).
Anamnesi personale o familiare di patologie muscolari ereditarie.
Anamnesi precedente di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati.
Abuso di alcool.
Situazioni in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici di rosuvastatina.
Pazienti asiatici.
Uso concomitante di fibrati. (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Effetti muscoloscheletrici
Sono stati segnalati effetti muscoloscheletrici indesiderati, come mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi in pazienti trattati con rosuvastatina a tutte le dosi, in particolare, con dosi superiori a 20 mg. Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, il tasso di segnalazioni di rabdomiolisi associata a rosuvastatina durante l’uso post-marketing è superiore nella dose da 40 mg.
Casi di miopatia e rabdomiolisi sono stati riportati anche con ezetimibe nella fase post-marketing. Tuttavia, la rabdomiolisi è stata segnalata molto raramente con l’utilizzo di ezetimibe in monoterapia e con l’aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per aumentare il rischio di rabdomiolisi.
Se si sospetta l’insorgenza di miopatia in base a sintomi muscolari o essa viene confermata dai livelli di creatinfosfochinasi (CPK), Suvreza, e qualsiasi altro agente che il paziente sta assumendo in concomitanza, deve essere interrotto immediatamente. Tutti i pazienti che iniziano una terapia con Suvreza devono essere informati sul rischio di miopatia e invitati a segnalare tempestivamente qualsiasi dolore muscolare inspiegato, indolenzimento o debolezza (vedere paragrafo 4.8).
Misurazione della creatinchinasi
La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un intenso esercizio fisico o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l’interpretazione del risultato. Se i livelli basali di CK risultano significativamente elevati (>5xULN), deve essere eseguito un test di conferma entro 5-7 giorni. Se il test conferma un valore basale di CK >5xULN, il trattamento non deve essere iniziato.
Prima del trattamento
Prestare attenzione nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Questi fattori includono:
Compromissione renale.
Anamnesi personale o familiare di patologie muscolari ereditarie.
Anamnesi precedente di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati.
Abuso di alcool.
Età >70 anni.
Situazioni in cui potrebbe verificarsi un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2).
Uso concomitante di fibrati.
In questi pazienti il rischio associato al trattamento deve essere considerato in relazione ai possibili benefici e si raccomanda il monitoraggio clinico. Se i livelli basali di CK risultano significativamente elevati (>5xULN), il trattamento non deve essere iniziato.
Durante il trattamento
I pazienti devono essere istruiti a riportare qualsiasi dolore muscolare inspiegato, debolezza o crampi, in particolare se associati a malessere o febbre. In questi pazienti è necessario misurare i livelli di CK. La terapia deve essere interrotta se i livelli di CK dovessero risultare marcatamente elevati (>5xULN) o i sintomi muscolari fossero gravi e tali da causare un fastidio quotidiano (anche con livelli di CK </=5xULN). Qualora i sintomi si risolvessero e i livelli di CK tornassero normali, sarà possibile prendere in considerazione la ripresa della rosuvastatina o di un inibitore della HMG-CoA reduttasi alternativo alla dose più bassa, con attento monitoraggio del paziente. Il monitoraggio di routine dei livelli di CK nei pazienti asintomatici non è richiesto.
Sono molto rari i casi di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con le statine, compresa rosuvastatina. L’IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza dei muscoli prossimali e da elevati livelli di creatinchinasi sierica, che persistono nonostante l’interruzione del trattamento della statina.
Nelle sperimentazioni cliniche non è stato riscontrato un aumento degli effetti muscolo-scheletrici nel piccolo numero di pazienti trattati con rosuvastatina e terapia concomitante. Tuttavia, un aumento nell’incidenza della miosite e della miopatia è stato riscontrato nei pazienti che ricevevano altri inibitori della
HMG-CoA reduttasi insieme ai derivati dell’acido fibrico, tra cui gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori di proteasi e antibiotici macrolidi.
Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di rosuvastatina e gemfibrozil non è raccomandata. Il beneficio di ulteriori alterazioni nei livelli lipidici attraverso l’uso combinato della rosuvastatina con i fibrati o la niacina deve essere attentamente considerato in relazione ai potenziali rischi associati a queste combinazioni. La dose da 40 mg di rosuvastatina è controindicata con l’uso concomitante di fibrati (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Suvreza non deve essere utilizzato nei pazienti con una condizione acuta e grave che possa essere indicativa di miopatia o che predisponga allo sviluppo di insufficienza renale secondaria alla rabdomiolisi (per esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici importanti, traumi, gravi disordini metabolici, endocrini ed elettrolitici; o convulsioni non controllate).
Effetti epatici
In studi clinici di co-somministrazione controllati condotti in pazienti che venivano trattati con ezetimibe ed una statina, sono stati segnalati aumenti consecutivi delle transaminasi (≥3 volte il limite superiore della norma [ULN]).
Si raccomanda di eseguire i test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento e di ripeterli 3 mesi dopo l’inizio del trattamento. È necessario interrompere il trattamento o ridurre la dose se il livello delle transaminasi sieriche risulta essere 3 volte maggiore rispetto al limite superiore della norma. Il tasso di segnalazione di eventi epatici gravi (che consistono principalmente nell’aumento delle transaminasi epatiche) nell’uso post-marketing è superiore con la dose da 40 mg.
Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la patologia sottostante deve essere trattata prima di iniziare la terapia con rosuvastatina.
A causa degli effetti sconosciuti dell’aumento dell’esposizione a ezetimibe nei pazienti con moderata o grave compromissione epatica, Suvreza non è raccomandato (vedere paragrafo 5.2).
Malattie epatiche e alcool
Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la rosuvastatina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti che consumano eccessive quantità di alcol e/o hanno una precedente anamnesi di malattie epatiche.
Effetti renali
Nei pazienti trattati con dosi più elevate di rosuvastatina, in particolare dosi da 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata mediante test con strisce reattive (dipstick), che nella maggior parte dei casi si è rivelata transitoria o intermittente. La proteinuria non sembra essere predittiva di malattie renali acute o progressive (vedere paragrafo 4.8). Il tasso di segnalazione di eventi renali seri durante l’uso post-marketing è maggiore per la dose da 40 mg. Una valutazione della funzionalità renale deve essere condotta durante il follow-up di routine dei pazienti trattati con una dose da 40 mg.
Diabete mellito
Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come classe di farmaci, aumentano il glucosio ematico e, in alcuni pazienti ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale da richiedere un trattamento clinico appropriato per il diabete. In ogni caso, questo rischio è compensato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine, pertanto non dovrebbe essere considerato come un motivo per l’interruzione del trattamento con le statine. I pazienti a rischio (glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l, BMI
>30 kg/m2, trigliceridi aumentati, ipertensione) devono essere clinicamente e biochimicamente monitorati secondo le linee guida nazionali.
Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito riportata è stata di 2,8% per la rosuvastatina e 2,3% per il placebo, per lo più in pazienti con glucosio a digiuno da 5,6 a 6,9 mmol/l.
Malattia polmonare interstiziale
Sono stati riportati casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale con alcune statine, specialmente durante terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa malattia si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e deterioramento delle condizioni generali di salute generale (stanchezza, calo ponderale e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato una malattia polmonare interstiziale, la terapia con la statina deve essere interrotta.
Inibitori della proteasi
Un aumento dell’esposizione sistemica alla rosuvastatina è stato osservato in soggetti ai quali era stata somministrata la rosuvastatina in concomitanza con vari inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. È necessario considerare sia il beneficio della riduzione dei lipidi tramite l’uso di
Suvreza nei pazienti affetti da HIV trattati con inibitori della proteasi, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche della rosuvastatina all’inizio del trattamento e nella fase di incremento della dose di rosuvastatina nei pazienti trattati con inibitori della proteasi. L’uso concomitante con alcuni inibitori della proteasi non è raccomandato a meno che la dose di rosuvastatina non venga aggiustata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5).
Fibrati
La sicurezza e l’efficacia della somministrazione di ezetimibe con fibrati non sono state stabilite (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).
Se si sospetta colelitiasi nei pazienti trattati con Suvreza e fenofibrato, si consigliano ulteriori esami diagnostici della colecisti e l’interruzione della terapia (vedere paragrafi 4.5 e 4.8).
Se Suvreza viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, il rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).
Suvreza non deve essere co-somministrato con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l’uso di acido fusidico sistemico sia considerato necessario, il trattamento con le statine deve essere interrotto per tutta la durata della terapia con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (alcuni dei quali con esito fatale) in pazienti trattati con una combinazione di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvertito della necessità di richiedere immediata assistenza medica in presenza di sintomi come debolezza muscolare, dolore o dolorabilità.
La terapia con le statine può essere ripresa a distanza di sette giorni dall’ultima dose di acido fusidico.
In circostanze eccezionali che richiedano un trattamento prolungato con acido fusidico sistemico, come ad esempio il trattamento di gravi infezioni, la necessità della somministrazione concomitante di Suvreza e di acido fusidico deve essere valutata caso per caso e sotto stretta supervisione medica.
Studi farmacocinetici dimostrano un aumento dell’esposizione alla rosuvastatina nei soggetti asiatici rispetto ai soggetti caucasici (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Popolazione pediatrica
Suvreza non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni a causa dell’insufficienza dei dati relativi alla sicurezza e all’efficacia.
Suvreza contiene lattosio monoidrato e sodio
I pazienti che presentano rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi totale o malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Combinazioni controindicate
La somministrazione concomitante di Suvreza con la ciclosporina è controindicata a causa della rosuvastatina (vedere paragrafo 4.3). Durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina, i valori AUC della rosuvastatina sono risultati in media 7 volte più alti di quelli osservati in volontari sani (vedere Tabella 1). La somministrazione concomitante non ha influito sulle concentrazioni plasmatiche della ciclosporina.
Durante uno studio condotto su otto pazienti sottoposti a trapianto renale, con una clearance della creatinina
>50 ml/min e in trattamento con una dose stabile di ciclosporina, una singola dose di ezetimibe da 10 mg ha determinato un incremento di 3,4 volte (intervallo da 2,3 a 7,9) della AUC media di ezetimibe totale rispetto a una popolazione di controllo sana, in trattamento soltanto con ezetimibe, proveniente da un altro studio (n=17). Durante un altro studio, un paziente sottoposto a trapianto renale, con grave compromissione renale e in trattamento con ciclosporina e altri medicinali, ha mostrato un’esposizione a ezetimibe totale 12 volte maggiore rispetto ad altri soggetti della popolazione di controllo in trattamento soltanto con ezetimibe. In uno studio crossover in due fasi su dodici soggetti sani, una somministrazione quotidiana di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una singola dose di ciclosporina da 100 mg al giorno 7 ha determinato un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo da riduzione del 10% a incremento del 51%) rispetto a una singola dose di 100 mg di ciclosporina assunta da sola. Non è stato condotto alcuno studio controllato sull’effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull’esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale.
Combinazioni non raccomandate:
Fibrati e altri prodotti ipolipemizzanti
Nei pazienti che assumono fenofibrato ed ezetimibe, i medici devono tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e di malattia della colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se si sospetta colelitiasi nei pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato, si consigliano ulteriori esami diagnostici della colecisti e l’interruzione della terapia (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil determina un modesto aumento della concentrazione totale di ezetimibe (rispettivamente di circa 1,5 e 1,7 volte).
La somministrazione concomitante di ezetimibe con altri fibrati non è stata studiata. I fibrati possono aumentare l’escrezione di colesterolo nella bile causando colelitiasi. In studi condotti sugli animali, in alcuni casi l’ezetimibe ha indotto un aumento del colesterolo nella bile della colecisti, ma non in tutte le specie (vedere paragrafo 5.3). Il rischio di litogenesi associato all’uso terapeutico di ezetimibe non può essere escluso.
L’uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha determinato un incremento pari a 2 volte del valore Cmax e dell’AUC della rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4).
In base ai dati provenienti da studi specifici di interazione non ci si aspetta alcuna interazione farmacocinetica rilevante con il fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o uguali a 1 g al giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia se somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia quando presi singolarmente. La dose da
40 mg/10 mg è controindicata con l’uso concomitante di fibrati (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Inibitori della proteasi
Sebbene l’esatto meccanismo di interazione non sia noto, l’uso concomitante di un inibitore della proteasi può incrementare fortemente l’esposizione alla rosuvastatina (vedere Tabella 1). In uno studio farmacocinetico, la somministrazione concomitante di 10 mg di rosuvastatina e una combinazione di due inibitori della proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) in volontari sani è stata associata a un incremento rispettivamente di circa tre e sette volte dei valori di AUC e di Cmax della rosuvastatina. L’uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori della proteasi può essere preso in considerazione dopo attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina sulla base
dell’aumento previsto dell’esposizione alla rosuvastatina stessa (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e Tabella 1 al paragrafo 4.5).
Inibitori dei trasportatori proteici
La rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore di captazione epatica OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicinali che siano inibitori di questi trasportatori proteici può determinare un aumento nelle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e Tabella 1 al paragrafo 4.5).
Acido fusidico
Il rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi, può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con statine. Il meccanismo di questa interazione (che sia farmacodinamico, farmacocinetico o entrambi) non è ancora noto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (alcuni dei quali con esito fatale) in pazienti trattati con questa combinazione.
Qualora il trattamento con acido fusidico per via sistemica fosse necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per l’intera durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.
Altre interazioni
Enzimi del citocromo P450
I risultati di studi in vitro e in vivo mostrano che la rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono previste interazioni farmacologiche che derivino dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Nessuna interazione clinicamente rilevante è stata osservata tra la rosuvastatina e il fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o il ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4).
Studi preclinici hanno dimostrato che l’ezetimibe non induce gli enzimi farmaco-metabolizzanti del citocromo P450. Non è stata rilevata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa tra l’ezetimibe e i farmaci metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 o l’N-acetiltrasferasi.
Antiacidi
La somministrazione concomitante con un antiacido induce una diminuzione del tasso di assorbimento di ezetimibe, ma non presenta alcun effetto sulla sua biodisponibilità. La diminuzione del tasso di assorbimento non è considerata clinicamente significativa.
La somministrazione concomitante di rosuvastatina con una sospensione di antiacido contenente alluminio e idrossido di magnesio determina la diminuzione della concentrazione plasmatica della rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto è mitigato quando l’antiacido viene somministrato 2 ore dopo la rosuvastatina. La rilevanza clinica di questa interazione non è stata studiata.
La somministrazione concomitante di colestiramina determina la riduzione dell’area media sotto la curva (AUC) di ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) di circa il 55%. L’ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densità (C-LDL), dovuta all’aggiunta di ezetimibe alla colestiramina, può essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2).
Anticoagulanti, antagonisti della vitamina K
La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilità di warfarin e sul tempo di protrombina durante uno studio condotto su dodici individui di sesso maschile adulti sani. Tuttavia, sono stati segnalati casi post-marketing di aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR) in pazienti ai quali è stato somministrato ezetimibe in aggiunta a warfarin o a fluindione. Se Suvreza viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico o a fluindione, l’INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4).
Come per altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o un aumento graduale del dosaggio di rosuvastatina nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può determinare un incremento del rapporto internazionale
normalizzato (INR). L’interruzione del trattamento o la riduzione graduale del dosaggio di rosuvastatina può comportare una diminuzione dell’INR. In questi casi è consigliato un adeguato monitoraggio dell’INR.
L’uso concomitante di rosuvastatina ed eritromicina determina una diminuzione dell’ AUC(0-t) del 20% e del Cmax del 30% della rosuvastatina. Questa interazione può essere causata dall’aumento della motilità intestinale dovuto all’eritromicina.
Contraccettivi orali/Terapia ormonale sostitutiva (HRT)
L’uso concomitante di rosuvastatina e di contraccettivi orali ha determinato un incremento dell’ AUC dell’etinilestradiolo e del norgestrel rispettivamente del 26% e 34%. Questi incrementi nei livelli plasmatici devono essere presi in considerazione quando si selezionano i dosaggi di un contraccettivo orale. Non sono disponibili dati farmacocinetici su donne che assumono contemporaneamente rosuvastatina e terapia ormonale sostitutiva, pertanto simili effetti non possono essere esclusi. Tuttavia, questa combinazione è stata ampiamente utilizzata e ben tollerata nelle donne che hanno partecipato alle sperimentazioni cliniche .
In studi clinici di interazione, l’ezetimibe non ha prodotto effetti sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel).
Altri medicinali
In base a dati ottenuti da specifici studi di interazione con rosuvastatina, non sono previste interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e digossina. In studi clinici di interazione, l’ezetimibe non ha mostrato effetti sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, glipizide, tolbutamide o midazolam durante la somministrazione concomitante. La cimetidina somministrata in concomitanza con l’ezetimibe non ha generato effetti sulla biodisponibilità dell’ezetimibe.
Interazioni che richiedono un aggiustamento della dose di rosuvastatina (vedere anche Tabella 1) Quando è necessario somministrare la rosuvastatina in concomitanza con altri farmaci noti per aumentare l’esposizione alla rosuvastatina, la dose deve essere aggiustata. La dose massima giornaliera deve essere aggiustata in modo tale che l’esposizione prevista alla rosuvastatina non ecceda i 40 mg al giorno quando assunta senza interazioni con altri medicinali, per esempio una dose di 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte) e una dose di 10 mg di rosuvastatina in combinazione con atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).
Tabella 1 Effetto della somministrazione concomitante di medicinali sull’esposizione alla rosuvastatina (AUC; in ordine decrescente di grandezza) da sperimentazioni cliniche pubblicate
| Regime di dosaggio del medicinale interagente | Regime di dosaggio della rosuvastatina | Modifica nell’AUC2 della rosuvastatina |
|---|---|---|
| Ciclosporina da 75 mg BID a 200 mg BID, 6 mesi | 10 mg OD, 10 giorni | 7,1 volte ↑ |
|
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD,
8 giorni |
10 mg, singola dose | 3,1 volte ↑ |
| Regorafenib 160 mg, OD, 14 giorni | 5 mg, singola dose | 3,8 volte ↑ |
|
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID,
17 giorni |
20 mg OD, 7 giorni | 2,1 volte ↑ |
| Velpatasvir 100 mg OD | 10 mg, singola dose | 2,7 volte ↑ |
| Ombitasvir 25 mg/ paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 giorni | 5 mg, singola dose | 2,6 volte ↑ |
|
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD,
11 giorni |
10 mg, singola dose | 2,3 volte ↑ |
|
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD,
7 giorni |
5 mg OD, 7 giorni | 2,2 volte ↑ |
| Clopidogrel dose di carico 300 mg, seguita da 75 mg a 24 ore | 20 mg, singola dose | 2 volte ↑ |
|---|---|---|
| Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni | 80 mg, singola dose | 1,9 volte ↑ |
| Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni | 10 mg, singola dose | 1,6 volte ↑ |
| Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni | 10 mg OD, 7 giorni | 1,5 volte ↑ |
| Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni | 10 mg, singola dose | 1,4 volte ↑ |
| Dronedarone 400 mg BID | Non disponibile | 1,4 volte ↑ |
| Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni | 10 mg, singola dose | **1,4 volte ↑ |
| Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 8 giorni | 10 mg, singola dose | |
| Aleglitazar 0,3 mg, 7 giorni | 40 mg, 7 giorni | |
| Silymarin 140 mg TID, 5 giorni | 10 mg, singola dose | |
| Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni | 10 mg, 7 giorni | |
| Rifampicina 450 mg OD, 7 giorni | 20 mg, singola dose | |
| Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni | 80 mg, singola dose | |
| Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni | 80 mg, singola dose | |
| Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni | 80 mg, singola dose | 20% ↓ |
| Baicalin 50 mg TID, 14 giorni | 20 mg, singola dose | 47% ↓ |
|
*Dati forniti come variazione di x volte rappresentano un semplice rapporto tra la somministrazione concomitante e la rosuvastatina presa da sola. I dati forniti come variazione % rappresentano la % di differenza rispetto alla rosuvastatina presa da sola. L’incremento è indicato con il simbolo “↑”, nessun cambiamento con il simbolo “↔”, la diminuzione con il simbolo “↓”. **Diversi studi di interazione sono stati eseguiti a differenti dosaggi di rosuvastatina; la tabella mostra i rapporti più significativi. OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno. |
||
04.6 Gravidanza e allattamento
Suvreza è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci.
Non sono disponibili dati clinici sull’uso di ezetimibe durante la gravidanza. Gli studi sull’uso di ezetimibe in monoterapia negli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrio-fetale, sulla nascita o sullo sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
Dato che il colesterolo e altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale dovuto all’inibizione della HMG-CoA reduttasi supera il vantaggio del trattamento durante la gravidanza. Studi condotti sugli animali forniscono un’evidenza limitata sulla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con Suvreza, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.
Allattamento
Studi sui ratti rivelano che l’ezetimibe è secreto nel latte materno. Non è noto se l’ezetimibe sia secreto nel latte materno umano.
La rosuvastatina è escreta nel latte dei ratti. Non esistono informazioni sull’escrezione nel latte materno umano (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Non sono disponibili dati provenienti da sperimentazioni cliniche sugli effetti di ezetimibe o rosuvastatina sulla fertilità umana. L’ezetimibe non ha mostrato effetti sulla fertilità nei ratti di sesso maschile e femminile; a dosi superiori la rosuvastatina ha mostrato tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi per la valutazione degli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, quando si guidano veicoli o si usano macchinari bisogna tenere presente che durante il trattamento si possono verificare capogiri.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse da farmaci segnalate in precedenza con uno dei singoli componenti (ezetimibe o rosuvastatina) possono essere potenziali effetti indesiderati di Suvreza.
In studi clinici della durata massima di 112 settimane, sono stati somministrati 10 mg al giorno di ezetimibe da solo a 2.396 pazienti, con una statina a 11.308 pazienti o con fenofibrato a 185 pazienti.
Le reazioni avverse sono state generalmente lievi e transitorie. L’incidenza totale degli effetti collaterali è risultata simile tra ezetimibe e placebo. Allo stesso modo, anche il tasso di interruzione per reazioni avverse è risultato comparabile tra ezetimibe e placebo.
Gli eventi avversi osservati con rosuvastatina sono generalmente lievi e di natura transitoria. In sperimentazioni cliniche controllate, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto il trattamento a causa di eventi avversi.
Tabella delle reazioni avverse
La frequenza delle reazioni avverse è definita in base alla seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione MedDRA per organi e sistemi | Frequenza | Effetti indesiderati |
|---|---|---|
| Patologie del sistema emolinfopoietico | raro | trombocitopenia2 |
| non nota | trombocitopenia5 | |
| Disturbi del sistema immunitario | raro | reazione da ipersensibilità, incluso angioedema2 |
| non nota | ipersensibilità (inclusa eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema) 5 | |
| Patologie endocrine | comune | diabete mellito1, 2 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | non comune | appetito ridotto3 |
| Disturbi psichiatrici | non nota | depressione2, 5 |
|---|---|---|
| Patologie del sistema nervoso | comune | cefalea2, 4, capogiri2 |
| non comune | parestesia4 | |
| molto raro | polineuropatia2, perdita di memoria2 | |
| non nota | neuropatia periferica2, disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi)2, capogiri5; parestesia5 | |
| Patologie vascolari | non comune | vampate di calore3, ipertensione3 |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | non comune | tosse3 |
| non nota | tosse2, dispnea2,5 | |
| Patologie gastrointestinali | comune | stipsi2, nausea2, dolore addominale2,3, diarrea3, flatulenza3 |
| non comune | dispepsia3; malattia da reflusso gastroesofageo3; nausea3, bocca secca4; gastrite4 | |
| raro | pancreatite2 | |
| non nota | diarrea2, pancreatite5; stipsi5 | |
| Patologie epatobiliari | raro | aumento delle transaminasi epatiche2 |
| molto raro | ittero2, epatite2 | |
| non nota | epatite5, colelitiasi5, colecistite5 | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | non comune | prurito2, 4, eruzione cutanea2, 4, orticaria2,4 |
| non nota | sindrome di Stevens Johnson2, eritema multiforme5 | |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | comune | mialgia2, 4 |
| non comune | artralgia3; spasmi muscolari3; dolore al collo3, dolore dorsale4; debolezza muscolare4; dolore a un arto4 | |
| raro | miopatia (inclusa miosite)2, rabdomiolisi2 | |
| molto raro | artralgia2 |
| non nota | miopatia necrotizzante immuno-mediata2, patologie dei tendini, a volte complicate da rottura2, mialgia5; miopatia/rabdomiolisi5 (vedere paragrafo 4.4) | |
|---|---|---|
| Patologie renali e urinarie | molto raro | ematuria2 |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | molto raro | ginecomastia2 |
| Esami diagnostici | comune | incremento di ALT e/o di AST4 |
| non comune | incremento di ALT e/o di AST3; aumento di CPK ematica3; aumento di gamma- glutamiltransferasi3; prova di funzionalità epatica anomala3 | |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | comune | astenia2, stanchezza3 |
| non comune | dolore toracico3, dolore3, astenia4; edema periferico4 | |
| non nota | edema2, astenia5 |
1 La frequenza dipenderà dalla presenza o dall’assenza di fattori di rischio (glucosio ematico a digiuno
≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, trigliceridi aumentati, anamnesi di ipertensione) per la rosuvastatina.
2 Profilo delle reazioni avverse della rosuvastatina basato sui dati ricavati dagli studi clinici e da un’ampia esperienza post-marketing.
3 Ezetimibe in monoterapia. Reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con un’incidenza maggiore rispetto al placebo (N=1159).
4 Ezetimibe somministrato in concomitanza con una statina.Sono state osservate reazioni avverse in pazienti con ezetimibe somministrato in concomitanza con una statina (N=11308) e con un’incidenza maggiore rispetto alla statina somministrata da sola (N=9361).
5 Ulteriori reazioni avverse di ezetimibe, riportate nell’esperienza post-marketing (con o senza statina).
Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’incidenza delle reazioni avverse da farmaci tende a essere dipendente dal dosaggio.
Effetti renali
La proteinuria, individuata mediante test a strisce reattive (dipstick), per lo più di origine tubulare, è stata osservata nei pazienti trattati con rosuvastatina. Sono stati osservati variazioni dei livelli delle proteine nelle urine da nessuna o in tracce a ++ o livelli superiori in meno dell’1% dei pazienti durante il trattamento con 10 o 20 mg e in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. È stato osservato con la dose da 20 mg un minore aumento nello spostamento (da nessuna o in tracce a +). Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con la continuazione della terapia. La revisione dei dati delle sperimentazioni cliniche e dell’esperienza post-marketing fino ad oggi non ha mostrato associazioni causali tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva.
L’ematuria è stata riscontrata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati delle sperimentazioni cliniche dimostrano che la frequenza è bassa.
Effetti muscolo-scheletrici
Effetti muscolo-scheletrici come mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi, con e senza insufficienza renale acuta, sono stati segnalati nei pazienti trattati con rosuvastatina a qualunque dosaggio e, in particolare, a dosi superiori a 20 mg.
Un aumento dei livelli di CK correlato al dosaggio è stato riscontrato nei pazienti che assumono la rosuvastatina; la maggior parte dei casi è risultata lieve, asintomatica e transitoria. Se i livelli di CK sono elevati (>5xULN), il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4).
Effetti epatici
Come per altri inibitori dell’ HMG-CoA reduttasi, è stato riscontrato un incremento delle transaminasi correlato al dosaggio in un piccolo numero di pazienti che hanno assunto la rosuvastatina; nella maggior parte dei casi è risultata lieve, asintomatica e transitoria.
Il tasso di segnalazione di rabdomiolisi, eventi renali seri ed eventi epatici seri (che consistono principalmente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è maggiore conla dose da 40 mg.
Con alcune statine sono stati segnalati i seguenti eventi avversi:
Disfunzione sessuale.
Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale, specialmente con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4).
Valori di laboratorio
In sperimentazioni cliniche controllate in monoterapia, l’incidenza dei picchi di transaminasi sieriche clinicamente rilevanti (ALT e/o AST ≥3xULN, consecutivi) è risultata simile tra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3%). Nelle sperimentazioni sulla somministrazione concomitante, l’incidenza è stata dell’1,3% per i pazienti trattati contemporaneamente con ezetimibe e una statina e dello 0,4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Questi picchi sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono ritornati ai livelli iniziali dopo l’interruzione della terapia o con la continuazione del trattamento (vedere paragrafo 4.4).
Nelle sperimentazioni cliniche, è stato riscontrato un valore CPK >10xULN in 4 pazienti su 1.674 (0,2%) ai quali è stato somministrato ezetimibe da solo rispetto a 1 paziente su 786 (0,1%) ai quali è stato somministrato il placebo, e in 1 paziente su 917 (0,1%) ai quali sono stati somministrati in concomitanza ezetimibe e una statina rispetto a 4 pazienti su 929 (0,4%) ai quali è stata somministrata una statina da sola. Non si è riscontrato un eccesso di miopatia o rabdomiolisi associata a ezetimibe rispetto al relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola) (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Suvreza nei bambini di età inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite (vedere paragrafo 5.1).
Rosuvastatina
In una sperimentazione clinica della durata di 52 settimane sono stati riscontrati con maggiore frequenza aumenti di creatinchinasi >10xULN e sintomi muscolari a seguito di esercizio fisico o all’aumento dell’attività fisica in bambini e adolescenti rispetto agli adulti. Sotto altri aspetti, il profilo di sicurezza della rosuvastatina è apparso molto simile nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti.
Ezetimibe
In uno studio condotto su pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni di età) affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote (o non familiare (n=138), sono stati osservati aumenti di ALT e/o AST (≥3xULN, consecutivi) nell’1,1% (1 paziente) dei pazienti trattati con ezetimibe rispetto allo 0% nel gruppo trattato con placebo. Non si sono verificati aumenti di CPK (≥10xULN). Non sono stati segnalati casi di miopatia.
In uno studio separato condotto su pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni) con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=248), sono stati riscontrati aumenti di ALT e/o AST (≥3xULN, consecutivi) nel 3%
(4 pazienti) dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) nel gruppo trattato con simvastatina in monoterapia; queste cifre indicavano rispettivamente il 2% (2 pazienti) e lo 0% di aumento della CPK (≥10xULN). Non sono stati segnalati casi di miopatia.
Queste sperimentazioni non erano idonee per il confronto di rare reazioni avverse da farmaci.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo
.
04.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio devono essere utilizzate misure sintomatiche e di supporto. Ezetimibe
Negli studi clinici, la somministrazione di ezetimibe, 50 mg/giorno, a 15 soggetti sani fino ad un massimo di 14 giorni, o 40 mg/giorno a 18 pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria fino ad un massimo di
56 giorni, è stata generalmente ben tollerata. Non è stata riscontrata tossicità negli animali dopo singole dosi orali di 5.000 mg/kg di ezetimibe nei ratti e nei topi e 3.000 mg/kg nei cani.
Sono stati riscontrati pochi casi di sovradosaggio con ezetimibe, molti dei quali non sono stati associati a eventi avversi. Gli eventi avversi segnalati non sono risultati gravi.
Rosuvastatina
La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. È improbabile che l’emodialisi sia di beneficio.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: inibitori della HMG-CoA reduttasi in associazione con altre sostanze modificatrici dei lipidi, rosuvastatina ed ezetimibe, codice ATC: C10BA06
Meccanismo d’azione
Il colesterolo plasmatico deriva dall’assorbimento intestinale e dalla sintesi endogena. Suvreza contiene ezetimibe e rosuvastatina, due composti ipolipemizzanti con meccanismo d’azione complementare. Suvreza riduce i livelli elevati di colesterolo totale (C-totale), C-LDL, apolipoproteina B (ApoB), trigliceridi (TG) e colesterolo lipoproteico non ad alta densità (C-non HDL) e aumenta i livelli di colesterolo lipoproteico ad alta densità (C-HDL) attraverso la duplice inibizione dell’assorbimento e della sintesi del colesterolo.
Ezetimibe
Meccanismo d’azione
L’ezetimibe inibisce l’assorbimento intestinale del colesterolo e degli steroli vegetali correlati. L’ezetimibe è attivo a livello orale e ha un meccanismo d’azione che differisce da quello di altre classi di farmaci che riducono il colesterolo (per es. statine, sequestranti di acidi biliari [resine], derivati dell’acido fibrico e stanoli vegetali). Il bersaglio molecolare dell’ezetimibe è il trasportatore degli steroli, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), che è responsabile della captazione intestinale del colesterolo e dei fitosteroli.
L’ezetimibe si localizza a livello dell’orletto a spazzola dell’intestino tenue e inibisce l’assorbimento del colesterolo, comportando una riduzione del passaggio del colesterolo intestinale al fegato; le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e, insieme, questi due distinti meccanismi forniscono una riduzione complementare del colesterolo. In uno studio clinico della durata di 2 settimane condotto su 18 pazienti ipercolesterolemici, l’ezetimibe ha inibito l’assorbimento del colesterolo del 54% rispetto al placebo.
Effetti farmacodinamici
È stata condotta una serie di studi preclinici per determinare la selettività dell’ezetimibe nell’inibizione dell’assorbimento del colesterolo. L’ezetimibe ha inibito l’assorbimento del [14C]-colesterolo senza alcun effetto sull’assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilestradiolo o vitamine liposolubili A e D.
Studi epidemiologici hanno stabilito che la morbilità e la mortalità cardiovascolare variano direttamente in relazione al livello C-totale e C-LDL e inversamente al livello di C-HDL.
La somministrazione di ezetimibe con una statina è efficace nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con anamnesi di cardiopatia coronarica e SCA.
Efficacia e sicurezza clinica
In studi clinici controllati, l’ezetimibe somministrato in monoterapia o in concomitanza con una statina ha significativamente ridotto i livelli di colesterolo totale (C-totale), colesterolo legato a lipoproteine a bassa densità (C-LDL), apolipoproteina B (ApoB) e trigliceridi (TG) e ha aumentato il livello di colesterolo legato a lipoproteine ad alta densità (C-HDL) nei pazienti con ipercolesterolemia.
Ipercolesterolemia primaria
In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 8 settimane, 769 pazienti affetti da ipercolesterolemia già in trattamento con statine in monoterapia senza raggiungere l’obiettivo di C-LDL secondo il Programma nazionale per l’educazione sul colesterolo (NCEP) statunitense (da 2,6 a 4,1 mmol/l [da 100 a 160 mg/dl], in base alle caratteristiche basali) sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg o placebo in aggiunta alla terapia in corso a base di statine.
Tra i pazienti trattati con statine senza raggiungere l’obiettivo di C-LDL al basale (circa 82%), un numero significativamente maggiore di pazienti randomizzati a ezetimibe ha raggiunto l’obiettivo C-LDL come endpoint dello studio rispetto ai pazienti randomizzati al placebo, rispettivamente 72% e 19%. Le riduzioni di C-LDL corrispondenti erano significativamente differenti (rispettivamente 25% e 4% per ezetimibe e placebo). Inoltre, l’ezetimibe, aggiunto alla terapia in corso a base di statine, ha significativamente ridotto i livelli di C-totale, ApoB, TG e aumentato i livelli di C-HDL rispetto al placebo. L’aggiunta di ezetimibe o placebo alla terapia a base di statine ha ridotto il livello mediano di proteina C-reattiva rispettivamente del 10% o dello 0% rispetto al basale.
In due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo della durata di 12 settimane condotti su 1.719 pazienti affetti da ipercolesterolemia primaria, ezetimibe 10 mg ha significativamente ridotto i livelli di C-totale (13%), C-LDL (19%), ApoB (14%) e TG (8%) e ha aumentato i livelli di C-HDL (3%) rispetto al placebo. Inoltre, l’ezetimibe non ha avuto effetti sulle concentrazioni plasmatiche delle vitamine liposolubili A, D ed E, sul tempo di protrombina e, analogamente ad altri agenti ipolipemizzanti, non ha compromesso la produzione dell’ormone steroideo adrenocorticale.
Rosuvastatina
Meccanismo d’azione
La rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo della HMG-CoA reduttasi, l’enzima limitante della velocità di conversione del 3-idrossi-3-metilglutaril-coenzima A in mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito d’azione primario della rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per l’abbassamento del colesterolo.
La rosuvastatina aumenta il numero dei recettori epatici LDL sulla superficie cellulare, incrementando la captazione e il catabolismo delle LDL, e inibisce la sintesi epatica delle VLDL, riducendo il numero totale delle particelle VLDL e LDL.
Effetti farmacodinamici
La rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo LDL, colesterolo totale e trigliceridi e aumenta il colesterolo HDL. Il farmaco riduce anche i livelli di ApoB, C-nonHDL, C-VLDL, VLDL-TG e aumenta i livelli di ApoA-I (vedere Tabella 2). La rosuvastatina diminuisce inoltre i rapporti C-LDL/C-HDL, C- totale/C-HDL, C-nonHDL/C-HDL e ApoB/ApoA-I.
Tabella 2: Risposta alla dose in pazienti con ipercolesterolemia primaria (tipo IIa e IIb) (variazione della media percentuale aggiustata rispetto al basale)
| Dose | N | C-LDL | C-totale | C-HDL | TG | C-nonHDL | ApoB | ApoA-I |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 |
| 5 | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 |
| 10 | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 |
| 20 | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 |
| 40 | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0 |
Un effetto terapeutico viene riscontrato nell’arco di 1 settimana dall’inizio del trattamento e il 90% della risposta massima si ottiene in 2 settimane. La risposta massima è generalmente raggiunta in 4 settimane, dopo le quali si mantiene costante.
Efficacia e sicurezza clinica
La rosuvastatina è efficace negli adulti affetti da ipercolesterolemia, con e senza ipertrigliceridemia, indipendentemente dalla razza, dal sesso o dall’età e in popolazioni speciali come i diabetici o i pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare.
Dai dati aggregati di fase III è stato dimostrato che la rosuvastatina è efficace nel trattamento della maggior parte dei pazienti con ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (valori basali medi di C-LDL di circa 4,8 mmol/l) in base agli obiettivi stabiliti dalle linee guida della European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l’80% dei pazienti trattati con 10 mg ha raggiunto gli obiettivi EAS relativi ai livelli di C-LDL (<3 mmol/l).
In un ampio studio, 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina in dosi da 20 mg a 80 mg, nell’ambito di un disegno a titolazione forzata. Tutte le dosi hanno mostrato un effetto benefico sui parametri lipidici e sul trattamento rispetto agli obiettivi prestabiliti. In seguito alla titolazione a una dose giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), il livello di C-LDL è stato ridotto del 53%. Il 33% dei pazienti ha raggiunto gli obiettivi delle linee guida EAS relativi ai livelli di C-LDL
(<3 mmol/l).
In una sperimentazione in aperto, a titolazione forzata, è stata valutata la risposta di 42 pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote a dosi di rosuvastatina di 20-40 mg. Nella popolazione complessiva, la riduzione media del valore C-LDL è stata del 22%.
Combinazione di rosuvastatina/ezetimibe
La combinazione di rosuvastatina con ezetimibe 10 mg ha determinato maggiori riduzioni del colesterolo LDL e ha consentito il raggiungimento degli obiettivi relativi al colesterolo LDL da parte di un maggior numero di pazienti. Ciò è stato dimostrato in uno studio clinico su 469 pazienti assegnati in maniera casuale a rosuvastatina da sola o in combinazione con ezetimibe per 6 settimane.
La combinazione di rosuvastatina/ezetimibe ha ridotto il livello di colesterolo LDL in maniera più significativa rispetto alla rosuvastatina (3,4 mmol/l rispetto a 2,8 mmol/l). Anche altri componenti del profilo lipidico/lipoproteico hanno mostrato un significativo miglioramento (p <0,001) con la combinazione di rosuvastatina/ezetimibe. Entrambi i trattamenti sono risultati generalmente ben tollerati.
Un’altra sperimentazione clinica randomizzata, in doppio cieco, a gruppi paralleli, della durata di 6 settimane ha valutato la sicurezza e l’efficacia di ezetimibe (10 mg) in aggiunta a una terapia stabile a base di rosuvastatina rispetto a un aumento graduale di rosuvastatina da 5 a 10 mg o da 10 a 20 mg.
La popolazione dello studio includeva 440 soggetti a rischio moderatamente alto/alto di cardiopatia coronarica con livelli di colesterolo legato a lipoproteine a bassa densità (LDL) più alti rispetto alle linee guida del Programma nazionale statunitense per l’educazione sul colesterolo – Terzo quadro del trattamento per adulti (<100 mg/dl per soggetti a rischio moderatamente alto/alto senza malattia vascolare aterosclerotica
o <70 mg/dl per soggetti ad alto rischio con malattia vascolare aterosclerotica). L’insieme di alcuni dati aggregati hanno dimostrato che l’aggiunta di ezetimibe a una terapia stabile a base di rosuvastatina 5 mg o 10 mg ha determinato una riduzione del colesterolo LDL del 21%. Al contrario, raddoppiare la dose di rosuvastatina a 10 mg o 20 mg ha determinato una riduzione del colesterolo LDL del 5,7%.
Individualmente, l’aggiunta di ezetimibe a 5 mg di rosuvastatina ha ridotto il colesterolo LDL più di quanto abbiano fatto 10 mg di rosuvastatina e l’aggiunta di ezetimibe a 10 mg di rosuvastatina ha ridotto il colesterolo LDL più di quanto abbiano fatto 20 mg di rosuvastatina. Rispetto all’aumento graduale di rosuvastatina, l’aggiunta di ezetimibe ha consentito di raggiungere risultati significativamente migliori per i livelli di colesterolo LDL <70 o <100 mg/dl e <70 mg/dl in tutti i soggetti, ha determinato riduzioni significativamente maggiori nei livelli di colesterolo totale, colesterolo legato a lipoproteine non ad alta densità e apolipoproteina B e ha determinato effetti simili su altri parametri lipidici. In conclusione, rispetto al raddoppio graduale della dose di rosuvastatina, l’aggiunta di ezetimibe 10 mg a una terapia stabile a base di 5 mg o 10 mg di rosuvastatina ha determinato miglioramenti maggiori in molti parametri lipidici.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Suvreza relativi a tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nel trattamento del livello elevato di colesterolo (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Non esiste una sostanziale interazione farmacocinetica tra i due componenti di questa preparazione a dose fissa.
I valori medi di AUC e di Cmax per ezetimibe e rosuvastatina in totale non sono risultati diversi tra la monoterapia e la somministrazione concomitante di rosuvastatina 10 mg e ezetimibe 10 mg.
Assorbimento
Ezetimibe
Dopo la somministrazione orale, l’ezetimibe viene rapidamente assorbito e coniugato ampiamente con un glucuronide fenolico farmacologicamente attivo (ezetimibe-glucuronideLa concentrazione plasmatica media massima (Cmaxviene raggiunta in 1 o 2 ore con la combinazione ezetimibe-glucuronide e in 4-12 ore con ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non può essere determinata poiché il composto è virtualmente insolubile in una soluzione acquosa adatta all’iniezione.
La somministrazione durante i pasti (pasti ad alto contenuto di grassi o privi di grassi) non ha mostrato effetti sulla biodisponibilità orale di ezetimibe somministrato in compresse da 10 mg. Ezetimibe può essere assunto durante o lontano dai pasti.
Rosuvastatina
Le concentrazioni plasmatiche massime di rosuvastatina si raggiungono circa 5 ore dopo la somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è circa il 20%.
Distribuzione
Ezetimibe
Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide si legano alle proteine plasmatiche umane rispettivamente al 99,7% e dall’88 al 92%.
Rosuvastatina
La rosuvastatina è assorbita ampiamente dal fegato, che è il sito primario della sintesi del colesterolo e dell’eliminazione del C-LDL. Il volume di distribuzione della rosuvastatina è approssimativamente di 134 l. Circa il 90% della rosuvastatina si lega alle proteine plasmatiche, soprattutto l’albumina.
Biotrasformazione
Ezetimibe
L’ezetimibe viene metabolizzato principalmente nell’intestino tenue e nel fegato tramite coniugazione al glucuronide (una reazione di fase II) con conseguente escrezione biliare. Un metabolismo ossidativo minimo (reazione di fase I) è stato osservato in tutte le specie valutate. Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide sono i principali composti farmaco-derivati individuati nel plasma e costituiscono rispettivamente dal 10 al 20% e dall’80 al 90% del farmaco totale nel plasma. Sia ezetimibe sia ezetimibe-glucuronide vengono eliminati lentamente dal plasma con l’evidenza di un significativo ricircolo enteroepatico. L’emivita di ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide è di circa 22 ore.
Rosuvastatina
La rosuvastatina viene metabolizzata in maniera limitata (circa il 10%). Studi sul metabolismo in vitro utilizzando epatociti umani indicano che la rosuvastatina non è un buon substrato per il metabolismo basato sul citocromo P450. Il principale isoenzima coinvolto è CYP2C9, mentre 2C19, 3A4 e 2D6 sono coinvolti in misura minore. I principali metaboliti identificati sono i metaboliti N-desmetil e lattone. Il metabolita N- desmetil è per circa il 50% meno attivo rispetto alla rosuvastatina, mentre la forma lattone è considerata clinicamente inattiva. La rosuvastatina rappresenta più del 90% dell’attività degli inibitori della HMG-CoA reduttasi circolanti.
Eliminazione
Ezetimibe
A seguito della somministrazione orale di ezetimibe 14C (20 mg) a soggetti umani, l’ezetimibe totale è risultato essere responsabile di circa il 93% della radioattività totale nel plasma. Circa il 78% e l’11% della radioattività somministrata sono stati rinvenuti rispettivamente nelle feci e nelle urine, in un periodo di raccolta di 10 giorni. Dopo 48 ore, non sono stati rilevati livelli di radioattività nel plasma.
Rosuvastatina
Circa il 90% della dose di rosuvastatina viene escreta immutata tramite le feci (comprendente la sostanza attiva assorbita e non assorbita), mentre la parte rimanente viene escreta tramite le urine. Circa il 5% viene escreto nelle urine in forma immutata. L’emivita di eliminazione del plasma è di circa 19 ore. L’emivita di eliminazione non aumenta a dosi più alte. La media geometrica dell’eliminazione plasmatica è di circa
50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per altri inibitori delle HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica di rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è molto importante per l’eliminazione epatica della rosuvastatina.
Linearità
L’esposizione sistemica alla rosuvastatina aumenta in proporzione al dosaggio. Non ci sono variazioni nei parametri farmacocinetici in seguito alla somministrazione di dosi giornaliere multiple.
Popolazioni speciali
Compromissione epatica
Ezetimibe
A seguito della somministrazione di una singola dose di 10 mg di ezetimibe, l’AUC media per l’ezetimibe totale è risultata aumentata di circa 1,7 volte nei pazienti con lieve compromissione epatica (punteggio Child Pugh 5 o 6) rispetto ai soggetti sani. In uno studio a dosi multiple (10 mg al giorno) della durata di 14 giorni condotto su pazienti con moderata compromissione epatica (punteggio Child-Pugh da 7 a 9), l’AUC media per l’ezetimibe totale è risultata aumentata di circa 4 volte al giorno 1 e al giorno 14 rispetto ai soggetti sani. Nei pazienti con lieve compromissione epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose. A causa degli effetti sconosciuti dell’aumento dell’esposizione a ezetimibe nei pazienti con moderata o grave compromissione epatica (punteggio Child-Pugh >9), l’uso di ezetimibe in questi pazienti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
Rosuvastatina
In uno studio su soggetti con grado variabile di compromissione epatica non vi sono evidenze di aumento dell’esposizione alla rosuvastatina in pazienti con punteggi Child-Pugh pari o minori di 7. Tuttavia, due soggetti con punteggi Child-Pugh di 8 e 9 hanno mostrato un incremento nell’esposizione sistemica di almeno 2 volte rispetto ai soggetti con punteggi Child-Pugh inferiori. Non vi sono dati su soggetti con punteggio Child-Pugh superiore a 9.
Compromissione renale
Ezetimibe
Dopo una singola dose di 10 mg di ezetimibe nei pazienti con malattia renale grave (n=8; CrCl media pari a <.. image removed ..>30 ml/min/1,73 m2), l’AUC media dell’ezetimibe totale è risultata aumentata di circa 1,5 volte rispetto ai soggetti sani (n=9). Questo risultato non è considerato clinicamente significativo. Nei pazienti con compromissione renale non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Un ulteriore paziente in questo studio (in fase post-trapianto renale e trattato con terapia farmacologica multipla, comprendente la ciclosporina) ha mostrato un’esposizione all’ezetimibe totale 12 volte maggiore.
Rosuvastatina
In uno studio su soggetti con un grado variabile di compromissione renale, la malattia renale da lieve a moderata non ha determinato alcuna influenza sulla concentrazione plasmatica di rosuvastatina o del metabolita N-desmetil. I soggetti con compromissione renale grave (CrCl <30 ml/min) hanno mostrato un incremento pari a 3 volte nella concentrazione plasmatica e pari a 9 volte nella concentrazione del metabolita N-desmetil rispetto ai volontari sani. Nei soggetti in emodialisi, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario della rosuvastatina sono risultate più elevate del 50% rispetto a quelle dei volontari sani.
Età e sesso
Ezetimibe
Le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale sono circa 2 volte maggiori negli anziani (<.. image removed ..>età
≥65 anni) rispetto ai giovani (18-45 anni). La riduzione di C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili tra i soggetti anziani e i giovani trattati con ezetimibe. Pertanto, nei soggetti anziani non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.
Le concentrazioni plasmatiche dell’ezetimibe totale sono leggermente superiori (circa il 20%) nelle donne rispetto agli uomini. La riduzione del C-LDL e il profilo di sicurezza sono paragonabili tra i soggetti di sesso maschile e femminile trattati con ezetimibe. Pertanto, non risulta necessario alcun aggiustamento del dosaggio in base al sesso.
Rosuvastatina
Non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età e del sesso sulla farmacocinetica della rosuvastatina negli adulti.
Popolazione pediatrica
Ezetimibe
La farmacocinetica di ezetimibe è simile tra i bambini ≥6 anni e gli adulti. Non sono disponibili dati di farmacocinetica nella popolazione pediatrica <6 anni di età. L’esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti comprende pazienti con HoFH, HeFH o sitosterolemia.
Rosuvastatina
Due studi di farmacocinetica con rosuvastatina (somministrati in compresse) in pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare eterozigote di età compresa tra 10-17 anni o tra 6-17 anni (totale di 214 pazienti) hanno dimostrato che l’esposizione nei pazienti pediatrici sembra comparabile o inferiore a quella nei pazienti adulti. L’esposizione a rosuvastatina era prevedibile rispetto alla dose e al tempo su un periodo di 2 anni.
Razza
Rosuvastatina
Studi farmacocinetici mostrano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani di AUC e di Cmax nei soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani) rispetto ai caucasici. I soggetti asiatici indiani mostrano un aumento di circa 1,3 volte nei valori mediani di AUC e di Cmax. Un’analisi di farmacocinetica di popolazione non ha mostrato alcuna differenza clinicamente significativa nella farmacocinetica tra gruppi caucasici e neri.
Polimorfismi genetici
Rosuvastatina
La disposizione degli inibitori delle HMG-CoA reduttasi, tra cui la rosuvastatina, coinvolge le proteine di trasporto OATP1B1 e BCRP. Nei pazienti con polimorfismi genetici SLCO1B1 (OATP1B1) e/o ABCG2 (BCRP) esiste un rischio di incremento dell’esposizione alla rosuvastatina. Polimorfismi individuali di SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati a una maggiore esposizione alla rosuvastatina (AUC) rispetto ai genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questo specifico genotipo non è stabilito nella pratica clinica, ma per i pazienti che presentano questi tipi di polimorfismo si raccomanda una dose giornaliera inferiore di rosuvastatina.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi sulla co-somministrazione di ezetimibe e statine, gli effetti tossici osservati sono stati essenzialmente quelli tipicamente associati alle statine. Alcuni effetti tossici sono stati più marcati rispetto a quelli osservati durante il trattamento con le statine da sole. Questo è attribuito alle interazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche della terapia basata su somministrazione concomitante. Nessuna di queste interazioni è stata riscontrata negli studi clinici. Le miopatie sono state riscontrate nei ratti solo dopo l’esposizione a dosi notevolmente maggiori rispetto alle dosi terapeutiche umane (circa 20 volte i livelli di AUC per le statine e da 500 a 2.000 volte i livelli di AUC per i metaboliti attivi).
La somministrazione concomitante di ezetimibe e statine non è risultata teratogena nei ratti. Nei conigli gravidi è stato riscontrato un piccolo numero di deformità scheletriche (torace e vertebre caudali fuse, numero ridotto di vertebre caudali).
In una serie di analisi in vivo e in vitro l’ezetimibe, somministrato da solo o con le statine, non ha mostrato potenziale genotossico.
Ezetimibe
Gli studi sulla tossicità cronica di ezetimibe sugli animali non hanno identificato organi bersaglio per gli effetti tossici. Nei cani trattati con ezetimibe (<.. image removed ..>≥0,03 mg/kg/giorno) per quattro settimane, la concentrazione del colesterolo nella bile cistica è aumentata di un fattore compreso tra 2,5 e 3,5. Tuttavia, in uno studio di un anno su cani ai quali sono state somministrate dosi fino a 300 mg/kg/giorno non sono stati osservati aumenti nell’incidenza della colelitiasi o di altri effetti epatobiliari. Non è noto il valore di questi dati per l’uomo. Il rischio di litogenesi associato all’uso terapeutico di ezetimibe non può essere escluso.
I test sulla carcinogenicità di ezetimibe a lungo termine hanno fornito esito negativo.
L’ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilità nei maschi e nelle femmine dei ratti, né è risultato essere teratogeno nei ratti o nei conigli, né ha avuto effetti sullo sviluppo pre-natale o post-natale. L’ezetimibe supera la barriera placentare nei ratti e nei conigli gravidi ai quali sono state somministrate dosi di
1.000 mg/kg/giorno.
Rosuvastatina
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità e potenziale carcinogenicità. Non sono stati valutati test specifici per gli effetti sull’hERG. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma riscontrate in animali esposti a livelli
analoghi a quelli dell’esposizione clinica, sono le seguenti: in studi di tossicità a dosi ripetute sono state osservate alterazioni epatiche istopatologiche probabilmente dovute all’azione farmacologica della rosuvastatina nel topo, nel ratto e in misura minore con effetti sulla colecisti nei cani, ma non nelle scimmie. Inoltre, a dosaggi più elevati, è stata osservata tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani. La tossicità riproduttiva è risultata evidente nei ratti con riduzione delle cucciolate, del peso e della sopravvivenza della prole, osservata alle dosi tossiche per la madre, dove le esposizioni sistemiche erano notevolmente superiori rispetto al livello di esposizione terapeutico.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Suvreza 10 mg/10 mg
Nucleo
Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Sodio laurilsolfato Povidone
Silice colloidale anidra Croscarmellosa sodica Magnesio stearato
Rivestimento Ipromellosa Macrogol
Titanio diossido (E-171) Talco
Suvreza 20 mg/10 mg
Nucleo
Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Sodio laurilsolfato Povidone
Silice colloidale anidra Croscarmellosa sodica Magnesio stearato
Rivestimento Ipromellosa Macrogol
Titanio diossido (E-171) Talco
Ossido di ferro giallo (E-172) Suvreza 40 mg/10 mg
Nucleo
Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina Sodio laurilsolfato Povidone
Silice colloidale anidra
Croscarmellosa sodica Magnesio stearato
Rivestimento Ipromellosa Macrogol
Titanio diossido (E-171) Talco
Ossido di ferro rosso (E-172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 30 °C nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità e dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in OPA/Alluminio/PVC/Alluminio, scatola di cartone Dimensioni della confezione: 30, 90 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sanofi S.p.A. – Viale L. Bodio, 37/B – 20158 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
046072017 – "10 mg/10 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister OPA/ AI/PVC/ AI
046072029 – "10 mg/ 10 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister OPA/ AI/PVC/ AI
046072031 – "20 mg/10 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister OPA/ AI/PVC/ AI
046072043 – "20 mg/10 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister OPA/ AI/PVC/ AI
046072056 – "40 mg/10 mg compresse rivestite con film" 30 compresse in blister OPA/ AI/PVC/ AI
046072068 – "40 mg/10 mg compresse rivestite con film" 90 compresse in blister OPA/ AI/PVC/ AI
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 01/01/2020