Zirabev: è un farmaco sicuro? Come funziona?

Zirabev (Bevacizumab): sicurezza e modo d’azione

Zirabev (Bevacizumab) è un farmaco che serve per curare le seguenti malattie:

Zirabev in associazione con chemioterapia a base di fluoropirimidine è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma metastatico del colon e del retto.

Zirabev in associazione con paclitaxel è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico. Per ulteriori informazioni relative allo stato del recettore 2 per il fattore di crescita epidermico umano (HER2), fare riferimento al paragrafo 5.1.

Zirabev in associazione con capecitabina è indicato per il trattamento in prima linea di pazienti adulti con carcinoma mammario metastatico, per cui una terapia con altri regimi chemioterapici, inclusi quelli a base di taxani o antracicline, non è considerata appropriata. Pazienti che hanno ricevuto un trattamento adiuvante a base di taxani o antracicline nei 12 mesi precedenti, non devono ricevere il trattamento con Zirabev in associazione con capecitabina. Per ulteriori informazioni relative allo stato di HER2, fare riferimento al paragrafo 5.1.

Zirabev in aggiunta a chemioterapia a base di platino, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule, non resecabile, avanzato, metastatico o ricorrente, con istologia a predominanza non squamocellulare.

Zirabev in associazione con erlotinib è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule, non squamocellulare, avanzato non resecabile, metastatico o ricorrente, con mutazioni attivanti del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) (vedere paragrafo 5.1).

Zirabev in associazione con interferone alfa-2a è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma renale avanzato e/o metastatico.

Zirabev in associazione con carboplatino e paclitaxel è indicato per il trattamento in prima linea del carcinoma ovarico epiteliale, del carcinoma alle tube di Falloppio o del carcinoma peritoneale primario in stadio avanzato (stadio III B, III C e IV, secondo la Federazione Internazionale di Ginecologia e Ostetricia (FIGO)) in pazienti adulte (vedere paragrafo 5.1).

Zirabev in associazione con carboplatino e gemcitabina o in combinazione con carboplatino e paclitaxel è indicato per il trattamento di pazienti adulte con prima recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-sensibili che non hanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (vascular endothelial growth factor, VEGF) o altri agenti mirati al recettore VEGF.

Zirabev in associazione con topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata è indicato per il trattamento di pazienti adulte con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-resistenti che hanno ricevuto non più di due precedenti regimi chemioterapici e che non hanno ricevuto una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori del fattore di crescita dell’endotelio vascolare (vascular endothelial growth factor, VEGF) o altri agenti mirati al recettore VEGF (vedere paragrafo 5.1).

Zirabev in associazione con paclitaxel e cisplatino o, in alternativa, a paclitaxel e topotecan in donne che non possono essere sottoposte a terapia a base di platino, è indicato per il trattamento di pazienti adulte affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico (vedere paragrafo 5.1).

Zirabev: come funziona?

Ma come funziona Zirabev? Qual è il suo esatto meccanismo d’azione? Su quali organi del corpo agisce? Vediamolo insieme.

Farmacodinamica di Zirabev

Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici e immunomodulatori, agenti antineoplastici, altri agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali, codice ATC: L01X C07

Zirabev è un medicinale biosimilare. Informazioni più dettagliate sono disponibili sul sito Web dell’Agenzia europea dei medicinali http://www.ema.europa.eu.

Meccanismo d’azione

Bevacizumab, legandosi al fattore di crescita delle cellule endoteliali vascolari (VEGF), promotore chiave della vasculogenesi e dell’angiogenesi, impedisce a quest’ultimo di legarsi ai suoi recettori, Flt-1 (VEGFR-1) e KDR (VEGFR-2), sulla superficie delle cellule endoteliali. Il blocco dell’attività biologica del VEGF fa regredire la vascolarizzazione dei tumori, normalizza la vascolarizzazione tumorale residua, e inibisce la formazione di nuova vascolarizzazione, impedendo perciò la crescita tumorale.

Effetti farmacodinamici

La somministrazione di bevacizumab o del suo corrispondente anticorpo murino in modelli di xenotrapianto di tumore in topi nudi ha dimostrato un’ampia attività antitumorale in tumori umani, inclusi quelli di colon, mammella, pancreas e prostata. La progressione della malattia metastatica è stata bloccata e la permeabilità microvascolare ridotta.

Efficacia clinica

Carcinoma metastatico del colon e del retto (mCRC)

La sicurezza e l’efficacia della dose raccomandata (5 mg/kg di peso corporeo ogni due settimane) nel carcinoma metastatico del colon o del retto, sono state studiate in tre studi clinici randomizzati con controllo attivo, in associazione con una chemioterapia di prima linea a base di fluoropirimidine. Bevacizumab è stato combinato con due regimi chemioterapici:

AVF2107g: somministrazione settimanale di irinotecan/bolo di 5-fluorouracile/acido folinico (IFL) per un totale di 4 settimane di ciascun ciclo da 6 settimane (regime Saltz).

AVF0780g: in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico (5-FU/AF) in bolo per un totale di 6 settimane di ciascun ciclo da 8 settimane (regime Roswell Park).

AVF2192g: in associazione con 5-FU/AF in bolo per un totale di 6 settimane di ciascun ciclo da 8 settimane (regime Roswell Park) nei pazienti ritenuti candidati non ottimali per il trattamento di prima linea con irinotecan.

Sono stati condotti tre ulteriori studi con bevacizumab in pazienti con mCRC: di prima linea (NO16966), di seconda linea in pazienti che non avevano ricevuto nessun trattamento precedente con bevacizumab (E3200) e di seconda linea in pazienti precedentemente trattati con bevacizumab di prima linea che erano andati incontro a progressione della malattia (ML18147). In questi studi bevacizumab è stato somministrato in associazione a FOLFOX-4 (5-FU/LV/oxaliplatino), XELOX (capecitabina/oxaliplatino), e fluoropirimidine/irinotecan o fluoropirimidine/oxaliplatino, secondo i seguenti regimi di dosaggio:

NO16966: bevacizumab 7,5 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane in associazione con capecitabina orale e oxaliplatino endovenoso (XELOX) o bevacizumab 5 mg/kg ogni

2 settimane in associazione con leucovorin più 5-fluorouracile in bolo, seguiti da 5- fluorouracile in infusione, con oxaliplatino endovenoso (FOLFOX-4).

E3200: bevacizumab 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane in associazione con leucovorin e 5-fluorouracile in bolo, seguiti da 5-fluorouracile in infusione, con oxaliplatino endovenoso (FOLFOX-4) in pazienti non precedentemente trattati con bevacizumab.

ML18147: bevacizumab 5,0 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane o bevacizumab

7,5 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane in associazione a fluoropirimidine/irinotecan o fluoropirimidine/oxaliplatino in pazienti con progressione della malattia in seguito al trattamento di prima linea con bevacizumab. L’impiego di uno schema terapeutico contenente irinotecan o oxaliplatino è stato cambiato a seconda dell’uso di prima linea di oxaliplatino o irinotecan.

AVF2107g

Questo studio clinico, randomizzato, di fase III, effettuato in doppio cieco e con controllo attivo, ha valutato l’associazione di bevacizumab con IFL nel trattamento di prima linea del carcinoma metastatico del colon o del retto. Ottocentotredici pazienti sono stati randomizzati a ricevere

IFL + placebo (braccio 1) oppure IFL + bevacizumab (5 mg/kg ogni 2 settimane, braccio 2). Un terzo gruppo di 110 pazienti ha ricevuto 5-FU/AF in bolo + bevacizumab (braccio 3).

L’arruolamento nel braccio 3 è stato interrotto, come previsto, una volta stabilita e ritenuta accettabile la sicurezza di bevacizumab in associazione con il regime IFL. Tutti i trattamenti sono stati continuati fino alla progressione della malattia. L’età media complessiva era di 59,4 anni; il 56,6% dei pazienti presentava un performance status ECOG pari a 0, il 43% aveva un valore di 1 e lo 0,4% un valore di 2. Il 15,5% era stato sottoposto precedentemente a radioterapia e il 28,4% a chemioterapia.

La sopravvivenza globale ha costituito l’obiettivo primario per la valutazione dell’efficacia nello studio. L’aggiunta di bevacizumab al regime IFL ha determinato incrementi statisticamente

significativi della sopravvivenza globale, sopravvivenza libera da progressione e tasso di risposta globale (vedere tabella 4). Il beneficio clinico, misurato in termini di sopravvivenza globale, è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti pre-specificati, inclusi quelli definiti in base ad età, sesso, performance status, sede del tumore primario, numero di organi coinvolti e durata della malattia metastatica.

I risultati relativi all’efficacia di bevacizumab in associazione con chemioterapia con IFL sono illustrati nella tabella 4.

Tabella 4. Risultati relativi all’efficacia emersi nello studio AVF2107g

AVF2107g
Braccio 1
IFL + placebo
Braccio 2
IFL + bevacizumaba
Numero di pazienti 411 402
Sopravvivenza globale
Tempo mediano (mesi) 15,6 20,3
IC 95% 14,29-16,99 18,46-24,18
Hazard ratiob 0,660
(valore di p = 0,00004)
Sopravvivenza libera da progressione
Tempo mediano (mesi) 6,2 10,6
Hazard ratio 0,54
(valore di p < 0,0001)
Tasso di risposta globale
Tasso (%) 34,8 44,8
(valore di p = 0,0036)

a 5 mg/kg ogni 2 settimane

b Relativamente al braccio di controllo

Tra i 110 pazienti randomizzati al braccio 3 (5-FU/AF + bevacizumab) prima dell’interruzione di questo braccio, la durata mediana della sopravvivenza globale è stata di 18,3 mesi e la sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 8,8 mesi.

AVF2192g

Questo studio clinico, randomizzato, di fase II, effettuato in doppio cieco e con controllo attivo, ha valutato l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con 5-FU/acido folinico nel trattamento di prima linea del tumore metastatico colorettale in pazienti non ritenuti candidati ottimali alla terapia di prima linea con irinotecan. Centocinque pazienti sono stati randomizzati al braccio di trattamento con 5-FU/AF + placebo e 104 pazienti al braccio di trattamento con 5-FU/AF

+ bevacizumab (5 mg/kg ogni 2 settimane). Tutti i trattamenti sono stati continuati fino alla progressione della malattia. L’aggiunta di bevacizumab 5 mg/kg ogni due settimane a 5-FU/AF ha determinato tassi di risposta obiettiva superiori, una sopravvivenza libera da progressione significativamente maggiore e una tendenza ad una sopravvivenza maggiore rispetto alla sola chemioterapia 5-FU/AF.

AVF0780g

Questo studio clinico, randomizzato, di fase II, con controllo attivo ed effettuato in aperto, ha valutato bevacizumab in associazione con 5-FU/AF nel trattamento di prima linea del tumore metastatico colorettale. L’età mediana era 64 anni. Il 19% dei pazienti era stato sottoposto precedentemente a chemioterapia e il 14% a radioterapia. Settantuno pazienti sono stati randomizzati a ricevere il regime 5-FU/AF in bolo o l’associazione 5-FU/AF + bevacizumab

(5 mg/kg ogni 2 settimane). Un terzo gruppo di 33 pazienti ha ricevuto l’associazione 5-FU/AF in bolo + bevacizumab (10 mg/kg ogni 2 settimane). I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia. Gli endpoint primari dello studio sono stati il tasso di risposta obiettiva e la sopravvivenza libera da progressione. L’aggiunta di bevacizumab 5 mg/kg ogni due settimane a 5-

FU/AF ha determinato tassi di risposta obiettiva superiori, una sopravvivenza libera da progressione maggiore e una tendenza ad una sopravvivenza maggiore rispetto alla sola chemioterapia 5-FU/AF (vedere tabella 5). Questi dati relativi all’efficacia sono in linea con i risultati emersi nello studio AVF2107g.

I dati relativi all’efficacia emersi negli studi AVF0780g e AVF2192g, che hanno valutato l’impiego di bevacizumab in associazione con la chemioterapia 5-FU/AF, sono riassunti nella tabella 5.

Tabella 5. Dati relativi all’efficacia degli studi AVF0780g e AVF2192g

AVF0780g AVF2192g
5-FU/AF 5-FU/AF +
bevacizumaba
5-FU/AF +
bevacizumabb
5-FU/AF +
placebo
5-FU/AF +
bevacizumab
Numero di pazienti 36 35 33 105 104
Sopravvivenza globale
Tempo mediano (mesi) 13,6 17,7 15,2 12,9 16,6
IC 95% 10,35-16,95 13,63-19,32
Hazard ratioc 0,52 1,01 0,79
Valore di p 0,073 0,978 0,16
Sopravvivenza libera da progressione
Tempo mediano (mesi) 5,2 9,0 7,2 5,5 9,2
Hazard ratio 0,44 0,69 0,5
Valore di p 0,0049 0,217 0,0002
Tasso di risposta globale
Tasso (percentuale) 16,7 40,0 24,2 15,2 26
IC 95% 7,0-33,5 24,4-57,8 11,7-42,6 9,2-23,9 18,1-35,6
Valore di p 0,029 0,43 0,055
Durata della risposta
Tempo mediano (mesi) NR 9,3 5,0 6,8 9,2
25°/75° percentile (mesi) 5,5-NR 6,1-NR 3,8-7,8 5,59-9,17 5,88-13,01

a 5 mg/kg ogni 2 settimane

b 10 mg/kg ogni 2 settimane

c Relativamente al braccio di controllo NR = non raggiunto

NO16966

Questo era uno studio di fase III, randomizzato in doppio cieco (per bevacizumab), per valutare bevacizumab 7,5 mg/kg in associazione con capecitabina orale e oxaliplatino per via endovenosa (XELOX), somministrati a cicli di 3 settimane, oppure bevacizumab 5 mg/kg in associazione con leucovorin e 5-fluorouracile in bolo, seguiti da 5-fluorouracile infusionale, con oxaliplatino per via endovenosa (FOLFOX-4) somministrati a cicli di 2 settimane. Lo studio era composto da due fasi: una parte iniziale in aperto con 2 bracci (parte I) dove i pazienti erano randomizzati a due differenti gruppi di trattamento (XELOX e FOLFOX-4), e una parte successiva con 4 bracci 2 x 2 fattoriale (parte II) dove i pazienti erano randomizzati a quattro gruppi di trattamento (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX-4 + bevacizumab). Nella parte II, l’assegnazione del trattamento era in doppio cieco relativamente alla somministrazione di bevacizumab.

Circa 350 pazienti sono stati randomizzati in ciascuno dei 4 bracci di studio nella parte II dello studio.

Tabella 6. Regimi di trattamento nello studio NO16966 (mCRC)

Trattamento Dose iniziale Programmazione
FOLFOX-4 o FOLFOX-4 +
bevacizumab
Oxaliplatino Leucovorin
5-Fluorouracile
85 mg/m2 per via endovenosa 2 h
200 mg/m2 per via endovenosa 2 h
400 mg/m2 per via endovenosa bolo
600 mg/m2 per via endovenosa 22 h
Oxaliplatino al giorno 1 Leucovorin al giorno 1 e 2
5-fluorouracile per via endovenosa bolo e infusione, al giorno 1 e 2
Placebo o bevacizumab 5 mg/kg per via
endovenosa 30-90 min
Giorno 1, prima di FOLFOX-4, ogni 2
settimane
XELOX
o XELOX +
bevacizumab
Oxaliplatino Capecitabina 130 mg/m2 per via endovenosa 2 h
1000 mg/m2 orale due volte al giorno
Oxaliplatino al giorno 1
Capecitabina orale due volte al
giorno per 2 settimane (seguita da 1 settimana senza
trattamento)
Placebo o bevacizumab 7,5 mg/kg per via endovenosa 30-90
min
Giorno 1, prima di XELOX, ogni 3 settimane
5-Fluorouracile: bolo per via endovenosa immediatamente dopo leucovorin

Il parametro primario per la valutazione dell’efficacia dello studio era la durata della sopravvivenza libera da progressione. In questo studio vi erano due diversi obiettivi primari: dimostrare che XELOX non era inferiore a FOLFOX-4 e mostrare che bevacizumab in associazione con chemioterapia FOLFOX-4 o XELOX era superiore alla chemioterapia da sola. Entrambi gli obiettivi primari sono stati raggiunti:

La non inferiorità dei bracci contenenti XELOX rispetto ai bracci contenenti FOLFOX-4 nel confronto globale è stata dimostrata in termini di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale nella popolazione eleggibile trattata come da protocollo.

La superiorità dei bracci contenenti bevacizumab rispetto ai bracci con solo chemioterapia nel confronto globale è stata dimostrata in termini di sopravvivenza libera da progressione nella popolazione ITT (tabella 7).

Le analisi secondarie di PFS, basate sulla valutazione delle risposte di pazienti ‘in trattamento’, hanno confermato il beneficio clinico significativamente superiore per i pazienti trattati con bevacizumab (analisi mostrate nella tabella 7), coerente con il beneficio statisticamente significativo osservato nell’analisi combinata.

Tabella 7. Principali risultati di efficacia per l’analisi di superiorità (popolazione ITT – studio NO16966)

Endpoint (mesi) FOLFOX-4 o XELOX
+ placebo (n=701)
FOLFOX-4 o XELOX
+ bevacizumab (n=699)
Valore di p
Endpoint primario
PFS mediana** 8,0 9,4 0,0023
Hazard ratio (IC 97,5%) a 0,83 (0,72-0,95)
Endpoint secondari
PFS mediana (in trattamento)** 7,9 10,4 < 0,0001
Hazard ratio (IC 97,5%) 0,63 (0,52-0,75)
Tasso di risposta globale (valutazione dello sperimentatore)** 49,2% 46,5%
Sopravvivenza mediana globale* 19,9 21,2 0,0769
Hazard ratio (IC 97,5%) 0,89 (0,76-1,03)

* Analisi sulla sopravvivenza globale al cut-off clinico del 31 gennaio 2007

** Analisi primaria al cut-off clinico del 31 gennaio 2006

a Relativamente al braccio di controllo

Nel sottogruppo in trattamento con FOLFOX, la PFS mediana era di 8,6 mesi nei pazienti trattati con placebo e di 9,4 mesi in quelli trattati con bevacizumab, HR = 0,89, IC 97,5% = [0,73; 1,08]; valore di p = 0,1871, mentre i risultati corrispondenti nel sottogruppo trattato con XELOX erano 7,4 vs. 9,3 mesi, HR = 0,77, IC 97,5% = [0,63; 0,94]; valore di p = 0,0026.

Nel sottogruppo in trattamento con FOLFOX la sopravvivenza globale mediana era di 20,3 mesi nei pazienti trattati con placebo e di 21,2 mesi in quelli trattati con bevacizumab, HR = 0,94, IC 97,5% = [0,75; 1,16]; valore di p = 0,4937, mentre i risultati corrispondenti nel sottogruppo trattato con XELOX erano 19,2 vs. 21,4 mesi, HR = 0,84, IC 97,5% = [0,68; 1,04]; valore di p = 0,0698.

ECOG E3200

Questo era uno studio di fase III randomizzato, controllato in aperto per valutare bevacizumab 10 mg/kg in associazione con leucovorin e 5-fluorouracile in bolo seguiti da 5-fluorouracile

infusionale con oxaliplatino per via endovenosa (FOLFOX-4), somministrati a cicli di 2 settimane in pazienti già precedentemente trattati (seconda linea) con carcinoma colorettale avanzato. Nei bracci con chemioterapia, il regime FOLFOX-4 era utilizzato alle stesse dosi e lo stesso schema mostrato nella tabella 6 per lo studio NO16966.

Il parametro primario dello studio per la valutazione dell’efficacia era la sopravvivenza globale definita come il tempo tra la randomizzazione e la morte per una qualsiasi causa. Sono stati randomizzati ottocentoventinove pazienti (292 FOLFOX-4, 293 bevacizumab + FOLFOX-4 e 244 bevacizumab in monoterapia). L’aggiunta di bevacizumab al regime FOLFOX-4 ha prolungato in maniera statisticamente significativa la sopravvivenza. Sono stati osservati anche miglioramenti statisticamente significativi nella sopravvivenza libera da progressione e nel tasso di risposta obiettiva (vedere tabella 8).

Tabella 8. Risultati relativi all’efficacia emersi nello studio E3200

E3200
FOLFOX-4 FOLFOX-4 +
bevacizumaba
Numero di pazienti 292 293
Sopravvivenza globale
Mediana (mesi) 10,8 13,0
IC 95% 10,12-11,86 12,09-14,03
Hazard ratiob 0,751
(valore di p = 0,0012)
Sopravvivenza libera da progressione
Mediana (mesi) 4,5 7,5
Hazard ratio 0,518
(valore di p < 0,0001)
Tasso di risposta obiettiva
Tasso 8,6% 22,2%
(valore di p < 0,0001)

a 10 mg/kg ogni 2 settimane

b Relativamente al braccio di controllo

Non è stata osservata alcuna differenza significativa nella durata della sopravvivenza globale tra i pazienti che hanno ricevuto bevacizumab in monoterapia e i pazienti trattati con FOLFOX-4. La sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta obiettiva erano inferiori nel braccio con bevacizumab in monoterapia rispetto al braccio con FOLFOX-4

ML18147

Questo studio clinico di fase III, randomizzato, controllato, in aperto, ha valutato l’impiego di bevacizumab 5,0 mg/kg ogni 2 settimane o 7,5 mg/kg ogni 3 settimane in associazione a chemioterapia a base di fluoropirimidine vs chemioterapia con fluoropirimidine in monoterapia in pazienti con mCRC che sono andati incontro a progressione dopo un trattamento di prima linea contenente bevacizumab.

I pazienti con mCRC confermato istologicamente e in progressione di malattia, sono stati randomizzati in rapporto 1:1 entro 3 mesi dopo l’interruzione della terapia di prima linea con bevacizumab, a ricevere una chemioterapia a base di fluoropirimidine/oxaliplatino o di fluoropirimidine/irinotecan (chemioterapia cambiata in base alla chemioterapia ricevuta di prima linea) con o senza bevacizumab. Il trattamento è stato proseguito fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di tossicità inaccettabile. L’esito primario dello studio era la sopravvivenza globale definita come il tempo intercorso dalla randomizzazione al decesso per qualsiasi causa.

Sono stati randomizzati 820 pazienti. L’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia a base di fluoropirimidine ha determinato un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza dei pazienti con mCRC che sono andati incontro a progressione dopo un trattamento di prima linea contenente bevacizumab (ITT = 819) (vedere Tabella 9).

Tabella 9. Risultati di efficacia per lo studio ML18147 (popolazione ITT)

ML18147
Chemioterapia con fluoropirimidine/irinotecan o fluoropirimidine/oxaliplatino Chemioterapia con fluoropirimidine/irinotecan o
fluoropirimidine/oxaliplatin
+ bevacizumaba
Numero di pazienti 410 409
Sopravvivenza globale
Mediana (mesi) 9,8 11,2
Hazard ratio (IC 95%) 0,81 (0,69; 0,94)
(valore di p = 0,0062)
Sopravvivenza libera da progressione
Mediana (mesi) 4,1 5,7
Hazard ratio (IC 95%) 0,68 (0,59; 0,78)
(valore di p < 0,0001)
Tasso di risposta obiettiva (ORR)
Pazienti inclusi nell’analisi 406 404
Tasso 3,9% 5,4%
(valore di p = 0,3113)

a 5,0 mg/kg ogni 2 settimane o 7,5 mg/kg ogni 3 settimane

Sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi anche nella sopravvivenza libera da progressione. Il tasso di risposta obiettiva è risultato basso in entrambi i bracci di trattamento e la differenza non significativa.

Lo studio E3200 ha usato una dose di bevacizumab di 5 mg/kg/settimana in pazienti non precedentemente trattati con bevacizumab, mentre lo studio ML18147 ha utilizzato una dose di bevacizumab di 2,5 mg/kg/settimana in pazienti pretrattati con bevacizumab. Un confronto tra studi in termini di efficacia e sicurezza è limitato dalle differenze fra gli studi stessi, soprattutto in termini di popolazione di pazienti, precedentemente trattati con bevacizumab e regimi chemioterapici. Sia la dose di bevacizumab di 5 mg/kg/settimana sia quella di 2,5 mg/kg/settimana hanno fornito un beneficio statisticamente significativo per quanto riguarda la OS (HR 0,751 nello studio E3200; HR 0,81 nello studio ML18147) e la PFS (HR 0,518 nello studio E3200; HR 0,68 nello studio ML18147). In termini di sicurezza, c’è stata una più alta incidenza globale di AE (eventi avversi) di Grado 3-5 nello studio E3200 rispetto allo studio ML18147.

Carcinoma mammario metastatico (mBC)

Sono stati condotti due vasti studi di fase III, allo scopo di valutare in termini di PFS quale obiettivo primario, l’effetto del trattamento con bevacizumab in associazione con due regimi chemioterapici differenti. In entrambi gli studi si è osservato un incremento della PFS, significativo sia dal punto di vista clinico che statistico.

Sono riassunti di seguito i risultati della PFS relativi ai singoli agenti chemioterapici inclusi nell’indicazione:

Studio E2100 (paclitaxel)

incremento di 5,6 mesi della PFS mediana, HR 0,421 (p <0,0001, IC 95% 0,343; 0,516)

Studio AVF3694g (capecitabina)

incremento di 2,9 mesi della PFS mediana, HR 0,69 (p = 0,0002, IC 95% 0,56; 0,84) Ulteriori dettagli relativi a ciascuno studio sono riportati di seguito.

ECOG E2100

Lo studio E2100 è uno studio clinico multicentrico, a disegno aperto, randomizzato, con controllo attivo, che ha valutato bevacizumab in associazione con paclitaxel per il carcinoma mammario metastatico o localmente ricorrente su pazienti che non sono stati precedentemente trattati con chemioterapia per la malattia metastatica e localmente ricorrente. I pazienti sono stati randomizzati a paclitaxel da solo (90 mg/m2 in infusione per via endovenosa di 1 ora una volta alla settimana per tre settimane ogni quattro) o in associazione con bevacizumab (10 mg/kg in infusione per via endovenosa ogni due settimane). Si era consentita una precedente terapia ormonale per il trattamento della malattia metastatica. La terapia adiuvante con un taxano è stata permessa solo se completata almeno 12 mesi prima dell’inclusione nello studio. Tra i 722 pazienti dello studio, la maggioranza dei pazienti presentava malattia HER2-negativa (90%), con un piccolo numero di pazienti che aveva uno stato HER2 sconosciuto (8%) o confermato positivo (2%) precedentemente trattati con trastuzumab o ritenuti non candidabili alla terapia con trastuzumab. Inoltre, il 65% dei pazienti aveva ricevuto una precedente chemioterapia adiuvante, a base di taxani nel 19% dei casi e antracicline nel 49% dei casi. Sono stati esclusi i pazienti con metastasi al sistema nervoso centrale, comprese le lesioni al cervello precedentemente trattate o resecate.

Nello studio E2100, i pazienti sono stati trattati fino a progressione della malattia. Nei casi che richiedevano una precoce interruzione della chemioterapia, il trattamento con bevacizumab in monoterapia è proseguito fino a progressione della malattia. Le caratteristiche dei pazienti sono risultate simili tra i due bracci dello studio. L’obiettivo primario dello studio è stato la sopravvivenza libera da progressione (PFS), in base alla valutazione della progressione della malattia da parte degli sperimentatori dello studio. In aggiunta, è stata condotta anche una valutazione indipendente dell’obiettivo primario. I risultati di questo studio sono riportati nella tabella 10.

Tabella 10. Risultati di efficacia dello studio E2100

Sopravvivenza libera da progressione
Valutazione dello sperimentatore* Valutazione IRF
Paclitaxel
(n=354)
Paclitaxel/ bevacizumab
(n=368)
Paclitaxel
(n=354)
Paclitaxel/ bevacizumab
(n=368)
PFS mediana (mesi) 5,8 11,4 5,8 11,3
Hazard ratio (IC 95%) 0,421
(0,343; 0,516)
0,483
(0,385; 0,607)
valore di p < 0,0001 < 0,0001
Tasso di risposta (per pazienti con malattia misurabile)
Valutazione dello sperimentatore Valutazione IRF
Paclitaxel
(n=273)
Paclitaxel/
bevacizumab (n=252)
Paclitaxel
(n=243)
Paclitaxel/beva
cizumab (n=229)
% pazienti con risposta obiettiva 23,4 48,0 22,2 49,8
Valore di p < 0,0001 < 0,0001

* analisi primaria

Sopravvivenza globale
Paclitaxel
(n=354)
Paclitaxel/bevacizumab
(n=368)
OS mediana (mesi) 24,8 26,5
Hazard ratio (IC 95%) 0,869
(0,722; 1,046)
Valore di p 0,1374

Il beneficio clinico di bevacizumab valutato in termini di PFS è stato osservato in tutti i sottogruppi

predefiniti analizzati (inclusi l’intervallo libero da malattia, il numero dei siti metastatici, la precedente assunzione di chemioterapia adiuvante e lo stato del recettore per gli estrogeni (ER)).

AVF3694g

AVF3694g è uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, controllato contro placebo disegnato per valutare l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con chemioterapia rispetto a chemioterapia più placebo nel trattamento in prima linea di pazienti con tumore della mammella HER2 negativo metastatico o localmente ricorrente.

Il regime chemioterapico è stato scelto a discrezione dello sperimentatore prima della randomizzazione, in rapporto 2:1, a ricevere chemioterapia più bevacizumab o chemioterapia più placebo. Le opzioni chemioterapiche comprendevano capecitabina, taxani (protein-bound paclitaxel, docetaxel) e regimi contenenti antracicline (doxorubicina/ ciclofosfamide, epirubicina/ciclofosfamide, 5-fluorouracile/doxorubicina/ciclofosfamide, 5-fluorouracile/epirubicina/ciclofosfamide) somministrati ogni 3 settimane. Bevacizumab o placebo sono stati somministrati alla dose di 15 mg/kg ogni tre settimane.

Questo studio comprendeva una fase di trattamento in cieco, una fase opzionale in aperto dopo la progressione della malattia e una fase di follow-up per valutare la sopravvivenza. Durante la fase di trattamento in cieco le pazienti ricevevano il trattamento chemioterapico e il medicinale (bevacizumab o placebo) ogni 3 settimane fino a progressione della malattia, tossicità limitante il trattamento o decesso. Alla documentata progressione della malattia, le pazienti inserite nella fase opzionale in aperto potevano ricevere bevacizumab in aperto in associazione ad una ampia varietà di agenti approvati per la seconda linea.

Le analisi statistiche sono state condotte indipendentemente per le due coorti di pazienti: 1) pazienti sottoposte a capecitabina in associazione con bevacizumab o placebo; 2) pazienti sottoposte a regimi a base di taxani o antracicline in associazione con bevacizumab o placebo. L’endpoint primario dello studio era la PFS secondo la valutazione dello sperimentatore. Inoltre, l’endpoint primario è stato valutato anche da un Comitato di Revisione Indipendente (IRC).

I risultati di questo studio derivanti dall’analisi finale definita nel protocollo e condotta nella coorte con potenza statisticamente indipendente di pazienti trattate con capecitabina dello studio AVF3694g relativamente alla sopravvivenza libera da progressione e ai tassi di risposta sono riportati nella tabella 11. I risultati provenienti da un’analisi esplorativa sulla sopravvivenza globale che include ulteriori 7 mesi di follow-up (circa il 46% dei pazienti era deceduto) sono altresì indicati. La percentuale di pazienti che hanno ricevuto bevacizumab nella fase in aperto è stata del 62,1% nel braccio con capecitabina + placebo e 49,9% nel braccio con capecitabina + bevacizumab.

Tabella 11. Risultati di efficacia per lo studio AVF3694g: – Capecitabinaa e Bevacizumab/Placebo (Cap+ Bevacizumab/Pl)

Sopravvivenza libera da progressione (PFS) b
Valutazione dello sperimentatore Valutazione dell’IRC
Cap + Pl (n=206) Cap +
Bevacizumab (n=409)
Cap + Pl (n=206) Cap +
Bevacizumab (n=409)
PFS mediana (mesi) 5.7 8.6 6.2 9.8
Hazard ratio (HR) vs braccio placebo (IC 95%) 0.69 (0.56; 0.84) 0.68 (0.54; 0.86)
Valore di p 0.0002 0.0011
Tasso di risposta (per pazienti con malattia misurabile) b
Cap + Pl (n=161) Cap + Bevacizumab (n=325)
% di pazienti con risposta obiettiva 23.6 35.4
valore di p 0.0097
Sopravvivenza globaleb
Hazard ratio
(IC 95%)
0.88 (0.69; 1.13)
valore di p (esplorativo) 0.33

a 1000 mg/ m2 per via orale due volte al giorno per 14 giorni somministrati ogni 3 settimane

b Analisi stratificata comprensiva di tutti gli eventi di progressione e morte esclusi quelli per i quali un trattamento non previsto dal protocollo (NPT) era stato iniziato prima della progressione documentata; i dati di questi pazienti sono stati censurati all’ultima valutazione del tumore prima dell’inizio della NPT.

Un’analisi non stratificata della PFS (valutata dagli sperimentatori) è stata condotta senza censurare i pazienti per le quali si era iniziato un trattamento non previsto dal protocollo (NPT) prima di una progressione della malattia. I risultati di queste analisi sono risultati molto simili ai risultati dell’analisi primaria della PFS.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Trattamento di prima linea del NSCLC non squamocellulare in associazione con chemioterapia a base di platino

La sicurezza e l’efficacia di bevacizumab in aggiunta a chemioterapia a base di platino nel trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) non squamocellulare sono state esaminate negli studi E4599 e BO17704. Nello studio E4599 è stato dimostrato un beneficio in termini di sopravvivenza globale con una dose di bevacizumab di

15 mg/kg una volta ogni 3 settimane. Lo studio BO17704 ha dimostrato che entrambi i dosaggi di bevacizumab di 7,5 mg/kg e di 15 mg/kg una volta ogni 3 settimane aumentano la sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta.

E4599

Lo studio E4599 era uno studio clinico multicentrico, in aperto, randomizzato, controllato rispetto a un farmaco attivo per la valutazione di bevacizumab come trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC localmente avanzato (stadio IIIb con effusione pleurica maligna) metastatico o ricorrente con istologia non a cellule squamose predominanti.

I pazienti sono stati randomizzati al trattamento con chemioterapia a base di platino (paclitaxel

200 mg/m2 e carboplatino AUC = 6,0, entrambi per infusione endovenosa) (PC) nel giorno 1 di ogni ciclo da 3 settimane fino a 6 cicli oppure PC in associazione con bevacizumab alla dose di 15 mg/kg per infusione endovenosa al giorno 1 di infusione di ogni ciclo di 3 settimane. Al completamento dei

6 cicli di chemioterapia con carboplatino-paclitaxel o alla sospensione precoce della chemioterapia, i pazienti nel braccio bevacizumab + carboplatino-paclitaxel hanno continuato a ricevere bevacizumab come monoterapia ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia. Sono stati randomizzati 878 pazienti nei due bracci.

Durante lo studio, dei pazienti che hanno ricevuto il trattamento in studio, il 32,2% (136/422) ha ricevuto 7-12 somministrazioni di bevacizumab e il 21,1% (89/422) ha ricevuto 13 o più somministrazioni di bevacizumab.

L’endpoint primario era la durata della sopravvivenza. I risultati sono presentati nella tabella 12.

Tabella 12. Risultati relativi all’efficacia emersi nello studio E4599

Braccio 1 Carboplatino/Paclitaxel Braccio 2
Carboplatino/Paclitaxel + bevacizumab

15 mg/kg ogni 3 settimane

Numero di pazienti 444 434
Sopravvivenza globale
Mediana (mesi) 10,3 12,3
Hazard ratio 0,80 (p = 0,003)
IC al 95% (0,69; 0,93)
Sopravvivenza libera da progressione
Mediana (mesi) 4,8 6,4
Hazard ratio 0,65 (p < 0,0001)
IC al 95% (0,56; 0,76)
Tasso di risposta globale
Tasso (percentuale) 12,9 29,0 (p < 0,0001)

In un’analisi esplorativa, il beneficio di bevacizumab sulla sopravvivenza globale è risultato meno rilevante nel sottogruppo di pazienti che non presentava istologia di adenocarcinoma.

BO17704

Lo studio BO17704 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, di fase III su bevacizumab in aggiunta a cisplatino e gemcitabina rispetto a placebo, cisplatino e gemcitabina in pazienti con NSCLC non squamocellulare localmente avanzato (stadio IIIb con metastasi nei linfonodi sopraclavicolari o effusione maligna pleurica o pericardica), metastatico o ricorrente, che non avevano ricevuto precedente chemioterapia. L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione; fra gli endpoint secondari dello studio era inclusa la durata della sopravvivenza globale.

I pazienti sono stati randomizzati alla chemioterapia a base di platino, cisplatino 80 mg/m2 per infusione endovenosa al giorno 1 e gemcitabina 1250 mg/m2 per infusione endovenosa ai giorni 1 e 8 di ogni ciclo di 3 settimane fino a 6 cicli (CG) con placebo oppure a CG con bevacizumab alla dose di 7,5 o 15 mg/kg per infusione endovenosa al giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane. Nei bracci con bevacizumab, i pazienti potevano ricevere bevacizumab come monoterapia ogni 3 settimane fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità intollerabile. I risultati dello studio hanno mostrato che il 94% (277/296) dei pazienti eleggibili continuavano a ricevere bevacizumab come monoterapia al ciclo 7. Un’elevata percentuale di pazienti (circa il 62%) è stata sottoposta a numerose terapie antitumorali, non specificate da protocollo, che potrebbero aver avuto un impatto sull’analisi della sopravvivenza globale.

I risultati di efficacia sono presentati nella tabella 13.

Tabella 13. Risultati relativi all’efficacia emersi nello studio BO17704

Cisplatino/gemcitabina
+ placebo
Cisplatino/gemcitabina
+ bevacizumab 7,5 mg/kg ogni

3 settimane

Cisplatino/gemcitabina
+ bevacizumab 15 mg/kg ogni

3 settimane

Numero di pazienti 347 345 351
Sopravvivenza libera
da progressione
Mediana (mesi) 6,1 6,7 6,5
(p = 0,0026) (p = 0,0301)
Hazard ratio 0,75 0,82
[0,62; 0,91] [0,68; 0,98]
Tasso della migliore risposta globalea 20,1% 34,1%
(p < 0,0001)
30,4%
(p = 0,0023)

a pazienti con malattia misurabile al basale

Sopravvivenza globale
Mediana (mesi) 13,1 13,6 13,4
(p = 0,4203) (p = 0,7613)
Hazard ratio 0,93 1,03
[0,78; 1,11] [0,86, 1,23]

Trattamento di prima linea del NSCLC non squamocellulare con mutazioni attivanti dell’EFGR in associazione con erlotinib

JO25567

Lo studio JO25567 era uno studio di fase II, randomizzato, in aperto e multicentrico, condotto in Giappone al fine di valutare l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab usato in aggiunta ad erlotinib in pazienti affetti da NSCLC non squamocellulare con mutazioni attivanti dell’EGFR (delezione dell’esone 19 o mutazione dell’esone 21 L858R) non precedentemente sottoposti a terapia sistemica per malattia in stadio IIIB/IV o ricorrente.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) basata su una valutazione di revisione indipendente. Gli endpoint secondari includevano sopravvivenza globale, tasso di risposta, tasso di controllo della malattia, durata della risposta e sicurezza.

Lo stato di mutazione dell’EGFR è stato determinato per ciascun paziente prima dello screening e 154 pazienti sono stati randomizzati per ricevere erlotinib + bevacizumab (erlotinib 150 mg al giorno per via orale + bevacizumab [15 mg/kg per via endovenosa ogni 3 settimane]) oppure erlotinib in monoterapia (150 mg al giorno per via orale) fino a progressione della malattia (PD) o a tossicità inaccettabile. In assenza di PD, l’interruzione di una componente del trattamento dello studio nel braccio erlotinib + bevacizumab non comportava l’interruzione dell’altra componente di trattamento dello studio come specificato nel protocollo dello studio.

I risultati di efficacia dello studio sono illustrati nella Tabella 14.

Tabella 14. Risultati di efficacia per lo studio JO25567

Erlotinib N = 77# Erlotinib + Bevacizumab N = 75#
PFS^ (mesi)
Mediana
HR (IC 95%)
Valore di p
9,7 16,0
0,54 (0,36; 0,79)
0,0015
Tasso di risposta globale
Tasso (n) Valore di p
63,6% (49) 69,3% (52)
0,4951
Sopravvivenza globale* (mesi) Mediana
HR (IC 95%)
Valore di p
47,4 47,0
0,81 (0,53; 1,23)
0,3267

# Sono stati randomizzati un totale di 154 pazienti (ECOG Performance Status di 0 o 1). Tuttavia, due dei pazienti randomizzati hanno interrotto lo studio prima di ricevere il trattamento in studio.

^ Revisione indipendente in cieco (analisi primaria definita dal protocollo).

* Analisi esplorativa: analisi finale della OS al cut off clinico del 31 ottobre 2017, circa il 59% dei pazienti era deceduto.

IC, Intervallo di confidenza; HR, Hazard ratio dell’analisi di regressione di Cox non stratificata; NR, non raggiunta.

Carcinoma renale avanzato e/o metastatico (mRCC)

Bevacizumab in associazione con interferone alfa-2a per il trattamento di prima linea del carcinoma renale avanzato e/o metastatico (BO17705)

Si è trattato di uno studio di fase III randomizzato in doppio cieco effettuato per valutare l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con interferone (IFN) alfa-2a rispetto a interferone (IFN) alfa-2a da solo nel trattamento di prima linea del mRCC. I 649 pazienti randomizzati (641 trattati) avevano un Karnofsky Performance Status (KPS) ? 70%, nessuna metastasi a livello del SNC e un’adeguata funzione d’organo. I pazienti erano nefrectomizzati per carcinoma renale primitivo. Bevacizumab è stato somministrato alla dose di 10 mg/kg ogni 2 settimane fino a progressione di malattia. IFN alfa-2a è stato somministrato per un massimo di 52 settimane o fino a progressione di malattia alla dose iniziale raccomandata di 9 MUI tre volte alla settimana, consentendo una riduzione di dose fino a 3 MUI tre volte alla settimana in 2 fasi. I pazienti sono stati stratificati per paese e criteri di Motzer e i bracci di trattamento sono risultati ben bilanciati relativamente ai fattori prognostici.

L’endpoint primario è stato la sopravvivenza globale, con endopoint secondari comprendenti la sopravvivenza libera da progressione. L’aggiunta di bevacizumab a IFN-alfa-2a ha aumentato significativamente la PFS ed il tasso di risposta obiettiva. Questi risultati sono stati confermati da una revisione radiologica indipendente. Tuttavia, l’aumento di due mesi dell’endpoint primario della sopravvivenza globale non è stato significativo (HR= 0,91). Un’elevata quota di pazienti (circa 63% IFN/placebo; 55% bevacizumab/IFN) ha ricevuto successivamente all’uscita dallo studio una serie di terapie antitumorali non-specificate, comprendenti agenti antineoplastici che potrebbero avere impattato l’analisi della sopravvivenza globale.

I risultati di efficacia sono illustrati nella tabella 15.

Tabella 15. Risultati relativi all’efficacia emersi nello studio BO17705

BO17705
Placebo + IFNa Bvb + IFNa
Numero di pazienti 322 327
Sopravvivenza libera da progressione
Mediana (mesi) 5,4 10,2
Hazard ratio 0,63
IC 95% 0,52; 0,75
(valore di p < 0,0001)
Tasso di risposta obiettiva (%) nei pazienti
con malattia misurabile
N 289 306
Tasso di risposta 12,8% 31,4%
(valore di p < 0,0001)

a Interferone alfa-2a 9 MUI 3 volte alla settimana

b Bevacizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane

Sopravvivenza globale
Mediana (mesi) 21,3 23,3
Hazard ratio 0,91
IC 95% 0,76; 1,10
(valore di p 0,3360)

Un’analisi esplorativa multivariata secondo il modello di regressione di Cox che usa parametri predefiniti, ha indicato che i seguenti fattori prognostici valutati al basale erano strettamente correlati con la sopravvivenza, indipendentemente dal trattamento: sesso, conta leucocitaria e delle piastrine, calo del peso corporeo nei 6 mesi precedenti l’arruolamento, numero di sedi metastatiche, somma dei diametri maggiori delle lesioni target, criteri di Motzer. L’aggiustamento per questi fattori ha determinato un hazard ratio di 0,78 (IC 95% [0,63; 0,96], p = 0,0219), che indica una riduzione del rischio di morte del 22% per i pazienti nel braccio di trattamento bevacizumab + IFN alfa-2a rispetto a quelli nel braccio IFN alfa-2a.

Novantasette (97) pazienti nel braccio IFN alfa-2a e 131 pazienti nel braccio bevacizumab hanno ridotto la dose di IFN alfa-2a da 9 MUI a 6 o 3 MUI tre volte la settimana come specificato nel protocollo. La riduzione della dose di IFN alfa-2a non sembra avere impattato sull’efficacia dell’associazione di bevacizumab e IFN alfa-2a in termini di PFS, come evidenziato da un’analisi per sottogruppi. I 131 pazienti nel braccio di trattamento bevacizumab + IFN alfa-2a che hanno ridotto e mantenuto la dose di IFN alfa-2a a 6 o 3 MUI durante lo studio, hanno avuto un tasso di sopravvivenza libera da malattia a 6, 12 e 18 mesi del 73, 52 e 21% rispettivamente, confrontato con il 61, 43 e 17% nella popolazione globale dei pazienti trattati con bevacizumab e IFN alfa-2a.

AVF2938

Si è trattato di uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, di fase II finalizzato a studiare bevacizumab 10 mg/kg in uno schema di 2 settimane rispetto a bevacizumab alla stessa dose in associazione con erlotinib 150 mg al giorno, in pazienti con carcinoma renale metastatico a cellule chiare. In questo studio un totale di 104 pazienti è stato randomizzato al trattamento, 53 con bevacizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane più placebo e 51 con bevacizumab 10 mg/kg ogni 2 settimane più erlotinib 150 mg al giorno. L’analisi dell’endpoint primario non ha mostrato differenze tra il braccio bevacizumab + placebo e il braccio bevacizumab + erlotinib (PFS mediana 8,5 rispetto a 9,9 mesi). Sette pazienti in ciascun braccio hanno avuto una risposta obiettiva. L’aggiunta di erlotinib a bevacizumab non si è tradotta in un miglioramento della OS (HR = 1,764; p = 0,1789),

della durata della risposta obiettiva (6,7 verso 9,1 mesi) o del tempo alla progressione dei sintomi (HR = 1,172; p = 0,5076).

AVF0890

Si è trattato di uno studio randomizzato di fase II effettuato per confrontare l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab rispetto al placebo. Un totale di 116 pazienti è stato randomizzato a ricevere bevacizumab alla dose di 3 mg/kg ogni 2 settimane (n=39), 10 mg/kg ogni 2 settimane (n=37) o placebo (n=40). L’analisi ad interim ha mostrato che vi è stato un prolungamento significativo del tempo alla progressione della malattia nel gruppo trattato con 10 mg/kg rispetto al gruppo placebo (hazard ratio 2,55; p < 0,001). Si è verificata una piccola differenza, al limite della significatività, tra il tempo alla progressione della malattia nel gruppo alla dose di 3 mg/kg e quello nel gruppo placebo (hazard ratio 1,26; p = 0,053). Quattro pazienti hanno avuto una risposta obiettiva (parziale), e tutti questi avevano assunto bevacizumab alla dose di 10 mg/kg; il tasso di risposta obiettiva per la dose di 10 mg/kg è stato del 10%.

Carcinoma ovarico epiteliale, delle tube di Falloppio e peritoneale primario

Trattamento in prima linea del carcinoma ovarico

La sicurezza e l’efficacia di bevacizumab nel trattamento in prima linea delle pazienti con carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o peritoneale primario sono state valutate in due studi clinici di fase III (GOG-0218 e BO17707) che hanno valutato gli effetti dell’aggiunta di bevacizumab ad un regime con carboplatino e paclitaxel rispetto alla sola chemioterapia.

GOG-0218

Lo studio GOG-0218 era uno studio di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, a tre bracci, che ha valutato l’effetto dell’aggiunta di bevacizumab ad uno schema chemioterapico approvato (carboplatino e paclitaxel) in pazienti affette da carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma delle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario in stadio avanzato (stadio IIIB, IIIC e IV secondo la classificazione FIGO del 1988).

Dallo studio sono state escluse le pazienti precedentemente trattate per carcinoma ovarico con bevacizumab o terapia antineoplastica (ad esempio chemioterapia, terapia con anticorpi monoclonali, terapia con inibitori delle tirosinchinasi o terapia ormonale) o pazienti che avevano precedentemente ricevuto un trattamento radioterapico dell’addome o della pelvi.

Un totale di 1873 pazienti è stato randomizzato, in rapporti uguali, nei seguenti tre bracci:

Braccio CPP: Cinque cicli di placebo (iniziato dal 2° ciclo) in associazione a carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m2) per 6 cicli seguiti dalla somministrazione di solo placebo fino a 15 mesi di terapia

Braccio CPB15: Cinque cicli di bevacizumab (15 mg/kg q3w iniziato dal 2° ciclo) in associazione a carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m2) per 6 cicli seguiti dalla somministrazione di solo placebo fino a 15 mesi di terapia

Braccio CPB15+: Cinque cicli di bevacizumab (15 mg/kg q3w iniziato dal 2° ciclo) in associazione a carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m2) per 6 cicli seguiti dalla somministrazione continua di bevacizumab in monoterapia (15 mg/kg q3w) fino a 15 mesi di terapia.

La maggior parte delle pazienti incluse nello studio era di razza bianca caucasica (87% nei tre bracci); l’età mediana era di 60 anni nel braccio CPP e CPB15 e 59 anni nel braccio CPB15+; il 29% dei pazienti nel CPP e nel CPB15 e il 26% nel braccio CPB15+ avevano un’età maggiore di 65 anni.

Approssimativamente il 50% di tutte le pazienti presentava al basale un GOG PS pari a 0, circa il 43% un GOG PS pari a 1 e circa il 7% un GOG PS pari a 2. La maggior parte delle pazienti aveva una diagnosi di EOC (82% nel CPP e nel CPB15, 85% nel CPB15+), PPC (16% nel CPP, 15% nel CPB15, 13% nel CPB15+) e FTC (1% nel CPP, 3% nel CPB15, 2% nel CPB15+). La maggior parte delle pazienti aveva un adenocarcinoma di tipo sieroso (85% nel CPP e nel CPB15, 86% nel CPB15+).

Circa il 34% di tutte le pazienti arruolate era in stadio FIGO III ottimamente resecato con residuo di malattia valutabile, il 40% in stadio FIGO III con radicalizzazione sub-ottimale ed il 26% era in stadio FIGO IV.

L’endpoint primario era la PFS valutata dagli sperimentatori considerando la progressione della malattia in base alle immagini radiologiche, ai livelli del CA 125 o al peggioramento dei sintomi così come definito dal protocollo. Inoltre, è stata condotta un’analisi prespecificata dei dati censurando per gli eventi di progressione definita in base ai valori del CA 125, nonché una valutazione indipendente della PFS in funzione delle sole valutazioni radiologiche.

Lo studio ha raggiunto l’obiettivo primario di miglioramento della PFS. Rispetto ai pazienti trattati con la sola chemioterapia (carboplatino e paclitaxel) nel trattamento in prima linea, le pazienti a cui è stato somministrato bevacizumab alla dose di 15 mg/kg q3w in associazione alla chemioterapia e che hanno continuato a ricevere bevacizumab in monoterapia (CPB15+), hanno dimostrato un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo in termini di PFS.

Nelle pazienti trattate con solo bevacizumab in associazione alla chemioterapia e che non hanno proseguito la terapia con bevacizumab in monoterapia (CPB15), non è stato osservato alcun miglioramento clinicamente significativo in termini di PFS.

I risultati di questo studio sono riassunti nella tabella 16.

Tabella 16. Risultati di efficacia dallo studio GOG-0218

Sopravvivenza libera da progressione (PFS) 1
CPP CPB15 CPB15+
(n=625) (n=625) (n=623)
PFS mediana (mesi) 10.6 11.6 14.7
Hazard ratio (IC 95%) 2 0.89 0.70
(0.78, 1.02) (0.61, 0.81)
valore di p 3, 4 0.0437 < 0.0001
Tasso di risposta obiettiva 5
CPP CPB15 CPB15 +
(n=396) (n=393) (n=403)
% pazienti con risposta obiettiva 63.4 66.2 66.0
valore di p 0.2341 0.2041
Sopravvivenza globale (OS) 6
CPP CPB15 CPB15 +
(n=625) (n=625) (n=623)
OS mediana (mesi) 40.6 38.8 43.8
Hazard ratio (IC 95%) 2 1.07 (0.91, 1.25) 0.88 (0.75, 1.04)
valore di p 3 0.2197 0.0641

1 Analisi della PFS valutata dallo sperimentatore in base ai parametri GOG specificati dal protocollo (pazienti non censurate né, per progressione definita in base al CA 125 né per NPT prima della progressione della malattia) con cut-off dei dati al 25 Febbraio 2010.

2 Rispetto al braccio di controllo; hazard ratio stratificato.

3 Test log-rank a una coda, valore di p

4 Valore di p boundary pari a 0,0116.

5 Pazienti con patologia valutabile al basale.

6 Analisi finale della sopravvivenza globale effettuata quando il 46.9% dei pazienti era deceduto.

Sono state condotte analisi prespecificate della PFS, aventi tutte come data di cut-off il 29 settembre 2009. I risultati di queste analisi sono i seguenti:

L’analisi della PFS valutata dagli sperimentatori specificata nel protocollo (non censurando per la progressione definita in base dei valori del marcatore tumorale CA 125 e per la NPT) ha mostrato un hazard ratio stratificato pari a 0,71 (IC 95%: 0,61-0,83; test log rank a 1

coda, valore di p < 0,0001) quando CPB15+ viene messo a confronto con CPP, con una PFS mediana di 10,4 mesi nel braccio CPP e di 14,1 mesi nel braccio CPB15+.

L’analisi primaria della PFS valutata dagli sperimentatori (censurando per secondo la progressione definita in base ai valori del CA-125 e per la NPT) ha dimostrato un hazard ratio stratificato pari a 0,62 (95% IC: 0,52-0,75, test log rank a 1 coda, valore di p

< 0,0001) quando CPB15+ viene messo a confronto con CPP, con una PFS mediana di 12,0 mesi nel braccio CPP e di 18,2 mesi nel braccio CPB15+ .

L’analisi della PFS come determinato dal comitato di revisione indipendente (censurando per la NPT) ha dimostrato un hazard ratio stratificato pari a 0,62 (IC 95%: 0,50-0,77, test log rank a 1 coda, valore di p < 0,0001) quando CPB15+ viene messo a confronto con CPP, con una PFS mediana di 13,1 nel braccio CPP e 19,1 mesi nel braccio CPB15+.

Le analisi della PFS per sottogruppi relative allo stadio di malattia ed alla chirurgia primaria sono riportate nella tabella 17. Questi risultati confermano la robustezza dell’analisi della PFS come mostrato nella tabella 16.

Tabella 17. Risultati della PFS1 in base allo stadio di malattia ed alla chirurgia derivanti dallo studio GOG-0218

Pazienti randomizzati in stadio III con resezione ottimale di malattia 2,3
PFS mediana (mesi) Hazard ratio (IC 95%)4 CPP (n=219) 12.4 CPB15 (n=204) 14.3
0.81
(0.62, 1.05)
CPB15+ (n=216) 17.5
0.66
(0.50, 0.86)
Pazienti randomizzati in stadio III con resezione subottimale di malattia3
PFS mediana (mesi) Hazard ratio (IC 95%)4 CPP (n=253) 10.1 CPB15 (n=256) 10.9
0.93
(0.77, 1.14)
CPB15+ (n=242) 13.9
0.78
(0.63, 0.96)
Pazienti randomizzati in stadio IV di malattia
PFS mediana (mesi) Hazard ratio (IC 95%)4 CPP (n=153) 9.5 CPB15 (n=165) 10.4
0.90
(0.70, 1.16)
CPB15+ (n=165) 12.8
0.64
(0.49, 0.82)

1 Analisi della PFS valutata dallo sperimentatore in base ai parametri GOG specificati dal protocollo (pazienti non censurate né, per progressione definita in base al CA 125 né per NPT prima della progressione della malattia) con cut-off dei dati al 25 Febbraio 2010.

2 Con residuo di malattia macroscopico.

3 Il 3,7% di tutti pazienti randomizzati era in Stadio IIIB di malattia.

4 Relativamente al braccio di controllo.

BO17707 (ICON7)

BO17707 è uno studio di fase III, a due bracci, multicentrico, randomizzato, controllato, in aperto che ha lo scopo di valutare l’effetto dell’aggiunta di bevacizumab a carboplatino e paclitaxel, dopo intervento chirurgico, in pazienti con carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario in stadio I o IIA secondo la classificazione FIGO (Grado 3 o sottotipo istologico a cellule chiare; n=142), o stadio IIB – IV secondo la classificazione FIGO (tutti i Gradi e tutti i tipi istologici, n=1386) (NCI-CTCAE v.3). la classificazione FIGO del 1988 è stata usata in questa sperimentazione.

Dallo studio sono state escluse le pazienti che erano state precedentemente trattate con bevacizumab o terapia antineoplastica per carcinoma ovarico (ad esempio chemioterapia, terapia con anticorpi

monoclonali, terapia con inibitori delle tirosinchinasi o terapia ormonale) o pazienti che avevano precedentemente ricevuto un trattamento radioterapico dell’addome o della pelvi.

Un totale di 1528 pazienti è stato randomizzato, in rapporti uguali, nei seguenti due bracci:

Braccio CP: Carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m2) per 6 cicli della durata di 3 settimane

Braccio CPB7.5+: Carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m2) per 6 cicli ogni 3 settimane in associazione a bevacizumab (7,5 mg/kg q3w) fino a 12 mesi (la somministrazione di bevacizumab è iniziata dal 2° ciclo di chemioterapia se il trattamento è stato iniziato entro 4 settimane dall’intervento chirurgico o dal 1° ciclo se il trattamento è stato iniziato oltre 4 settimane dopo l’intervento chirurgico).

La maggior parte delle pazienti incluse nello studio era di razza bianca caucasica (96%), l’età mediana era di 57 anni in entrambi i bracci di trattamento, il 25% delle pazienti avevano un’età uguale o superiore a 65 anni e circa il 50% delle pazienti presentava, secondo la scala ECOG, un PS pari a 1 e il 7% delle pazienti, in ciascun braccio di trattamento, presentava un valore di ECOG PS pari a 2. La maggior parte delle pazienti aveva una diagnosi di EOC (87,7%) seguito da PPC (6,9%) e FTC (3,7%) o un’istologia mista (1,7%). La maggior parte delle pazienti era in stadio III secondo la classificazione FIGO (68% in entrambi) seguito dallo stadio IV secondo la classificazione FIGO (13% e 14%), Stadio II secondo la classificazione FIGO (10% e 11%) e Stadio I secondo la classificazione di FIGO (9% e 7%). La maggior parte delle pazienti in ciascun braccio di trattamento (74% e 71%) aveva una diagnosi iniziale di neoplasia scarsamente differenziata (Grado 3). L’incidenza dei sottotipi istologici di EOC era simile nei diversi bracci di trattamento; il 69% delle pazienti di ciascun braccio era affetta da adenocarcinoma di tipo sieroso.

L’endpoint primario era la PFS, valutata dallo sperimentatore utilizzando RECIST.

Lo studio ha raggiunto l’obiettivo primario in termini di miglioramento della PFS. Rispetto alle pazienti trattate con la sola chemioterapia (carboplatino e paclitaxel) in prima linea, le pazienti a cui è stato somministrato bevacizumab alla dose di 7,5 mg/kg q3w in associazione a chemioterapia e che hanno continuato ad assumere bevacizumab fino a 18 cicli hanno mostrato un miglioramento statisticamente significativo della PFS.

I risultati di questo studio sono riassunti nella tabella 18.

Tabella 18. Risultati di efficacia dallo studio BO17707 (ICON7)

Sopravvivenza libera da progressione
PFS mediana (mesi) 2
Hazard ratio [IC 95%] 2
CP (n=764)
16.9
CPB7.5+ (n=764)
19.3
0.86 [0.75; 0.98]
(valore di p = 0.0185)
Tasso di risposta obiettiva 1
CP CPB7.5+
(n=277) (n=272)
Tasso di risposta 54.9% 64.7%
(valore di p = 0.0188)
Sopravvivenza globale 3
CP CPB7.5+
(n=764) (n=764)
Mediana (mesi) 58.0 57.4
Hazard ratio [IC 95%] 0.99 [0.
85; 1.
15]
(valore di p = 0.
8910)

1 In pazienti con patologia misurabile al basale.

2 Analisi della PFS valutata dallo sperimentatore con cut-off dei dati al 30 Novembre 2010.

3 L’analisi finale della sopravvivenza globale è stata effettuata con il cut-off dei dati al 31 Marzo 2013, quando il 46,7% dei pazienti era deceduto.

L’analisi primaria della PFS valutata dallo sperimentatore con cut-off dei dati risalente al 28 Febbraio 2010 ha mostrato un hazard ratio non stratificato pari a 0,79 (95% IC: 0,68-0,91, test log-rank a 2 code, valore di p 0,0010) con una PFS mediana di 16,0 mesi nel braccio CP e di 18,3 mesi nel braccio CPB7.5+.

L’analisi della PFS per sottogruppi relativi allo stadio di malattia ed alla chirurgia primaria è riportata nella tabella19. Questi risultati confermano la robustezza dell’analisi della PFS come riportato nella tabella18.

Tabella 19. Risultati della PFS1 in base stadio di malattia e alla chirurgia derivanti dallo studio BO17707 (ICON7)

Pazienti randomizzati in stadio III con resezione ottimale di malattia 2,3
PFS mediana (mesi) Hazard ratio (IC 95%) 4 CP (n=368) 17.7 CPB7.5+ (n=383) 19.3
0.89
(0.74, 1.07)
Pazienti randomizzati in stadio III con resezione subottimale di malattia3
CP CPB7.5+
(n=154) (n=140)
PFS mediana (mesi) 10.1 16.9
Hazard ratio (IC 95%) 4 0.67
(0.52, 0.87)
Pazienti randomizzati in stadio IV di malattia
CP CPB7.5+
(n=97) (n=104)
PFS mediana (mesi) 10.1 13.5
Hazard ratio (IC 95%) 4 0.74
(0.55, 1.01)

1 Analisi della PFS valutata dallo sperimentatore con cut-off dei dati al 30 Novembre 2010.

2 Con o senza residuo di malattia macroscopico

3 Il 5,8% di tutti i pazienti era in stadio IIIB di malattia

4 Relativamente al braccio di controllo

Carcinoma ovarico in recidiva

La sicurezza e l’efficacia di bevacizumab nel trattamento della recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario sono state studiate in tre studi di fase III (AVF4095g, MO22224 e GOG-0213) con diversi regimi chemioterapici e popolazioni di pazienti.

Lo studio AVF4095g ha valutato l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con carboplatino e gemcitabina seguiti da bevacizumab in monoterapia nelle pazienti con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-sensibili.

Lo studio GOG-0213 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con carboplatino e paclitaxel seguiti da bevacizumab in monoterapia nelle pazienti con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, alle tube di Falloppio o peritoneale primario platino-sensibili.

Lo studio MO22224 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata nelle pazienti con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-

resistenti.

AVF4095g

Lo studio randomizzato di fase III, in doppio cieco, controllato con placebo (AVF4095g) ha valutato la sicurezza e l’efficacia di bevacizumab nel trattamento di pazienti con recidiva di malattia platino- sensibile di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o nel carcinoma peritoneale primario, che non avevano ricevuto una precedente chemioterapia per la recidiva o un precedente trattamento con bevacizumab. Lo studio ha confrontato l’effetto dell’aggiunta di bevacizumab alla chemioterapia con carboplatino e gemcitabina seguito da uso continuativo di bevacizumab in monoterapia fino alla progressione della malattia, rispetto alla sola chemioterapia con carboplatino e gemcitabina.

Sono state incluse nello studio esclusivamente pazienti con carcinoma ovarico, carcinoma primario peritoneale o carcinoma alle tube di Falloppio istologicamente documentato in recidiva dopo almeno 6 mesi dal termine di una chemioterapia a base di platino e che non avevano ricevuto chemioterapia per la recidiva né una precedente terapia con bevacizumab o altri inibitori di VEGF o altri agenti mirati al recettore VEGF.

Un totale di 484 pazienti con malattia misurabile sono state randomizzate 1:1 a:

carboplatino (AUC4, giorno 1) e gemcitabina (1000 mg/m2 nei giorni 1 e 8) e placebo concomitante ogni 3 settimane per 6 cicli e fino a 10 cicli seguiti da solo placebo (ogni 3 settimane) fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

carboplatino (AUC4, giorno 1) e gemcitabina (1000 mg/m2 nei giorni 1 e 8) e concomitante bevacizumab (15 mg/kg al giorno 1) ogni 3 settimane per 6 cicli e fino a 10 cicli seguiti da bevacizumab (15 mg/kg ogni 3 settimane) in monoterapia fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione basata sulla valutazione dello sperimentatore con RECIST 1.0 modificato. Ulteriori endpoint comprendevano la risposta oggettiva, la durata della risposta, la sopravvivenza globale e la sicurezza. È stata condotta anche una revisione indipendente dell’endpoint primario.

I risultati di questo studio sono riassunti nella tabella 20.

Tabella 20. Risultati di efficacia emersi dallo studio AVF4095

Sopravvivenza libera da progressione
Valutazione dello sperimentatore Valutazione IRC
Placebo + C/G (n=242) Bevacizumab
+ C/G (n=242)
Placebo+ C/G (n=242) Bevacizumab
+ C/G (n=242)
Non censurato per NPT
PFS mediana (mesi) 8.4 12.4 8.6 12.3
Hazard ratio (IC 95%) 0.524 [0.425, 0.645] 0.480 [0.377, 0.613]
valore di p <0.0001 <0.0001
Censurato per NPT
PFS mediana (mesi) 8.4 12.4 8.6 12.3
Hazard ratio (95% CI) 0.484 [0.388, 0.605] 0.451 [0.351, 0.580]
Valore di p < 0.0001 <0.0001
Tasso di risposta obiettiva
Valutazione dello sperimentatore Valutazione IRC
Placebo + C/G (n=242) Bevacizumab
+ C/G (n=242)
Placebo+ C/G (n=242) Bevacizumab
+ C/G
(n=242)
% pazienti con
risposta obiettiva
57.4% 78.5% 53.7% 74.8%
Valore di p < 0.0001 < 0.0001
Sopravvivenza globale
Placebo + C/G (n=242) Bevacizumab
+ C/G
(n=242)
OS mediana (mesi) 32.9 33.6
Hazard ratio
(IC 95%)
0.952 [0.771, 1.176]
Valore di p 0.6479

L’analisi della PFS per sottogruppi definiti in base al tempo alla recidiva dall’ultima terapia con platino sono riassunti nella tabella 21.

Tabella 21. Sopravvivenza libera da progressione nel tempo dall’ultima terapia con platino alla recidiva

Valutazione dello sperimentatore
Intervallo tra ultima terapia con platino e recidiva Placebo + C/G (n=242) Bevacizumab
+ C/G
(n=242)
6- 12 mesi (n=202)
Mediana 8.0 11.9
Hazard ratio (IC 95%) 0.41 (0.29 – 0.58)
> 12 mesi (n=282)
Mediana 9.7 12.4
Hazard ratio (IC 95%) 0.55 (0.41 – 0.73)

GOG-0213

Lo studio GOG-0213, una sperimentazione di fase III, randomizzata, controllata e in aperto, ha esaminato la sicurezza e l’efficacia di bevacizumab nel trattamento di pazienti con recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, alle tube di Falloppio o peritoneale primario platino-sensibili non precedentemente sottoposte a chemioterapia nel contesto recidivante. Non era previsto alcun criterio di esclusione rispetto a pregresse terapie anti-angiogeniche. Lo studio ha valutato l’effetto dell’aggiunta di bevacizumab a carboplatino+paclitaxel e dal prosieguo del trattamento con bevacizumab in monoterapia fino a progressione della malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile rispetto all’uso dei soli carboplatino+paclitaxel.

Nel complesso sono state randomizzate 673 pazienti in misura uguale nei due bracci di trattamento riportati di seguito:

Braccio CP: carboplatino (AUC5) e paclitaxel (175 mg/m2 per via endovenosa) ogni 3 settimane per 6 cicli e fino ad un massimo di 8 cicli.

Braccio CPB: carboplatino (AUC5) e paclitaxel (175 mg/m2 per via endovenosa) e bevacizumab concomitante (15 mg/kg) ogni 3 settimane per 6 cicli e fino ad un massimo di 8 cicli, seguiti da bevacizumab (15 mg/kg ogni 3 settimane) in monoterapia fino a progressione della malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile.

La maggior parte delle pazienti di entrambi i bracci CP (80,4%) e CPB (78,9%) era di etnia caucasica. L’età mediana era 60,0 anni nel braccio CP e 59,0 anni nel braccio CPB. La maggior parte delle

pazienti rientrava (CP: 64,6%; CPB: 68,8%) nella fascia d’età < 65 anni. Al basale, la maggior parte delle pazienti in entrambi i bracci di trattamento presentava un PS secondo il Gynecologic Oncology Group (GOG) pari a 0 (CP: 82,4%; CPB: 80,7%) o 1 (CP: 16,7%; CPB: 18,1%). Lo 0,9% delle

pazienti nel braccio CP e l’1,2% di quelle nel braccio CPB hanno evidenziato un PS GOG pari a 2 al basale.

L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS), mentre il principale endpoint secondario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). I risultati sono riportati nella tabella 22.

Tabella 22. Risultati di efficacia1,2 relativi allo studio GOG-0213

Endpoint primario
Sopravvivenza globale (OS) CP (n=336) CPB (n=337)
OS mediana (mesi) 37.3 42.6
Hazard ratio (IC al 95%) (eCRF)a 0.823 [CI: 0.680, 0.996]
valore di p 0.0447
Hazard ratio (IC al 95%) (form di registrazione)b 0.838 [CI: 0.693, 1.014]
valore di p 0.0683
Endpoint secondari
Sopravvivenza libera da progressione (PFS) CP (n=336) CPB (n=337)
PFS mediana (mesi) 10.2 13.8
Hazard ratio (IC al 95%) 0.613 [CI: 0.521, 0.721]
Valore di p <0.0001

1 Analisi finale

2 Le valutazioni tumorali e della risposta sono state determinate dagli sperimentatori mediante i criteri RECIST GOG (linee guida RECIST riviste [versione 1.1]. Eur J Cancer. 2009;45:228Y247).

a L’hazard ratio è stato stimato mediante modelli a rischi proporzionali di Cox stratificati in funzione della durata dell’intervallo libero da platino prima dell’arruolamento nello studio in base alla eCRF (scheda di raccolta dati elettronica) e in funzione dello stato di citoriduzione chirurgica secondaria Sì/No (Sì = paziente randomizzata ad essere sottoposta a citoriduzione o randomizzata a non essere sottoposta a citoriduzione; No = paziente non candidata o che non ha acconsentito alla citoriduzione).

b Stratificato in funzione della durata dell’intervallo libero da trattamento prima dell’arruolamento nello studio in base al form di registrazione e in funzione dello stato di citoriduzione chirurgica secondaria Sì/No.

Lo studio ha raggiunto l’obiettivo primario di miglioramento della OS. Il trattamento con bevacizumab a 15 mg/kg ogni 3 settimane in associazione con la chemioterapia (carboplatino e paclitaxel) per 6 cicli e fino ad un massimo di 8 cicli, seguiti da bevacizumab fino a progressione della malattia o insorgenza di tossicità inaccettabile, ha determinato, quando i dati sono stati ricavati dalla eCRF, un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della OS rispetto al trattamento con i soli carboplatino e paclitaxel.

MO22224

Lo studio MO22224 ha valutato l’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con chemioterapia nel trattamento della recidiva di carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario platino-resistente. Il disegno della sperimentazione prevedeva uno studio di fase III, a due bracci, randomizzato, in aperto volto a valutare il trattamento con bevacizumab in associazione a chemioterapia (CT+BV) rispetto al trattamento con la sola chemioterapia (CT).

Nello studio sono state arruolate in totale 361 pazienti alle quali è stata somministrata la sola chemioterapia [paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata (PLD)] o chemioterapia in associazione con bevacizumab:

Braccio CT (sola chemioterapia):

paclitaxel 80 mg/m2 in infusione endovenosa di 1 ora nei Giorni 1, 8, 15 e 22 ogni 4 settimane.

topotecan 4 mg/m2 in infusione endovenosa di 30 minuti nei Giorni 1, 8 e 15 ogni 4 settimane. In alternativa, è possibile somministrare una dose di 1,25 mg/m2 per 30 minuti nei Giorni 1-5 ogni 3 settimane.

PLD 40 mg/m2 in infusione endovenosa 1 mg/min esclusivamente nel Giorno 1 ogni 4 settimane. Dopo il Ciclo 1, il medicinale può essere somministrato mediante infusione di 1 ora.

Braccio CT+BV (chemioterapia + bevacizumab):

La chemioterapia prescelta è stata somministrata in associazione a bevacizumab 10 mg/kg endovenosa ogni 2 settimane (o bevacizumab 15 mg/kg ogni 3 settimane se in associazione a topotecan 1,25 mg/m2 nei Giorni 1–5 ogni 3 settimane).

Le pazienti eleggibili presentavano carcinoma ovarico epiteliale, carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario in progressione dopo meno di 6 mesi dalla precedente terapia a base di platino consistente in un minimo di 4 cicli di trattamento.

Le pazienti dovevano avere un’aspettativa di vita ?12 settimane e non dovevano essere state sottoposte a precedente radioterapia al bacino o all’addome. La maggior parte delle pazienti presentavano malattia di stadio FIGO IIIC o IV. La maggioranza delle pazienti in entrambi i bracci aveva un ECOG Performance Status (PS) pari a 0 (CT : 56,4% vs CT+ BV : 61,2 %). La percentuale delle pazienti con ECOG PS pari a 1 o ? 2 era del 38,7 % e del 5,0% nel braccio CT, e del 29,8 % e del 9,0 % nel braccio CT+ BV. Informazioni sulla razza sono disponibili per il 29,3 % delle pazienti e quasi tutti le pazienti erano caucasiche. L’età media delle pazienti era di 61,0 (intervallo: 25- 84) anni. Un totale di 16 pazienti (4,4%) erano di età > 75 anni. I tassi globali di interruzione a causa di eventi avversi sono stati dell’8,8 % nel braccio CT e del 43,6 % nel braccio CT + BV (soprattutto a causa di eventi avversi di Grado 2-3) e il tempo mediano all’interruzione del trattamento nel braccio CT + BV è stato di 5.2 mesi rispetto ai 2,4 mesi nel braccio CT. I tassi di interruzione a causa di eventi avversi nel sottogruppo di pazienti > 65 anni sono stati dell’ 8,8 % nel braccio CT e del 50,0% nel braccio

CT + BV . L’ HR per la PFS è stato dello 0,47 (95 % CI : 0,35; 0,62) e dello0,45 (95 % CI : 0,31; 0,67)

rispettivamente per i sottogruppi di età < 65 e ? 65.

L’endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, mentre gli endpoint secondari includevano tasso di risposta obiettiva e sopravvivenza globale. I risultati sono presentati nella Tabella 23.

Tabella 23. Risultati di efficacia emersi dallo studio MO22224

Endpoint primario
Sopravvivenza libera da progressione*
CT
(n=182)
CT+BV
(n=179)
Mediana (mesi) 3.4 6.7
Hazard ratio
(IC al 95%)
0.379 [0.296, 0.485]
valore di p <0.0001
Endpoint secondari
Tasso di risposta obiettiva**
**
CT (n=144) CT+BV (n=142)
% di pazienti con risposta obiettiva 18 (12.5%) 40 (28.2%)
valore di p 0.0007
Sopravvivenza globale (analisi finale)***
CT (n=182) CT+BV (n=179)
OS mediana (mesi) 13.3 16.6
Hazard ratio
(IC al 95%)
0.870 [0.678, 1.116]
valore di p 0.2711

Tutte le analisi presentate in questa tabella sono analisi stratificate.

* La data di cut-off dei dati con cui è stata condotta l’analisi primaria è il 14 novembre 2011.

** Pazienti randomizzate con malattia misurabile al basale.

*** L’analisi finale della sopravvivenza globale è stata condotta una volta osservati 266 decessi, pari al 73,7% delle pazienti arruolate.

Lo studio ha raggiunto il proprio obiettivo primario, ossia il miglioramento della PFS. Rispetto alle pazienti trattate con la sola chemioterapia (paclitaxel, topotecan o PLD) nel contesto di recidiva platino-resistente, le pazienti a cui è stato somministrato bevacizumab a una dose di 10 mg/kg ogni 2 settimane (o 15 mg/kg ogni 3 settimane se usato in associazione a topotecan 1,25 mg/m2 nei Giorni 1– 5 ogni 3 settimane) in associazione a chemioterapia e che hanno continuato a ricevere bevacizumab fino alla progressione della malattia o sviluppo di tossicità inaccettabile, hanno presentato un miglioramento statisticamente significativo della PFS. Le analisi esplorative della PFS e della OS nella coorte trattata con chemioterapia (paclitaxel, topotecan e PLD) sono riassunte nella Tabella 24.

Tabella 24. Analisi esplorativa PFS e OS in base alle coorti chemioterapiche.

CT CT + BV
Paclitaxel n=115
PFS Mediana (mesi) 3.9 9.2
Hazard ratio (IC 95%) 0.47 [0.31, 0.72]
OS Mediana (mesi) 13.2 22.4
Hazard ratio (IC 95%) 0.64 [0.41, 0.99]
Topotecan n=120
PFS Mediana (mesi) 2.1 6.2
Hazard ratio (IC 95%) 0.28 [0.18, 0.44]
OS Mediana (mesi) 13.3 13.8
Hazard ratio (IC 95%) 1.07 [0.70, 1.63]
PLD n=126
PFS Mediana (mesi) 3.5 5.1
Hazard ratio (IC 95%) 0.53 [0.36, 0.77]
OS Mediana (mesi) 14.1 13.7
Hazard ratio (IC 95%) 0.91 [0.61, 1.35]

Carcinoma della cervice

GOG-0240

L’efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con chemioterapia (paclitaxel e cisplatino o paclitaxel e topotecan) nel trattamento di pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico sono state analizzate nella sperimentazione GOG-0240, uno studio di fase III, randomizzato, a quattro bracci, in aperto e multicentrico.

Complessivamente 452 pazienti sono state randomizzate al trattamento con:

Paclitaxel 135 mg/m2 per via endovenosa nell’arco di 24 ore al Giorno 1 e cisplatino 50 mg/m2 per via endovenosa al Giorno 2, ogni 3 settimane (q3w); o

Paclitaxel 175 mg/m2per via endovenosa nell’arco di 3 ore al Giorno 1 e cisplatino 50 mg/m2 per via endovenosa al Giorno 2 (q3w); o

Paclitaxel 175 mg/m2 per via endovenosa nell’arco di 3 ore al Giorno 1 e cisplatino 50 mg/m2 per via endovenosa al Giorno 1 (q3w)

Paclitaxel 135 mg/m2 per via endovenosa nell’arco di 24 ore al Giorno 1 e cisplatino 50 mg/m2 per via endovenosa al Giorno 2 + bevacizumab 15 mg/kg per via endovenosa al Giorno 2 (q3w); o

Paclitaxel 175 mg/m2 per via endovenosa nell’arco di 3 ore al Giorno 1 e cisplatino 50 mg/m2 per via endovenosa al Giorno 2 + bevacizumab 15 mg/kg per via endovenosa al Giorno 2 (q3w); o

Paclitaxel 175 mg/m2 per via endovenosa nell’arco di 3 ore al Giorno 1 e cisplatino

50 mg/m2 per via endovenosa al Giorno 1 + bevacizumab 15 mg/kg per via endovenosa al Giorno 1 (q3w)

Paclitaxel 175 mg/m2 per via endovenosa nell’arco di 3 ore al Giorno 1 e topotecan 0,75 mg/m2 per via endovenosa nell’arco di 30 minuti nei Giorni 1-3 (q3w)

Paclitaxel 175 mg/m2 per via endovenosa nell’arco di 3 ore al Giorno 1 e topotecan 0,75 mg/m2 per via endovenosa nell’arco di 30 minuti nei Giorni 1-3 + bevacizumab 15 mg/kg per via endovenosa al Giorno 1 (q3w)

Le pazienti eleggibili presentavano carcinoma squamocellulare, carcinoma adenosquamoso o adenocarcinoma della cervice persistente, ricorrente o metastatico non suscettibile di trattamento

con intento curativo mediante intervento chirurgico e/o radioterapia e non erano state pretrattate con bevacizumab o altri inibitori del VEGF oppure con agenti mirati ai recettori VEGF.

L’età mediana era di 46,0 anni (range: 20-83) nel gruppo trattato con sola chemioterapia e di 48,0 anni (range: 22-85) nel gruppo trattato con chemioterapia + bevacizumab, con una percentuale di pazienti di età superiore ai 65 anni rispettivamente del 9,3% nel gruppo trattato con sola chemioterapia e del 7,5% nel gruppo trattato con chemioterapia + bevacizumab.

La maggior parte delle 452 pazienti randomizzate al basale era caucasica (80,0% nel gruppo trattato con sola chemioterapia e 75,3% nel gruppo trattato con chemioterapia + bevacizumab), presentava carcinoma squamocellulare (67,1% nel gruppo trattato con sola chemioterapia e 69,6% nel gruppo trattato con chemioterapia + bevacizumab), persistenza/recidiva di malattia (83,6% nel gruppo trattato con sola chemioterapia e 82,8% nel gruppo trattato con chemioterapia + bevacizumab), 1-2 sedi metastatiche (72,0% nel gruppo trattato con sola chemioterapia e 76,2% nel gruppo trattato con chemioterapia + bevacizumab), coinvolgimento linfonodale (50,2% nel gruppo trattato con sola chemioterapia e 56,4% nel gruppo trattato con chemioterapia + bevacizumab) e intervallo libero da platino ? 6 mesi (72,5% nel gruppo trattato con sola chemioterapia e 64,4% nel gruppo trattato con chemioterapia + bevacizumab).

L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale. Gli endpoint secondari di efficacia comprendevano la sopravvivenza libera da progressione e il tasso di risposta obiettiva. I risultati dell’analisi primaria e dell’analisi di follow-up sono illustrati in funzione del trattamento con bevacizumab e del trattamento sperimentale rispettivamente nella Tabella 25 e 26.

Tabella 25. Risultati di efficacia dello studio GOG-0240 con il trattamento a base di bevacizumab

Chemioterapia (n=225) Chemioterapia + bevacizumab (n=227)
Endpoint primario
Sopravvivenza globale – Analisi Primaria6
Mediana (mesi)1 12,9 16,8
Hazard ratio [IC al 95%] 0,74 [0,58, 0,94]
(valore di p5 = 0,0132)
Sopravvivenza globale – Analisi di Follow-up7
Mediana (mesi)1 13,3 16,8
Hazard ratio [IC al 95%] 0,76 [0,62, 0,94]
(valore di p5,8 = 0,0126)
Endpoint secondari
Sopravvivenza libera da progressione – Analisi Primaria6
PFS mediana (mesi)1 6,0 8,3
Hazard ratio [IC al 95%] 0,66 [0,54, 0,81]
(valore di p5 < 0,0001)
Migliore risposta globale – Analisi Primaria6
Responsivi (Tasso di risposta2) 76 (33,8%) 103 (45,4%)
IC al 95% per i tassi di risposta3 [27,6%; 40,4%] [38,8%; 52,1%]
Differenza tra i tassi di risposta 11,60%
IC al 95% per la differenza tra i tassi di risposta4 [2,4%; 20,8%]
Valore di p (test Chi-quadro) 0,0117

1 Stime secondo Kaplan-Meier

2 Pazienti e percentuale di pazienti con risposta parziale (PR) o risposta completa (CR) confermata come migliore risposta globale; percentuale calcolata su pazienti con patologia misurabile al basale

3 IC al 95% per un campione binomiale secondo il metodo di Pearson-Clopper

4 IC al 95% approssimato per la differenza tra i due tassi secondo il metodo di Hauck-Anderson

5 Test log-rank (stratificato)

6 L’analisi primaria è stata effettuata con una data di cut-off del 12 dicembre 2012 ed è considerata come analisi finale

7 L’analisi di follow-up è stata effettuata con una data di cut-off del 7 marzo 2014

8 Il valore di p è mostrato solo a scopo descrittivo

Tabella 26. Risultati relativi alla sopravvivenza globale dello studio GOG-0240 con il trattamento sperimentale

Confronto tra trattamenti Altro fattore Sopravvivenza globale- analisi primaria1 Hazard Ratio (IC al 95%) Sopravvivenza globale – analisi di follow-up2
Hazard ratio (IC al 95%)
bevacizumab Cisplatino + 0,72 (0,51; 1,02)

(17,5 versus 14,3 mesi; p = 0,0609)

0,76 (0,55; 1,06)

(14,9 versus 11,9 mesi; p = 0,1061)

1,15 (0,82; 1,61)

(14,9 versus 17,5 mesi; p = 0,4146)

1,13 (0,81; 1,57)

(11,9 versus 14,3 mesi; p = 0,4825)

0,75 (0,55; 1,01)

(17,5 versus 15,0 mesi: p=0,0584)

0,79 (0,59; 1,07)

(16,2 versus 12,0 mesi; p =

0,1342)

1,15 (0,85; 1,56)

(16,2 versus 17,5 mesi; p = 0,3769)

1,08 (0,80; 1,45)

(12,0 versus 15,0 mesi; p = 0,6267)

versus senza paclitaxel
bevacizumab
Topotecan +
paclitaxel
Topotecan + bevacizumab
paclitaxel
versus
Cisplatino + Trattamento
paclitaxel senza
bevacizumab

1 L’analisi primaria è stata effettuata con una data di cut-off del 12 dicembre 2012 ed è considerata come analisi finale

2 L’analisi di follow-up è stata effettuata con una data di cut-off del 7 marzo 2014. Tutti i valori di p sono mostrati solo a scopo descrittivo

Popolazione pediatrica

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica, nel carcinoma della mammella, nell’adenocarcinoma del colon e del retto, nel carcinoma del polmone (microcitoma e non a piccole cellule), nel carcinoma del rene e della pelvi renale (esclusi nefroblastoma, nefroblastomatosi, sarcoma a cellule chiare, nefroma meroblastico, carcinoma renale midollare e tumore rabdoide del rene), carcinoma ovarico (escluso il rabdomiosarcoma e i tumori a cellule germinali), il carcinoma alle tube di Falloppio (escluso il rabdomiosarcoma e i tumori a cellule germinali), il carcinoma peritoneale (esclusi i blastomi e i sarcomi) e il carcinoma della cervice e del corpo dell’utero.

Glioma di alto grado

Non è stata osservata attività antitumorale in due studi precedenti su un totale di 30 bambini di età > 3 anni con glioma di alto grado recidivante o progressivo quando trattati con bevacizumab e irinotecan (CPT-11). Non ci sono informazioni sufficienti per determinare la sicurezza e l’efficacia di bevacizumab nei bambini con nuova diagnosi di glioma di alto grado.

In uno studio a braccio singolo (PBTC-022), 18 bambini con glioma di alto grado non- pontino recidivante o progressivo (di cui 8 con glioblastoma [Grado IV OMS], 9 con astrocitoma anaplastico [Grado III] e 1 con oligodendroglioma anaplastico [Grado III]) sono stati trattati con bevacizumab (10 mg/kg) a due settimane di distanza e poi con bevacizumab in associazione con CPT-11 (125-350 mg/m²) una volta ogni due settimane fino alla progressione. Non ci sono state delle risposte radiologiche (criteri di MacDonald) obiettive (parziali o complete). La tossicità e le reazioni avverse hanno compreso ipertensione arteriosa e fatica così come ischemia del SNC con deficit neurologico acuto.

In una serie retrospettiva effettuata presso una singola istituzione, 12 bambini con glioma di alto grado recidivante o progressivo (3 con Grado IV OMS, 9 con Grado III) sono stati trattati consecutivamente (dal 2005 al 2008) con bevacizumab (10 mg/kg) e irinotecan (125 mg/m²)

ogni 2 settimane. Ci sono state 2 risposte parziali e nessuna risposta completa (criteri di MacDonald).

In uno studio randomizzato di fase II (BO25041), un totale di 121 pazienti di età compresa tra

? 3 anni e < 18 anni affetti da glioma di alto grado (HGG) di nuova diagnosi sovratentoriale o infratentoriale cerebellare o peduncolare sono stati trattati con radioterapia (RT) post-operatoria e temozolomide (T) adiuvante in associazione o meno a bevacizumab: 10 mg/kg ogni 2 settimane per via endovenosa.

Lo studio non ha raggiunto l’endpoint primario che prevedeva di dimostrare un miglioramento significativo della sopravvivenza libera da eventi (EFS; valutata dal comitato di revisione radiologico centrale [Central Radiology Review Committee, CRRC]) con l’aggiunta di bevacizumab al braccio RT/T rispetto al solo trattamento con RT/T (HR = 1,44; IC al 95%: (0,90 ; 2,30). Questi risultati si sono rivelati coerenti con quelli ottenuti in varie analisi di sensibilità ed in sottogruppi clinicamente rilevanti. Gli esiti di tutti gli endpoint secondari (EFS valutata dallo sperimentatore, ORR e OS) hanno confermato l’assenza di miglioramenti associati all’aggiunta di bevacizumab al braccio RT/T rispetto al braccio trattato con solo RT/T.

L’aggiunta di bevacizumab al trattamento con RT/T non ha dimostrato alcun beneficio clinico nello studio BO25041 in 60 bambini valutabili affetti da glioma di alto grado (HGG) di nuova diagnosi sovratentoriale o infratentoriale cerebellare o peduncolare (per informazioni sull’uso pediatrico, vedere paragrafo 4.2).

Sarcoma dei tessuti molli

In uno studio randomizzato di fase II (BO20924), 154 pazienti di età compresa tra ? 6 mesi e < 18 anni affetti da sarcoma dei tessuti molli rabdomiosarcoma e non rabdomiosarcoma metastatico di nuova diagnosi sono stati trattati con la terapia standard (induzione con IVADO/IVA +/- terapia locale seguita da vinorelbina e ciclofosfamide di mantenimento) associata o meno a bevacizumab (2,5 mg/kg/settimana) per un trattamento della durata complessiva di circa 18 mesi. Al momento dell’analisi primaria finale, l’endpoint primario di sopravvivenza libera da eventi (EFS) valutato dalla commissione di revisione centrale indipendente non ha evidenziato alcuna differenza statisticamente significativa tra i due bracci di trattamento, con un HR pari a 0,93 (IC al 95%: 0,61- 1,41; valore di p = 0,72)

La differenza in ORR valutata dalla commissione di revisione centrale indipendente è stata di 18% (IC: 0,6%-35,3%) fra i due bracci di trattamento nei pochi pazienti che avevano un tumore valutabile al basale e che avevano ricevuto una risposta prima di ricevere qualsiasi terapia locale: 27/75 pazienti (36%; IC al 95%: 25,2%; 47,9%) nel braccio della chemioterapia e 34/63 pazienti (54,0%, IC al 95%: 40,9% ;66,6%) nel braccio bevacizumab e chemioterapia. L’endpoint secondario di sopravvivenza globale non era maturo. Fino a quando non saranno disponibili risultati relativi alla sopravvivenza globale e dati di sicurezza maturi, non è possibile ottenere delle conclusioni definitive sul rapporto beneficio/rischio.

L’aggiunta di bevacizumab alla terapia standard non ha dimostrato un beneficio clinico nello studio clinico BO20924, in 71 bambini valutabili (dall’età di 6 mesi a meno di 18 anni) affetti da sarcoma dei tessuti molli rabdomiosarcoma e non rabdomiosarcoma metastatico

(vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

L’incidenza degli eventi avversi (AE), ivi inclusi gli AE di Grado ? 3 e gli eventi avversi gravi (SAE), è risultata simile tra i due bracci di trattamento. In essi non sono stati osservati AE fatali; tutti i decessi sono stati attribuiti alla progressione della malattia. L’aggiunta di bevacizumab alla terapia standard multimodale è parsa essere tollerata in questa popolazione pediatrica.


Zirabev: come si assorbe e si elimina?

Abbiamo visto qual è il meccanismo d’azione di Zirabev, ma è altrettanto importante conoscere in quanto tempo viene assorbito dall’organismo per capire quanto tempo il farmaco impiegherà ad agire, attraverso quali vie viene eliminato (ad esempio fegato o reni) per sapere quali organi va ad impegnare e, per ultimo, in quanto tempo viene eliminato per avere idea di quando non avremo più il farmaco nell’organismo.

Tutte queste informazioni sono indicate nel paragrafo “Farmacocinetica” che segue.

Farmacocinetica di Zirabev

Sono disponibili i dati farmacocinetici relativi al bevacizumab raccolti in dieci studi clinici

effettuati su pazienti con neoplasie solide. In tutti gli studi clinici bevacizumab è stato somministrato in infusione endovenosa. La velocità di infusione è dipesa dalla tollerabilità, con una durata iniziale di infusione pari a 90 minuti. Il profilo farmacocinetico di bevacizumab è risultato lineare a dosaggi da 1 a 10 mg/kg.

Distribuzione

Il tipico valore del volume del compartimento centrale (Vc) è stato di 2,73 l e 3,28 l per i pazienti di sesso femminile e maschile rispettivamente, valori nell’intervallo che è stato descritto per le IgG e gli altri anticorpi monoclonali. Il tipico valore del volume del compartimento periferico (Vp) è stato di 1,69 l e 2,35 l per i pazienti di sesso femminile e maschile rispettivamente, quando bevacizumab è somministrato con agenti antineoplastici. Dopo correzione per il peso corporeo, i pazienti di sesso maschile avevano un Vc più ampio (+ 20%) rispetto alle pazienti di sesso femminile.

Biotrasformazione

Dall’analisi del metabolismo di bevacizumab in conigli trattati con una singola dose endovenosa di 125I-bevacizumab, è emerso un profilo metabolico simile a quello atteso per una molecola di IgG nativa, che non si lega al VEGF. Il metabolismo e l’eliminazione di bevacizumab è simile a quello delle IgG endogene, quindi, primariamente attraverso il catabolismo proteolitico in ogni parte del corpo, incluse le cellule endoteliali e non si basa primariamente sull’eliminazione attraverso i reni e il fegato. Il legame delle IgG al recettore FcRn determina una protezione dal metabolismo cellulare e una lunga emivita terminale.

Eliminazione

Il valore della clearance è in media uguale a 0,188 e a 0,220 l/die per i pazienti di sesso femminile e maschile rispettivamente. Dopo correzione per il peso corporeo, i pazienti di sesso maschile avevano una clearance del bevacizumab più alta (+ 17%) delle pazienti di sesso femminile. In relazione al modello bicompartimentale, l’emivita di eliminazione è di 18 giorni per una tipica paziente di sesso femminile e 20 giorni per un tipico paziente di sesso maschile.

Bassi valori di albumina e un grosso carico (burden) tumorale sono generalmente indicatori di severità di malattia. La clearance di bevacizumab è stata approssimativamente il 30% più rapida nei pazienti con bassi livelli sierici di albumina ed il 7% più rapida in soggetti con grosso burden tumorale quando confrontati con un tipico paziente con valori di albumina e con un burden tumorale nella media.

Farmacocinetica in particolari popolazioni

La farmacocinetica di popolazione è stata analizzata in pazienti adulti e pediatrici per valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche. Dai risultati di tale analisi sugli adulti non è emersa una differenza significativa nella farmacocinetica di bevacizumab in base all’età.

Insufficienza renale

Non sono stati effettuati studi per analizzare la farmacocinetica di bevacizumab in pazienti con insufficienza renale dal momento che i reni non sono un organo fondamentale per il metabolismo o l’escrezione del bevacizumab.

Insufficienza epatica

Non sono stati effettuati studi per analizzare la farmacocinetica di bevacizumab in pazienti con insufficienza epatica dal momento che il fegato non è un organo fondamentale per il metabolismo o l’escrezione del bevacizumab.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di bevacizumab è stata valutata mediante un modello farmacocinetico di popolazione in 152 bambini, adolescenti e giovani adulti (di età compresa tra 7 mesi e 21 anni e di peso corporeo tra 5,9-125 kg) afferenti a 4 studi clinici. I risultati di farmacocinetica dimostrano che la clearance e il volume di distribuzione di bevacizumab erano comparabili tra pazienti pediatrici e giovani adulti quando normalizzati in funzione del peso corporeo, con un’esposizione caratterizzata dalla tendenza a diminuire alla riduzione del peso corporeo. Quando è stato preso in considerazione il peso corporeo, l’età non era associata alla farmacocinetica di bevacizumab.

In 70 pazienti dello studio BO20924 (1,4-17,6 anni; 11,6-77,5 kg) e 59 pazienti dello studio BO25041 (1-17 anni; 11,2-82,3 kg), la farmacocinetica di bevacizumab è stata ben caratterizzata mediante il modello farmacocinetico di popolazione pediatrica. Nello studio BO20924, l’esposizione a bevacizumab è risultata generalmente inferiore a quella osservata in un tipico paziente adulto trattato alla medesima dose, mentre nello studio BO25041 l’esposizione a bevacizumab si è rivelata simile a quella riscontrata in un tipico adulto trattato alla stessa dose. In entrambi gli studi, l’esposizione a bevacizumab ha registrato una tendenza alla diminuzione alla riduzione del peso corporeo.


Zirabev: è un farmaco sicuro?

Abbiamo visto come Zirabev agisce e come si assorbe e si elimina; ma come facciamo a sapere se Zirabev è un farmaco sicuro?

Prima di tutto è necessario leggere quali sono i dati sulla sicurezza che vengono riportati nella scheda tecnica del farmaco.

Si tratta di dati forniti dalla casa produttrice e basati su un certo numero di lavori scientifici eseguiti prima della commercializzazione: si tratta dei cosiddetti “Dati preclinici di sicurezza”, che riportiamo nel prossimo paragrafo.

Zirabev: dati sulla sicurezza

In studi della durata massima di 26 settimane effettuati su scimmie cynomolgus, è stata osservata una displasia epifisaria in animali giovani con cartilagini di accrescimento aperte, a concentrazioni sieriche medie di bevacizumab inferiori alle concentrazioni terapeutiche sieriche medie attese nell’uomo. Nel coniglio, bevacizumab ha inibito il processo di cicatrizzazione di ferite a dosi inferiori alla dose clinica proposta. Gli effetti sul processo di cicatrizzazione di ferite sono risultati però del tutto reversibili.

Non sono stati effettuati studi per valutare il potenziale mutagenico e carcinogenico di bevacizumab.

Non sono stati effettuati studi specifici sull’animale per valutare l’effetto sulla fertilità. È comunque lecito attendersi un effetto avverso sulla fertilità della donna, in quanto gli studi effettuati sull’animale circa la tossicità legata alla somministrazione di dosi multiple hanno fatto rilevare un’inibizione della maturazione dei follicoli ovarici e una riduzione/assenza di corpi lutei, con la conseguente riduzione del peso di ovaie e utero, nonché del numero di cicli mestruali.

Bevacizumab è risultato embriotossico e teratogeno nel coniglio. Gli effetti osservati hanno incluso riduzione del peso materno e fetale, aumento del numero di riassorbimenti fetali e maggior incidenza di specifiche malformazioni gravi e di malformazioni dello scheletro fetale. Esiti fatali a carico del feto sono stati osservati a tutti i dosaggi testati; la dose più bassa somministrata ha determinato concentrazioni sieriche medie di circa 3 volte maggiori rispetto a quelle rilevabili nell’uomo in seguito alla somministrazione di 5 mg/kg ogni 2 settimane. Informazioni relative a malformazioni fetali osservate dopo la commercializzazione sono fornite nel paragrafo 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento e 4.8 Effetti indesiderati.


Dopo la commercializzazione di un farmaco, vengono tuttavia attuate delle misure di controllo dagli organi preposti, per monitorare comunque tutti gli effetti collaterali che dovessero manifestarsi nell’impiego clinico.

Tutti gli effetti collaterali segnalati nella fase di commercializzazione del farmaco, vengono poi riportati nella scheda tecnica nei paragrafi “effetti indesiderati” e “controindicazioni”.

Zirabev: si può prendere insieme ad altri farmaci?

Un altro importante capitolo da non dimenticare per valutare se un farmaco è sicuro o no, è quello delle interazioni con altri farmaci.

Può infatti capitare che un farmaco, di per sé innocuo, diventi pericoloso se associato ad alcuni altri farmaci.

Questo è vero anche per i prodotti erboristici: classico è l’esempio dell’ “Erba di San Giovanni” (Iperico) che interagisce con alcuni farmaci anticoagulanti aumentandone l’efficacia e mettendo quindi il paziente a rischio di emorragie.

Esaminiamo allora quali sono le interazioni possibili di Zirabev

Zirabev: interazioni

Effetto degli agenti antineoplastici sulla farmacocinetica di bevacizumab

Sulla base dei risultati ottenuti da analisi farmacocinetiche di popolazione non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti della chemioterapia concomitante sulla farmacocinetica di bevacizumab. Non sono state rilevate né differenze statisticamente significative né differenze clinicamente rilevanti nella clearance di bevacizumab in pazienti che hanno ricevuto bevacizumab in monoterapia rispetto a pazienti che hanno ricevuto bevacizumab in associazione ad interferone alfa- 2a, erlotinib o agenti chemioterapici (IFL, 5-FU/LV, carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorubicina o cisplatino/gemcitabina).

Effetto di bevacizumab sulla farmacocinetica di altri agenti antineoplastici

Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti di bevacizumab sulla farmacocinetica di interferone alfa-2a, erlotinib (e del suo metabolita attivo OSI-420) o degli agenti chemioterapici irinotecan (e relativo metabolita attivo SN38), capecitabina, oxaliplatino (in base a quanto stabilito mediante misurazione del platino libero e totale) e cisplatino somministrati in concomitanza. Non è possibile trarre conclusioni sull’effetto esercitato da bevacizumab sulla farmacocinetica di gemcitabina.

Associazione di bevacizumab e sunitinib malato

In due studi clinici sul carcinoma renale metastatico, in 7 dei 19 pazienti trattati con l’associazione di bevacizumab (10 mg/kg ogni due settimane) e sunitinib malato (50 mg/die) è stata segnalata anemia emolitica microangiopatica (MAHA).

La MAHA è una malattia emolitica che si può presentare con frammentazione dei globuli rossi, anemia e trombocitopenia. Inoltre, in alcuni di questi pazienti sono stati osservati ipertensione (comprese le crisi ipertensive), creatinina elevata e sintomi neurologici. Tutte queste manifestazioni sono risultate reversibili alla sospensione di bevacizumab e sunitinib malato (vedere Ipertensìone, Proteìnurìa e PRES al paragrafo 4.4).

Associazione con terapie a base di platino o taxani (vedere paragrafì 4.4 e 4.8)

Percentuali maggiori di neutropenia severa, neutropenia febbrile o infezione associata o meno a neutropenia severa (incluse alcune ad esito fatale) si sono osservate soprattutto nei pazienti trattati con terapie a base di platino o taxani nel trattamento del NSCLC e del mBC.

Radioterapia

Non sono state stabilite la sicurezza e l’efficacia della co-somministrazione di radioterapia e bevacizumab.

Anticorpi monoclonali antiEGFR, in associazione con regimi chemioterapici contenenti bevacizumab

Non sono stati effettuati studi di interazione. Anticorpi monoclonali anti EGFR non devono essere somministrati per il trattamento di mCRC in associazione con regimi chemioterapici contenenti bevacizumab. I risultati degli studi randomizzati di fase III, PACCE e CAIRO-2, nei pazienti con mCRC suggeriscono che l’uso di anticorpi monoclonali anti EGFR panitumumab e cetuximab, rispettivamente, in associazione con bevacizumab insieme a chemioterapia, è associato a una riduzione della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e/o della sopravvivenza globale (OS), e a tossicità maggiore rispetto a bevacizumab insieme a chemioterapia da sola.


Zirabev: posso guidare la macchina se lo prendo?

Un capitolo poco noto e molto sottovalutato è quello degli effetti di un farmaco sui riflessi e quindi sulla capacità di guidare la macchina o di effettuare lavori pericolosi.

Molti farmaci riducono la capacità di reazione, oppure possono causare vertigini o abbassamenti di pressione che possono essere molto pericolosi per chi guida o effettua lavori in cui le capacità fisiche sono importanti: basti pensare agli operai che lavorano su impalcature o che operano su macchinari come presse o forni

E’ sempre bene quindi leggere attentamente questo piccolo ma molto importante paragrafo della Scheda Tecnica del farmaco.

Zirabev: effetti sulla guida e sull’uso di macchinari

Bevacizumab non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, sonnolenza e sincope sono state riportate con l’uso di bevacizumab (vedì tabella 1 paragrafo 4.8). Ai pazienti che manifestano sintomi che riguardano la loro visione o concentrazione, o la loro capacità di reagire, deve essere consigliato di non guidare veicoli e di non usare macchinari fino alla scomparsa dei sintomi.

Per approfondire l’argomento, per avere ulteriori raccomandazioni, o per chiarire ogni dubbio, si raccomanda di leggere l’intera Scheda Tecnica del Farmaco