Telzir: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Telzir 50 mg/ml (Fosamprenavir Sale Di Calcio): sicurezza e modo d’azione

Telzir 50 mg/ml (Fosamprenavir Sale Di Calcio) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Telzir in associazione con una bassa dose di ritonavir è indicato nel trattamento di pazienti adulti, adolescenti e bambini dai 6 anni in poi con infezione da Virus dell’Immunodeficienza Umana di Tipo I (HIV-1), in combinazione con altri farmaci antiretrovirali.

Negli adulti con limitata esperienza di trattamento con antiretrovirali, Telzir in combinazione con una bassa dose di ritonavir, non ha mostrato di essere efficace come lopinavir / ritonavir. Non sono stati condotti studi comparativi nei bambini o negli adolescenti.

In pazienti pesantemente pre-trattati non è stato sufficientemente studiato l’uso di Telzir in combinazione con una bassa dose di ritonavir.

In pazienti già trattati con inibitori della proteasi (PI), la scelta di Telzir deve essere basata sulla verifica individuale della resistenza virale e sulla storia terapeutica dei pazienti (vedere paragrafo 5.1).

Telzir 50 mg/ml: come funziona?

Ma come funziona Telzir 50 mg/ml? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Telzir 50 mg/ml

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitore della proteasi, codice ATC: J05A E07 Meccanismo d’azione

L’attività antivirale in vitro osservata con fosamprenavir è dovuta a quantità di amprenavir presenti in tracce. Amprenavir è un inibitore competitivo della proteasi dell’HIV-1. Amprenavir si lega al sito attivo della proteasi dell’HIV-1 e in questo modo impedisce la formazione dei precursori poliproteici virali GAG e GAG-POL, determinando la formazione di particelle virali immature non infettive.

La somministrazione di fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno (dati provenienti dallo studio APV30003 nei pazienti già trattati con antiretrovirali), determina concentrazioni plasmatiche di amprenavir che portano a rapporti mediani aggiustati per il legame proteico, rispettivamente, di Cmin/IC50 e Cmin/IC95 di 21,7 (intervallo 1,19-240) e di 3,21 (intervallo 0,26 – 30,0).

Attività antivirale in vitro

L’attività antivirale in vitro di amprenavir è stata valutata nei confronti dell’HIV-1 IIIB sia nelle linee cellulari linfoblastiche sviluppanti infezione acuta e cronica (MT-4, CEM-CCRF, H9) sia nei linfociti del ^{sangue periferico. La concentrazione inibitoria del 50% di amprenavir (IC}50

^{), nelle cellule con infezione} acuta, era compresa in un intervallo tra 0,012 e 0,08 ?M mentre nelle cellule con infezione cronica era di 0,41 ?M (1?M = 0,50 ?g/ml). Non è stata definita la relazione tra l’attività anti -HIV-1 in vitro di amprenavir e l’inibizione della replicazione dell’HIV-1 nell’uomo.

Resistenza

In vivo

pazienti naïve alla terapia antiretrovirale (ART) o naïve ai PI

Nel programma di sviluppo di amprenavir/fosamprenavir, sono stati valutati vari regimi con o senza la co- somministrazione di ritonavir. L’analisi dei campioni dei fallimenti virologici per tutti questi regimi ha definito quattro principali meccanismi di resistenza V32I+I47V, I50V, I54L/M e I84V. Ulteriori mutazioni osservate che possono contribuire alla resistenza sono state: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V e I93L.

Quando i pazienti adulti naïve alla ART sono stati trattati con dosaggi attualmente autorizzati di fosamprenavir/ritonavir, come per altri regimi di PI potenziati con ritonavir, le mutazioni descritte non sono state osservate frequentemente. Nello studio ESS100732, 16 pazienti su 434 soggetti naïve alla ART, trattati con fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg due volte al giorno, sono andati incontro a fallimento virologico entro la 48°settimana con 14 isolati genotipizzati. Tre dei 14 isolati avevano mutazioni per la resistenza alla proteasi. Una sola mutazione di resistenza è stata osservata in ciascuno dei tre isolati: rispettivamente, K20K/R, I54I/L e I93I/L.

Degli 81 pazienti pediatrici naïve ai PI, trattati con fosamprenavir/ritonavir, 15 pazienti sono andati incontro a fallimento virologico, definito dal protocollo nel periodo di 48 settimane in APV29005 e fino a 108 settimane in APV20003. In virus isolati da 2 pazienti, sono state osservate mutazioni maggiori della

proteasi, emergenti con il trattamento o associate ad amprenavir . I patterns di resistenza erano simili a quelli osservati negli adulti.

Pazienti già trattati con PI Amprenavir

Negli studi con pazienti adulti già trattati con PI, PRO30017 (amprenavir 600 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno nello sub studio A e B, rispettivamente, con 80 e 37 pazienti), nei pazienti con fallimento virologico sono emerse le seguenti mutazioni: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M e I93L/M.

Fosamprenavir

Negli studi con pazienti adulti già trattati con PI, APV30003 e la sua estensione APV30005 (fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg due volte al giorno: n=107), nei pazienti con fallimento virologico a 96 settimane, sono emerse le seguenti mutazioni: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V e L90M.

Negli studi pediatrici APV20003 e APV29005, 77 pazienti già trattati con PI, sono stati trattati con regimi a base di fosamprenavir / ritonavir e 43 pazienti sono andati incontro a fallimento virologico, definito dal protocollo nel periodo di 48 settimane in APV29005 e fino a 108 settimane in APV20003. Mutazioni maggiori della proteasi, emergenti con il trattamento o associate ad amprenavir, sono state osservate in virus isolati da 1 paziente in APV29005 e da 6 pazienti in APV20003. I profili delle mutazioni erano simili a quelli descritti per gli adulti già trattati con PI, trattati con fosamprenavir / ritonavir.

Attività antivirale in base alla resistenza genotipica/fenotipica

Test di resistenza genotipica

I sistemi di interpretazione del genotipo possono essere usati per valutare l’attività di amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir, nei soggetti con isolati resistenti ai PI. L’attuale algoritmo

ANRS AC-11 per fosamprenavir / ritonavir (luglio 2006) definisce la resistenza come la presenza delle mutazioni V32I+I47A/V o I50V, o almeno di quattro mutazioni tra le seguenti: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V e L90M ed è associata con un’aumentata resistenza fenotipica a fosamprenavir più ritonavir, così come ad una ridotta probabilità di risposta virologica (resistenza). Le conclusioni circa la rilevanza di particolari mutazioni o di patterns di mutazioni sono soggette a cambiamento in funzione dell’aggiunta di nuovi dati e nell’analizzare i risultati del test di resistenza, si raccomanda di consultare sempre gli attuali sistemi di interpretazione.

Test di resistenza fenotipica

I sistemi di interpretazione del fenotipo, clinicamente validati, possono essere usati, in associazione con i dati genotipici, per stimare l’attività di amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir, nei soggetti con isolati resistenti ai PI. Aziende che producono test diagnostici di resistenza hanno sviluppato cut-off fenotipici clinici per FPV/RTV che possono essere usati per interpretare i risultati dei test di resistenza.

Esperienza clinica

L’esperienza clinica con fosamprenavir potenziato con ritonavir è basata principalmente su due studi, condotti in aperto, uno su pazienti naïve agli antiretrovirali (studio ESS100732) e uno studio su pazienti già trattati con antiretrovirali (studio APV30003). Entrambi questi studi hanno confrontato

fosamprenavir/ritonavir con lopinavir/ritonavir.

