Taxol 6 mg/ml (Paclitaxel): sicurezza e modo d’azione
Taxol 6 mg/ml (Paclitaxel) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Carcinoma ovarico: nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico TAXOL è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma dell’ovaio in stadio avanzato o con carcinoma residuo (> 1 cm) dopo laparatomia iniziale, in combinazione con cisplatino.
Nella chemioterapia di seconda linea del carcinoma ovarico TAXOL è indicato per il trattamento del carcinoma metastatico dell’ovaio quando la terapia standard, contenente derivati del platino, non sia risultata efficace.
Carcinoma della mammella: nella terapia adiuvante, Taxol è indicato nel trattamento di pazienti con carcinoma della mammella con linfonodi positivi dopo terapia con antraciclina e ciclofosfamide (AC). Il trattamento adiuvante con TAXOL deve essere considerato come una alternativa alla continuazione della terapia con AC.
TAXOL è indicato per il trattamento iniziale del carcinoma localmente avanzato o metastatico della mammella in combinazione sia con una antraciclina nelle pazienti per le quali è adatta la terapia con l’antraciclina sia con trastuzumab nelle pazienti con iperespressione di HER-2 di livello 3+ all’esame immunoistochimico, e per le quali non sia possibile il trattamento con un’antraciclina (vedere paragrafì 4.4 e 5.1).
In monoterapia, TAXOL è indicato per il trattamento del carcinoma metastatico della mammella quando la terapia standard, contenente derivati antraciclinici, non sia ritenuta possibile o non sia risultata efficace.
Carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato:
TAXOL, in combinazione con cisplatino, è indicato per il trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule (NSCLC) in pazienti che non possono essere sottoposti ad intervento chirurgico radicale e/o a terapia radiante.
Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS:
Taxol è indicato per il trattamento di pazienti con sarcoma di
Kaposi (KS) correlato all’AIDS avanzato che hanno fallito una terapia precedente con antraciclina liposomiale.
I dati di efficacia a supporto di questa indicazione sono limitati, un sommario dei relativi studi è riportato nella sezione 5.1.
Taxol 6 mg/ml: come funziona?
Ma come funziona Taxol 6 mg/ml? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Taxol 6 mg/ml
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici (tassani), codice ATC: L01C D01.
Paclitaxel è un agente antimicrotubulare che favorisce l’aggregazione dei microtubuli dai dimeri di tubulina ed opera una stabilizzazione dei microtubuli prevenendone la depolimerizzazione. Questa stabilizzazione provoca l’inibizione della normale riorganizzazione dinamica della struttura del microtubulo, essenziale per l’interfase vitale e per le funzioni mitotiche cellulari. Inoltre, paclitaxel induce la formazione di anormali aggregazioni o fasci di microtubuli durante il ciclo della cellula e di
astrosfere multiple di microtubuli durante la mitosi.
Carcinoma ovarico
Nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, l’efficacia e la sicurezza di TAXOL sono state valutate in due studi clinici maggiori, randomizzati e controllati (vs ciclofosfamide 750 mg/m2/cisplatino 75 mg/m2). Nello Studio Intergruppo (B-MS CA139-209), più di 650 pazienti con carcinoma ovarico primitivo allo stadio IIb-c, III o IV hanno ricevuto un massimo di nove cicli di trattamento con TAXOL (175 mg/m2 in 3 ore) seguito da cisplatino (75 mg/m2) o controllo. Il secondo studio maggiore (GOG-111/BMS CA139-022) ha valutato un massimo di 6 cicli con TAXOL (135 mg/m2 in 24 ore) seguito da cisplatino (75 mg/m2) oppure controllo, su più di 400 pazienti con carcinoma ovarico primitivo allo stadio III/IV con malattia residua > 1 cm dopo laparatomia di stadiazione, o con metastasi a distanza. Pur non essendo state le due differenti posologie di TAXOL confrontate direttamente tra di loro, in entrambi gli studi le pazienti trattate con TAXOL in associazione con cisplatino hanno mostrato una percentuale di risposta significativamente più elevata, un tempo alla progressione e un tempo di sopravvivenza più lunghi in confronto alla terapia standard. Nelle pazienti con carcinoma ovarico in fase avanzata trattate con lo schema di infusione in tre ore di TAXOL/cisplatino si è osservata un’aumentata neurotossicità, artralgia/mialgia, ma una minore mielosoppressione, in confronto alle pazienti trattate con ciclofosfamide/cisplatino.
Carcinoma della mammella
Nel trattamento adiuvante del carcinoma della mammella, 3121 pazienti con carcinoma della mammella con linfonodi positivi sono state trattate o con terapia adiuvante con TAXOL o con nessuna chemioterapia dopo 4 cicli di doxorubicina e ciclofosfamide (CALGB 9344, BMS CA 139-223). La mediana del follow-up è stata 69 mesi. Generalmente, le pazienti trattate con TAXOL hanno mostrato una significativa riduzione del 18% nel rischio di ricaduta della malattia rispetto alle pazienti trattate solo con AC (p=0,0014) e una significativa riduzione del 19% nel rischio di morte (p=0,0044) rispetto alle pazienti trattate solo con AC. Analisi retrospettive mostrano beneficio in tutti i sottogruppi di pazienti. In pazienti con tumori con recettori ormonali negativi/sconosciuti, la riduzione nel rischio di ricaduta della malattia è stata del 28% (95% CI:0,59-0,86). Nel sottogruppo di pazienti con tumori con recettori ormonali positivi, la riduzione del rischio di ricaduta della malattia è stata del 9% (95% CI:0,78-1,07). Comunque, il disegno dello studio non ha valutato l’effetto della continuazione della terapia AC oltre i 4 cicli. Non si può escludere, sulla base di questo studio soltanto, che gli effetti osservati possono essere in parte dovuti alla differenza nella durata della chemioterapia tra i due bracci (AC 4 cicli; AC + TAXOL 8 cicli). Perciò, il trattamento adiuvante con TAXOL deve essere considerato come una alternativa alla continuazione della terapia con AC.
In un secondo ampio studio clinico nel trattamento adiuvante del carcinoma della mammella con linfonodi positivi con un disegno simile, 3060 pazienti sono state randomizzate per ricevere o no 4 cicli di TAXOL ad un più alto dosaggio di 225 mg/m2 dopo 4 cicli di AC (NSABP B-28, BMS CA 139-270). Ad una mediana del follow-up di 64 mesi, le pazienti trattate con TAXOL hanno mostrato una riduzione significativa del 17% nel rischio di ricaduta della malattia rispetto alle pazienti che avevano ricevuto solo terapia AC (p=0,006); il trattamento con TAXOL è stato associato ad una riduzione nel rischio di morte del 7% (95% CI:0,78-1,12). Tutte le analisi dei sottogruppi hanno favorito il braccio di trattamento con TAXOL. In questo studio pazienti con tumore con recettore ormonale positivo, hanno mostrato una riduzione nel rischio di ricaduta della malattia del 23% (95% CI:0,6-0,92); nel sottogruppo di pazienti con tumore con recettore ormonale negativo, la riduzione del rischio di ricaduta della malattia è stata del 10% (95% CI:0,7-1,11).
Nel trattamento di prima linea del carcinoma metastatico della mammella , l’efficacia e la sicurezza del TAXOL sono state valutate in due studi clinici pilota di fase III, controllati in aperto e randomizzati.
Nel primo studio (BMS CA 139-278), la combinazione del bolo di doxorubicina (50 mg/m2) seguito dopo 24 ore da TAXOL (220 mg/m2 in infusione di 3 ore) (AT), è stata confrontata verso il trattamento standard FAC (5-FU 500 mg/m2, doxorubicina 50 mg/m2, ciclofosfamide 500 mg/m2), entrambi somministrati ogni 3 settimane per otto cicli. In questo studio randomizzato, sono state arruolate 267 pazienti con carcinoma metastatico della mammella, che, nel
trattamento adiuvante, non erano state sottoposte a precedente chemioterapia o erano state sottoposte solo a chemioterapia che non conteneva antraciclina. I risultati hanno mostrato una significativa differenza nel tempo di progressione per pazienti trattate con AT rispetto a quelle trattate con FAC (8,2 vs 6,2 mesi; p=0,029). La sopravvivenza mediana è stata in favore del TAXOL/doxorubicina verso FAC (23,0 vs 18,3 mesi; p=0,004). Nel braccio di trattamento AT e FAC rispettivamente il 44% e il 48% hanno ricevuto chemioterapia in follow-up che includeva rispettivamente il 7% e il 50% di taxani. Il grado di risposta complessivo è stato anche significativamente più alto nel braccio trattato con AT rispetto al braccio trattato con FAC (68% vs 55%). Risposte complete sono state osservate nel 19% delle pazienti del braccio TAXOL/doxorubicina verso l’8% delle pazienti del braccio FAC. Tutti i risultati di efficacia sono stati successivamente confermati da una review indipendente in cieco.
Nel secondo studio pilota l’efficacia e la sicurezza di TAXOL in combinazione con Herceptin® sono state valutate in un’analisi su un sottogruppo (pazienti con carcinoma metastatico della mammella che hanno ricevuto un’antraciclina in adiuvante) dello studio HO648g. L’efficacia di Herceptin® in combinazione con paclitaxel nelle pazienti che non avevano ricevuto antracicline in adiuvante non è stata verificata. La combinazione di trastuzumab (4 mg/kg di dose di carico seguita da 2 mg/kg ogni settimana) e TAXOL (175 mg/m2) in infusione in tre ore, ogni tre settimane è stata confrontata con TAXOL in monoterapia (175 mg/m2) in infusione per tre ore ogni tre settimane in 188 pazienti con carcinoma della mammella con iperespressione di HER2 (2+ o 3+ misurato con il metodo immunoistochimico) trattate in precedenza con antracicline. TAXOL è stato somministrato ogni tre settimane per almeno 6 cicli mentre il trastuzumab è stato dato settimanalmente fino a progressione di malattia. Lo studio ha mostrato un beneficio significativo per la combinazione TAXOL/trastuzumab in termini di tempo a progressione (6,9 verso 3,0 mesi), di tasso di risposta (41% verso il 17%) e di durata della risposta (10,5 verso 4,5 mesi) in confronto al TAXOL da solo. La tossicità più significativa osservata con la combinazione TAXOL /trastuzumab è stata la disfunzione cardiaca (vedere paragrafo 4.8).
Carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato
Nel trattamento del carcinoma del polmone non a piccole cellule in stadio avanzato, l’associazione TAXOL 175 mg/m2 seguito da 80 mg/m2 di cisplatino è stata valutata in due studi di fase III (367 pazienti trattati con TAXOL). Entrambi gli studi erano randomizzati, uno di confronto con 100 mg/m2 di cisplatino, l’altro con 100 mg/m2 di teniposide e a seguire 80 mg/m2 di cisplatino come regime di controllo (367 pazienti nel braccio di confronto). I risultati di ciascuno studio sono stati simili. I risultati preliminari di mortalità non hanno mostrato una differenza significativa tra il regime contenente TAXOL e quello di confronto (sopravvivenza mediana 8,1 e 9,5 mesi con i regimi contenenti TAXOL, 8,6 e 9,9 mesi con i regimi di confronto). Analogamente per la sopravvivenza libera da progressione non vi è stata una differenza significativa fra i trattamenti. E’ stato dimostrato un beneficio significativo in termini di percentuale di risposta clinica. I risultati sulla qualità di vita suggeriscono un beneficio per i regimi contenenti TAXOL in termini di perdita dell’appetito, e forniscono una chiara evidenza di inferiorità dei regimi contenenti TAXOL in termini di neuropatia periferica (p < 0,008).
Sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS
Nel trattamento del sarcoma di Kaposi correlato all’AIDS, l’efficacia e sicurezza del paclitaxel sono state indagate in uno studio non-comparativo in pazienti con KS avanzato, precedentemente trattati con chemioterapia sistemica. L’end-point primario è stato la migliore risposta al tumore. Dei 107 pazienti, 63 sono stati considerati resistenti alle antracicline liposomiali. Questo sottogruppo è considerato costituire la popolazione efficace “core”. La quota generale di risposta (risposta completa/ parziale) dopo 15 cicli di trattamento è stata del 57% (CI 44-70%) nei pazienti resistenti alle antracicline liposomiali. Più del 50% delle risposte è stato ottenuto dopo i primi 3 cicli.
In pazienti resistenti alle antracicline liposomiali, la percentuale di risposta nei pazienti che non avevano mai ricevuto un inibitore delle proteasi (55,6%) ed in quelli che ne avevano ricevuto uno almeno 2 mesi prima del trattamento con paclitaxel (60,9%), è stata comparabile. Il tempo mediano alla progressione nella popolazione “core” è stato di 468 giorni (95% CI 257 –NE).
Non è stato possibile rilevare la sopravvivenza mediana, ma la banda più bassa del 95% è stata di 617 giorni nei pazienti “core”.
Taxol 6 mg/ml: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Taxol 6 mg/ml, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Taxol 6 mg/ml
A seguito dell’infusione endovenosa, paclitaxel mostra una diminuzione bifasica delle concentrazioni nel plasma.
La farmacocinetica di paclitaxel è stata determinata dopo infusioni di 3 e 24 ore con dosi di 135 mg/m2 e di 175 mg/m2. L’emivita terminale media si ritiene compresa nell’intervallo 3,0-52,7 ore ed i valori medi della clearance totale corporea, secondo un modello non compartimentale, sono risultati compresi nell’intervallo 11,6-24,0 l/h/m2. La clearance totale corporea sembra diminuire con concentrazioni plasmatiche più elevate di paclitaxel. Il volume medio di distribuzione allo steady state è risultato compreso nell’intervallo 198-688 l/m2 a dimostrazione di un’estesa distribuzione extravascolare e/o di un legame a livello tissutale. Con l’infusione di 3 ore, dosi progressivamente maggiori hanno portato ad un profilo farmacocinetico di tipo non lineare. Per l’aumento del 30% della dose, e cioè da 135 mg/m2 a 175 mg/m2, i valori di Cmax e AUC0
?
? sono aumentati rispettivamente del 75% e 81%.
A seguito di una dose intravenosa di 100 mg/m2 data come infusione di 3 ore a 19 pazienti KS, la Cmax media è stata 1.530 ng/ml (range 761-2.860 ng/ml) e la AUC media 5.619 ng ?h/ml (range 2.609-9.428 ng?h/ml). La clearance è stata 20,6 l/h/m2 (range 11-38) ed il volume di distribuzione è stato di 291 l/m2 (range 121-638). Il valore medio di emivita di eliminazione terminale è stato 23,7 ore (range 12- 33).
La variabilità individuale nell’assorbimento sistemico di paclitaxel è stata minima e non c’è stata evidenza di un suo accumulo a seguito di successivi cicli di trattamento.
Studi in vitro di legame alle proteine umane del siero indicano che l’89-98% del medicinale si lega alle proteine. La presenza di cimetidina, ranitidina, desametasone o difenidramina non influenza il legame di paclitaxel alle proteine.
Negli studi clinici in cui TAXOL e doxorubicina sono stati somministrati concomitantemente, la distribuzione e l’eliminazione di doxorubicina e dei suoi metaboliti sono state prolungate.
L’esposizione totale plasmatica alla doxorubicina è stata del 30% più alta quando paclitaxel è stato somministrato immediatamente dopo la doxorubicina rispetto a quando c’è stato un intervallo di 24 ore tra le somministrazioni.
Per l’uso di TAXOL in combinazione con altre terapie, si prega di consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto delle specialità medicinali di cisplatino, doxorubicina o trastuzumab per
informazioni relative al loro impiego.
Taxol 6 mg/ml: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Taxol 6 mg/ml agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Taxol 6 mg/ml è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Taxol 6 mg/ml: dati sulla sicurezza
La potenziale carcinogenicità di TAXOL non è stata studiata. Comunque, basandosi sul suo meccanismo di azione, TAXOL risulta essere un potenziale agente carcinogenico e genotossico. TAXOL è risultato mutageno in sistemi cellulari di mammiferi sia in vitro che in vivo. Paclitaxel ha dimostrato di essere embriotossico e fetotossico nei conigli, e di ridurre la fertilità nei ratti.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Taxol 6 mg/ml: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Taxol 6 mg/ml
Taxol 6 mg/ml: interazioni
Si raccomanda di somministrare TAXOL prima del cisplatino nella chemioterapia di prima linea del carcinoma ovarico, poiché, in tal caso il profilo di tollerabilità di TAXOL è sovrapponibile a quello tipico dell’uso in monoterapia. Quando TAXOL è stato somministrato dopo cisplatino, è stata osservata, nei pazienti trattati, una mielosoppressione più spiccata della norma ed una diminuzione di circa il 20% della clearance di paclitaxel. Pazienti trattate con TAXOL e cisplatino possono essere a maggior rischio di insufficienza renale rispetto a quelle trattate con cisplatino in monoterapia nei carcinomi ginecologici.
Poiché l’eliminazione della doxorubicina e dei suoi metaboliti attivi può essere ridotta quando paclitaxel e doxorubicina sono somministrati in tempi ravvicinati, TAXOL nel trattamento iniziale del carcinoma metastatico della mammella deve essere somministrato 24 ore dopo la doxorubicina (vedere paragrafo 5.2).
La clearance di paclitaxel non è influenzata dal pretrattamento con cimetidina.
Studi in pazienti affetti da Sarcoma di Kaposi, che assumevano numerose terapie concomitanti, suggeriscono che la clearance sistemica di paclitaxel era significativamente ridotta in presenza di nelfinavir e ritonavir, ma non con indinavir. Non ci sono informazioni sufficienti sulle interazioni con altri inibitori delle proteasi. Conseguentemente, paclitaxel deve essere somministrato con cautela in pazienti che ricevono inibitori delle proteasi come terapia concomitante.
L’uso di vaccini vivi in pazienti sottoposti a terapia con paclitaxel potrebbe provocare gravi infezioni in quanto la risposta anticorpale a tali vaccini potrebbe risultare ridotta. La vaccinazione con vaccini vivi dovrebbe pertanto essere evitata durante la chemioterapia. Si consiglia di sottoporsi con cautela alla vaccinazione con vaccini vivi una volta terminata la terapia e comunque non prima di 3 mesi dall’ultima dose di chemioterapia. L’uso di vaccini vivi deve essere evitato e si consiglia di affidarsi al parere di uno specialista.
L’uso concomitante di vaccini vivi aumenta il rischio di malattia sistemica da vaccino con esito fatale. I vaccini vivi non sono raccomandati nei pazienti immunodepressi.
Taxol 6 mg/ml: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Taxol 6 mg/ml: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non è stato dimostrato che TAXOL interferisca con la capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Comunque si deve tenere in considerazione il fatto che TAXOL contiene alcol (vedere paragrafì 4.4 e 6.1).
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco