Dafiro: Bugiardino (Foglietto Illustrativo)

Dafiro Bugiardino. Fonte A.I.Fa.


Se sei un professionista della salute, consulta anche la Scheda Tecnica di Dafiro


B. FOGLIO ILLUSTRATIVO

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

Dafiro 5 mg/80 mg compresse rivestite con film Dafiro 5 mg/160 mg compresse rivestite con film Dafiro 10 mg/160 mg compresse rivestite con film amlodipina/valsartan

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

  • Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
  • Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
  • Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
  • Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Vedere paragrafo 4,

Contenuto di questo foglio

  1. Cos’è Dafiro e a cosa serve
  2. Cosa deve sapere prima di prendere Dafiro
  3. Come prendere Dafiro
  4. Possibili effetti indesiderati
  5. Come conservare Dafiro
  6. Contenuto della confezione e altre informazioni

  1. Cos’è Dafiro e a cosa serve

    Le compresse di Dafiro contengono due sostanze chiamate amlodipina e valsartan. Entrambe queste sostanze aiutano a controllare l’elevata pressione sanguigna.

    • L’amlodipina appartiene al gruppo di sostanze chiamate “bloccanti dei canali del calcio”. L’amlodipina impedisce al calcio di passare nelle pareti dei vasi sanguigni e ferma in tal modo il restringimento dei vasi sanguigni.
    • Il valsartan appartiene al gruppo di sostanze chiamate “antagonisti dei recettori dell’angiotensina II”. L’angiotensina II è prodotta dall’organismo e provoca il restringimento dei vasi sanguigni, aumentando in tal modo la pressione sanguigna. Il valsartan agisce bloccando l’effetto dell’angiotensina II.

      Questo significa che entrambe queste sostanze aiutano ad impedire il restringimento dei vasi sanguigni. Di conseguenza, i vasi sanguigni si rilasciano e la pressione sanguigna diminuisce.

      Dafiro è usato nel trattamento della pressione sanguigna alta negli adulti nei quali la pressione sanguigna non è sufficientemente controllata con amlodipina o valsartan da soli.

  2. Cosa deve sapere prima di prendere Dafiro

    Non prenda Dafiro

    • se è allergico all’amlodipina o a qualsiasi altro calcio-antagonista. Questo può comportare prurito, arrossamento della pelle o difficoltà nella respirazione.
    • se è allergico al valsartan o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6). Se pensa di essere allergico, prima di prendere Dafiro si rivolga al medico o al farmacista.
    • se ha gravi problemi al fegato o problemi alla bile come la cirrosi biliare o la colestasi.
    • se è in stato di gravidanza da più di 3 mesi (è meglio evitare di prendere Dafiro anche nella fase iniziale della gravidanza, vedere il paragrafo Gravidanza).
    • se ha la pressione sanguigna molto bassa (ipotensione).
    • se ha un restringimento della valvola aortica (stenosi aortica) o shock cardiogeno (una condizione in cui il suo cuore non è in grado di fornire abbastanza sangue al corpo).
    • se soffre di insufficienza cardiaca a seguito di un attacco di cuore.
    • se soffre di diabete o la sua funzione renale è compromessa ed è in trattamento con un medicinale che abbassa la pressione del sangue contenente aliskiren.

      Se uno qualsiasi di questi casi la riguarda, non prenda Dafiro e si rivolga al medico.

      Avvertenze e precauzioni

      Si rivolga al medico prima di prendere Dafiro:

    • se si è sentito male (vomito o diarrea).
    • se ha problemi al fegato o ai reni.
    • se ha avuto un trapianto di rene o se le è stato detto che ha un restringimento delle arterie renali.
    • se soffre di una malattia che riguarda le ghiandole renali chiamata “iperaldosteronismo primario”.
    • se ha avuto un’insufficienza cardiaca o ha avuto un attacco di cuore. Segua attentamente le istruzioni del medico per il dosaggio iniziale. Il medico potrebbe anche controllare la funzione renale.
    • se il medico le ha detto che ha un restringimento delle valvole del cuore (chiamato “stenosi aortica o mitralica”) o che lo spessore del muscolo cardiaco è aumentato in maniera anormale (condizione chiamata “cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva”).
    • se ha già avuto gonfiore, in particolare del viso e della gola, durante l’assunzione di altri medicinali (compresi gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina). Se ha questi sintomi, interrompa l’assunzione di Dafiro e contatti subito il medico. Non deve mai più prendere di nuovo Dafiro.
    • se sta assumendo uno dei seguenti medicinali usati per trattare la pressione sanguigna alta:

      • un “ACE inibitore” (per esempio enalapril, lisinopril, ramipril), in particolare se soffre di problemi renali correlati al diabete;
      • aliskiren.

        Il medico può controllare la funzionalità renale, la pressione del sangue, e la quantità di elettroliti (ad esempio il potassio) nel sangue a intervalli regolari.

        Vedere anche quanto riportato alla voce “Non prenda Dafiro”.

        Se una qualsiasi di queste condizioni la riguarda, informi il medico prima di prendere Dafiro. Bambini e adolescenti

        Non è raccomandato l’uso di Dafiro nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore a 18 anni).

        Altri medicinali e Dafiro

        Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale. Il medico potrebbe ritenere necessario modificare la dose e/o prendere altre precauzioni. In alcuni casi, potrebbe essere necessario smettere l’assunzione di uno dei medicinali.

        Questo è valido soprattutto per i medicinali elencati di seguito:

    • ACE inibitori o aliskiren (vedere anche quanto riportato alla voce: “Non prenda Dafiro” e “Avvertenze e precauzioni”);
    • diuretici (un tipo di medicinale che aumenta la quantità di urina prodotta);
    • litio (un medicinale utilizzato per il trattamento di alcuni tipi di depressione);
    • diuretici risparmiatori di potassio, integratori di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altre sostanze che possono aumentare i livelli di potassio;
    • alcuni tipi di antidolorifici noti come medicinali antinfiammatori non steroidei (FANS) o inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (inibitori della COX-2). Il medico può anche controllare la funzione renale;
    • agenti anticonvulsivanti (ad esempio carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, fosfenitoina, primidone);
    • erba di San Giovanni;
    • nitroglicerina ed altri nitrati o alter sostanze chiamate “vasodilatatori”;
    • medicinali usati per l’HIV/AIDS (ad esempio ritonavir, indinavir, nelfinavir);
    • medicinali usati per trattare le infezioni fungine (ad esempio ketoconazolo, itraconazolo);
    • medicinali usati per trattare le infezioni batteriche (come rifampicina, eritromicina, claritromicina, talitromicina);
    • verapamil, diltiazem (medicinali per il cuore);
    • simvastatina (un medicinale usato per controllare alti livelli di colesterolo);
    • dantrolene (infusione per gravi anomalie della temperatura del corpo);
    • medicinali usati per proteggere contro il rigetto dei trapianti (ciclosporina).

      Dafiro con cibi e bevande

      Il pompelmo e il succo di pompelmo non devono essere consumati dalle persone che stanno assumendo Dafiro. Questo perché il pompelmo e il succo di pompelmo possono portare ad un aumento dei livelli ematici del principio attivo amlodipina, che può causare un aumento imprevedibile dell’effetto di riduzione della pressione sanguigna di Dafiro.

      Gravidanza e allattamento

      Gravidanza

      Deve informare il medico se pensa di essere in stato di gravidanza (o se vi è la possibilità di dare inizio ad una gravidanza). Di norma il medico le consiglierà di interrompere l’assunzione di Dafiro prima di dare inizio alla gravidanza o appena lei verrà a conoscenza di essere in stato di gravidanza e le consiglierà di prendere un altro medicinale al posto di Dafiro. Dafiro non è raccomandato all’inizio della gravidanza (primi 3 mesi) e non deve essere assunto se lei è in stato di gravidanza da più di

      3 mesi poiché può causare gravi danni al bambino se preso dopo il terzo mese di gravidanza.

      Allattamento

      Informi il medico se sta allattando o se sta per iniziare l’allattamento. E’ stato dimostrato che amlodipina passa nel latte materno in piccole quantità. Dafiro non è raccomandato per le donne che stanno allattando e il medico può scegliere per lei un altro trattamento se lei desidera allattare, soprattutto se il bambino è neonato o è nato prematuro.

      Chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale.

      Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

      Questo medicinale può causarle capogiri. Questo può influenzare la sua capacità di concentrazione. Quindi, se non sa quali effetti questo medicinale può avere su di lei, non guidi, non utilizzi macchinari e non svolga altre attività che richiedono concentrazione.

  3. Come prendere Dafiro

    Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico. Se ha dubbi consulti il medico. Ciò l’aiuterà ad ottenere risultati migliori e a diminuire il rischio di effetti indesiderati.

    La dose abituale di Dafiro è una compressa al giorno.

    • E’ preferibile prendere il medicinale tutti i giorni alla stessa ora.
    • Deglutisca le compresse con un bicchiere d’acqua.
    • Dafiro può essere preso sia a stomaco pieno che a stomaco vuoto. Non prenda Dafiro con il pompelmo o il succo di pompelmo.

    Sulla base della sua risposta al trattamento, il medico può suggerire una dose inferiore o più elevata. Non prenda più della dose prescritta.

    Dafiro e anziani (65 anni e oltre)

    Il medico deve esercitare cautela quando si aumenta la dose.

    Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.

    Se prende più Dafiro di quanto deve

    Se ha preso troppe compresse di Dafiro, o se qualcun altro ha preso le sue compresse, si rivolga immediatamente ad un medico.

    Se dimentica di prendere Dafiro

    Se si dimentica di prendere questo medicinale, lo prenda non appena se ne ricorda. Prenda poi la dose successiva alla solita ora. Tuttavia, se è quasi l’ora della dose successiva, salti la dose mancata. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della compressa.

    Se interrompe il trattamento con Dafiro

    L’interruzione del trattamento con Dafiro può causare un peggioramento della sua malattia. Non interrompa l’assunzione del suo medicinale a meno che non le sia stato detto dal medico.

  4. Possibili effetti indesiderati

    Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

    Alcuni effetti indesiderati possono essere seri e richiedere attenzione medica immediata: Pochi pazienti hanno avuto questi seri effetti indesiderati (possono riguardare fino a 1 persona su 1.000). Se nota uno qualsiasi degli effetti indesiderati seguenti, si rivolga al medico immediatamente:

    reazioni allergiche con sintomi quali rush, prurito, gonfiore della faccia, delle labbra o della lingua, difficoltà a respirare, pressione sanguigna bassa (sensazione di debolezza, sensazione di testa vuota).

    Altri possibili effetti indesiderati di Dafiro

    Comune (può riguardare fino a 1 persona su 10): influenza; naso chiuso, mal di gola e difficoltà a deglutire, mal di testa; gonfiore delle braccia, mani, gambe, caviglie o dei piedi; stanchezza; astenia (debolezza); rossore e/o sensazione di calore della faccia e/o del collo.

    Non comune (può riguardare fino a 1 persona su 100): capogiri; nausea e dolore addominale; secchezza della bocca; sonnolenza, formicolio o torpore delle mani o dei piedi; vertigine; ritmo cardiaco accelerato, incluse palpitazioni; capogiri quando ci si alza; tosse; diarrea; stitichezza; eruzioni cutanee, arrossamento della pelle; gonfiore delle articolazioni, mal di schiena; dolore alle articolazioni. Raro (può riguardare fino a 1 persona su 1.000): sensazione di ansia; ronzio nelle orecchie (tinnito); svenimento; eliminazione di una quantità di urina maggiore del solito o necessità di urinare più urgente del solito, incapacità di raggiungere o mantenere un’erezione, sensazione di pesantezza; pressione arteriosa bassa con sintomi come capogiri, sensazione di testa vuota; sudorazione eccessiva; eruzioni cutanee su tutto il corpo; prurito; spasmo muscolare.

    Se uno qualsiasi di questi effetti si manifesta in modo grave, informi il medico.

    Effetti indesiderati riportati con amlodipina o valsartan da soli e non osservati con Dafiro o osservati con frequenza maggiore che con Dafiro:

    Amlodipina

    Se nota uno qualsiasi dei seguenti effetti indesiderati molto rari e gravi, consulti immediatamente il medico:

    • Comparsa improvvisa di dispnea, dolore al petto, affanno o difficoltà a respirare.
    • Gonfiore delle palpebre, del viso o delle labbra.
    • Gonfiore della lingua e della gola che può causare difficoltà a respirare.
    • Reazioni cutanee severe inclusi rash cutaneo intenso, orticaria, arrossamento cutaneo su tutto il corpo, prurito severo, vesciche, desquamazione e gonfiore della cute, infiammazione delle membrane mucose (sindrome di Stevens Johnson, necrolisi epidermica tossica) o altre reazioni allergiche.
    • Infarto del miocardio, aritmia.
    • Infiammazione al pancreas che può causare dolore addominale e alla schiena di intensità severa unito ad una sensazione di forte malessere.

    Sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati. Se si verifica uno di questi effetti o se persiste per oltre una settimana, si rivolga al medico.

    Comune (può riguardare fino a 1 persona su 10): Capogiri, sonnolenza; palpitazioni (sentire il proprio battito cardiaco); rossore, gonfiore alle caviglie (edema); dolore addominale, nausea.

    Non comune (può riguardare fino a 1 persona su 100): Cambiamenti d’umore, ansia, depressione, mancanza di sonno, tremore, alterazioni del gusto, svenimenti, perdita della sensibilità al dolore; disturbi visivi, compromissione della vista, ronzii nelle orecchie; pressione arteriosa bassa; starnuti/naso gocciolante a causa dell’infiammazione della mucosa nasale (rinite); indigestione, vomito; perdita di capelli, aumento della sudorazione, prurito cutaneo, cambiamento di colore della pelle; disturbi urinari, necessità di urinare di notte, necessità di urinare spesso; incapacità di raggiungere un’erezione, fastidio o aumento del seno negli uomini, dolore, malessere, dolore muscolare, crampi muscolari; aumento o diminuzione di peso.

    Raro (può riguardare fino a 1 persona su 1.000): Confusione.

    Molto raro (può riguardare fino a 1 persona su 10.000): Bassi livelli di globuli bianchi e di piastrine nel sangue che possono determinare un’insolita comparsa di lividi o propensione al sanguinamento (danno ai globuli rossi); alti livelli di zucchero nel sangue (iperglicemia); gonfiore alle gengive, gonfiore addominale (gastrite); funzionalità anomala del fegato, infiammazione del fegato (epatite), ingiallimento della pelle (ittero), aumento degli enzimi del fegato che può condurre ad alterazioni di alcuni esami clinici; aumento della tensione muscolare; infiammazione dei vasi sanguigni, spesso con rash cutaneo, sensibilità alla luce; disturbi correlati a rigidità, tremore e/o disturbi del movimento.

    Valsartan

    Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili): Diminuzione dei globuli rossi, febbre, mal di gola o dolore alla bocca causati da infezioni; sanguinamento spontaneo o lividi; alti livelli di potassio nel sangue; risultati anormali degli esami di funzionalità epatica; diminuzione della funzionalità renale e grave diminuzione della funzionalità renale; gonfiore soprattutto della faccia e della gola; dolore muscolare; eruzione cutanea, macchie di colore rosso porpora; febbre; prurito; reazione allergica; formazione di vescicole sulla pelle (segno di un disturbo chiamato dermatite bollosa).

    Se uno qualsiasi di questi effetti la colpisce, informi immediatamente il medico.

    Segnalazione degli effetti indesiderati

    Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V. Segnalando gli effetti indesiderati può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.

  5. Come conservare Dafiro

    Conservi questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

    Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla scatola e sul blister. Non conservare a temperatura superiore a 30°C.

    Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidità.

    Non usare le confezioni di Dafiro che risultano danneggiate o mostrano segni di manomissione.

  6. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Dafiro

Dafiro 5 mg/80 mg compresse rivestite con film

I principi attivi di Dafiro sono amlodipina (come amlodipina besilato) e valsartan. Ciascuna compressa contiene 5 mg di amlodipina e 80 mg di valsartan.

Gli altri componenti sono cellulosa microcristallina; crospovidone di tipo A; silice colloidale anidra; magnesio stearato; ipromellosa; macrogol 4000; talco; titanio diossido (E171); ferro ossido giallo (E172).

Dafiro 5 mg/160 mg compresse rivestite con film

I principi attivi di Dafiro sono amlodipina (come amlodipina besilato) e valsartan. Ciascuna compressa contiene 5 mg di amlodipina e 160 mg di valsartan.

Gli altri componenti sono cellulosa microcristallina; crospovidone di tipo A; silice colloidale anidra; magnesio stearato; ipromellosa; macrogol 4000; talco; titanio diossido (E171); ferro ossido giallo (E172).

Dafiro 10 mg/160 mg compresse rivestite con film

I principi attivi di Dafiro sono amlodipina (come amlodipina besilato) e valsartan. Ciascuna compressa contiene 10 mg di amlodipina e 160 mg di valsartan.

Gli altri componenti sono cellulosa microcristallina; crospovidone di tipo A; silice colloidale anidra; magnesio stearato; ipromellosa; macrogol 4000; talco; titanio diossido (E171); ferro ossido giallo (E172); ferro ossido rosso (E172).

Descrizione dell’aspetto di Dafiro e contenuto della confezione

Le compresse di Dafiro 5 mg/80 mg sono rotonde e di colore giallo scuro con “NVR” su un lato e “NV” sul lato opposto.

Le compresse di Dafiro 5 mg/160 mg sono ovali e di colore giallo scuro, con “NVR” su un lato e “ECE” sul lato opposto.

Le compresse di Dafiro 10 mg/160 mg sono ovali e di colore giallo chiaro, con “NVR” su un lato e “UIC” sul lato opposto.

Dafiro è disponibile in confezioni contenenti 7, 14, 28, 30, 56, 90, 98 o 280 compresse e in confezioni multiple costituite da 4 scatole, contenenti ciascuna 70 compresse o da 20 scatole, contenenti ciascuna 14 compresse. Tutte le confezioni sono disponibili in blister standard, le confezioni da 56, 98 e

280 compresse sono ulteriormente disponibili in blister divisibili per dose unitaria. Non tutte le confezioni possono essere disponibili nel suo paese.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Novartis Europharm Limited Vista Building

Elm Park, Merrion Road Dublin 4

Irlanda

Produttore

Novartis Pharma GmbH Roonstraße 25

D-90429 Norimberga Germania

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentate locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Lietuva

SIA „Novartis Baltics“ Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

България

Novartis Bulgaria EOOD Тел.: +359 2 976 98 28

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Česká republika

Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Danmark

Novartis Healthcare A/S Tlf: +45 39 16 84 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Deutschland

UCB Innere Medizin GmbH & Co. KG Tel: +49 2173 48 4949

Nederland

Novartis Pharma B.V. Tel: +31 26 37 82 111

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Norge

Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

Österreich

Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

España

Esteve Pharmaceuticals, S.A. Tel: +34 93 446 60 00

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

France

Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Portugal

Novartis Farma – Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

România

Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Ireland

Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Italia

Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Suomi/Finland

Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Sverige

Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Latvija

SIA “Novartis Baltics” Tel: +371 67 887 070

United Kingdom

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd. Tel: +44 1276 698370

Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il

Altre fonti d’informazioni

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.eu

Allegato IV Conclusioni scientifiche

Conclusioni scientifiche

I medicinali contenenti sartani rappresentano importanti opzioni di trattamento per condizioni gravi o potenzialmente gravi come l’ipertensione o alcune malattie cardiache o renali. L’efficacia e la sicurezza dei medicinali contenenti sartani in queste indicazioni sono di per sé ben note e non sono messe in discussione nel presente deferimento. La questione fondamentale del presente deferimento riguarda il rilevamento di contaminazioni da N-nitrosammina (soprattutto NDMA e/o NDEA) nei sartani, il conseguente rischio potenziale a lungo termine per i pazienti e le misure per ridurre al minimo, per quanto possibile, tali contaminazioni.

Le nitrosammine sono molecole chimicamente semplici e possono formarsi in fasi di produzione farmaceutica ogniqualvolta vi sia la presenza di ammine secondarie (o terziarie) e di nitriti, generalmente in condizioni di acidità. Questo è il contesto dell’attuale procedura di deferimento. Tuttavia occorre osservare che le nitrosammine possono formarsi anche in molte altre situazioni, ivi compresi i processi biologici.

NDMA e NDEA sono due dei più potenti agenti cancerogeni mutageni conosciuti. Non appena il problema della contaminazione da nitrosammina è divenuto noto, le autorità competenti di tutta l’UE hanno adottato misure precauzionali immediate, come i ritiri dalle farmacie dei lotti interessati.

Inizialmente, ciò è stato necessario solo per gli API contenenti valsartan di alcuni fabbricanti, ma in seguito anche per altri sartani con un anello di tetrazolo.

Valutazione del rischio incrementale di cancro

Attualmente l’impatto di NDMA e NDEA sulla salute umana è dedotto solo da studi sugli animali. Tuttavia, poiché i meccanismi di danneggiamento del DNA documentati in tali studi sono rilevanti anche per gli esseri umani e i dati in vitro nelle cellule umane non si discostano notevolmente da quelli delle cellule animali, è prudente supporre che gli effetti osservati negli animali possano manifestarsi anche negli esseri umani dopo l’esposizione a quantità sufficientemente elevate di tali nitrosammine.

Oltre a NDMA e NDEA è stata rilevata la presenza di altre N-nitrosammine in alcuni medicinali contenenti sartani. I rischi derivanti da esposizioni multiple sono considerati aggiuntivi nei pazienti in quanto gli agenti cancerogeni mutageni sono considerati attualmente come accumulo di tossine.

La linea guida ICH M7 (R1) definisce i principi per stabilire i limiti relativi alle impurezze mutagene/reattive nei confronti del DNA. La determinazione di un’assunzione accettabile si basa sulla deduzione del rischio cancerogeno dai dati di cancerogenicità nei roditori, in quanto la dose ha dato origine a un caso di cancro tra le 100 000 persone esposte all’impurezza nell’arco della propria vita. In questa linea guida le N-nitrosammine appartengono ai composti di un “gruppo che desta preoccupazione”. Per questi motivi è opportuno ridurre il più possibile le impurezze di N– nitrosammina in prodotti farmaceutici, come ad esempio i sartani, destinati ad un uso a lungo termine.

Dal momento che la reale portata dell’esposizione dei pazienti risulta ignota, non è possibile effettuare una valutazione totale del rischio per i pazienti precedentemente esposti alle impurezze di NDMA e/o NDEA nei sartani, in particolare nel valsartan, in cui è stata riscontrata la più alta contaminazione da nitrosammina. Una valutazione individuale dei rischi richiederebbe la presenza di dati relativi ai farmaci e ai lotti precisi utilizzati da ciascun paziente. Pertanto la valutazione dei rischi si basa su un potenziale scenario più sfavorevole, che comporterebbe un’esposizione parzialmente combinata ai livelli più elevati di NDEA per quattro anni (2011-2015) e di NDMA per sei anni (2012-2018) segnalati con un sartano, con un conseguente rischio incrementale di cancro cumulativo teorico di 29,5:100 000 o 1:3 390 (0,029 %) se dedotto dagli studi disponibili sui ratti secondo l’ICH M7 (R1). Rispetto al rischio di cancro nell’arco di vita nella popolazione europea pari al 50 % circa, questo rischio aggiuntivo è considerato molto basso.

Considerazioni sul monitoraggio dei pazienti esposti

Il rischio teorico molto limitato menzionato in precedenza deve essere controbilanciato dai rischi di potenziali misure di monitoraggio dei pazienti, come la colonoscopia o la gastroscopia, che possono superare il rischio incrementale di cancro teorico. Ad esempio, un recente riesame ha stimato i rischi di perforazione per quattro su 10 000 (intervallo di confidenza al 95 %, 2-5) e di un’emorragia maggiore per otto su 10 000 (intervallo di confidenza del 95 %, 5-14) con la colonoscopia di screening. Inoltre, l’avanzamento di età, la comorbilità e l’uso di anticoagulanti hanno rivelato un forte legame con complicazioni gastrointestinali e di altro tipo. Inoltre, non è ancora sufficientemente chiaro quale sia o quali siano l’organo/gli organi bersaglio della tossicità NDMA/NDEA negli esseri umani.

Per questi motivi, il CHMP non è stato in grado di individuare i metodi di screening del cancro di cui i pazienti potrebbero beneficiare.

Misure per l’attenuazione del rischio

Laddove necessario sono state adottate le opportune misure normative (quali quarantena o ritiri dei lotti).

Occorre prevedere ulteriori misure per ridurre al minimo la potenziale reiterazione di tale contaminazione.

Sulla base di tutti i dati disponibili, il CHMP chiede quanto segue:

  1. realizzare valutazioni del rischio obbligatorie per i processi di produzione dei principi attivi al fine di valutare il rischio teorico di formazione di N-nitrosammina e relativa contaminazione;
  2. modificare, ove necessario, i processi di produzione per ridurre al minimo possibile la contaminazione;
  3. attuare una strategia di controllo per l’individuazione e il contenimento delle impurezze di N– nitrosammina nell’API (o, eventualmente, nella sostanza intermedia).

    In particolare, il CHMP ha ritenuto che i limiti di NDMA e NDEA debbano essere quanto più bassi possibile sotto il profilo tecnico. A tal riguardo, in base ai dati disponibili sui metodi di analisi sarebbe possibile ottenere un limite di quantificazione di 0,03 ppm per NDMA e NDEA. Tale limite è considerato una soglia sufficientemente solida per gli API che può essere tecnicamente raggiunta. Rispetto ai livelli di assunzione giornaliera calcolati in base all’ICH M7 (R1) con l’uso della tossicologia non clinica, è possibile generare ulteriori fattori di sicurezza compresi tra 2,73 e 27,3 per NDMA e tra 10,0 e 100 per NDEA, definendo lo 0,03 ppm come limite massimo tecnico comune per NDEA e NDMA negli API a base di sartano con tetrazolo. Il concetto di base dell’approccio proposto consiste nel mantenere la quantità di impurezze di N-nitrosammina il più bassa possibile, indipendentemente dal tipo di sartano o di dose.

    Il limite di 0,03 ppm per NDMA e NDEA sarà imposto dopo un periodo transitorio di due anni dalla notifica della decisione della Commissione. Durante questo periodo, i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio e i fabbricanti sono tenuti a introdurre le modifiche rilevanti ai processi di produzione dei principi attivi, nonché a sviluppare metodi analitici appropriati, garantendo nel contempo un adeguato approvvigionamento del mercato per tali medicinali essenziali. È fissato un limite provvisorio basato sulle assunzioni giornaliere secondo i principi dell’ICH M7 (R1) usando dati tossicologici per contenere nel frattempo tali impurezze ad un livello accettabile. I limiti provvisori si fondano sulla dose massima giornaliera autorizzata nell’UE per ciascun sartano e quindi variano tra loro, come indicato nella tabella seguente.

    Principio attivo

    Dose massima giornaliera (mg)

    NDEA

    Limite in ppm nell’API

    NDMA

    Limite in ppm nell’API

    Valsartan

    320

    0,082

    0,300

    Losartan

    150

    0,177

    0,640

    Olmesartan

    40

    0,663

    2,400

    Irbesartan

    300

    0,088

    0,320

    Candesartan

    32

    0,820

    3,000

    L’eventuale rilevamento di NDMA e NDEA in parallelo in un lotto di API dovrebbe comportare il rifiuto di quest’ultimo, considerando che una contaminazione combinata si tradurrebbe in un rischio combinato, che può essere superiore rispetto a un ulteriore caso di cancro su 100 000 individui.

    Sebbene le misure siano incentrate su NDMA e NDEA, i principi utilizzati nella presente procedura in termini di valutazione tossicologica, strategia di controllo e modifiche ai processi di produzione dei principi attivi sono d’applicarsi per analogia ad altre nitrosammine.

    L’individuazione di altre nitrosammine deve essere immediatamente comunicata alle autorità competenti, insieme a una valutazione tossicologica dell’impurezza, una valutazione clinica per i pazienti esposti, un’analisi delle cause all’origine e un piano d’azione correttivo (ad esempio modifiche del processo di produzione).

    Nel complesso, tenuto conto dei dati disponibili valutati nella presente procedura, il rapporto rischi/benefici dei medicinali contenenti un sartano con un anello di tetrazolo resta positivo, nel rispetto delle condizioni imposte.

    Motivi del parere del CHMP

    Considerando quanto segue:

    • il CHMP ha valutato la procedura ai sensi dell’articolo 31 della direttiva 2001/83/CE per i prodotti contenenti sartani con un gruppo tetrazolico (candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan, valsartan);
    • il CHMP ha esaminato i dati sulla qualità relativi ai processi di produzione di sartani con un gruppo tetrazolico, i dati analitici, compresi i risultati dei test e i metodi disponibili nonché i dati tossicologici disponibili per le N-nitrosammine rilevate in alcuni di questi prodotti. Il CHMP ha inoltre effettuato una valutazione dei rischi per pazienti esposti in precedenza a NDMA e NDEA in sartani e ha calcolato i livelli di assunzione giornaliera in base ai principi dell’ICH M7 (R1), associati a un ulteriore rischio nell’arco di vita di 1 su 100 000 pazienti;
    • sulla base dell’analisi delle potenziali cause all’origine, il CHMP ha ritenuto che tutti i titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio debbano effettuare una valutazione dei rischi dei processi di produzione utilizzati per gli API nei loro prodotti finiti al fine di valutare il rischio di formazione di N-nitrosammina e relativa contaminazione;
    • un periodo transitorio di due anni è considerato accettabile per modificare i processi di produzione allo scopo di ottenere sintesi in cui non avvenga la formazione di N- nitrosammine, per adottare metodi analitici relativamente alla strategia di controllo e per evitare carenze di prodotti;
    • durante questo periodo, le impurezze di NDMA e NDEA nell’API devono essere contenute per un periodo transitorio nei limiti calcolati sulla base dei principi dell’ICH M7 (R1) utilizzando test convalidati;
  • dopo il periodo transitorio deve essere applicato un limite massimo di 0,03 ppm per NDMA e NDEA, che riflette il livello più basso quantificabile sulla base della capacità dei metodi analitici disponibili;
  • il rilevamento di altre N-nitrosammine deve essere immediatamente comunicato alle autorità competenti, unitamente a una valutazione tossicologica dell’impurezza, una valutazione clinica per i pazienti esposti, un’analisi delle cause all’origine e un piano d’azione correttivo;
  • il CHMP non è stato in grado di individuare i metodi di screening del cancro di cui i pazienti potrebbero beneficiare, tenuto conto dell’incertezza dell’organo/degli organi bersaglio della tossicità di NDMA/NDEA negli esseri umani e dei rischi di misure di monitoraggio dei pazienti, come la colonoscopia o la gastroscopia, che possono superare il rischio incrementale di cancro teorico.

Parere del CHMP

Il CHMP, di conseguenza, ritiene che il rapporto rischi/benefici dei prodotti contenenti candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan e valsartan resti favorevole alle condizioni descritte sopra.

Pertanto, il CHMP raccomanda la variazione dei termini delle autorizzazioni all’immissione in commercio dei medicinali contenenti candesartan, irbesartan, losartan, olmesartan e valsartan.