Pazienti adulti mai trattati con terapia antiretrovirale (naïve)

In uno studio randomizzato condotto in aperto (ESS100732 – KLEAN), su pazienti naïve agli antiretrovirali, fosamprenavir (700 mg), somministrato in concomitanza con una bassa dose di ritonavir (100 mg), in un regime posologico di due volte al giorno, che include l’associazione abacavir /lamivudina (600 mg / 300 mg) come associazione a dose fissa con una compressa una volta al giorno, ha mostrato, oltre le 48 settimane, un’efficacia simile a lopinavir /ritonavir (400 mg / 100 mg), somministrati due volte al giorno in combinazione con abacavir / lamivudina (600 mg / 300 mg una volta al giorno).

La non inferiorità tra fosamprenavir, somministrato in concomitanza con ritonavir e lopinavir / ritonavir, è stata dimostrata sulla base della quota di pazienti che raggiungevano livelli plasmatici di HIV-1 RNA inferiori a 400 copie/ml a 48 settimane (endpoint primario). Nell’analisi del tempo di perdita della risposta virologica (TLOVR) per la popolazione ITT (E), la quota di pazienti che hanno raggiunto livelli inferiori a 400 copie/ml è stata del 73% (315 / 434), nel gruppo fosamprenavir più ritonavir, in confronto al 71% (317 / 444) dei pazienti trattati con lopinavir / ritonavir, con un intervallo di confidenza del 95% della differenza di [-4,84%; 7;05%].

I risultati (outcome) di efficacia per sottogruppi, sono descritti nella tabella seguente.

Tabella 1 Risultati (Outcome) di efficacia alla 48^a settimana, nello studio ESS100732 (ART- Pazienti Naïve)

	FPV/RTV 700 mg/100 mg BID (n= 434)	LPV/RTV 400 mg/100 mg BID (n=444)
Popolazione ITT-E Analisi TLOVR	Proporzione con HIV-1 RNA < 400 copie/ml
Tutti i soggetti	72,5 %	71,4%
HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml al basale	69,5 % (n=197)	69,4% (n=209)
HIV-1 RNA ? 100.000 copie/ml al basale	75,1% (n=237)	73,2% (n=235)
	Proporzione con HIV-1 RNA < 50 copie/ml
Tutti i soggetti	66%	65%
HIV-1 RNA < 100.000 copie/ml al basale	67% (n=197)	64% (n=209)
HIV-1 RNA ? 100.000 copie/ml al basale	65% (n=237)	66% (n=235)
	Modifica della mediana dal valore basale, nelle cellule CD4 (cell./?l)
Analisi osservata ITT-E	176 (n=323)	191 (n=336)

Dopo il completamento del periodo di trattamento di 48 settimane, i soggetti dei centri canadesi ed europei erano eleggibili a partecipare ad un’estensione dello studio a 144 settimane, mantenendo il proprio regime di trattamento relativo alla randomizzazione originale. Solo il 22% della popolazione originale dello studio KLEAN è stata arruolata nell’estensione dello studio.

I risultati (outcome) di efficacia sono descritti nella tabella di seguito.

Tabella 2 Risultati (Outcome) di efficacia alla 96^a e 144^a settimana, nell’estensione dello studio ESS100732 (ART- Pazienti Naïve)

	FPV/RTV 700 mg/100 mg BID (n= 105)	LPV/RTV 400 mg/100 mg BID (n=91)
Popolazione ITT (Ext) Analisi TLOVR	Proporzione con HIV-1 RNA < 400 copie/ml
96asettimana	93%	87%
144asettimana	83%	70%
	Proporzione con HIV-1 RNA < 50 copie/ml
96asettimana	85%	75%
144asettimana	73%	60%
ITT (Ext) Analisi osservata	Modifica della mediana, dal valore basale nele cellule CD4 (cell./?l)
96asettimana	292 (n=100)	286 (n=84)
144asettimana	300 (n=87)	335 (n=66)

Pazienti adulti già trattati con terapia antiretrovirale

Nello studio randomizzato, condotto in aperto (APV30003), sui pazienti già trattati (con due o meno inibitori della proteasi, PI), in fallimento virologico, la combinazione fosamprenavir più ritonavir (700 mg

/ 100 mg due volte al giorno o 1400 mg / 200 mg una volta al giorno), con riferimento alla soppressione virologica misurata come l’area media sotto la curva meno il valore al basale (AAUCMB) dell’ HIV-1 RNA plasmatico, oltre le 48 settimane (end point primario), non ha dimostrato la non inferiorità rispetto al braccio trattato con lopinavir / ritonavir. I risultati erano quindi in favore del braccio lopinavir / ritonavir come riportato di seguito.

Tutti i pazienti di questo studio avevano fallito il trattamento con un precedente regime contenente un inibitore della proteasi. Tale fallimento veniva indicato dall’ HIV-1 RNA plasmatico mai sceso al di sotto di 1.000 copie/ml, dopo almeno 12 settimane consecutive di terapia o da un’iniziale soppressione dell’HIV-1 RNA che successivamente è ritornato a valori > a 1000 copie/ml. Tuttavia, al momento dell’ingresso nello studio, solo il 65% dei pazienti era in trattamento con un PI.

La popolazione arruolata consisteva per la maggior parte di pazienti con una limitata esperienza di trattamento antiretrovirale. La durata mediana della precedente esposizione agli inibitori della trascrittasi inversa, NRTI, era stata di 257 settimane per i pazienti del braccio fosamprenavir più ritonavir due volte al

giorno (79% aveva ricevuto > 3 NRTI in precedenza) e 210 settimane per i pazienti del braccio lopinavir / ritonavir (64% aveva ricevuto >3 NRTI in precedenza). Le durate mediane delle precedenti esposizioni agli inibitori della proteasi, PI, sono state di 149 settimane per i pazienti del braccio fosamprenavir più ritonavir due volte al giorno (49% aveva ricevuto > 2 PI in precedenza) e di

130 settimane per i pazienti del braccio lopinavir / ritonavir (40% aveva ricevuto > 2 PI in precedenza). ^{Le AAUCMB medie (log}10

^{c/ml) nella popolazione ITT (E) (analisi osservata) a 48 settimane (}

end-point primario) e altri risultati (outcome) di efficacia per sottogruppi, sono descritte nelle tabelle qui di seguito:

Tabella 3 Risultati (Outcome) di efficacia alla 48^a settimana, nella popolazione ITT(E) dello studio APV30003 (ART- Pazienti già trattati)

	FPV/RTV BID (N=107)	LPV/RTV BID (N=103)
AAUCMB Analisi osservata	media (n)	media (n)
Tutti i pazienti	-1,53 (105)	-1,76 (103)
1000 – 10.000 copie/ml	-1,53 (41)	-1,43 (43)
>10.000 – 100.000 copie/ml	-1,59 (45)	-1,81 (46)
>100.000 copie/ml	-1,38 (19)	-2,61 (14)
FPV/RTV BID vs LPV/RTV BID	AAUCMB Diff media (97,5% CI)
Tutti i pazienti	0,244 (-0,047, 0,536)
1000 – 10.000 copie/ml	-0,104 (-0,550, 0,342)
>10.000 – 100.000 copie/ml	0,216 (-0,213, 0,664)
>100.000 copie/ml	1,232 (0,512, 1,952)
AAUCMB Analisi osservata	media (n)		media (n)
Tutti i pazienti	-1,53 (105)		-1,76 (103)
conta CD4– <50	-1,28 (7)		-2,45 (8)
?50	-1,55 (98)		-1,70 (95)
<200	-1,68 (32)		-2,07 (38)
? 200	-1,46 (73)		-1,58 (65)
GSS a OBT1 0	-1,42 (8)		-1,91 (4)
1	-1,30 (35)		-1,59 (23)
? 2	-1,68 (62)		-1,80 (76)

Tutti i pazienti, RD=F Analisi2	n (%)	n (%)
Soggetti (%) con HIV-1 RNA plasmatico <50 copie/ml	49 (46%)	52 (50%)
Soggetti (%) con HIV-1 RNA plasmatico <400 copie/ml	62 (58%)	63 (61%)
Soggetti con modifica dal valore basale >1 log10 nell’ HIV-1 RNA plasmatico	62 (58%)	71 (69%)
Modifica dal basale nelle cellule CD4 (cell./?l)	Mediana (n)	Mediana (n)
Tutti i pazienti	81 (79)	91 (85)

Legenda: 1GSS a OBT: Genotypic Sensitivity Score a Optimised Background. GSS è stato ricavato usando le lineeguida ANRS 2007. 2RD=F: Ricaduta o Interruzione (Rebound o Discontinuation) uguale ad Analisi di insuccesso (Failure analysis) che equivale a TLOVR. FPV/RTV BID – Fosamprenavir con ritonavir due volte al giorno, LPV/RTV BID – Lopinavir / ritonavir due volte al giorno.

Tabella 4 AAUCMB alla 48^asettimana dal punteggio di sensibilità genotipica (genotypic sensitivity score) in OBT e resistenza al basale a FPV/RTV

	48a settimana AAUCMB (n)
Punteggio di Sensibilità Genotipica in OBT (Genotypic Sensitivity Score in OBT)	Tutti i soggetti	Sensibile a FPV/RTV < 4 mutazioni dal punteggio	Resistente a FPV/RTV ? 4 mutazioni dal punteggio
0	-1,42 (8)	-1,83 (4)	-1,01 (4)
1	-1,30 (35)	-1,42 (29)	-0,69 (6)
? 2	-1,68 (62)	-1,76 (56)	-0,89 (6)
Tutti i soggetti	-1,53 (105)	-1,65 (89)	-0,85 (16)

Come mostrato nella tabella soprastante vi erano solo 16 pazienti che al basale avevano il virus resistente a FPV/RTV, secondo il punteggio ANRS. I dati provenienti da questo piccolo numero ulteriormente analizzati dal GSS devono essere interpretati con cautela.

Non ci sono dati sufficienti per raccomandare l’uso di fosamprenavir più ritonavir nei pazienti pesantemente pre-trattati.

Bambini e adolescenti di età superiore a sei anni

L’associazione con NRTIs di fosamprenavir compresse e sospensione orale più ritonavir è stata valutata

su bambini e adolescenti sia na?ve che già trattati. Il beneficio in questo gruppo di età è stato dimostrato soprattutto grazie allo studio APV29005, uno studio di 48 settimane, condotto in aperto, che ha valutato i profili di farmacocinetica, di sicurezza e di attività antivirale di fosamprenavir più ritonavir, in duplice somministrazione giornaliera, su pazienti di età compresa tra 2 e 18 anni, sia già trattati che na?ve, alla terapia con inibitori delle proteasi HIV 1. Di seguito sono illustrati i risultati fino a 48 settimane di trattamento.

Con lo studio APV29005 sono stati arruolati 30 pazienti di età compresa tra 6 ed 11 anni (la maggioranza dei quali erano stati trattati con fosamprenavir / ritonavir 18/3 mg/kg due volte al giorno o con il regime in compresse previsto per gli adulti), e 40 pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni (la maggior parte dei quali erano stati trattati con il regime in compresse previsto per gli adulti).

Tabella 5 Caratteristiche al basale e risultati (Outcome) di efficacia alla 48^a settimana nella popolazione ITT(E) di APV29005

	Pazienti dai 6 agli 11 anni di età N=30	Pazienti dai 12 ai 18 anni di età N=40
Caratteristiche al basale
ART/PI status, n (%)
ART-naïve	2 (7)	14 (35)
ART-experienced, PI-naïve	8 (27)	12 (30)
PI-experienced	20 (67)	14 (35)
Durata mediana della precedente esposizione ART, in settimane
NRTI	386	409
PI	253	209
Concentrazione plasmatica mediana HIV-1 RNA log10 copie/ml	4.6 (n=29)	4.7
>100.000 copie/ml, n (%)	9 (31)	13 (33)
Mediana dei CD4 cell./?l	470	250
Conta dei CD4 < 350 cell./?l, n (%)	10 (33)	27 (68)
Risultati di efficacia (Outcome)
Pazienti con HIV-1 RNA plasmatico <400 copie/ml, Analisi Snapshot	16 (53%)	25 (63%)
Mediana delle modifiche dal basale, nelle cellule CD4 (cell./?l), analisi osservata	210 (n=21)	140 (n=35)

Questi dati sono stati ulteriormente convalidati dallo studio di supporto APV20003; tuttavia in questo studio è stato usato un regime posologico diverso rispetto a quello dello studio APV29005.

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Telzir 50 mg/ml: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Telzir 50 mg/ml, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Telzir 50 mg/ml

Dopo somministrazione orale, fosamprenavir viene rapidamente e quasi completamente idrolizzato ad amprenavir e fosfato inorganico, prima di raggiungere la circolazione sistemica. La conversione di fosamprenavir ad amprenavir avviene principalmente a livello dell’epitelio intestinale.

Le proprietà farmacocinetiche di amprenavir, a seguito della somministrazione concomitante di Telzir e ritonavir, sono state valutate in soggetti adulti sani e in pazienti con infezione da HIV e nessuna differenza sostanziale è stata rilevata tra questi due gruppi.

Le formulazioni di Telzir, compresse e sospensione orale, somministrate entrambe a digiuno, hanno prodotto valori di AUC? plasmatici equivalenti di amprenavir; Telzir, come sospensione orale, ha fornito una Cmax plasmatica di amprenavir maggiore del 14% in confronto a quella ottenuta con la formulazione in compresse. Tuttavia non si è potuto dimostrare la bioequivalenza quando la sospensione orale veniva somministrata con il cibo. Pertanto nei pazienti adulti la sospensione orale di Telzir deve essere assunta

senza

cibo e a stomaco vuoto (vedere paragrafo 4.2).

Assorbimento

Dopo somministrazione di una singola dose di fosamprenavir, il picco di concentrazioni plasmatiche di amprenavir si osservava circa due ore dopo la somministrazione. I valori di AUC di fosamprenavir sono in generale inferiori dell’1% rispetto a quelli osservati per amprenavir. La biodisponibilità assoluta di fosamprenavir nell’uomo non è stata stabilita.

Dopo somministrazione orale di una dose multipla di dosi equivalenti di fosamprenavir e amprenavir, sono stati osservati valori di AUC di amprenavir comparabili; tuttavia con fosamprenavir i valori di Cmax erano circa il 30% più bassi e i valori di Cmin erano circa il 28% più alti.

La somministrazione concomitante di ritonavir con fosamprenavir aumenta l’AUC plasmatica di amprenavir di circa 2 volte e la C?,ss da 4 a 6 volte, in confronto ai valori ottenuti quando fosamprenavir viene somministrato da solo.

Dopo somministrazione orale di una dose multipla di fosamprenavir 700 mg più ritonavir 100 mg, due volte al giorno, amprenavir veniva rapidamente assorbito con una media geometrica (95% CI) di 6,08 (5,38 – 6,86) ^?g/ml allo stato stazionario (steady state) del suo picco di concentrazione plasmatica (Cmax) e che si rilevava dopo circa 1,5 ore (0,75-5,0) (tmax) dalla somministrazione. La media della concentrazione plasmatica minima di amprenavir allo stato stazionario (steady state) (Cmin) è stata di 2,12 (1,77-2,54)

^?g/ml e l’AUC0-tau è stata di 39,6 (34,5 – 45,3) ora*^?g/ml.

La formulazione di fosamprenavir sospensione orale somministrato con un pasto ad alto contenuto di grassi (967 Kcal, 67 grammi di grasso, 33 grammi di proteine, 58 grammi di carboidrati) ha ridotto l’AUC plasmatica di amprenavir (0-^?) del 28% e la Cmax del 46% e ha ritardato il Tmax di 0,72 ore. Nei pazienti adulti la sospensione orale di fosamprenavir deve essere assunta

senza

cibo e a stomaco vuoto. Nei bambini e negli adolescenti la sospensione orale deve essere assunta

con il cibo

. Le raccomandazioni di dosaggio in questa popolazione pertanto tengono conto dell’effetto indotto dal cibo (vedere paragrafo 4.2).

La contemporanea somministrazione di fosamprenavir con succo di pompelmo non è stata associata a cambiamenti clinicamente significativi nella farmacocinetica plasmatica di amprenavir.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione di amprenavir dopo somministrazione di Telzir è di circa 430 litri (6 l/kg considerando un peso corporeo di 70 kg), che suggerisce un ampio volume di

distribuzione con un passaggio di amprenavir che liberamente penetra nei tessuti dalla circolazione sistemica. Questo valore è ridotto di circa il 40% quando Telzir viene somministrato in concomitanza con ritonavir, molto probabilmente a causa dell’aumento della biodisponibilità di amprenavir.

In studi in vitro, amprenavir è per il 90% circa legato alle proteine. Esso è legato alla alfa-1 glicoproteina acida (AAG) e all’albumina, ma ha una maggior affinità per AAG. Le concentrazioni di AAG hanno mostrato una diminuzione durante il corso della terapia antiretrovirale. Tale cambiamento riduce la concentrazione plasmatica totale del principio attivo, tuttavia la quantità di amprenavir non legata, ovvero la parte farmacologicamente attiva, è probabile che rimanga immutata.

Nell’uomo il passaggio di amprenavir nel fluido cerebrospinale è trascurabile. Sembra che amprenavir passi nel liquido seminale, sebbene le concentrazioni siano inferiori a quelle plasmatiche.

Biotrasformazione

Eliminazione

Dopo somministrazione di Telzir, l’emivita plasmatica di amprenavir è di 7,7 ore. Quando Telzir viene somministrato con ritonavir, l’emivita plasmatica di amprenavir aumenta fino a 15-23 ore.

La via primaria di eliminazione di amprenavir è quella del metabolismo epatico; meno del 1% viene escreto immodificato nelle urine; non è rilevabile nelle feci. I metaboliti costituiscono circa il 14% e circa il 75% della dose somministrata di amprenavir, rispettivamente nelle urine e nelle feci.

Speciali categorie di pazienti

Bambini

In uno studio clinico di farmacocinetica di fosamprenavir condotto su pazienti pediatrici, 8 soggetti di età compresa tra 12 e 18 anni, hanno ricevuto il dosaggio standard per gli adulti di fosamprenavir, in compresse alla dose di 700 mg due volte al giorno (con ritonavir 100 mg due volte al giorno). In confronto con la popolazione adulta storica che riceveva fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg due volte al giorno, i soggetti di età compresa tra 12 e 18 anni avevano livelli plasmatici più bassi del 20% di APV AUC (0-24), valori di Cmax inferiori del 23% e di Cmin minori del 20%. I bambini da 6 a 11 anni di età (n=9) che ricevevano fosamprenavir/ritonavir 18/3 mg/kg due volte al giorno avevano valori di AUC (0-24) maggiori del 26% e valori similari di Cmax e Cmin, quando confrontati con la popolazione adulta storica che riceveva fosamprenavir /ritonavir 700/100 mg due volte al giorno.

Lo studio clinico APV20002 è uno studio a 48 settimane, di Fase II, condotto in aperto, disegnato al fine di valutare la farmacocinetica, la sicurezza, la tollerabilità e l’attività antivirale di fosamprenavir, con e senza ritonavir, su pazienti pediatrici di età compresa da 4 settimane a meno di 2 anni. Il confronto con la popolazione adulta storica, che riceveva fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg due volte al giorno, un sottogruppo di 5 pazienti pediatrici di età compresa dai 6 mesi a meno di 24 mesi, che ricevevano fosamprenavir/ritonavir 45/7 mg/kg due volte al giorno, ha dimostrato che, nonostante un incremento delle dosi di fosamprenavir e ritonavir di circa 5 volte su base mg/kg, nei pazienti pediatrici l’AUC (0-?

) plasmatica di amprenavir era inferiore del 48% circa, la Cmax inferiore del 26%, e la C^? inferiore del 29%. Per pazienti molto giovani (bambini di età inferiore a 2 anni), nessuna raccomandazione può essere fatta circa il dosaggio e l’associazione di Telzir/ritonavir va evitata in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Anziani

Nei pazienti di età superiore a 65 anni, la farmacocinetica di fosamprenavir in combinazione con ritonavir non è stata studiata.

Insufficienza renale

I pazienti con insufficienza renale non sono stati specificamente studiati. Meno del 1% della dose terapeutica di amprenavir viene escreta immodificata nelle urine. Anche la clearance renale di ritonavir è irrilevante; pertanto, l’impatto dell’insufficienza renale sull’eliminazione di amprenavir e ritonavir dovrebbe essere minima.

Insufficienza epatica

Nell’uomo, fosamprenavir è convertito in amprenavir. La via principale di eliminazione di amprenavir e ritonavir è costituita dal metabolismo epatico.

La farmacocinetica plasmatica di amprenavir è stata valutata in uno studio a dosi ripetute di 14 giorni, in soggetti adulti con infezione da HIV-1, con insufficienza epatica di grado lieve, moderato o grave, trattati con fosamprenavir più ritonavir, in confronto con soggetti di controllo con funzionalità epatica normale.

In soggetti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh: 5-6), il regime posologico di fosamprenavir 700 mg, due volte al giorno, con una ridotta frequenza di dosaggio di ritonavir, 100 mg una volta al giorno, ha comportato una Cmax plasmatica(17%) di amprenavir leggermente più alta, una AUC (0- 12) plasmatica di amprenavir (22%) leggermente più alta, valori plasmatici totali di C12 di amprenavir simili e valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato di circa il 117% maggiori, in confronto ai soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard di fosamprenavir/ritonavir di 700 mg/100 mg, di due volte al giorno.

In soggetti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh: 7-9) una dose ridotta di fosamprenavir, 450 mg due volte al giorno, con una ridotta frequenza di dosaggio di ritonavir 100 mg, una volta al giorno, ci si attende che origini Cmax e AUC (0-12) plasmatiche di amprenavir simili, ma valori plasmatici totali di C12 di amprenavir di circa il 35% più bassi e valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato di circa l’88% più alti rispetto ai valori ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale, trattati con il regime posologico standard fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/100 mg di due volte al giorno. Le esposizioni attese si basano su un’estrapolazione dai dati osservati dopo somministrazione di fosamprenavir 300 mg, due volte al giorno, con ritonavir 100 mg, una volta al giorno, in soggetti con insufficienza epatica moderata.

In soggetti con insufficienza epatica grave (punteggio di Child-Pugh: 10-13) una dose ridotta di fosamprenavir, 300 mg due volte al giorno, con una ridotta frequenza di dosaggio di ritonavir, 100 mg una volta al giorno, ha prodotto una Cmax plasmatica di amprenavir più bassa del 19%, una AUC (0-12) più bassa del 23% e valori di C12 più bassi del 38%, ma valori plasmatici di C12 di amprenavir non legato simili ai valori ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard, fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/100 mg, due volte al giorno.

Nonostante la riduzione della frequenza di dosaggio di ritonavir, i soggetti con grave insufficienza epatica hanno avuto una Cmax di ritonavir più alta del 64%, una AUC (0-24) di ritonavir più alta del 40% e una C12 di ritonavir più alta del 38%, rispetto ai valori ottenuti nei soggetti con funzionalità epatica normale trattati con il regime posologico standard, fosamprenavir più ritonavir di 700 mg/100 mg, due volte al giorno.

Fosamprenavir con ritonavir è stato generalmente ben tollerato nei soggetti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave e tali regimi hanno avuto profili di eventi avversi e di parametri clinici di laboratorio simili a quelli riscontrati nei precedenti studi in soggetti con infezione da HIV-1 con funzionalità epatica normale.

Gravidanza

La farmacocinetica di amprenavir (APV) è stata studiata in donne in gravidanza trattate con FPV/RTV 700/100 mg, due volte al giorno, durante il secondo trimestre (n=6) o terzo trimestre (n=9) e dopo il parto. Durante la gravidanza, l’esposizione ad APV è stata più bassa del 25-35%. La media geometrica di APV (95% CI) e i valori di C? erano di 1,31 (0,97, 1,77), 1,34 (0,95, 1,89), e 2,03 (1,46, 2,83) µg/mL,

rispettivamente, nel secondo trimestre, terzo trimestre e dopo il parto e all’interno dell’intervallo dei valori delle pazienti non in gravidanza con gli stessi regimi di trattamento contenenti FPV/RTV.

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Telzir 50 mg/ml: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Telzir 50 mg/ml agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Telzir 50 mg/ml è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Telzir 50 mg/ml: dati sulla sicurezza

Dopo trattamento con fosamprenavir più ritonavir, alla dose raccomandata, la tossicità è risultata simile a quella di amprenavir e si è verificata a livelli di esposizione plasmatici di amprenavir al di sotto delle esposizioni nell’uomo.

Negli studi di tossicità a dosi ripetute nei cani e nei ratti adulti, fosamprenavir produceva disturbi gastrointestinali evidenti (salivazione, vomito e feci da molli a liquide) modifiche a livello epatico (aumento del peso del fegato, aumento dell’attività degli enzimi epatici sierici e alterazioni microscopiche, inclusa necrosi epatocitaria). La tossicità non peggiorava quando animali più giovani venivano trattati per un confronto con gli animali adulti, anche se i dati erano indicativi di una aumentata risposta alla dose.

Negli studi di tossicità riproduttiva con fosamprenavir, nei ratti, la fertilità maschile non è stata influenzata. Nelle femmine, a dosi elevate, si è verificata una riduzione del peso dell’utero gravido (da 0 a 16%), probabilmente dovuto ad una riduzione del numero di corpi lutei ovarici e di impianti. Nelle femmine gravide di ratto e coniglio non vi erano particolari effetti sullo sviluppo embrio-fetale. Tuttavia aumentava il numero degli aborti. Nei conigli l’esposizione sistemica a livelli di dosaggio elevati è stata solo di 0,3 volte l’esposizione umana alla dose massima clinica e, pertanto, gli effetti tossici di fosamprenavir sullo sviluppo non sono stati del tutto determinati. Nei ratti esposti a fosamprenavir prima e dopo la nascita, la prole mostrava una compromissione dello sviluppo fisico e funzionale e una crescita ridotta. La sopravvivenza della prole risultava ridotta. Inoltre, veniva diminuito il numero dei siti di impianto per cucciolata e si osservava un prolungamento del periodo di gestazione quando la prole, raggiunta la maturità, veniva fatta accoppiare.

Fosamprenavir non è risultato essere mutageno o genotossico in una serie di test sia in vitro che in vivo. In studi di cancerogenesi a lungo termine con fasamprenavir nei topi e nei ratti, vi sono stati, nel topo, aumenti degli adenomi epatocellulari e dei carcinomi epatocellulari, a livelli di esposizione equivalenti da 0,1 a 0,3 volte i livelli di esposizione nell’uomo dopo somministrazione di 700 mg di fosamprenavir più 100 mg di ritonavir, due volte al giorno, e aumenti degli adenomi epatocellulari e degli adenomi delle cellule follicolari tiroidee, nei ratti, a livelli di esposizione pari da 0,3 a 0,6 volte i livelli di esposizione nell’uomo dopo somministrazione di 700 mg di fosamprenavir più 100 mg di ritonavir, due volte al giorno. La rilevanza di queste osservazioni a livello epatocellulare nei roditori, per l’uomo è incerta; tuttavia, dagli studi clinici, o dall’esperienza successiva all’immissione in commercio, non vi è evidenza , che suggerisca che tali osservazioni siano clinicamente significative. Studi a dose ripetuta con fosamprenavir, nei ratti, hanno prodotto effetti coerenti l’induzione degli enzimi epatici, che predispone i ratti a neoplasie della tiroide. Il potenziale oncogeno nei confronti della tiroide è considerato essere specie-specifico. La rilevanza clinica di tali osservazioni è sconosciuta. Solo nel ratto vi è stato un aumento dell’iperplasia delle cellule interstiziali nei maschi a livelli di esposizioni equivalenti a 0,5 volte quelli raggiunti nell’uomo, e un aumento, nelle femmine, degli adenocarcinomi endometriali uterini, a livelli di esposizioni equivalenti a 1,1 volte quelli raggiunti nell’uomo. Nelle femmine di ratto l’incidenza di rilevamenti endometriali è risultata leggermente aumentata durante i controlli concomitanti, ma entro l’intervallo di base. La rilevanza degli adenocarcinomi endometriali uterini per l’uomo non è certa; tuttavia, dagli studi clinici o dall’esperienza successiva all’immissione in commercio, non vi è evidenza che suggerisca che tali osservazioni siano clinicamente significative.

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Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Telzir 50 mg/ml: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Telzir 50 mg/ml

Telzir 50 mg/ml: interazioni

L’uso di Telzir in concomitanza con alofantrina o lidocaina (sistemica) va evitato (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori PDE5 usati per il trattamento della disfunzione erettile: l’uso di Telzir in concomitanza con inibitori del PDE5 (ad esempio, sildenafil, tadalafil, vardenafil) va evitato (vedere paragrafo 4.5). Dalla somministrazione concomitante di Telzir con una bassa dose di ritonavir e tali medicinali, ci si attende, sostanzialmente, che aumentino le loro concentrazioni e ciò può comportare eventi avversi associati agli inibitori PDE5, quali ipotensione, alterazioni della visione e priapismo (vedere paragrafo 4.5). E’ da notare che è controindicata la somministrazione concomitante di Telzir, con una bassa dose di ritonavir, con sildenafil, usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa (vedere paragrafo 4.3).

Si raccomanda una riduzione del dosaggio della rifabutina di almeno il 75%, qualora essa venga somministrata con Telzir più ritonavir. Può essere necessaria un’ulteriore riduzione della dose (vedere paragrafo 4.5).

Dal momento che, con la somministrazione concomitante di fosamprenavir, ritonavir e contraccettivi orali, si potrebbe verificare un aumento del rischio di innalzamento delle transaminasi epatiche e i livelli ormonali potrebbero essere alterati, per donne in età fertile si raccomandano metodi contraccettivi alternativi non ormonali (vedere paragrafo 4.5).

Non sono disponibili dati sulla somministrazione concomitante di fosamprenavir più ritonavir con estrogeni e/o progestinici, quando usati come terapie ormonali sostitutive. L’efficacia e la sicurezza di tali terapie con fosamprenavir più ritonavir non sono state stabilite.

Farmaci antiepilettici (carbamazepina, fenobarbital) devono essere impiegati con cautela. Nei pazienti che assumono contemporaneamente tali medicinali, Telzir può risultare meno efficace a causa della diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di amprenavir (vedere paragrafo 4.5).

Per quanto riguarda i farmaci immunosoppressori (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina) quando somministrati assieme a Telzir, si raccomanda un monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda un controllo delle concentrazioni terapeutiche degli antidepressivi triciclici (ad es., desipramina e nortriptilina), qualora questi venissero somministrati in concomitanza con Telzir (vedere paragrafo 4.5).

Quando warfarin o altri anticoagulanti orali sono somministrati in concomitanza con Telzir, si raccomanda un controllo ravvicinato dell’INR (International Normalised Ratio, Tempo di Protrombina) (vedere paragrafo 4.5).

Eruzione cutanea / reazioni cutanee

La maggior parte dei pazienti con eruzione cutanea di entità lieve o moderata può continuare ad assumere Telzir. Adatti antistaminici (ad esempio, cetirizina dicloridrato) possono ridurre il prurito e accelerare la risoluzione dell’eruzione cutanea. Reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, sono state osservate in meno dell’1% dei pazienti inclusi nel programma di sviluppo clinico. Telzir deve essere definitivamente interrotto in caso di grave eruzione cutanea o in caso di eruzione cutanea di moderata intensità ma con segni/sintomi sistemici o a livello delle mucose (vedere

paragrafo 4.8). Pazienti emofilici

Nei pazienti con emofilia di tipo A e B, trattati con inibitori della proteasi (PI), sono stati osservati casi di aumento del tempo di sanguinamento che includono ematomi cutanei ed emartrosi spontanei. In alcuni pazienti si è resa necessaria la somministrazione del fattore VIII. In più della metà dei casi riportati, il trattamento con inibitori della proteasi è stato continuato o ripreso, qualora fosse stato sospeso. Si è supposto che esista una relazione causale, anche se il meccanismo d’azione non è stato chiarito. I pazienti emofilici dovrebbero comunque essere informati della possibilità di aumento del tempo di sanguinamento.

Peso e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti potrebbero, in parte, essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi, vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio, si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti affetti da HIV, con grave deficienza immunitaria al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di combinazione (CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche serie, o il peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi rilevanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis carinii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere istituito un adeguato trattamento. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune), in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione grave, un più elevato indice di massa corporea), sono stati segnalati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti.

Se non diversamente indicato, gli studi descritti di seguito sono stati condotti con il dosaggio raccomandato di fosamprenavir/ritonavir (cioè 700/100 mg due volte al giorno), e le interazioni sono state esaminate alle condizioni dello stato stazionario (steady-state) in cui i farmaci venivano somministrati per un periodo da 10 a 21 giorni.

Farmaci per area terapeutica	Interazioni Modifiche nella media geometrica (%) (Possibile meccanismo)	Raccomandazioni relative alla co-somministrazione
MEDICINALI ANTIRETROVIRALI Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa
Efavirenz 600 mg una volta al giorno	Non si osserva alcuna interazione clinicamente significativa.	Non è necessario alcun adattamento del dosaggio.
Nevirapina 200 mg due volte al giorno	Non si osserva alcuna interazione clinicamente significativa	Non è necessario alcun adattamento del dosaggio.
Etravirina (Studio condotto in 8 pazienti)	Amprenavir AUC ? 69% Amprenavir C min ? 77% Amprenavir C max ? 62%	Può essere richiesta una riduzione della dose di Telzir (con l’uso della sospensione orale).
	Etravirina: AUC ? a Etravirina: Cmin ? a Etravirina: Cmax ? a
	a Confronto basato su un controllo storico.

Inibitori nucleosidici/nucleotidici della trascrittasi inversa
Abacavir Lamivudina Zidovudina Studio condotto con amprenavir Nessuno studio di interazione farmacologica con FPV/RTV.	Non è attesa alcuna interazione clinicamente significativa.	Non è necessario alcun adattamento del dosaggio.
Didanosina compressa masticabile Nessuno studio di interazione farmacologica.	Non è attesa alcuna interazione clinicamente significativa.	Non è necessaria alcuna separazione o modifica del dosaggio (vedere Antìacìdì).
Didanosina capsula gastroresistente	Non è attesa alcuna interazione clinicamente significativa.	Non è necessario alcun adattamento del dosaggio.
Nessuno studio di interazione farmacologica.
Tenofovir disoproxil 245 mg una volta al giorno	Non si osserva alcuna interazione clinicamente significativa.	Non è necessario alcun adattamento del dosaggio.
Inibitori della proteasi Secondo le attuali linee guida relative al trattamento va evitata la duplice terapia con inibitori della proteasi.
Lopinavir / ritonavir 400 mg/100 mg due volte al giorno	Lopinavir: Cmax ? 30% Lopinavir: AUC ? 37% Lopinavir: C min ? 52%	L’uso concomitante va evitato
	Amprenavir: Cmax ?58% Amprenavir: AUC ? 63% Amprenavir: Cmin ? 65%
	Lopinavir: Cmax ?* Lopinavir: AUC ?* Lopinavir: Cmin ?*
	*confrontato con lopinavir / ritonavir 400 mg/100 mg due volte al giorno
Lopinavir / ritonavir 533 mg/133 mg due volte al giorno (Telzir 1400 mg due volte al giorno)	Amprenavir: Cmax ? 13%* Amprenavir: AUC ? 26%* Amprenavir: Cmin ? 42%* *confrontato con fosamprenavir / ritonavir 700 mg/100 mg due volte al giorno. , induzione Pgp)

Indinavir Saquinavir Nessuno studio di interazione farmacologica.		Non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla dose.
Atazanavir 300 mg una volta al giorno	Atazanavir: Cmax ? 24%* Atazanavir: AUC? 22%* Atazanavir: Cmin ?* *confrontato con atazanavir/ ritonavir 300 mg/ 100 mg una volta al giorno Amprenavir: Cmax ? Amprenavir: AUC ? Amprenavir: Cmin ?	Non è necessario alcun adattamento della dose.
Inibitori dell’integrasi
Raltegravir 400 mg due volte al giorno	Stato a digiuno Amprenavir: Cmax ? 14% (-36%; +15%) AUC ? 16% (-36%; +8%) Cmin ? 19% (-42%; +13%) Raltegravir: Cmax ? 51% (-75%; -3%) AUC ? 55% (-76%; -16%) Cmin ? 36 % (-57%; -3%)	L’uso concomitante va evitato. Riduzioni significative nell’esposizione e nella Cmin, osservate sia per amprenavir che per raltegravir (specialmente in presenza di cibo) possono, nei pazienti, determinare il fallimento virologico.
	In presenza di cibo
	Amprenavir: Cmax ? 25% (-41%; -4%) AUC ? 25% (-42%; -3%) Cmin ? 33% (-50%; -10%)
	Raltegravir: Cmax ? 56% (-70%; -34%) AUC ? 54% (-66%; -37%) Cmin ? 54 % (-74%; -18%)

Dolutegravir 50 mg una volta al giorno	Dolutegravir Cmax ? 24% AUC ? 35% C? ? 49% Amprenavir: Cmax ? Amprenavir: AUC ? Amprenavir: Cmin ?	Non è raccomandato alcun adattamento del dosaggio di fosamprenavir o dolutegravir sulla base delle relazioni esposizione-risposta degli studi clinici osservate. Si richiede cautela e si raccomanda un attento monitoraggio quando tale combinazione viene somministrata ai pazienti resistenti agli inibitori dell’integrasi.
Antagonisti del recettore CCR5
Maraviroc 300 mg due volte al giorno	Maraviroc: AUC12 ? 2,49 Maraviroc: Cmax ? 1,52 Maraviroc: C12 ? 4,74 Amprenavir: AUC12 ? 0,65 Amprenavir: Cmax ? 0,66 Amprenavir: C12 ? 0,64	L’uso concomitante va evitato. Le riduzioni significative nella Cmin di amprenavir osservate, possono determinare, nei pazienti, il fallimento virologico.
	Ritonavir AUC12 ? 0,66 Ritonavir Cmax ? 0,61 Ritonavir C12 ? 0,86
Medicinali contro il virus dell’epatite C
Simeprevir Daclatasvir	Non studiato. I risultati di studi con altri inibitori della proteasi dell’HIV e simeprevir o daclatasvir suggeriscono che la co- somministrazione con fosamprenavir/ritonavir probabilmente porti ad un aumento delle esposizioni plasmatiche di simeprevir o daclatasvir a causa dell’inibizione dell’enzima	Non raccomandato.

Paritaprevir (co-formulato con ritonavir e ombitasvir e co-somministrato con dasabuvir)	Non studiato. I risultati di studi con altri inibitori della proteasi dell’HIV e paritaprevir/ritonavir/ ombitasvir +/- dasabuvir suggeriscono che la co-somministrazione di fosamprenavir/ritonavir con paritaprevir/ritonavir/ ombitasvir	Controindicato (vedere paragrafo 4.3)
ANTIARITMICI
Amiodarone Bepridil Chinidina Flecainide Propafenone	Amiodarone: ? atteso Bepridil: ? atteso Chinidina: ? atteso Flecainide: ? atteso da RTV)	Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita quali le aritmie cardiache.
DERIVATI DELL’ERGOT
Diidroergotamina Ergotamina Ergonovina Metilergonovina	Diidroergotamina: ? atteso Ergonovina: ? atteso Ergotamina: ? atteso Metilergonovina: ? atteso da FPV/RTV)	Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita quali tossicità acuta da ergot caratterizzata da vasospasmo periferico ed ischemia delle estremità e degli altri tessuti.
AGENTI DELLA MOTILITA’ GASTROINTESTINALE
Cisapride	Cisapride: ? atteso da FPV/RTV)	Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita quali le aritmie cardiache.
ANTISTAMINICI (ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ISTAMINA H1)
Astemizolo Terfenadina	Astemizolo: ? atteso Terfenadina: ? atteso da FPV/RTV)	Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita quali le aritmie cardiache.

NEUROLETTICI
Pimozide	Pimozide: ? atteso da FPV/RTV)	Controindicato (vedere paragrafo 4.3). Reazioni potenzialmente gravi e/o pericolose per la vita quali le aritmie cardiache.
ANTIPSICOTICI
Quetiapina		La somministrazione concomitante di Telzir e quetiapina è controindicata poiché potrebbe aumentare la tossicità correlata a quetiapina. L’aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina può portare al coma.
Lurasidone Nessuno studio di interazione farmacologica (FPV/RTV)	)	La somministrazione concomitante di fosamprenavir/ritonavir e lurasidone è controindicata a causa della possibilità di reazioni gravi e/o potenzialmente pericolose per la vita dovute a lurasidone (vedere paragrafo 4.3).
INFEZIONI Antibatterici
Claritromicina Studio condotto con amprenavir Nessuno studio di interazione farmacologica con FPV/RTV	Claritromicina: moderato ? atteso )	Usare con cautela.
Eritromicina Nessuno studio di interazione farmacologica.	Eritromicina: ? atteso da FPV/RTV)	Usare con cautela.

Antimicobatterici
Rifabutina 150 mg a giorni alterni	Rifabutina: Cmax ? 14%* Rifabutina: AUC (0-48) ?* 25-O-desacetilrifabutina: Cmax ? 6-volte* 25-O-desacetilrifabutina: AUC (0-48) ? 11-volte* *confrontato con rifabutina 300 mg una volta al giorno L’esposizione ad amprenavir non è cambiata se confrontata con i dati storici. )	L’aumento della 25-O- desacetilrifabutina (metabolita attivo) potrebbe potenzialmente portare ad un aumento degli eventi avversi correlate a rifabutina, soprattutto uveite. Si raccomanda un 75% di riduzione della dose standard di rifabutina (cioè a 150 mg a giorni alterni). Può rendersi necessaria una ulteriore riduzione della dose (vedere paragrafo 4.4).
Rifampicina 600 mg una volta al giorno (Amprenavir senza ritonavir) Nessuno studio di interazione farmacologica con FPV/RTV	Amprenavir: AUC ?82% Significativa ? APV attesa )	Controindicato (vedere paragrafo 4.3). La diminuzione della AUC di amprenavir può comportare un fallimento virologico e lo sviluppo di resistenza. Durante i tentativi di superare la ridotta esposizione aumentando la dose degli altri inibitori della proteasi somministrati con ritonavir, sono state osservate, con elevata frequenza, reazioni epatiche.
Antifungini
Ketoconazolo 200 mg una volta al giorno per quattro giorni Itraconazolo Nessuno studio di interazione farmacologica.	Ketoconazolo: Cmax ? 25% Ketoconazolo: AUC ? 2,69 volte. Amprenavir: Cmax ? Amprenavir: AUC ? Amprenavir: Cmin ? Itraconazolo: ? atteso da FPV/RTV)	Alte dosi di ketoconazolo o itraconazolo (> 200 mg/die) vanno evitate.

ANTIACIDI ANTAGONISTI DEI RECETTORI DELL’ISTAMINA H2 INIBITORI DI POMPA PROTONICA
Singola dose di 30 ml di una sospensione di antiacido (equivalente a 3,6 g di alluminio idrossido e 1,8 g di magnesio idrossido) (Telzir 1400 mg singola dose) Ranitidina 300 mg singola dose (Telzir 1400 mg singola dose) Esomeprazolo 20 mg una volta al giorno	Amprenavir: Cmax ? 35% Amprenavir: AUC ? 18% Amprenavir: Cmin (C12h) ? Amprenavir: Cmax ? 51% Amprenavir: AUC ? 30% Amprenavir: Cmin (C12h) ? Amprenavir: Cmax ? Amprenavir: AUC ? Amprenavir: Cmin (C12h) ? (Aumento del pH gastrico)	Con antiacidi, antagonisti dei recettori dell’istamina H2 ed inibitori di pompa protonica, nessun adattamento della dose è necessario.
ANTICONVULSIVANTI
Fenitoina 300 mg una volta al giorno	Fenitoina: Cmax ? 20% Fenitoina: AUC ? 22% Fenitoina: Cmin ? 29% Amprenavir: Cmax ? Amprenavir: AUC ? 20% Amprenavir: Cmin ? 19%	Si raccomanda che le concentrazioni plasmatiche di fenitoina vengano controllate e la dose di fenitoina venga aumentata se appropriato.
Fenobarbital Carbamazepina Nessuno studio di interazione farmacologica.	)	Usare con cautela (vedere paragrafo 4.4).
Lidocaina (per via sistemica) Nessuno studio di interazione farmacologica.	Lidocaina: ? atteso da FPV/RTV)	L’uso concomitante va evitato. Ciò può causare gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).
Alofantrina Nessuno studio di interazione farmacologica.	Alofantrina: ? atteso da FPV/RTV)	L’uso concomitante va evitato. Ciò può causare gravi reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).

INIBITORI PDE5
Sildenafil Vardenafil Tadalafil Nessuno studio di interazione farmacologica.	Inibitori PDE5: ? atteso da FPV/RTV)	L’uso concomitante va evitato. Ciò può comportare un aumento delle reazioni avverse associate agli inibitori PDE5, inclusi ipotensione, alterazioni della visione e priapismo (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli inibitori PDE5). I pazienti devono essere avvertiti relativamente a questi possibili effetti collaterali quando usano gli inibitori PDE5 con Telzir/ritonavir (vedere paragrafo 4.4). Da notare che è controindicata la somministrazione concomitante di Telzir con una bassa dose di ritonavir con sildenafil, usato per il trattamento dell’ipertensione polmonare arteriosa(vedere paragrafo 4.3).
STEROIDI PER INALAZIONE E SOMMINISTRAZIONE NASALE
Fluticasone propionato 50 µg per via intranasale 4 volte al giorno per 7 giorni (Ritonavir 100 mg capsule due volte al giorno per 7 giorni)	Fluticasone propionato: ? Livelli di cortisolo endogeno: ? 86 %. Gli effetti dell’elevata esposizione sistemica di fluticasone sui livelli plasmatici di ritonavir non sono ancora noti. E’ possibile riscontrare maggiori effetti quando fluticasone propionato viene inalato. da FPV/RTV)	La somministrazione concomitante va evitata, a meno che il potenziale beneficio del trattamento sia superiore al rischio di effetti sistemici da corticosteroide (vedere paragrafo 4.4). In caso di sospensione del glucocorticoide, la riduzione progressiva della dose dovrà essere effettuata in un periodo di tempo più lungo (vedere paragrafo 4.4).
ANTAGONISTI DEGLI ADRENORECETTORI ALFA-1
Alfuzosina	Potenziali aumenti delle concentrazioni di alfuzosina che possono portare a ipotensione.	È controindicata la somministrazione concomitante di Telzir/ritonavir con alfuzosina (vedere paragrafo 4.3).

PRODOTTI ERBORISTICI
Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum)	Amprenavir: ? attesa S. Giovanni)	Le preparazioni erboristiche contenenti l’erba di S. Giovanni non devono essere somministrate con Telzir (vedere paragrafo 4.3). Se un paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni è necessario controllare i livelli di amprenavir, ritonavir e dell’HIV RNA e interrompere l’assunzione dell’erba di S. Giovanni. I livelli di amprenavir e ritonavir possono aumentare interrompendo l’erba di S. Giovanni. L’effetto di induzione può persistere per almeno due settimane dopo la sospensione del trattamento con l’erba di S. Giovanni.
INIBITORI DELLA HMG-COA REDUTTASI
Lovastatina Simvastatina Nessuno studio di interazione farmacologica.	Lovastatina: ? atteso Simvastatina: ? atteso da FPV/RTV)	Controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’aumento delle concentrazioni degli inibitori della HMG-CoA reduttasi può causare miopatia, inclusa rabdomiolisi. interazioni con gli inibitori della proteasi.
Atorvastatina 10 mg una volta al giorno per 4 giorni	Atorvastatina: Cmax ? 184% Atorvastatina: AUC? 153% Atorvastatina: Cmin ? 73% Amprenavir: Cmax ? Amprenavir: AUC ? Amprenavir: Cmin ? da FPV/RTV)	Devono essere somministrate dosi di atorvastatina non superiori a 20 mg/die, controllando attentamente la tossicità di atorvastatina.
IMMUNOSOPPRESSORI
Ciclosporina Rapamicina Tacrolimus Nessuno studio di interazione farmacologica.	Ciclosporina: ? atteso Rapamicina: ? atteso Tacrolimus: ? atteso da FPV/RTV)	Si raccomanda un frequente monitoraggio delle concentrazioni terapeutiche degli immunosoppressori, fino alla stabilizzazione di questi (vedere paragrafo 4.4).

BENZODIAZEPINE
Midazolam Nessuno studio di interazione farmacologica.	Midazolam: ? atteso (3-4 volte per midazolam per via parenterale) Sulla base dei dati con altri inibitori della proteasi, ci si aspetta che le concentrazioni plasmatiche di midazolam siano significativamente più elevate rispetto a quando midazolam è somministrato per via orale. da FPV/RTV)	Telzir/ritonavir non deve essere somministrato in concomitanza con midazolam, assunto per via orale (vedere paragrafo 4.3), mentre deve essere usata cautela nella somministrazione concomitante di Telzir/ritonavir e midazolam, assunto per via parenterale. Se Telzir/ritonavir viene somministrato in concomitanza con midazolam per via parenterale, ciò deve essere effettuato in un’unità di terapia intensiva (UTI) o in condizioni similari, che assicurino un accurato monitoraggio e una gestione clinica appropriata in caso di depressione respiratoria e/o prolungata sedazione. Devono essere considerati adattamenti del dosaggio per midazolam, specialmente se è somministrata più di una singola dose di midazolam.
ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI
Desipramina Nortriptilina Nessuno studio di interazione farmacologica.	Antidepressivi triciclici: ? atteso da RTV)	Si raccomanda un attento controllo degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse degli antidepressivi triciclici (vedere paragrafo 4.4).
OPPIOIDI
Metadone ? 200 mg una volta al giorno	(R-) metadone: Cmax ? 21% (R-) metadone: AUC ? 18% (induzione CYP da FPV/RTV)	Non ci si aspetta che la diminuzione dell’(R-) metadone (enantiomero attivo) sia clinicamente significativa. Come precauzione, i pazienti devono essere controllati per la sindrome da astinenza.
ANTICOAGULANTI ORALI
Warfarin Altri anticoagulanti orali Nessuno studio di interazione farmacologica.	Possibile ? o ?dell’effetto antitrombotico. da RTV)	Si raccomanda un controllo ravvicinato dell’International Normalised Ratio (Rapporto Internazionale Normalizzato/Tempo di Protrombina (vedere paragrafo 4.4).

CONTRACCETTIVI ORALI
Etinilestradiolo 0,035 mg/noretisterone 0,5 mg una volta al giorno	Etinilestradiolo: Cmax ?28% Etinilestradiolo: AUC ?37% Noretisterone: Cmax ?38% Noretisterone AUC ?34% Noretisterone: Cmin ?26% Amprenavir: Cmax ?* Amprenavir: AUC ?* Amprenavir: Cmin ?* *confrontato con i dati storici. Ritonavir: Cmax ?63%* Ritonavir: AUC ?45%* *confrontato con i dati storici. In alcuni soggetti si sono verificati aumenti clinicamente significativi delle transaminasi epatiche.	Per le donne in età fertile, si raccomandano metodi di contraccezione alternativi non ormonali (vedere paragrafo 4.4).
INIBITORI SELETTIVI DELLA RICAPTAZIONE DELLA SEROTONINA
Paroxetina 20 mg una volta al giorno	Paroxetina: Cmax ? 51% Paroxetina: AUC ?55% Amprenavir: Cmax ?* Amprenavir: AUC ?* Amprenavir: Cmin ?* *confrontato con i dati storici. Meccanismo sconosciuto.	Si raccomanda la titolazione della dose di paroxetina, sulla base di una valutazione clinica della risposta all’antidepressivo. I pazienti trattati con una dose stabile di paroxetina che iniziano il trattamento con Telzir e ritonavir devono essere monitorati per la risposta all’antidepressivo.

AGENTI ANTINEOPLASTICI METABOLIZZATI DAL CYP3A
Esempi di medicinali antineoplastici: dasatinib nilotinib ibrutinib vinblastina everolimus Nessuno studio di interazione farmacologica (FPV/RTV)	dasatinib: ? atteso nilotinib: ? atteso ibrutinib: ? atteso vinblastina: ? atteso everolimus: ? atteso )

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Telzir 50 mg/ml: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Telzir 50 mg/ml: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Non sono stati svolti studi sugli effetti di Telzir in combinazione con ritonavir sulla capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Il profilo delle reazioni avverse di Telzir deve essere tenuto presente quando venga presa in considerazione la capacità del paziente di guidare o usare macchinari (vedere paragrafo 4.8).

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco