Ycomwya (Rosuvastatina Sale Di Calcio): sicurezza e modo d’azione
Ycomwya (Rosuvastatina Sale Di Calcio) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:
Trattamento dell’ipercolesterolemia
Adulti, adolescenti e bambini a partire dall’età di 6 anni affetti da ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l’ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), in aggiunta alla dieta, quando la risposta a quest’ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (per es., esercizio fisico, riduzione di peso) risulta essere inadeguata.
Adulti, adolescenti e bambini dai 6 anni o più con ipercolesterolemia familiare omozigote, in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti per la riduzione dei lipidi (per es., LDL aferesi) o quando tali trattamenti non risultano appropriati.
Prevenzione degli eventi cardiovascolari
Prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori in pazienti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.
Ycomwya: come funziona?
Ma come funziona Ycomwya? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.
Farmacodinamica di Ycomwya
Gruppo farmacoterapeutico: agenti ipolipemizzanti, inibitori di HMG-CoA reduttasi, Codice ATC: C10AA07.
Meccanismo di azione
Rosuvastatina è un inibitore selettivo e competitivo di HMG-CoA reduttasi, l’enzima che limita la velocità di conversione da 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A a mevalonato, un precursore del colesterolo. Il sito primario di azione di rosuvastatina è il fegato, l’organo bersaglio per l’abbassamento del colesterolo.
Rosuvastatina aumenta il numero di recettori epatici per LDL presenti sulla superficie cellulare, con conseguente aumentata captazione e catabolismo di LDL e inibisce la sintesi epatica di VLDL, riducendo di conseguenza il numero totale di particelle VLDL e LDL.
Effetti farmacodinamici
Rosuvastatina riduce i livelli elevati di colesterolo -LDL, di colesterolo totale e di trigliceridi e aumenta il colesterolo-HDL. Inoltre riduce i livelli di Apo-B, colesterolo-non HDL, colesterolo -LDL, trigliceridi- VLDL e aumenta l’ApoA-I (vedere Tabella 3). Rosuvastatina inoltre diminuisce i rapporti di LDL-C/HDL-C, colesterolo totale/HDL-C, colesterolo-non HDL/HDL-C e Apo-B/ApoA-I.
Tabella 3: Effetto dose-risposta in pazienti con ipercolesterolemia primaria(di tipo IIa e IIb) (variazione percentuale media modificata rispetto al basale)
| Dose | N | LDL-C | C-Totale | HDL-C | TG | Non HDL-C | ApoB | ApoA-I |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Placebo | 13 | -7 | -5 | 3 | -3 | -7 | -3 | 0 |
| 5 | 17 | -45 | -33 | 13 | -35 | -44 | -38 | 4 |
| 10 | 17 | -52 | -36 | 14 | -10 | -48 | -42 | 4 |
| 20 | 17 | -55 | -40 | 8 | -23 | -51 | -46 | 5 |
| 40 | 18 | -63 | -46 | 10 | -28 | -60 | -54 | 0 |
La risposta terapeutica viene ottenuta entro 1 settimana dall’inizio della terapia e il 90% della risposta massima viene raggiunta in 2 settimane. La risposta massima è generalmente raggiunta entro 4 settimane e viene mantenuta anche in seguito.
Efficacia clinica e sicurezza
Rosuvastatina è efficace negli adulti affetti da ipercolesterolemia, con e senza ipertrigliceridemia, indifferentemente da etnia, sesso o età e in popolazioni speciali quali i diabetici o i pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare.
In base ai dati raccolti negli studi di fase III, la rosuvastatina si è dimostrata efficace nel trattamento della maggior parte dei pazienti affetti da ipercolesterolemia di tipo IIa e IIb (concentrazione basale media di LDL-C pari a circa 4,8 mmol/l), in accordo con quanto stabilito dalle linee guida dell’European Atherosclerosis Society (EAS; 1998); circa l’80% dei pazienti trattati con 10 mg ha raggiunto gli obiettivi di LDL-C indicati in tali linee guida (< 3 mmol/l).
In un ampio studio, 435 pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote hanno ricevuto rosuvastatina 20 mg da 80 mg in un disegno di titolazione forzata. Tutte le dosi hanno mostrato un effetto benefico sui parametri lipidici e di facilitare il raggiungimento degli obiettivi fissati dalle linee guida. Dopo aumento della dose fino a dosi giornaliera di 40 mg (12 settimane di trattamento), LDL-C è stato ridotto del 53%. Il 33% dei pazienti ha raggiunto i livelli di LDL-C secondo le linee guida EAS (<3 mmol/l).
In uno studio in aperto con titolazione forzata della dose, è stata valutata la risposta al trattamento con rosuvastatina alle dosi di 20-40 mg, condotto su 42 pazienti (inclusi 8 pazienti pediatrici) affetti da ipercolesterolemia familiare di tipo omozigote. Nella popolazione complessiva la riduzione media dei livelli di LDL-C è stata pari al 22%.
In studi clinici condotti su un numero limitato di pazienti, rosuvastatina ha mostrato avere un
effetto additivo nell’abbassare i livelli di trigliceridi, quando utilizzato in combinazione con fenofibrato e nell’aumentare i livelli di HDL-C, quando usato insieme con niacina (vedere paragrafo 4.4).
In uno studio clinico multicentrico, condotto in doppio cieco, controllato con placebo (METEOR), 984 pazienti, di età compresa tra 45 e 70 anni e a basso rischio di malattia coronarica (definito come rischio di Framingham < 10% in 10 anni), con un valore medio di LDL-C di 4,0 mmol/l (154,5 mg/dL), ma con aterosclerosi subclinica (valutata attraverso il rilevamento dello spessore intima-medio carotideo – CIMT), sono stati randomizzati a 40 mg di rosuvastatina una volta al giorno o placebo per due anni. Rosuvastatina ha significativamente ritardato la velocità di progressione del CIMT massimo di -0,0145 mm/anno nei 12 segmenti di arteria carotidea, rispetto al placebo [95% dell’intervallo di confidenza: -0,0196, -0,0093; p<0,0001]. Per rosuvastatina la variazione rispetto al basale e stata di -0,0014 mm/anno (-0,12 %/anno – non significativa), quando comparata con quella di +0,0131 mm/anno (1,12 %/anno (p<0,0001)) osservata con il placebo. La correlazione diretta tra diminuzione del CIMT e riduzione del rischio di eventi cardiovascolari non è stata al momento dimostrata. La popolazione studiata nello studio METEOR è a basso rischio di malattia coronarica e non rappresenta la popolazione di riferimento di rosuvastatina 40 mg. La dose da 40 mg deve essere prescritta unicamente a pazienti con ipercolesterolemia grave ad alto rischio cardiovascolare (vedere paragrafo 4.2).
Nello studio “Justification for the Use of Statins in Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin” (JUPITER), relativo alla giustificazione dell’uso di statine nella prevenzione primaria, l’effetto di rosuvastatina sull’insorgenza di eventi cardiovascolari aterosclerotici maggiori è stato valutato su 17.802 uomini (? 50 anni) e donne (? 60 anni).
I partecipanti allo studio sono stati randomizzati per ricevere placebo (n=8901) o rosuvastatina 20 mg, una volta al giorno (n=8901) e sono stati seguiti per un periodo medio di 2 anni.
La concentrazione di colesterolo-LDL si è ridotta del 45% (p<0,001) nel gruppo trattato con rosuvastatina, rispetto al gruppo trattato con placebo.
In una analisi a posteriori di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio con un punteggio per la valutazione del rischio di Framingham > 20%, rispetto al basale (1558 soggetti), è stata osservata una significativa riduzione nell’“endpoint” combinato di morte cardiovascolare, ictus ed infarto miocardico (p=0,028) nel gruppo trattato con rosuvastatina, rispetto al gruppo trattato con placebo. La riduzione assoluta del rischio nel tasso dell’evento per 1000 pazienti-anni è stato pari a 8,8. La mortalità totale è risultata invariata in questo gruppo di pazienti ad alto rischio (p=0,193). In una analisi a posteriori di un sottogruppo di pazienti ad alto rischio (9302 soggetti totali), con un rischio per lo SCORE al basale ? 5% (estrapolato per includere soggetti con più di 65 anni), è stata osservata una riduzione significativa dell’“endpoint” combinato di morte cardiovascolare, ictus ed infarto miocardico (p=0,0003), nel gruppo trattato con rosuvastatina rispetto al gruppo trattato con placebo. La riduzione assoluta del rischio nel tasso dell’evento era pari a 5,1/1000 pazienti-anni. La mortalità totale è risultata invariata in questo gruppo di pazienti ad alto rischio (p=0,076).
Nello studio JUPITER, il 6,6% dei pazienti trattati con rosuvastatina ed il 6,2% dei pazienti trattati con placebo ha interrotto l’assunzione del farmaco a causa di un evento avverso. Gli eventi avversi più comuni
che hanno portato all’interruzione del trattamento sono stati i seguenti: mialgia (0,3% con rosuvastatina, 0,2% con placebo), dolore addominale (0,03% con rosuvastatina, 0,02% con placebo) e eruzione cutanea (0,02% con rosuvastatina, 0,03% con placebo). Gli eventi avversi più comuni con un tasso di incidenza superiore o uguale a quello del placebo sono stati: infezione delle vie urinarie (8,7% con rosuvastatina, 8,6% con placebo), rinofaringite (7,6% con rosuvastatina, 7,2% con placebo), dolore dorsale (7,6% con rosuvastatina, 6,9% con placebo) e mialgia (7,6% con rosuvastatina, 6,6% con placebo).
Popolazione pediatrica
In un studio condotto in doppio cieco, randomizzato, multicentrico, controllato con placebo, della durata di 12 settimane (n = 176, 97 maschi e 79 femmine), seguito da una fase di titolazione della dose di rosuvastatina, condotta in aperto, della durata di 40 settimane (n = 173, 96 maschi e 77 femmine), i pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni (grado II –V nella scala della crescita di Tanner, le femmine almeno 1 anno post-menarca), con ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote, hanno ricevuto rosuvastatina 5, 10 o 20 mg o placebo ogni giorno per 12 settimane e poi tutti hanno ricevuto rosuvastatina ogni giorno per 40 settimane. All’inizio dello studio, circa il 30% dei pazienti aveva 10-13 anni e circa il 17%, 18%, 40%, e il 25% erano, rispettivamente, di grado II, III, IV, e V nella scala della crescita di Tanner.
Il colesterolo-LDL è stato ridotto dalla rosuvastatina alle dosi di 5, 10 e 20 mg, rispettivamente del 38,3%, 44,6% e 50,0%, rispetto alla riduzione dello 0.7% ottenuta con il placebo.
Alla fine delle 40 settimane di titolazione in aperto, mirante al raggiungimento degli obiettivi terapeutici stabiliti, in cui il dosaggio e stato aumentato fino ad un massimo di 20 mg una volta al giorno, 70 dei 173 pazienti (40,5%) hanno raggiunto l’obiettivo stabilito di avere livelli di C-LDL inferiori a 2,8 mmol/l.
Dopo 52 settimane di trattamento, non sono stati osservati effetti su crescita, peso corporeo, BMI o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafo 4.4). Il disegno di questo studio (n = 176) non era adatto per lo studio di confronto dei rari eventi avversi al farmaco.
Rosuvastatina è statavalutata anche in uno studio clinico condotto in aperto, studio di titolazione-per- obiettivo, della durata di 2 anni, su 198 bambini con ipercolesterolemia familiare eterozigote, di età compresa tra i 6 e i 17 anni (88 maschi e 110 femmine, scala di Tanner <II-V). La dose iniziale per tutti i pazienti è stata di 5 mg di rosuvastatina una volta al giorno. Per i pazienti di età compresa tra 6 a 9 anni (n = 64), la dose poteva essere titolata fino ad un massimo di 10 mg una volta al giorno, e pazienti di età compresa fra 10 e 17 anni (n = 134), per una dose massima di 20 mg una volta al giorno.
Dopo 24 mesi di trattamento con rosuvastatina, la riduzione media percentuale di LS rispetto dal valore basale di LDL-C è stata di -43% (livello basale: 236 mg/dl, mese 24: 133 mg/dl). Per ogni gruppo di età, le riduzioni medie percentuali di LS, dal valore basale del colesterolo–LDL, sono stati -43% (livello basale: 234 mg/dl, mese 24: 124 mg/dl), -45% (livello basale: 234 mg/dl, 124 mg/dl), e -35% (livello basale: 241
mg/dl, mese 24: 153 mg/dl), rispettivamente, nei gruppi di età da 6 a < 10, da 10 a < 14, e da 14 a < 18.
Rosuvastatina 5 mg, 10 mg e 20 mg ha portato a cambiamenti medi, statisticamente significativi, rispetto al basale, per le seguenti variabili secondarie lipidiche lipoproteiche: C-HDL, TC, C-non-HDL, C-LDL / C- HDL, TC / C-HDL, TG / C-HDL, c-non-HDL C / C-HDL, Apo-B, Apo-B/Apo-A-1. Ognuno di questi cambiamenti ha portato ad un miglioramento delle risposte sul profilo lipidico e si è mantenuto durante i 2 anni.
Dopo 24 mesi di trattamento, rilevato non è stato rilevato alcun effetto su peso, crescita, indice di massa corporea (BMI) o maturazione sessuale (vedere paragrafo 4.4).
La rosuvastatina è stata studiata in uno studio cross-over randomizzato multicentrico controllato con placebo con 20 mg una volta al giorno verso placebo in 14 bambini e adolescenti (di età compresa tra i 6 ei 17 anni) con ipercolesterolemia familiare omozigote. Lo studio ha incluso una fase attiva di 4 settimane di introduzione alimentare durante la quale i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 10 mg, una fase di crossover che consisteva in un periodo di trattamento di 6 settimane con rosuvastatina 20 mg preceduto o seguito da un periodo di trattamento con placebo di 6 settimane e una fase di mantenimento di 12 settimane durante la quale tutti i pazienti sono stati trattati con rosuvastatina 20 mg. I pazienti che sono entrati nello
studio su ezetimibe o terapia ateresi hanno continuato il trattamento durante tutto lo studio.
Una riduzione statisticamente significativa (p = 0,005) di LDL-C (22,3%, 85,4 mg / dL o 2,2 mmol / L) è stata osservata dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg verso placebo. Sono state osservate riduzioni statisticamente significative di Total-C (20,1%, p = 0,003), non HDL-C (22,9%, p = 0,003) e ApoB (17,1%, p = 0,024). Sono state osservate anche riduzioni in TG, LDL-C / HDL-C, Total-C / HDL-C, Non HDL-C / HDL-C e ApoB / ApoA-1 dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg rispetto al placebo. La riduzione di LDL-C dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg dopo 6 settimane di trattamento con placebo è stata mantenuta in 12 settimane di terapia continuativa.
Nei 7 pazienti bambini e adolescenti valutati (di età compresa tra i 8 ei 17 anni) dello studio force-titration open label study con ipercolesterolemia familiare omozigote (vedì sopra), la riduzione percentuale di LDL-C (21.0%), Total-C (19.2 %) e non HDL-C (21,0%) rispetto alla linea di base dopo 6 settimane di trattamento con rosuvastatina 20 mg era coerente con quella osservata nello studio sopra indicato nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare omozigote.
L’Agenzia Europea dei Meidincali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con rosuvastatina in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento di ipercolesterolemia familiare omozigote, dislipidemia combinata primaria (misto) e nella prevenzione degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).
Ycomwya: come si assorbe e si elimina?
Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Ycomwya, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.
Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.
Farmacocinetica di Ycomwya
Assorbimento
La massima concentrazione plasmatica di rosuvastatina viene raggiunta dopo circa 5 ore dalla somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta e di circa il 20%.
Distribuzione
Rosuvastatina è ampiamente captata dal fegato, che rappresenta il sito primario di sintesi del colesterolo e di eliminazione del C-LDL. Il volume di distribuzione di rosuvastatina è di circa 134 L. Circa il 90% di rosuvastatina è legato alle proteine plasmatiche, prevalentemente all’albumina.
Biotrasformazione
Eliminazione
Rosuvastatina viene eliminata in forma immodificata con feci per circa il 90% (comprendente sia la parte di sostanza attiva assorbita che quella non assorbita), mentre la parte rimanente viene escreta con le urine. Circa il 5% viene escreto con le urine in forma immodificata. L’emivita di eliminazione plasmatica è di circa 19 ore è non aumenta con l’aumentare del dosaggio. La media geometrica della clearance plasmatica è di circa 50 litri/ora (coefficiente di variazione 21,7%). Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la captazione epatica di rosuvastatina coinvolge il trasportatore di membrana OATP-C. Questo trasportatore è importante per l’eliminazione epatica di rosuvastatina.
Linearità/Non linearità
L’esposizione sistemica a rosuvastatina aumenta in maniera proporzionale alla dose. I parametri farmacocinetici non si modificano dopo somministrazione di dosi multiple.
Popolazioni speciali:
Età e sesso
Non è stato riscontrato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età o del sesso sulla farmacocinetica di rosuvastatina negli adulti. L’esposizione nei bambini e negli adolescenti con ipercolesterolemia familiare di tipo eterozigote appariva simile o minore a quella riscontrata nei pazienti adulti con dislipidemia (vedì "Popolazìone pedìatrìca" dì seguìto).
Etnia
Studi di farmacocinetica evidenziano un aumento di circa 2 volte dei valori mediani di AUC e Cmax nei soggetti asiatici (giapponesi, cinesi, filippini, vietnamiti e coreani), rispetto ai soggetti caucasici. I soggetti asiatici-indiani mostrano un innalzamento di circa 1,3 volte dei valori mediani di AUC e Cmax. Un’analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti nelle farmacocinetiche tra i gruppi caucasici e neri.
Danno renale
In uno studio condotto in soggetti con danno renale di vario grado, la presenza di una patologia renale di grado da lieve a moderato, non ha avuto alcuna influenza sulle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina o del metabolita N-desmetil. In soggetti affetti da grave danno renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) si è riscontrato un aumento della concentrazione plasmatica del farmaco di 3 volte e di 9 volte di quella del metabolita N-desmetil, rispetto ai volontari sani. In soggetti sottoposti a emodialisi, le concentrazioni plasmatiche allo-stato stazionario(“steady-state”) erano circa il 50% maggiori rispetto a quelle dei volontari sani.
Danno epatico
In uno studio condotto su soggetti con diverso grado di compromissione della funzionalità epatica, non è stata rilevata alcuna evidenza di un’aumentata esposizione sistemica a rosuvastatina in soggetti con punteggio Child-Pugh pari o inferiore a 7; in due soggetti con punteggio Child-Pugh di 8 e 9 è stato riscontrato un aumento dell’esposizione sistemica a rosuvastatina di almeno 2 volte rispetto ai soggetti con punteggi Child-Pugh più bassi. Non vi è esperienza in soggetti con punteggio Child- Pugh superiore a 9.
Polimorfismi genetici
Polimorfismi individuali di SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA sono associati ad una maggiore esposizione a rosuvastatina (AUC), quando comparati con i genotipi SLCO1B1 c.521TT o ABCG2 c.421CC. Questa specifica genotipizzazione non è stabilita nella pratica clinica, ma per i pazienti che risultano avere questi tipi di polimorfismi, si raccomanda la somministrazione giornaliera di una dose inferiore di rosuvastatina.
Popolazione pediatrica
Due studi farmacocinetici con rosuvastatina (somministrata in forma di compresse) su pazienti pediatrici con ipercolesterolemia familiare, di tipo eterozigote di età compresa tra i 10 e i 17 o tra i 6 e i 17 anni (totale pazienti 214), hanno dimostrato che l’esposizione nei pazienti pediatrici sembra paragonabile o inferiore all’esposizione nei pazienti adulti. L’esposizione a rosuvastatina, rispetto alla dose, è prevedibile per un periodo di 2 anni.
Ycomwya: è un farmaco sicuro?
Abbiamo visto come Ycomwya agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Ycomwya è un farmaco sicuro?
Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.
Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.
Ycomwya: dati sulla sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, genotossicità e potenziale carcinogenico. Test specifici per gli effetti sull’hERG non sono stati valutati. Le reazioni avverse non osservate negli studi clinici, ma osservate negli animali, a livelli di esposizione simili a quelli clinici, sono state le seguenti: in studi di tossicità a dosi ripetute, sono state osservate modifiche istopatologiche del fegato, probabilmente a causa dell’azione farmacologica di rosuvastatina, nel topo, nel ratto ed in minor misura effetti sulla cistifellea nei cani, ma non nelle scimmie. In aggiunta, è stata osservata tossicità testicolare nelle scimmie e nei cani, ai dosaggi più alti. La tossicità riproduttiva è stata evidente nei ratti, con cucciolate di ridotte dimensioni, peso e sopravvivenza del cucciolo,
osservata a dosi tossiche materne, per le quali l’esposizioneistemica era di molte volte superiore al livello di esposizione terapeutico.
Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.
Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.
Ycomwya: si può prendere insieme ad altri farmaci?
Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.
Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.
Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.
Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Ycomwya
Ycomwya: interazioni
Effetto della co-somministrazione di medicinali sulla rosuvastatina
somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono tali proteine di trasporto può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafì 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1).
Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina, i valori di AUC di rosuvastatina sono stati, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere tabella 1). Rosuvastatina è controindicata nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione contemporanea non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina.
Inibitori delle proteasi: sebbene non sia noto l’esatto meccanismo dell’interazione, l’uso concomitante degli inibitori delle proteasi può fortemente aumentare l’esposizione a rosuvastatina (vedere Tabella 1). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea in volontari sani di 10 mg di rosuvastatina e una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg ritonavir) è stata approssimativamente associata, rispettivamente, ad un aumento di tre volte e sette volte dell’AUC e della Cmax di rosuvastatina. L’uso contemporaneo di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi, potrà essere considerato dopo attenta valutazione degli adattamenti del dosaggio di rosuvastatina, sulla base del previsto aumento dell’esposizione a rosuvastatina (vedere paragrafì 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1).
Gemfibrozil ed altri medicinali ipolipemizzanti: l’uso concomitante di rosuvastatina e gemfribozil ha provoca un aumento di 2 volte della Cmax e della AUC (vedere paragrafo 4.4).
Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o uguali a 1g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati contemporaneamente con inibitori di HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. L’uso contemporaneo della dose da 40 mg con fibrati è controindicato (vedere paragrafì 4.3 e 4.4). Anche questi pazienti devono iniziare la terapia con la dose da 5 mg.
Ezetimibe: in pazienti ipercolesterolemici, l’uso concomitante di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe ha comportato un aumento di 1,2 volte dell’AUC di rosuvastatina (Tabella 1). Tuttavia, in termini di effetti indesiderati, non può essere esclusa una interazione farmacodinamica tra Ycomwya ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4).
Antiacidi: la contemporanea somministrazione di rosuvastatina e di una sospensione antiacida contenente alluminio e idrossido di magnesio, ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo Ycomwya. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata.
Eritromicina: L’uso concomitante di rosuvastatina ed eritromicina ha provocato una diminuzione della AUC di rosuvastatina del 20% e del 30% della Cmax. Tale interazione può essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina.
Interazioni che richiedono l’adattamento del dosaggio di rosuvastatina (vedì anche tabella 1): quando è necessario somministrare contemporaneamente rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentare l’esposizione a rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere adattate. Iniziare con una dose da 5 mg una volta al giorno di rosuvastatina, se si prevede che l’aumento dell’esposizione (AUC) sia circa di 2 volte o maggiore. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere adattata in modo tale che l’attesa esposizione a rosuvastatina non superi quella di una dose giornaliera di 40 mg di rosuvastatina, assunta senza medicinali di interazione, ad esempio, una dose di 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose di 10 mg di rosuvastatina con la combinazione atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte).
Tabella 1. Effetti della contemporanea somministrazione di medicinali sull’esposizione a rosuvastatina (AUC, in ordine decrescente di intensità), sulla base di studi clinici pubblicati
Regime posologico del farmaco di interazione
Regime posologico di rosuvastatina
Alterazione dell’AUC* di rosuvastatina
Ciclosporina 75 mg BID to 200 mg BID, 6 mesi
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg
OD, 8 giorni
10 mg OD, 10 giorni 7,1-volte ?
10 mg, dose singola 3,1-volte ?
Simeprevir 150 mg OD, 7 giorni 10 mg, dose singola 2,8-volte ?
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg
BID, 17 giorni
Clopidogrel 300 mg dose di carico, seguito da 75 mg a 24 ore
20 mg OD, 7 giorni 2,1-volte ?
20 mg, dose singola 2-volte ?
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni 80 mg, dose singola 1,9-volte ?
Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola 1,6-volte ?
Tabella 1. Effetti della contemporanea somministrazione di medicinali sull’esposizione a rosuvastatina (AUC, in ordine decrescente di intensità), sulla base di studi clinici pubblicati
Regime posologico del farmaco di interazione
Regime posologico di rosuvastatina
Alterazione dell’AUC* di rosuvastatina
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg
BID, 7 giorni
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg
BID, 11 giorni
10 mg OD, 7 giorni 1,5-volte ?
10 mg, dose singola 1,4-volte ?
Dronedarone 400 mg BID Non disponibile 1,4-volte ? Itraconazolo 200 mg OD, 5 giorni 10 mg, dose singola 1,4-volte ?
** Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni 10 mg, OD, 14 giorni 1,2-volte ?
**
Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg
BID, 8 giorni
10 mg, dose singola ?
Aleglitazar 0,3 mg, 7 giorni 40 mg, 7 giorni ?
Silimarin 140 mg TID, 5 giorni 10 mg, dose singola ?
Fenofibrato 67 mg TID, 7 giorni 10 mg, 7 giorni ?
Rifampicina 450 mg OD, 7 giorni 20 mg, dose singola ?
Ketoconazolo 200 mg BID, 7 giorni 80 mg, dose singola ?
Fluconazolo 200 mg OD, 11 giorni 80 mg, dose singola ?
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni 80 mg, dose singola 20% ?
Baicalin 50 mg TID, 14 giorni 20 mg, dose singola 47% ?
* I dati forniti come modifica di x-volte rappresentano un semplice rapporto tra somministrazione combinata e somministrazione di rosuvastatina da sola. I dati forniti come variazione percentuale rappresentano la differenza percentuale relativa alla somministrazione di rosuvastatina da sola.
L’aumento è indicato con "?", nessuna variazione con "?", la diminuzione con "?".
** Sono stati condotti diversi studi di interazione con diversi dosaggi di rosuvastatina, la tabella mostra il rapporto più significativo.
OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno
Effetto di rosuvastatina sulla co-somministrazione di altri medicinali
Antagonisti della vitamina K: come per gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, in pazienti sottoposti a terapia contemporanea con antagonisti della vitamina K (per es., warfarin o un altro anticoagulante cumarinico), l’inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di Ycomwya, può provocare un aumento dei valori di INR (International Normalized Ratio/Tempo di protrombina). L’interruzione del trattamento o una riduzione del dosaggio di Ycomwya può comportare una diminuzione dell’INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR.
Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): l’uso contemporaneo di rosuvastatina e di contraccettivi orali ha provocato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di etinil-estradiolo e di norgestrel, rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica su pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e farmaci per la terapia ormonale sostitutiva e, pertanto, un simile effetto non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata.
Altri medicinali
Digossina: sulla base dei dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con digossina.
Acido fusidico: Gli studi di interazione con rosuvastatina e acido fusidico non sono stati condotti. Il rischio di miopatia inclusa rabdomiolisi può essere aumentato dalla contemporanea somministrazione di acido fusidico
per via sistemica e statine. Il meccanismo di tale interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora noto. Si sono verificati casi di rabdomiolisi (incluse alcune morti) in pazienti che hanno assunto questa combinazione. Se il trattamento con acido fusidico risulta necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4.
Popolazione pediatrica: gli studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti. Non è nota l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica.
Ycomwya: posso guidare la macchina se lo prendo?
Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.
Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni
E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.
Ycomwya: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi per determinare gli effetti di rosuvastatina sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari. Tuttavia, sulla base delle sue proprietà farmacodinamiche è improbabile che rosuvastatina abbia effetti su tali capacità. Quando si guidano veicoli o si utilizzano macchinari deve essere tenuto in considerazione che, durante il trattamento, possono verificarsi capogiri.
Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco