Victoza 6 mg/ml soluzione iniettabile in penna preriempita (Liraglutide): sicurezza e modo d’azione

Victoza 6 mg/ml soluzione iniettabile in penna preriempita (Liraglutide) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Victoza è indicato per il trattamento di adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 10 anni affetti da diabete mellito tipo 2 non adeguatamente controllato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico

come monoterapia quando l’uso di metformina è considerato inappropriato a causa di intolleranza o controindicazioni

in aggiunta ad altri medicinali per il trattamento del diabete.

Per i risultati degli studi clinici rispetto alle combinazioni, agli effetti sul controllo glicemico e agli eventi cardiovascolari e alle popolazioni studiate, vedere i paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1.

Victoza 6 mg/ml soluzione iniettabile in penna preriempita: come funziona?

Ma come funziona Victoza 6 mg/ml soluzione iniettabile in penna preriempita? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Victoza 6 mg/ml soluzione iniettabile in penna preriempita

Categoria farmacoterapeutica: farmaci usati nel diabete, analoghi del peptide-1 simil-glucagone (GLP- 1). Codice ATC: A10BJ02

Meccanismo di azione

Liraglutide è un analogo del GLP-1, con un’omologia di sequenza del 97% rispetto al GLP-1 umano, che si lega al recettore del GLP-1 attivandolo. Il recettore del GLP-1 è il bersaglio del GLP-1 nativo, un ormone endogeno incretinico che potenzia la secrezione di insulina glucosio-dipendente dalle cellule beta del pancreas. A differenza del GLP-1 nativo, liraglutide ha nell’uomo un profilo farmacocinetico e farmacodinamico adatto alla monosomministrazione giornaliera. A seguito di somministrazione per via sottocutanea, il profilo d’azione prolungato si basa su tre meccanismi: l’auto-associazione, che induce un assorbimento lento; il legame con l’albumina; e la maggiore stabilità enzimatica verso gli enzimi dipeptidil-peptidasi-4 (DPP-4) ed endopeptidasi neutra (NEP), che ha come conseguenza una lunga emivita plasmatica.

L’azione di liraglutide è mediata da un’interazione specifica con i recettori del GLP-1, che porta a un aumento dell’adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Liraglutide stimola la secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente. Contemporaneamente, liraglutide riduce la secrezione inappropriatamente elevata di glucagone, anche in questo caso in modo glucosio-dipendente. Quindi, quando la glicemia è elevata, la secrezione di insulina viene stimolata mentre viene inibita quella di glucagone. Per contro, durante l’ipoglicemia, liraglutide riduce la secrezione di insulina e non ostacola quella di glucagone. Il meccanismo ipoglicemizzante comporta anche un lieve ritardo nello svuotamento gastrico. Liraglutide riduce il peso corporeo e la massa grassa mediante meccanismi che comportano la diminuzione dell’appetito e il ridotto introito calorico, il GLP-1 è un regolatore fisiologico dell’appetito e dell’assunzione di cibo, ma l’esatto meccanismo d’azione non è completamente chiaro.

Negli studi su animali, la somministrazione periferica di liraglutide ne ha permesso l’assorbimento in specifiche regioni cerebrali deputate alla regolazione dell’appetito, dove liraglutide, attraverso un’attivazione specifica del recettore del GLP-1(GLP-1R), ha aumentato i principali segnali chiave della sazietà e diminuito quelli della fame, inducendo, quindi, una riduzione del peso corporeo.

I recettori del GLP-1 sono anche espressi in sedi specifiche del cuore, del sistema vascolare, del sistema immunitario e dei reni. Nei modelli aterosclerotici di topo, liraglutide previene la progressione della placca aortica e riduce l’infiammazione nella placca. Inoltre, liraglutide, ha effetti benefici sui lipidi plasmatici. Liraglutide non riduce le dimensioni di placche aterosclerotiche già formate.

Effetti farmacodinamici

Liraglutide ha una durata d’azione di 24 ore e migliora il controllo glicemico riducendo la glicemia a digiuno e postprandiale nei pazienti affetti da diabete mellito tipo 2.

Efficacia clinica e sicurezza

Sia il miglioramento del controllo glicemico che la riduzione della morbidità e della mortalità cardiovascolare sono parte integrante del trattamento del diabete di tipo 2.

Sono stati condotti cinque studi clinici controllati di fase 3a, randomizzati, in pazienti adulti, in doppio cieco per valutare gli effetti di liraglutide sul controllo glicemico (Tabella 2). Il trattamento con liraglutide ha prodotto miglioramenti clinicamente e statisticamente significativi dell’emoglobina glicosilata A1c (HbA1c), della glicemia plasmatica a digiuno e della glicemia postprandiale rispetto al placebo.

Questi studi hanno incluso 3.978 pazienti esposti affetti da diabete mellito di tipo 2 (2.501 pazienti trattati con liraglutide), per il 53,7% uomini e per il 46,3% donne; 797 pazienti (508 trattati con liraglutide) erano di età ?65 anni e 113 pazienti (66 trattati con liraglutide) erano di età ?75 anni.

Altri studi clinici sono stati condotti con liraglutide con il coinvolgimento di 1.901 pazienti in quattro studi in aperto, randomizzati e controllati (464, 658, 323 e 117 pazienti per studio clinico) e in uno studio clinico in doppio-cieco, randomizzato e controllato in pazienti con diabete mellito di tipo 2 e moderata compromissione della funzionalità renale (279 pazienti).

Un ampio studio sugli esiti cardiovascolare (lo studio LEADER) è stato condotto con liraglutide in

9.340 pazienti con diabete mellito di tipo 2 ad elevato rischio cardiovascolare.

Controllo glicemico

Monoterapia

Liraglutide somministrato per 52 settimane in monoterapia ha portato a riduzioni statisticamente significative (p<0,0001) e prolungate del valore di HbA1c rispetto ai pazienti precedentemente trattati con glimepiride 8 mg (-0,84% per 1,2 mg, -1,14% per 1,8 mg vs -0,51% per i farmaci di confronto) con dieta ed esercizio fisico o AOD in monoterapia con non più di metà del dosaggio massimo (Tabella 2).

Associazione con ipoglicemizzanti orali

Liraglutide somministrato per 26 settimane in associazione a metformina, a glimepiride o a metformina e rosiglitazone o SGLT2i ± metformina ha portato a riduzioni statisticamente significative e prolungate del valore di HbA1c rispetto ai pazienti trattati con placebo (Tabella 2).

Tabella 2 Studi clinici di fase 3 con liraglutide in monoterapia (52 settimane) e in associazione con antidiabetici orali (26 settimane)

N Valore medio di HbA1c al basale (%) Variazione media di HbA1c
dal basale (%)
Pazienti (%) che hanno raggiunto HbA1c<7% Peso corporeo medio al
basale(kg)
Variazione media del peso corporeo
dal basale (kg)
Monoterapia
Liraglutide 1.2 mg 251 8,18 -0,84* 42,81, 58,33 92,1 -2,05**
Liraglutide 1.8 mg 246 8,19 -1,14** 50,91, 62,03 92,6 -2,45**
Glimepiride 8 mg/day 248 8,23 -0,51 27,81, 30,83 93,3 1,12
Terapia in aggiunta a metformina (2.000 mg/giorno)
Liraglutide 1.2 mg 240 8,3 -0,97 35,31, 52,82 88,5 -2,58**
Liraglutide 1.8 mg 242 8,4 -1,00 42,41, 66,32 88,0 -2,79**
Placebo 121 8,4 0,09 10,81, 22,52 91,0 -1,51
Glimepiride 4 242 8,4 -0,98 36,31, 56,02 89,0 0,95
mg/giorno
Terapia in aggiunta a glimepiride (4 mg/giorno)
Liraglutide 1.2 mg 228 8,5 -1.08** 34.51, 57.42 80.0 0.32**
Liraglutide 1.8 mg 234 8,5 -1.13** 41.61, 55.92 83.0 -0.23**
Placebo
Rosiglitazone 4 mg/day
114
231
8,4
8,4
0.23
-0.44
7.51, 11.82
21.91, 36.12
81.9
80.6
-0.10
2.11
Terapia in aggiunta a metformina (2.000 mg/giorno) + rosiglitazone (4 mg due volte al giorno)
Liraglutide 1.2 mg 177 8.48 -1.48 57.51 95.3 -1.02
Liraglutide 1.8 mg 178 8.56 -1.48 53.71 94.9 -2.02
Placebo 175 8.42 -0.54 28.11 98.5 0.60
Terapia in aggiunta a metformina (2.000 mg/giorno) + glimepiride (4 mg/giorno)
Liraglutide 1.8 mg 230 8.3 -1.33* 53.11 85.8 -1.81**
Placebo 114 8.3 -0.24 15.31 85.4 -0.42
Insulina glargine4 232 8.1 -1.09 45.81 85.2 1.62
Terapia aggiuntiva a SGLT2i5 ± metformina (?1500 mg/giorno)
Liraglutide 1.8 mg 203 8.00 -1.02*** 54.8*** 91.0 -2.92
Placebo 100 7.96 -0.28 13.9 91.4 -2.06

*Superiorità (p<0,01) vs principio attivo di confronto; **Superiorità (p<0,0001) vs principio attivo di confronto;

***Superiorità (p<0.001) vs principio attivo di confronto, Non-inferiorità (p<0,0001) vs principio attivo di confronto

1tutti i pazienti; 2precedenti AOD in monoterapia; 3precedenti pazienti trattati con dieta

4Il dosaggio di insulina glargine era in aperto ed è stato applicato secondo le linea guida per la titolazione di insulina glargine. La titolazione della dose di insulina glargine è stata gestita dal paziente secondo le istruzioni dello sperimentatore

5Victoza in terapia aggiunta a SGLT2i è stato studiato con tutti i dosaggi approvati di SGLT2i

Linea guida per la titolazione dell’insulina glargine

Auto-controllo della glicemia a digiuno (FPG) Aumento della dose di insulina glargine (UI)
?5,5 mmol/l (?100 mg/dl) Target Nessun aggiustamento
>5,5 e <6,7 mmol/l (>100 e <120 mg/dl) 0–2 UIa
?6,7 mmol/l (?120 mg/dl) 2 UI

a In base a quanto raccomandato a livello individuale dallo sperimentatore nella visita precedente, ad esempio considerando se il paziente ha avuto episodi di ipoglicemia.

Associazione con insulina

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In uno studio clinico di 104 settimane, il 57% dei pazienti con diabete di tipo 2 trattati con insulina degludec in combinazione con metformina ha raggiunto un target di HbA1c < 7,0%, mentre alla parte restante dei pazienti, che ha continuato in uno studio clinico aperto di 26 settimane, è stata aggiunta liraglutide o una singola dose di insulina aspart (al pasto principale). Nel braccio con insulina degludec

+ liraglutide, la dose di insulina è stata ridotta del 20% in modo da minimizzare il rischio di ipoglicemia. L’aggiunta di liraglutide ha portato ad una maggiore e significativa riduzione statistica di HbA1c (-0,73% per liraglutide contro -0,40% per i farmaci di confronto) e del peso corporeo (-3,03 contro 0,72 kg). Il tasso di episodi ipoglicemici (per pazienti su anno di esposizione) è statisticamente e significativamente più basso quando aggiunta liraglutide, rispetto all’aggiunta di una singola dose di insulina aspart (1,0 contro 8,15; rapporto: 0,13; 95% IC: 0,08 – 0,21).

In uno studio clinico di 52 settimane, l’aggiunta di insulina detemir a liraglutide 1,8 mg e metformina in pazienti che non hanno raggiunto i target glicemici con solo liraglutide e metformina, ha comportato una diminuzione di HbA1c dal valore basale di 0,54% confrontato con 0,20% del gruppo di controllo con liraglutide 1,8 mg e metformina. La perdita di peso è stata confermata. E’stato osservato un leggero aumento del tasso degli episodi ipoglicemici notturni (0,23 contro 0,03 eventi per paziente all’anno).

Nello studio LEADER, (vedere la sessìone dì valutazìone cardìovascolare), 873 pazienti sono stati trattati con insulina premiscelata (con o senza antidiabetici orali) al basale e almeno per le successive 26 settimane. Il valore medio di HbA1c al basale è stato di 8,7% per liraglutide e per il placebo. Alla settimana 26, la variazione media di HbA1c è stata rispettivamente di -1,4% per liraglutide e di -0,5% per il placebo, con una differenza stimata di trattamento di -0.9 [-1.00; -0.70]95% CI. Il profilo di sicurezza di liraglutide in associazione con l’insulina premiscelata è stato complessivamente

comparabile a quello osservato per il placebo in associazione con l’insulina premiscelata (vedere paragrafo 4.8).

Uso nei pazienti con compromissione della funzionalità renale

In uno studio clinico in doppio-cieco per la valutazione dell’efficacia e della sicurezza di liraglutide

1.8 mg verso placebo in aggiunta all’insulina e/o ad antidiabetici orali in pazienti con diabete di tipo 2 e moderata compromissione della funzionalità renale, liraglutide è risultata superiore rispetto al trattamento con il placebo nella riduzione di HbA1c dopo 26 settimane (1.05% vs

0.38%).

In modo significativo più pazienti hanno raggiunto valori di HbA1c inferiori al 7% con liraglutide rispetto al placebo (52.8% contro 19.5%). In entrambi i gruppi è stata osservata una riduzione del peso corporeo: -2,4 kg per liraglutide verso -1,09 kg per il placebo. Vi è stato un equivalente rischio di sviluppo di episodi ipoglicemici nei due gruppi trattati. Il profilo di sicurezza di liraglutide è stato generalmente simile a quello osservato negli altri studi con

liraglutide.

Percentuale di pazienti che hanno ottenuto riduzioni del valore di HbA1c

Con liraglutide in monoterapia si sono raggiunti, a 52 settimane, valori di HbA1c ?6,5% in una percentuale di pazienti maggiore e statisticamente significativa rispetto ai pazienti trattati con glimepiride (37,6% per 1,8 mg e 28,0% per 1,2 mg vs 16,2% per i farmaci di confronto).

Con liraglutide in associazione con metformina, a glimepiride o a metformina e rosiglitazone o SGLT2i ± metformina, dopo 26 settimane, si sono raggiunti a valori di HbA1c ?6,5% in una maggiore percentuale di pazienti maggiore, statisticamente significativa, rispetto ai pazienti trattati con gli stessi farmaci, ma senza liraglutide.

Glicemia plasmatica a digiuno

Il trattamento con liraglutide in monoterapia e in combinazione con uno o due antidiabetici orali ha portato a una riduzione della glicemia plasmatica a digiuno di 13-43,5 mg/dl (0,72–2,42 mmol/L). Questa riduzione si è osservata entro le prime due settimane di trattamento.

Glicemia postprandiale

Liraglutide ha ridotto la glicemia postprandiale di 31-49 mg/dl (1,68–2,71 mmol/L) dopo tutti e tre i pasti giornalieri.

Funzionalità delle cellule beta

Studi clinici condotti su liraglutide mostrano un miglioramento della funzionalità delle cellule beta misurata mediante il modello di valutazione dell’omeostasi per la funzionalità delle cellule beta (HOMA-B) e mediante il rapporto tra proinsulina e insulina. In un sottogruppo di pazienti con diabete tipo 2 (n=29) è stato dimostrato un miglioramento della prima e della seconda fase di secrezione insulinica dopo 52 settimane di trattamento con liraglutide.

Peso corporeo

Il trattamento con liraglutide in combinazione con metformina, metformina e glimepiride, metformina e rosiglitazone o SGLT2i con o senza metformina era associato a un calo ponderale compreso nell’intervallo tra 0,86 kg e 2,62 kg quando confrontato con il placebo.

Si sono osservati cali ponderali maggiori in pazienti che alla valutazione basale presentavano un indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) maggiore.

Valutazioni cardiovascolari

Successive analisi degli eventi avversi cardiovascolari gravi (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) provenienti da tutti gli studi clinici di fase 2 e 3 a medio e lungo termine (da 26 a 100 settimane di durata) che hanno coinvolto 5607 pazienti (3651 esposti a liraglutide),non hanno mostrato nessun incremento nel rischio cardiovascolare (tasso di incidenza dello 0,75 (95% IC 0,35; 1,63) per liraglutide verso i farmaci di confronto.

Lo studio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcomes Results) è uno studio clinico multicentrico, placebo-controllato, doppio cieco. Ha coinvolto

9.340 pazienti che sono stati randomizzati al trattamento con liraglutide (4.688) o placebo (4.672), entrambi in aggiunta agli standard di cura riguardo l’HbA1c e i fattori di rischio cardiovascolari (CV). L’obiettivo primario o lo stato di salute al termine dello studio clinico è stato disponibile per il 99,7% e per il 99,6% dei partecipanti randomizzati rispettivamente a liraglutide e placebo. La durata dell’osservazione compresa fra un minimo di 3,5 anni fino ad un massimo di 5 anni. La popolazione dello studio comprendeva pazienti con età ? 65 anni (n=4.329) e ? 75 anni (n=836) e pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve (n=3.907), moderata (n=1.934) o grave (n=224). L’età media era di 64 anni e il BMI medio di 32,5 kg/m². La durata media del diabete era 12,8 anni.

L’endpoint primario è stato la stima del tempo intercorso tra la randomizzazione fino alla comparsa del primo degli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE): morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale. Liraglutide è stata superiore nella prevenzione dei MACE rispetto al placebo (Figura 1). Il tasso di rischio stimato è stato consistentemente inferiore ad 1 in tutti e 3 i componenti MACE.

Patients with an event (%)

Liraglutide ha anche ridotto significativamente il rischio di MACE estesi (MACE primari, angina pectoris instabile tale da determinare ospedalizzazione, rivascolarizzazione coronarica, ospedalizzazione dovuta a scompenso cardiaco) e altri endpoints secondari (Figura 2).

Placebo

Victoza

HR: 0.87

95% CI [0.78; 0.97]

p<0.001 for non-inferiority p=0.005 for superiority

<.. image removed ..>

Patients at risk

Time from randomisation (months)

Placebo 4672 4587 4473 4352 4237 4123 4010 3914 1543 407
Victoza 4668 4593
FAS: full analysis set.
4496 4400 4280 4172 4072 3982 1562 424

Figura 1: Grafico Kaplan Meier del tempo sulla comparsa del primo MACE -FAS popolazione

FAS

Primary endpoint – MACE Components of MACE:

Cardiovascular death Non-fatal stroke

Non-fatal myocardial infarction Expanded MACE

Additional components in expanded MACE: Unstable angina pectoris (hospitalisation) Coronary revascularisation

Heart failure (hospitalisation) Other secondary endpoints:

All cause death

Non-cardiovascular death

<.. image removed ..>

FAS: full analysis set

CI: confidence interval

MACE: major adverse cardiovascular event

%: proportion in percent of subjects with an event N: number of subjects

Hazard Ratio (95% CI) Victoza N (%) Placebo N (%)
4668 4672
(100) (100)
0.87 608 694
(0.78-0.97) (13.0) (14.9)
0.78 219 278
(0.66-0.93) (4.7) (6.0)
0.89 159 177
(0.72-1.11) (3.4) (3.8)
0.88 281 317
(0.75-1.03) (6.0) (6.8)
0.88 948 1062
(0.81-0.96) (20.3) (22.7)
0.98 122 124
(0.76-1.26) (2.6) (2.7)
0.91 405 441
(0.80-1.04) (8.7) (9.4)
0.87 218 248
(0.73-1.05) (4.7) (5.3)
0.85 381 447
(0.74-0.97) (8.2) (9.6)
0.95 162 169
(0.77-1.18) (3.5) (3.6)
0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2

Favours Victoza Favours Placebo

Figura 2: Rappresentazione grafica (forest plot) del tempo sulla comparsa del primo MACE – FAS popolazione

E’ stata osservata una riduzione significativa e prolungata di HbA1c dal basale fino a 36 mesi con liraglutide rispetto al placebo, in aggiunta agli standard di cura (-1,16% vs -0.77%; differenza stimata trattamento [ETD] -0.40% [-0.45; -0.34]). Il bisogno di intensificare il trattamento con insulina è stato ridotto del 48% con liraglutide rispetto al placebo nei pazienti insulina naïve al basale (HR 0,52 [0,48; 0,57]).

Pressione arteriosa e battito cardiaco

In base alla durata degli studi clinici di fase 3a, liraglutide riduce la pressione sistolica in media da 2,3 a 6,7 mmHg dal basale e da 1,9 a 4,5 mmHg confrontata con i comparatori attivi.

Un incremento medio del battito cardiaco dal basale da 2 a 3 battiti al minuto è stato osservato con liraglutide negli studi clinici a lungo termine incluso il LEADER. Nello studio LEADER, non è stato osservato nessun impatto a lungo termine dell’aumento del battito cardiaco sul rischio di eventi cardiovascolari.

Valutazione microvascolare

Nello studio LEADER, gli eventi microvascolari comprendono nefropatia e retinopatia. L’analisi del tempo fino alla comparsa del primo evento microvascolare con liraglutide rispetto al placebo ha mostrato un HR di 0,84 [0,73, 0,97]. L’HR per liraglutide rispetto al placebo è stata di 0,78 [0,67, 0,92] per la comparsa del primo evento di una nefropatia e 1,15 [0,87, 1,52] per la comparsa del primo evento di retinopatia.

Pazienti con un elevato rischio cardiovascolare sono stati esclusi dagli studi clinici e il tasso di incidenza relativo ad eventi cardiovascolari gravi è stato basso (6,02 per 1000 pazienti-anno e 10,45 in tutti i pazienti trattati con i farmaci di confronto) precludendo conclusioni sicure.

Immunogenicità

In linea con le potenziali proprietà immunogene delle specialità medicinali contenenti proteine o peptidi, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti-liraglutide a seguito del trattamento con liraglutide. In media, l’8,6% dei pazienti ha sviluppato anticorpi. La formazione di anticorpi non è stata associata ad una riduzione dell’efficacia di liraglutide.

Popolazione pediatrica

In uno studio condotto in doppio cieco in adolescenti e bambini di età pari o superiore a 10 anni, con diabete di tipo 2, si è confrontata l’efficacia e la sicurezza di Victoza 1,8 mg rispetto al placebo in aggiunta a metformina ± insulina , Dopo 26 settimane, Victoza si è dimostrato superiore al trattamento con placebo nel ridurre l’HbA1c (-1,06, [-1,65, 0,46]). Dopo ulteriori 26 settimane di estensione, in aperto, dello studio, la differenza di trattamento in HbA1c era dell’ 1,3% dopo ulteriori 26 settimane di estensione dello studio in aperto, confermando il prolungato controllo glicemico con Victoza.

L’efficacia e il profilo di sicurezza di Victoza sono risultati compatibili con quelli osservati nella popolazione adulta trattata con Victoza. Sulla base di un adeguato controllo glicemico o di tollerabilità, il 30% dei soggetti dello studio è rimasto con la dose di 0,6 mg, il 17% l’ha aumentato a 1,2 mg e il 53% l’ha aumentata a 1,8 mg.

Altri dati clinici

In uno studio in aperto di confronto su efficacia e sicurezza di liraglutide (1,2 mg e 1,8 mg) e sitagliptin (un inibitore del DPP-4, 100 mg) in pazienti inadeguatamente controllati con terapia metformina (HbA1c media 8,5%), liraglutide nelle due dosi è stato statisticamente superiore al trattamento con sitagliptin nella riduzione di HbA1c dopo 26 settimane (-1,24%, -1,50% vs -0,90%, p<0.0001). I pazienti trattati con liraglutide hanno avuto una significativa perdita del peso corporeo in confronto con i pazienti trattati con sitagliptin (-2,9 kg e -3,4 kg vs -1,0 kg, p<0.0001). Una maggiore percentuale di pazienti trattati con liraglutide ha avvertito nausea transitoria rispetto ai pazienti trattati con sitagliptin (20,8% e 27,1% per liraglutide vs 4,6% per sitagliptin. La riduzione di HbA1c e la superiorità rispetto a sitagliptin dopo 26 settimane di trattamento con liraglutide (1,2 mg e 1,8 mg) sono rimaste costanti dopo 52 settimane di trattamento (-1,29% e -1,51% vs -0,88%, p<0.0001). Il trasferimento dei pazienti da sitagliptin a liraglutide dopo 52 settimane di trattamento ha mostrato un’ulteriore e statisticamente significativa riduzione di HbA1c (-0,24% e -0,45%, IC 95%: da -0,41 a – 0,07 e da -0,67 a -0,23) alla settimana 78, ma non è disponibile un formale gruppo di controllo.

In uno studio in aperto di confronto su efficacia e sicurezza di liraglutide 1,8 mg somministrato una volta al giorno ed exenatide 10 mcg somministrato due volte al giorno in pazienti inadeguatamente controllati con terapia metformina e/o sulfanilurea (HbA1c media 8,3%), liraglutide è stato statisticamente superiore al trattamento con exenatide nella riduzione di HbA1c dopo 26 settimane

(-1,12% vs -0,79%; differenza stimata di trattamento: -0,33; IC 95% -0,47 – -0,18).

In modo significativo più pazienti hanno raggiunto HbA1c sotto il 7% con liraglutide rispetto a exenatide (54,2% vs 43,4%, p=0,0015). Entrambi i trattamenti hanno portato ad una perdita media di peso di circa 3 kg. Il passaggio dei pazienti da exenatide a liraglutide dopo 26 settimane di trattamento ha portato ad un’ulteriore e statisticamente significativa riduzione di HbA1c (-0,32%, IC 95%: -0.41 –

-0,24) alla settimana 40, ma non è disponibile un formale gruppo di controllo. Durante le 26 settimane, si sono verificati 12 eventi avversi seri in 235 pazienti (5,1%) trattati con liraglutide, mentre si sono verificati 6 eventi avversi seri in 232 pazienti (2,6%) trattati con exenatide. Non c’è stato nessun campione consistente di eventi rispetto alla classe di frequenza.

In uno studio in aperto di confronto su efficacia e sicurezza di liraglutide 1,8 mg con lixisenatide 20 mcg in 404 pazienti inadeguatamente controllati con metformina (HbA1c media 8,4%), liraglutide è stato superiore al trattamento con lixisenatide nella riduzione di HbA1c dopo 26 settimane di trattamento (-1,83% vs -1,21%, p<0,0001). In modo significativo più pazienti hanno raggiunto HbA1c sotto 7% con liraglutide rispetto a lixisenatide (74,2% vs 45,5%, p=0,0015), oltre a HbA1c inferiore o uguale a 6,5% (54,6% vs 26,2%, p<0,0001). In entrambi i bracci di trattamento è stata osservata una perdita di peso (-4,3 kg con liraglutide e -3,7 kg con lixisenatide). Reazioni avverse gastrointestinali sono state riportate con frequenza maggiore nel trattamento con liraglutide (43,6% vs. 37,1%).


Victoza 6 mg/ml soluzione iniettabile in penna preriempita: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Victoza 6 mg/ml soluzione iniettabile in penna preriempita, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Victoza 6 mg/ml soluzione iniettabile in penna preriempita

Assorbimento

L’assorbimento di liraglutide dopo l’iniezione sottocutanea è lento e la concentrazione massima si raggiunge 8–12 ore dopo la somministrazione. La concentrazione massima stimata di liraglutide è di

9,4 nmol/L (peso corporeo medio circa 73 kg) per una dose singola per via sottocutanea di liraglutide da 0,6 mg. Con la dose da 1,8 mg, la concentrazione media allo steady state di liraglutide (AUC?/24) era approssimativamente di 34 nmol/L (peso corporeo medio circa 76 kg). L’esposizione a liraglutide diminuisce con l’aumentare del peso corporeo. L’esposizione a liraglutide aumentava in proporzione alla dose. Il coefficiente di variazione intra-individuale per l’AUC di liraglutide era dell’11% dopo la somministrazione di una singola dose.

La biodisponibilità assoluta di liraglutide dopo la somministrazione per via sottocutanea è di circa il 55%.

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente dopo la somministrazione per via sottocutanea è di 11–17 L. Il volume di distribuzione medio dopo la somministrazione per via endovenosa di liraglutide è di 0,07 l/kg. Liraglutide si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (>98%).

Biotrasformazione

Durante le 24 ore successive alla somministrazione a soggetti sani di una singola dose di liraglutide radiomarcato [3H], il componente principale nel plasma era costituito da liraglutide intatto. Sono stati individuati due metaboliti plasmatici minori (?9% e ?5% dell’esposizione a radioattività plasmatica totale). Liraglutide viene metabolizzato in modo simile alle proteine di grandi dimensioni senza che sia stato individuato un organo specifico come principale via di eliminazione.

Eliminazione

Dopo una dose di liraglutide [3H], non è stato rilevato liraglutide intatto nelle urine o nelle feci. Solo una parte minore della radioattività somministrata è stata escreta sotto forma di metaboliti correlati a liraglutide nelle urine o nelle feci (rispettivamente 6% e 5%). La radioattività è stata escreta nelle urine e nelle feci principalmente nei primi 6–8 giorni e corrispondeva rispettivamente a tre metaboliti minori.

La clearance media successiva alla somministrazione per via sottocutanea di una singola dose di liraglutide è approssimativamente di 1,2 L/ora con un’emivita di eliminazione di circa 13 ore.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani

L’età non ha mostrato di avere effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di liraglutide sulla base dei risultati di uno studio di farmacocinetica condotto su soggetti sani e dell’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione in pazienti di età compresa tra 18 e 80 anni.

Sesso

Il sesso non ha mostrato di avere effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di liraglutide sulla base dei risultati dell’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione in pazienti di sesso maschile e femminile e di uno studio di farmacocinetica condotto su soggetti sani.

Origine etnica

L’origine etnica non ha mostrato di avere effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di liraglutide sulla base dei risultati dell’analisi dei dati di farmacocinetica di popolazione in pazienti che includevano pazienti caucasici, neri, asiatici e ispanici.

Obesità

L’analisi di farmacocinetica di popolazione suggerisce che l’indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) non ha effetto significativo sulla farmacocinetica di liraglutide.

Compromissionedella funzionalità epatica

La farmacocinetica di liraglutide è stata valutata in pazienti con diversi gradi di compromissione

epatica in uno studio condotto con una dose singola. L’esposizione a liraglutide era ridotta del 13–23% nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata rispetto ai soggetti sani.

L’esposizione era significativamente inferiore (44%) nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica grave (punteggio di Child Pugh >9).

Compromissione della funzionalità renale

L’esposizione a liraglutide era ridotta nei pazienti con compromissione della funzionalità renale rispetto a quelli con funzionalità renale normale. L’esposizione di liraglutide era ridotta rispettivamente del 33%, 14%, 27% e 26% nei pazienti con compromissione della funzionalità renale lieve (clearance della creatinina, CrCl 50–80 ml/min), moderata (CrCl 30–50 ml/min) e grave (CrCl

<30 ml/min) e nei pazienti con malattia renale all’ultimo stadio con esigenza di dialisi.

Analogamente, in uno studio clinico della durata di 26 settimane, condotto su pazienti con diabete di tipo 2 e moderata insufficenza renale (CrCl 30–59 ml/min, vedere paragrafo 5.1) l’esposizione a liraglutide è stata del 26% più bassa in confronto con un diverso studio clinico condotto su pazienti con diabete di tipo 2 con normali funzioni renali o lieve compromissione della funzionalità renale.

Popolazione pediatrica

In studi clinici nella popolazione pediatrica con diabete di tipo 2, di età pari o superiore a 10 anni, sono state studiate le proprietà farmacocinetiche. Negli adolescenti e nei bambini, l’esposizione a liraglutide è stata comparabile con quella osservata nella popolazione adulta.


Victoza 6 mg/ml soluzione iniettabile in penna preriempita: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Victoza 6 mg/ml soluzione iniettabile in penna preriempita agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Victoza 6 mg/ml soluzione iniettabile in penna preriempita è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Victoza 6 mg/ml soluzione iniettabile in penna preriempita: dati sulla sicurezza

I dati non-clinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute o genotossicità.

Negli studi di carcinogenicità a 2 anni condotti su ratti e topi sono stati osservati tumori benigni delle cellule C tiroidee. Nei ratti non è stata rilevata una dose senza evento avverso osservabile (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL). Questi tumori non sono stati osservati nelle scimmie trattate per 20 mesi. Tali risultati nei roditori sono causati da un meccanismo non genotossico, mediato dal recettore specifico del GLP-1, a cui i roditori sono particolarmente sensibili. La rilevanza per gli esseri umani è verosimilmente bassa ma non può essere completamente esclusa. Non si sono osservati altri tumori correlati al trattamento.

Gli studi condotti su animali non hanno indicato effetti dannosi diretti relativamente alla fertilità, ma si è osservato un lieve aumento dei decessi precoci degli embrioni alle dosi più elevate. La somministrazione di Victoza durante il periodo centrale della gravidanza ha causato una riduzione del peso della madre e della crescita del feto con effetti equivoci sulle coste nei ratti e variazioni scheletriche nei conigli. La crescita neonatale risultata ridotta nei ratti durante l’esposizione a Victoza, persisteva nel periodo post-svezzamento nel gruppo trattato con la dose elevata. Non è noto se la riduzione della crescita neonatale sia causata dalla riduzione del consumo di latte dovuta a un effetto diretto del GLP-1 o dalla riduzione della produzione di latte materno dovuta alla diminuzione dell’apporto calorico.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Victoza 6 mg/ml soluzione iniettabile in penna preriempita: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Victoza 6 mg/ml soluzione iniettabile in penna preriempita

Victoza 6 mg/ml soluzione iniettabile in penna preriempita: interazioni

Il lieve ritardo dello svuotamento gastrico indotto da liraglutide può influire sull’assorbimento di prodotti medicinali orali assunti in concomitanza. Gli studi di interazione non hanno mostrato alcun ritardo clinicamente rilevante nell’assorbimento e quindi nessun aggiustamento della dose è richiesto. Pochi pazienti trattati con liraglutide hanno riferito almeno un episodio di diarrea grave. La diarrea può influire sull’assorbimento di prodotti medicinali orali assunti in concomitanza.

Warfarin e altri derivati cumarinici

Non sono stati effettuati studi di interazione. Non è possibile escludere un’interazione clinicamente rilevante con sostanze attive a bassa solubilità o limitato indice terapeutico, quali il warfarin. All’inizio della terapia con liraglutide in pazienti trattati con warfarin o altri derivati cumarinici si raccomanda un monitoraggio più frequente dell’INR (Rapporto Internazionale Normalizzato).

Paracetamolo

Liraglutide non ha modificato l’esposizione totale di paracetamolo dopo una dose singola di 1000 mg. La Cmax del paracetamolo è diminuita del 31% e il tmax mediano è stato ritardato fino a 15 min. Non è richiesta una correzione della dose per l’uso concomitante di paracetamolo.

Atorvastatina

Liraglutide non ha modificato l’esposizione totale di atorvastatina in maniera clinicamente rilevante dopo la somministrazione di una dose singola di atorvastatina da 40 mg. Pertanto, non è richiesta la correzione della dose di atorvastatina quando somministrata con liraglutide. La Cmax dell’atorvastatina è diminuita del 38% e il tmax mediano è stato ritardato da 1 ora a 3 ore con liraglutide.

Griseofulvina

Liraglutide non ha modificato l’esposizione totale di griseofulvina dopo la somministrazione di una dose singola di griseofulvina da 500 mg. La Cmax della griseofulvina è aumentata del 37%, mentre il

tmax mediano non è cambiato. Non è richiesta la correzione della dose di griseofulvina e di altri composti con bassa solubilità ed elevata permeabilità.

Digossina

La somministrazione di una dose singola di digossina da 1 mg insieme a liraglutide ha portato a una riduzione dell’AUC della digossina del 16%; la Cmax è diminuita del 31%. Il tmax mediano della digossina è stato ritardato da 1 ora a 1,5 ore. Sulla base di questi risultati, non è richiesta la correzione della dose della digossina.

Lisinopril

La somministrazione di una dose singola di lisinopril da 20 mg insieme a liraglutide ha portato a una riduzione dell’AUC di lisinopril del 15%; la Cmax è diminuita del 27%. Il tmax mediano di lisinopril è stato ritardato da 6 ora a 8 ore con liraglutide. Sulla base di questi risultati, non è richiesta la correzione della dose di lisinopril.

Contraccettivi orali

Liraglutide ha ridotto la Cmax di etinilestradiolo e levonorgestrel rispettivamente del 12% e del 13%, successivamente alla somministrazione di una dose singola di un contraccettivo orale. Il Tmax è stato ritardato di 1,5 ore con liraglutide per entrambi i composti. Non si sono osservati effetti clinicamente rilevanti sull’esposizione generale di etinilestradiolo o levonorgestrel. Si prevede pertanto che l’effetto contraccettivo non venga alterato in caso di somministrazione concomitante con liraglutide.

Insulina

Nessuna interazione farmacocinetica o farmacodinamica è stata osservata tra liraglutide e insulina detemir quando è stata somministrata una singola dose da 0,5 U/kg di insulina detemir e 1,8 mg di liraglutide allo steady state in pazienti con diabete tipo 2.

Popolazione pediatrica

Non sono stati effettuati studi di interazione negli adulti.


Victoza 6 mg/ml soluzione iniettabile in penna preriempita: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Victoza 6 mg/ml soluzione iniettabile in penna preriempita: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Victoza ha un’influenza nulla o trascurabile sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Ai pazienti occorre raccomandare di adottare le necessarie precauzioni per evitare la comparsa di ipoglicemia durante la guida o l’uso di macchinari, in particolare quando Victoza viene usato in combinazione con una sulfanilurea o con insulina.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco

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