Levodopa Carbidopa Entacapone Orion: Bugiardino (Foglietto Illustrativo)

Levodopa Carbidopa Entacapone Orion Bugiardino. Fonte A.I.Fa.

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ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg /12,5 mg/200 mg compresse rivestite con film
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascuna compressa contiene 50 mg di levodopa, 12,5 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone. Eccipiente con effetti noti:

Ciascuna compressa contiene 1,2 mg di saccarosio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film

Compressa rotonda, convessa, non divisibile, di colore bruno o grigio-rossastro, rivestita con film, recante la scritta ‘LCE 50’ incisa su un lato.
INFORMAZIONI CLINICHE
1. Indicazioni terapeutiche
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi (DDC).
2. Posologia e modo di somministrazione
  
  Posologia
  
  La dose giornaliera ottimale deve essere determinata dopo un attento aggiustamento della levodopa per ciascun paziente. La dose giornaliera deve essere ottimizzata preferibilmente utilizzando uno dei sette dosaggi disponibili per il prodotto (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,
  
  100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg,
  
  175 mg/43,75 mg/200 mg o 200 mg/50 mg/200 mg di levodopa/carbidopa/entacapone).
  
  I pazienti devono essere istruiti a prendere una sola compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion per ogni somministrazione. I pazienti che ricevono un dosaggio di carbidopa inferiore a
  
  70-100 mg al giorno hanno una probabilità maggiore di accusare nausea e vomito. Mentre l’esperienza utilizzando una dose giornaliera complessiva di carbidopa superiore a 200 mg è limitata, la dose massima raccomandata per entacapone è di 2.000 mg, quindi la dose massima è di 10 compresse al giorno per i dosaggi di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg,
  
  75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, e
  
  150 mg/37,5 mg/200 mg. Dieci compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  
  150 mg/37,5 mg/200 mg corrispondono a 375 mg di carbidopa al giorno. Sulla base di tale dose giornaliera di carbidopa, la dose massima raccomandata per Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg è di 8 compresse al giorno, e per Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg è di 7 compresse al giorno.
  
  In generale Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere utilizzato nei pazienti trattati con dosi corrispondenti di preparazioni standard a base di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi ed entacapone.
  
  Come modificare la terapia da preparazioni a base di levodopa/inibitori della DDC (carbidopa o benserazide) e compresse di entacapone a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  1. Ai pazienti in corso di trattamento con entacapone e con preparazioni standard a base di levodopa/carbidopa in dosi pari ai dosaggi corrispondenti di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion possono essere somministrate direttamente le compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con dosaggio corrispondente. Per esempio, un paziente che assume una compressa da 50 mg/12,5 mg di levodopa/carbidopa ed una compressa di entacapone da 200 mg quattro volte al giorno può assumere una compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg per quattro volte al giorno al posto della dose consueta di levodopa/carbidopa ed entacapone.
  2. Quando si inizia la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion in pazienti in corso di trattamento con entacapone e levodopa/carbidopa in dosi non corrispondenti alle compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg (o 75 mg/18,75 mg/200 mg o 100 mg/25 mg/200 mg o 125 mg/31,25 mg/200 mg o 150 mg/37,5 mg/200 mg o
    
    175 mg/43,75 mg/200 mg o 200 mg/50 mg/200 mg), la dose di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere regolata con attenzione per una risposta clinica ottimale. All’inizio, Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion dev’essere regolato in modo da corrispondere il più vicino possibile alla dose giornaliera complessiva in corso d’uso.
  3. Quando si inizia la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion in pazienti già in corso di trattamento con entacapone e levodopa/benserazide in una formulazione a rilascio standard, è opportuno interrompere la somministrazione di levodopa/benserazide la sera precedente ed iniziare la somministrazione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion il mattino successivo. La dose iniziale di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve contenere la medesima quantità di levodopa o una quantità leggermente (5-10%) superiore.
  Come fare passare i pazienti non trattati con entacapone a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  
  La terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere avviata con un dosaggio corrispondente a quello della terapia in corso in alcuni pazienti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie di “fine dose” che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa/inibitori della DDC. Tuttavia, il passaggio diretto da levodopa/inibitori della DDC a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non è consigliato per i pazienti che presentano discinesia o che assumono una dose giornaliera di levodopa superiore a 800 mg. In tali pazienti è consigliabile introdurre il trattamento con entacapone come trattamento a parte (compresse di entacapone) e quindi aggiustare la dose di levodopa se necessario, prima di passare a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
  
  Entacapone potenzia gli effetti della levodopa. Perciò può essere necessario, specialmente nei pazienti che presentano discinesia, ridurre la dose della levodopa del 10-30% nei primi giorni o nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. La dose giornaliera di levodopa può essere ridotta prolungando l’intervallo tra le dosi e/o riducendo la quantità di levodopa ad ogni somministrazione, tenendo in considerazione le condizioni cliniche del paziente.
  
  Aggiustamento della dose durante il trattamento
  
  Quando si rende necessaria una maggiore quantità di levodopa, deve essere preso in considerazione un aumento della frequenza della somministrazione e/o l’uso di un dosaggio diverso di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, nei limiti delle dosi consigliate.
  
  Quando si rende necessaria una quantità minore di levodopa, la dose giornaliera complessiva di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere diminuita riducendo la frequenza delle somministrazioni prolungando l’intervallo tra le dosi, o diminuendo il dosaggio di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion ad una somministrazione.
  
  In caso di uso concomitante di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e di altri prodotti medicinali a base di levodopa, è necessario seguire le raccomandazioni relative alla dose massima.
  
  Interruzione della terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion: Se si interrompe il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (levodopa/carbidopa/entacapone) e si fa passare il paziente ad una terapia con levodopa/inibitore della DDC senza entacapone, occorre aggiustare il dosaggio delle altre terapie antiparkinson per raggiungere un sufficiente controllo dei sintomi parkinsoniani.
  
  Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nei bambini al di sotto dei 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
  
  Pazienti anziani: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion per i pazienti anziani.
  
  Pazienti con insufficienza epatica: Si consiglia di somministrare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato. Può essere necessario ridurre il dosaggio (vedere paragrafo 5.2). In caso di insufficienza epatica grave, vedere paragrafo 4.3.
  
  Pazienti con insufficienza renale: L’insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica dell’entacapone. Non sono stati riportati studi particolari sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con insufficienza renale, quindi la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere somministrata con cautela nei pazienti con insufficienza renale di grado severo, compresi quelli in dialisi (vedere paragrafo 5.2).
  
  Modo di somministrazione
  
  Ciascuna compressa deve essere assunta per via orale con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Una compressa contiene una dose per il trattamento e deve essere somministrata soltanto intera.
3. Controindicazioni
  - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
  - Insufficienza epatica grave.
  - Glaucoma ad angolo chiuso.
  - Feocromocitoma.
  - Somministrazione concomitante di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con un inibitore non-selettivo delle monoaminossidasi (MAO-A e MAO-B) (ad es. fenelzina, tranilcipromina).
  - Somministrazione concomitante con un inibitore selettivo delle MAO-A e con un inibitore selettivo delle MAO-B (vedere paragrafo 4.5).
  - Storia precedente di Sindrome Neurolettica Maligna (NMS) e/o rabdomiolisi di origine non traumatica.
4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
  - Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non è raccomandato per il trattamento delle reazioni extrapiramidali indotte da farmaci.
  - La terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere somministrata con attenzione nei pazienti con patologie ischemiche, malattie cardiovascolari o polmonari di grado severo, asma bronchiale, malattie renali o endocrine, o con una storia di ulcera peptica o convulsioni.
  - Nei pazienti con una storia di infarto del miocardio, che presentano aritmie residue nel nodo atriale o ventricolari: è necessario controllare attentamente la funzione cardiaca durante il primo periodo di aggiustamento della dose.
  - Tutti i pazienti trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di alterazioni psichiche, depressione con propositi suicidi ed altri
    
    gravi comportamenti antisociali. I pazienti con episodi di psicosi nel passato o in atto devono essere trattati con cautela.
  - La somministrazione concomitante di farmaci antipsicotici con proprietà bloccanti dei recettori dopaminergici, specialmente gli antagonisti dei recettori D2, deve essere eseguita con molta cautela ed il paziente deve essere osservato attentamente per la perdita dell’effetto antiparkinsoniano o per l’aggravamento dei suoi sintomi.
  - I pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto possono essere trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con cautela purché la pressione intraoculare sia ben controllata ed il paziente sia seguito attentamente per eventuali variazioni nella pressione intraoculare.
  - Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può provocare ipotensione ortostatica. Quindi Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere somministrato con cautela ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali che possono causare ipotensione ortostatica.
  - Entacapone in associazione con levodopa è stato associato a sonnolenza e ad episodi di attacchi di sonno improvviso in pazienti con morbo di Parkinson. Pertanto si deve usare cautela durante la guida o l’uso di macchine (vedere il paragrafo 4.7).
  - Negli studi clinici, le reazioni avverse di tipo dopaminergico (es. discinesia) sono risultati più frequenti nei pazienti in trattamento con entacapone e agonisti dopaminergici (es. bromocriptina), selegilina o amantadina, rispetto a quelli in trattamento con placebo e la stessa combinazione. Potrebbe essere necessario aggiustare le dosi delle altre terapie antiparkinson quando si inizia il trattamento con entacapone.
  - In pazienti con morbo di Parkinson si è osservata raramente l’insorgenza di rabdomiolisi secondaria a gravi discinesie o a sindrome neurolettica maligna (NMS). Quindi qualsiasi brusca riduzione della dose o sospensione del trattamento con levodopa deve essere osservata con attenzione, specialmente nei pazienti trattati contemporaneamente con neurolettici. La NMS, compresa la rabdomiolisi e l’ipertermia, è caratterizzata da sintomi motori (rigidità, mioclonia, tremore), cambiamenti dello stato mentale (es. agitazione, confusione, coma), ipertermia, disfunzioni del sistema nervoso autonomo (tachicardia, instabilità della pressione sanguigna) ed elevati livelli serici di creatinfosfochinasi. In casi particolari, solo alcuni di questi segni e/o sintomi possono risultare manifesti. La diagnosi precoce è importante per una cura appropriata della NMS. Dopo l’interruzione brusca degli agenti antiparkinsoniani, è stata descritta una sindrome che assomiglia alla sindrome neurolettica maligna e che comprende rigidità muscolare, innalzamento della temperatura corporea, alterazioni dello stato mentale ed aumento della creatinfosfochinasi nel siero. Negli studi clinici controllati in cui entacapone è stato interrotto improvvisamente, non sono stati riportati casi né di NMS né di rabdomiolisi in associazione al trattamento con entacapone. Dall'immissione in commercio sono stati riportati, in associazione al trattamento con entacapone, casi isolati di NMS, specialmente dopo una brusca riduzione o interruzione di entacapone e di altri farmaci dopaminergici concomitanti.
    
    Quando necessario, la sostituzione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con levodopa e inibitore della DDC senza entacapone o altri medicinali dopaminergici deve avvenire progressivamente e potrebbe essere necessario un incremento della dose della levodopa.
  - In caso di necessità di anestesia generale, la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere continuata fino a quando il paziente potrà assumere liquidi e medicinali per bocca. In caso di necessità di sospensione temporanea della terapia, il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere ripreso con la medesima dose non appena il paziente sarà nuovamente in grado di prendere medicinali per via orale.
  - Durante una terapia prolungata con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, è consigliabile un controllo periodico della funzione epatica, ematopoietica, cardiovascolare e renale.
  - Nei pazienti che abbiano manifestato episodi di diarrea si raccomanda il monitoraggio del peso corporeo per evitare perdita eccessiva di peso. La diarrea persistente o prolungata che appare durante l’uso di entacapone può essere un segno di colite. In caso di diarrea persistente o prolungata, si deve sospendere il medicinale e prendere in considerazione l’eventualità di procedere con indagini e una terapia medica appropriate.
  - I pazienti devono essere monitorati regolarmente per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere consapevoli che nei pazienti trattati con dopamino-agonisti e/o altri trattamenti dopaminergici, contenenti levodopa incluso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, possono verificarsi sintomi comportamentali da
    
    disturbi del controllo degli impulsi, comprendenti gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e alimentazione compulsiva. Se si sviluppano questi sintomi, si raccomanda di rivedere il trattamento.
  - Per i pazienti che manifestano anoressia progressiva, astenia e diminuzione di peso in un arco di tempo relativamente breve, si deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un controllo medico generale, incluso il controllo della funzionalità epatica.
  - La combinazione di levodopa/carbidopa può essere responsabile di risultati falsi positivi al test per i chetoni urinari mediante dipstick. Tale reazione non cambia portando ad ebollizione il campione di urina. L’uso di metodi con glucosio-ossidasi può provocare risultati falsi negativi per la glicosuria.
  - Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene saccarosio, quindi i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di deficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
  
  Altri medicinali antiparkinson: Ad oggi non vi è alcuna indicazione di interazioni che possano precludere l’uso dei medicinali standard antiparkinson in concomitanza con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. In dosi elevate, l’entacapone può interferire con l’assorbimento della carbidopa. Tuttavia, non è stata osservata alcuna interazione con il regime di trattamento raccomandato (200 mg di entacapone fino a 10 volte al giorno). Le interazioni fra entacapone e selegilina sono state investigate in studi con dosi ripetute in pazienti con morbo di Parkinson trattati con levodopa/inibitore della DDC. Non è risultata alcuna interazione. Se associata a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, la dose giornaliera della selegilina non deve superare i 10 mg.
  
  E’ necessario prestare particolare attenzione con la somministrazione concomitante dei seguenti farmaci e la terapia con levodopa.
  
  Antiipertensivi: Si può verificare ipotensione posturale sintomatica se la levodopa viene aggiunta al trattamento di pazienti che già ricevono antiipertensivi. Può essere necessario aggiustare la dose dell’agente antiipertensivo.
  
  Antidepressivi: Raramente sono state riportate reazioni fra cui ipertensione e discinesia con l’uso concomitante di agenti antidepressivi triciclici e levodopa/carbidopa. Negli studi a dosi singole in volontari sani sono state studiate le interazioni tra entacapone e imipramina e tra entacapone e moclobemide. Non si è osservata alcuna interazione farmacologica. Un numero significativo di pazienti con morbo di Parkinson è stato trattato con l’associazione levodopa, carbidopa ed entacapone e parecchi altri farmaci, tra cui gli inibitori delle MAO-A, gli antidepressivi triciclici, gli inibitori del reuptake della noradrenalina, come desipramina, maprotilina e venlafaxina, i medicinali che vengono metabolizzati dalle COMT (es. composti contenenti un gruppo catecolico, paroxetina). Non si è osservata alcuna interazione farmacodinamica. Tuttavia, si deve prestare particolare attenzione quando questi medicinali vengono associati a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).
  
  Altri farmaci: Gli antagonisti dei recettori dopaminici (ad es. alcuni agenti antipsicotici ed antiemetici), la fenitoina e la papaverina possono fare diminuire l’effetto terapeutico di levodopa. I pazienti trattati con tali prodotti in concomitanza con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion devono essere seguiti attentamente per la perdita della risposta terapeutica.
  
  A causa dell'affinità dimostrata in vitro nei confronti del citocromo P450 2C9 (vedere paragrafo 5.2), Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può potenzialmente interferire con i farmaci il cui metabolismo dipende da questo isoenzima, quali ad esempio l'isomero S-warfarin. Tuttavia, in uno studio di interazione effettuato nei volontari sani, entacapone non ha modificato i livelli plasmatici di S-warfarin, mentre il valore dell'AUC per l'isomero R-warfarin è aumentato in media del 18% [CI90 11-26%]. I valori di INR sono aumentati in media del 13% [CI90 6-19%]. Pertanto, nei pazienti in trattamento con warfarin, si raccomanda di effettuare i controlli del valore di INR quando si inizia la somministrazione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
  
  Altre forme d’interazione: Poiché la levodopa compete con alcuni aminoacidi, l’assorbimento di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere deficitario in alcuni pazienti in regime dietetico altamente proteico.
  
  Levodopa ed entacapone possono formare chelati con il ferro nel tratto gastrointestinale. Pertanto Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e le preparazioni a base di ferro devono essere assunti a distanza almeno di 2–3 ore (vedere paragrafo 4.8).
  
  Dati in vitro: Entacapone si lega al sito di legame II dell’albumina umana a cui si legano anche parecchi altri medicinali, inclusi diazepam e ibuprofene. Considerando gli studi in vitro, non si prevedono spiazzamenti significativi a concentrazioni terapeutiche dei medicinali. Inoltre, ad oggi non è risultata alcuna indicazione di interazioni di questo tipo.
6. Fertilità, gravidanza e allattamento
  
  Gravidanza
  
  Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso dell’associazione levodopa/carbidopa/entacapone in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva dei singoli componenti (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i possibili benefici per la madre non siano superiori al possibile rischio per il feto.
  
  Allattamento
  
  La levodopa viene escreta nel latte. Esistono prove che l’allattamento viene inibito durante il trattamento con levodopa. In studi in animali, carbidopa ed entacapone sono stati escreti nel latte, ma non è noto se tali prodotti siano escreti anche nel latte umano. Non è nota la sicurezza di levodopa, carbidopa ed entacapone nei neonati. Le donne non devono allattare durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
  
  Fertilità
  
  In studi preclinici separati condotti su entacapone, carbidopa o levodopa non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità. Non sono stati condotti studi di fertilità su animali riguardanti la combinazione entacapone, levodopa e carbidopa.
7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Levodopa, carbidopa ed entacapone somministrati in associazione possono causare capogiri e ortostatismo sintomatico. Pertanto, è necessario prestare cautela nella guida e nell’utilizzo di macchinari.
  
  Pazienti in trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion che presentino episodi di sonnolenza e/o di attacchi di sonno improvviso devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’intraprendere qualsiasi attività in cui una alterata attenzione potrebbe esporre loro stessi o gli altri a seri rischi o a morte (per es. l’uso di macchinari), fino a che tali episodi ricorrenti non si siano risolti (vedere paragrafo 4.4).
8. Effetti indesiderati
  1. Sintesi del profilo di sicurezza
    
    Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sono discinesie che si verificano in circa il 19% dei pazienti; sintomi gastrointestinali tra cui nausea e diarrea che si verificano in circa il 15% ed il 12% dei pazienti, rispettivamente; dolori muscolari, muscoloscheletrici e del tessuto connettivo che si verificano in circa il 12% dei pazienti; ed una colorazione innocua delle urine marrone-rossastra (cromaturia) che si verifica in circa il 10% dei
    
    pazienti. Reazioni avverse gravi quali emorragia gastrointestinale (non comune) e angioedema (raro) sono state segnalate dagli studi clinici con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o entacapone usati in associazione con levodopa/inibitore della DDC. Con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion si può verificare un'epatite grave, principalmente di tipo colestatico, rabdomiolisi e sindrome neurolettica maligna, sebbene dai dati relativi agli studi clinici non ne sia emerso alcun caso.
  2. Tabella delle reazioni avverse
    
    Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella tabella 1, sono state raccolte sia dai dati derivanti da undici studi clinici in doppio-cieco che hanno coinvolto 3230 pazienti (1810 trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o entacapone in associazione con levodopa/inibitore della DDC, e 1420 trattati con placebo in associazione con con levodopa/inibitore della DDC o con cabergolina in associazione con levodopa/inibitore della DDC), sia dalle segnalazioni successive all’immissione in commercio di entacapone per l’uso associato a levodopa/inibitori della DDC.
    
    Le reazioni avverse sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti e secondo la seguente scala convenzionale: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000,
    
    <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili poiché non si può ottenere nessuna valutazione affidabile dagli studi clinici o dagli studi epidemiologici).
    
    Tabella 1. Reazioni avverse
    
    Patologie del sistema emolinfopoietico
    
    Comune: Anemia
    
    Non comune: Trombocitopena
    
    Disturbi del metabolismo e della nutrizione
    
    Comune: Perdita di peso*, diminuzione dell'appetito*
    
    Disturbi psichiatrici
    
    Comune: Depressione, allucinazioni, stato confusionale*, sogni anomali*, ansia, insonnia Non comune: Psicosi, agitazione*
    
    Non nota: Comportamento suicidario
    
    Patologie del sistema nervoso
    
    Molto comune: Discinesia*
    
    Comune: Peggioramento del parkinsonismo (per es.lentezza nei movimenti)*, tremore, fenomeno dell’ ‘on-off’, distonia, disfunzione dell'attività cognitiva (per es. deficit della memoria, demenza), sonnolenza, capogiro*, cefalea
    
    Non nota: Sindrome neurolettica maligna*
    
    Patologie dell'occhio
    
    Comune: Visione offuscata
    
    Patologie cardiache
    
    Comune: Eventi ischemici diversi dall’infarto del miocardio (per es. angina pectoris)**, irregolarità del ritmo cardiaco
    
    Non comune: Infarto del miocardio**
    
    Patologie vascolari
    
    Comune: Ipotensione ortostatica, ipertensione Non comune: Emoragia gastrointestinale
    
    Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
    
    Comune: Dispnea
    
    Patologie gastrointestinali
    
    Molto comune: Diarrea*, nausea*
    
    Comune: Stitichezza*, vomito*, dispepsia, dolore e fastidio addominali*, bocca secca* Non comune: Colite*, disfagia
    
    Patologie epatobiliari
    
    Non comune: Valori anomali dei test di funzionalità epatica*
    
    Non nota: Epatite principalmente di tipo colestatico (vedere paragrafo 4.4)*
    
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
    
    Comune: Rash*, iperidrosi
    
    Non comune: Alterazione del colore diversa da quella urinaria (ad es. di pelle, unghie, capelli, sudore)*
    
    Raro: Angioedema
    
    Non nota: Orticaria*
    
    Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
    
    Molto comune: Dolori muscolari, muscoloscheletrici e del tessuto connettivo* Comune: Crampi muscolari, artralgia
    
    Non nota: Rabdomiolisi*
    
    Patologie renali e urinarie:
    
    Molto comune: Cromaturia*
    
    Comune: Infezione delle vie urinarie Non comune: Ritenzione urinaria
    
    Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
    
    Comune: Dolore toracico, edema periferico, cadute, anomalie dell'andatura, astenia, affaticamento
    
    Non comune: Malessere
    
    *Reazioni avverse attribuibili principalmente a entacapone o che sono più frequenti (differenza in frequenza di almeno l'1% emersa dai dati di trial clinici) con entacapone rispetto a levodopa/inibitori della DDC. Vedere paragrafo c.
    
    **Le percentuali di incidenza dell’infarto del miocardio e di altri eventi ischemici (0,43% e 1,54%, rispettivamente) derivano da un’analisi di 13 studi in doppio cieco che coinvolgevano 2082 pazienti con fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” che assumevano entacapone.
  3. Descrizione di reazioni avverse particolari
  Le reazioni avverse principalmente attribuibili ad entacapone, oppure che sono più frequenti con entacapone che con levodopa/DDC, sono indicate con un asterisco nella tabella 1, paragrafo 4.8b. Alcune di queste reazioni avverse sono correlate ad un'aumentata attività dopaminergica (per es. discinesia, nausea e vomito) e si verificano più comunemente all'inizio della terapia. La riduzione della dose di levodopa riduce la severità e la frequenza di tali reazioni dopaminergiche. Qualche reazione avversa è notoriamente attribuibile al principio attivo entacapone, tra cui diarrea ed una colorazione delle urine marrone-rossastra. Talvolta, entacapone può anche determinare discolorazione, per es. di pelle, unghie, capelli e sudore. Altre reazioni avverse, indicate con un asterisco nella tabella 1, paragrafo 4.8b, sono segnalate in base alla loro maggiore occorrenza (differenza in frequenza di almeno l'1%) osservata in trial clinici, con entacapone rispetto alla sola levodopa/DDCI, o in singoli rapporti clinici di sicurezza ricevuti dopo l'immissione in commercio di entacapone.
  
  Raramente si sono verificate convulsioni con levodopa/carbidopa; tuttavia non è stata stabilita una relazione causale con la terapia con levodopa/carbidopa.
  
  Disturbi del controllo degli impulsi: nei pazienti trattati con dopamino-agonisti e/o altri trattamenti dopaminergici, contenenti levodopa incluso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, possono verificarsi gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e alimentazione compulsiva (vedere paragrafo 4.4).
  
  Entacapone combinato con levodopa è stato associato a casi isolati di eccessiva sonnolenza diurna e episodi di attacchi di sonno improvviso.
  
  Segnalazione delle reazioni avverse sospette
  
  La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
9. Sovradosaggio
  
  I dati raccolti successivamente alla commercializzazione del prodotto comprendono alcuni casi isolati di sovradosaggio nei quali i massimi dosaggi quotidiani segnalati per levodopa ed entacapone erano di almeno 10.000 mg e 40.000 mg rispettivamente. I sintomi ed i segni acuti osservati in tali casi di sovradosaggio comprendevano agitazione, stato confusionale, coma, bradicardia, tachicardia ventricolare, respiro di Cheyne-Stoke, alterazione della pigmentazione della cute, della lingua e della congiuntiva, e cromaturia. Il trattamento del sovradosaggio acuto con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion è simile al sovradosaggio da levodopa. Tuttavia, la piridossina non è efficace per invertire l’azione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Si consiglia il ricovero ospedaliero del paziente con l’applicazione di misure di sostegno generali, oltre che una lavanda gastrica e la somministrazione di dosi ripetute di carbone: questo può accelerare l’eliminazione dell’entacapone in particolare facendo diminuire il suo assorbimento/riassorbimento da parte del tratto gastro-intestinale. Occorre controllare attentamente l’adeguatezza dell’apparato respiratorio, circolatorio e renale, applicando idonee misure di supporto. Deve essere instaurato un controllo ECG ed il paziente dev’essere seguito attentamente per possibili aritmie cardiache. Se necessario, somministrare una terapia antiaritmica appropriata. Occorre anche considerare l’eventualità che il paziente possa aver assunto anche qualche altro medicinale oltre a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. L’utilità della dialisi nel trattamento del sovradosaggio non è nota.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
1. Proprietà farmacodinamiche
  
  Categoria farmaco-terapeutica: farmaci antiparkinsoniani, dopa e suoi derivati. Codice ATC: N04BA03
  
  Alla luce delle conoscenze attuali, i sintomi del morbo di Parkinson sono legati alla deplezione della dopamina nel corpo striato. La dopamina non attraversa la barriera emato-encefalica. La levodopa, precursore della dopamina, attraversa la barriera emato-encefalica e allevia i sintomi della malattia. Poiché la levodopa viene ampiamente metabolizzata perifericamente, soltanto una piccola quantità di una data dose raggiunge il sistema nervoso centrale quando si somministra la levodopa senza inibitori degli enzimi metabolici.
  
  La carbidopa e la benserazide sono inibitori della DDC periferica che riducono il metabolismo periferico della levodopa a dopamina, e quindi, la quantità di levodopa disponibile nel cervello risulta aumentata. Quando la decarbossilazione della levodopa viene diminuita con la contemporanea somministrazione di un inibitore della DDC, si può utilizzare un dosaggio minore di levodopa, e di conseguenza viene ridotta anche l’incidenza di reazioni avverse quali la nausea.
  
  Con l’inibizione della decarbossilasi mediante un inibitore della DDC, la catecol-O-metiltransferasi (COMT) diviene la via metabolica principale che catalizza la conversione della levodopa a 3-O-
  
  metildopa (3-OMD), un metabolita della levodopa potenzialmente nocivo. L’entacapone è un inibitore reversibile e specifico delle COMT ad azione principalmente periferica, studiato per essere somministrato in associazione alle preparazioni a base di levodopa. L’entacapone rallenta la clearance di levodopa dal circolo sanguigno determinando un aumento della AUC nel profilo farmacocinetico della levodopa. Ne consegue che la risposta clinica a ciascuna dose risulta aumentata e prolungata.
  
  L’evidenza degli effetti terapeutici di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion si basa su due studi di fase III in doppio cieco condotti complessivamente in 376 pazienti affetti da morbo di Parkinson con fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose”, ai quali entacapone o placebo sono stati somministrati con ciascuna dose delle preparazioni di levodopa/inibitori della decarbossilasi. Il periodo giornaliero “on” con e senza entacapone è stato registrato in diari quotidiani da parte dei pazienti. Nel primo studio, entacapone ha fatto aumentare il periodo giornaliero “on” medio di 1 h e 20 min (CI 95%
  
  45 min, 1 h 56 min) rispetto al basale. Questo corrisponde ad un aumento dell’8,3% del periodo
  
  giornaliero “on”. Parimenti, la diminuzione del periodo giornaliero “off” era del 24% nel gruppo trattato con entacapone e dello 0% nel gruppo trattato con placebo. Nel secondo studio il periodo giornaliero “on” medio è aumentato del 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) rispetto al basale. Questo corrisponde ad un aumento medio di 35 min nel periodo giornaliero “on”. Parimenti il periodo giornaliero “off” è diminuito del 18% nei pazienti trattati con entacapone e del 5% in quelli trattati con placebo. Poiché gli effetti delle compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sono pari a quelli della compressa di entacapone 200 mg somministrata in associazione con i preparati standard a base di carbidopa/levodopa disponibili in commercio in dosi equivalenti, questi risultati possono essere applicati anche alla descrizione degli effetti di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
2. Proprietà farmacocinetiche
  
  Caratteristiche generali del principio attivo
  
  Assorbimento/distribuzione: Esistono variazioni sostanziali fra individui e nello stesso individuo nell’assorbimento della levodopa della carbidopa e dell’entacapone. Sia la levodopa che l’entacapone vengono assorbiti ed eliminati rapidamente. La carbidopa viene assorbita ed eliminata un po’ più lentamente rispetto alla levodopa. Se somministrata separatamente rispetto agli altri due principi attivi, la biodisponibilità è del 15-33% per levodopa, del 40-70% per carbidopa, e del 35% per entacapone dopo una dose orale di 200 mg. Gli alimenti ricchi in amminoacidi neutri di grandi dimensioni possono ritardare e fare diminuire l’assorbimento della levodopa. Il cibo non influenza in misura significativa l’assorbimento dell’entacapone. Il volume di distribuzione sia della levodopa (Vd
  
  0,36-1,6 l/kg) che dell’entacapone (Vdss 0,27 l/kg) è relativamente modesto, mentre non sono disponibili dati corrispondenti per la carbidopa.
  
  La levodopa si lega alle proteine plasmatiche solo in misura minore pari al 10-30% e la carbidopa si lega in misura di circa il 36%, mentre l’entacapone si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (circa 98%) – principalmente all’albumina sierica. Alle concentrazioni terapeutiche, entacapone non spiazza altri farmaci fortemente legati (quali warfarina, acido salicilico, fenilbutazone o diazepam), né viene spiazzato in maniera significativa da alcuno di questi farmaci alle concentrazioni terapeutiche o a concentrazioni superiori.
  
  Biotrasformazione ed eliminazione: La levodopa viene ampiamente metabolizzata a vari metaboliti: le vie principali sono la decarbossilazione mediante dopa decarbossilasi (DDC) e la O-metilazione mediante catecol-O-metiltransferasi (COMT).
  
  La carbidopa viene ridotta a due principali metaboliti che vengono eliminati nelle urine sotto forma di glucuronidi e composti non coniugati. La carbidopa immodificata rappresenta circa il 30% dell’escreto urinario totale.
  
  L’entacapone viene metabolizzato quasi completamente prima della sua eliminazione attraverso le urine (10-20%) e la bile e le feci (80-90%). La via metabolica principale è la glucuronizzazione dell’entacapone e del suo metabolita attivo, l’isomero cis-, che rappresenta circa il 5% della quantità complessiva nel plasma.
  
  La clearance totale per la levodopa è compresa in un range di 0,55 e 1,38 l/kg/h e per l’entacapone questa è nel range di 0,70 l/kg/h. L’emivita di eliminazione (t½) è di 0,6-1,3 ore per levodopa, 2-3 ore per carbidopa e 0,4-0,7 ore per entacapone, somministrati ciascuno separatamente.
  
  A causa delle brevi emivite di eliminazione, dopo somministrazione ripetute non si verifica un vero e proprio accumulo di entacapone.
  
  I dati di studi condotti in vitro su preparazioni di microsomi epatici umani indicano che entacapone inibisce il citocromo P450 2C9 (IC50  4 µM). Entacapone ha dimostrato una bassa o nessuna attività inibitoria per altri tipi di isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19); vedere paragrafo 4.5.
  
  Caratteristiche nei pazienti
  
  Anziani: Se somministrata senza carbidopa ed entacapone, l’assorbimento della levodopa è più elevato e la sua eliminazione è più lenta nei soggetti anziani che in quelli più giovani. Tuttavia, associando carbidopa con levodopa, l’assorbimento della levodopa è simile fra soggetti anziani e giovani, ma l’AUC è ancora 1,5 volte superiore negli anziani a causa dell’aumento dell’attività della DDC e della clearance ridotta a causa dell’età. Non esistono differenze significative nell’AUC della carbidopa o di entacapone fra i soggetti più giovani (45-64 anni) e quelli più anziani (65-75 anni).
  
  Sesso: La biodisponibilità della levodopa è significativamente più alta nei soggetti di sesso femminile che in quelli di sesso maschile. Negli studi di farmacocinetica con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, la biodisponibilità della levodopa è risultata più alta nelle donne che negli uomini, soprattutto a causa delle differenze nel peso corporeo, mentre non è risultata alcuna differenza fra i sessi con carbidopa ed entacapone.
  
  Insufficienza epatica: Il metabolismo dell’entacapone risulta rallentato nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh di Classe A e B), che si traduce in una maggiore concentrazione di entacapone nel plasma nelle fasi sia di assorbimento che di eliminazione (vedere i paragrafi 4.2 e 4.3). Non sono stati segnalati particolari studi sulla farmacocinetica di carbidopa e levodopa in pazienti con insufficienza epatica, tuttavia si consiglia di somministrare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con particolare attenzione nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato.
  
  Insufficienza renale: L’insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica dell’entacapone. Non sono stati segnalati studi particolari sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, si può considerare un intervallo più lungo fra le somministrazioni di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nei pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.2).
3. Dati preclinici di sicurezza
  
  I dati preclinici su levodopa, carbidopa ed entacapone, studiati da soli o in associazione, non hanno rilevato alcun rischio particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Negli studi di tossicità a dosi ripetute si sono osservati casi di anemia, dovuti molto probabilmente alla capacità di entacapone di chelare il ferro. Per quanto riguarda la tossicità riproduttiva, nei conigli esposti a livelli compresi nell’intervallo terapeutico si sono osservati diminuzione del peso fetale e un leggero ritardo dello sviluppo osseo. Sia levodopa che associazioni di carbidopa e levodopa hanno provocato malformazioni viscerali e scheletriche nei conigli.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
1. Elenco degli eccipienti
  
  Compressa: Croscarmellosio sodico Magnesio stearato Amido di Mais Mannitolo (E421) Povidone K30 (E1201)
  
  Rivestimento:
  
  Glicerolo (85 per cento) (E422) Ipromellosa
  
  Magnesio stearato Polisorbato 80
  
  Ossido di ferro rosso (E172) Saccarosio
  
  Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172)
2. Incompatibilità
  
  Non pertinente.
3. Periodo di validità
  
  3 anni
4. Precauzioni particolari per la conservazione
  
  Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.
5. Natura e contenuto del contenitore
  
  Bottiglia di polietilene ad alta densità con tappo di chiusura in polipropilene a prova di bambino. Dimensioni delle confezioni:
  
  10, 30, 100, 130, 175 e 250 compresse.
  
  E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6. Precauzioni particolari per lo smaltimento
  
  Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Orion Corporation Orionintie 1

FI-02200 Espoo Finlandia
NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/11/706/001-006
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 24 agosto 2011
DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 75 mg/18,75 mg/200 mg compresse rivestite con film
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascuna compressa contiene 75 mg di levodopa, 18,75 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone. Eccipiente con effetti noti:

Ciascuna compressa contiene 1,4 mg di saccarosio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film

Compressa ovale, di colore bruno chiaro-rossastro, rivestita con film, recante la scritta ‘LCE 75’ incisa su un lato.
INFORMAZIONI CLINICHE
1. Indicazioni terapeutiche
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi (DDC).
2. Posologia e modo di somministrazione
  
  Posologia
  
  La dose giornaliera ottimale deve essere determinata dopo un attento aggiustamento della levodopa per ciascun paziente. La dose giornaliera deve essere ottimizzata preferibilmente utilizzando uno dei sette dosaggi disponibili per il prodotto (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,
  
  100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg,
  
  175 mg/43,75 mg/200 mg o 200 mg/50 mg/200 mg di levodopa/carbidopa/entacapone).
  
  I pazienti devono essere istruiti a prendere una sola compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion per ogni somministrazione. I pazienti che ricevono un dosaggio di carbidopa inferiore a
  
  70-100 mg al giorno hanno una probabilità maggiore di accusare nausea e vomito. Mentre l’esperienza utilizzando una dose giornaliera complessiva di carbidopa superiore a 200 mg è limitata, la dose massima raccomandata per entacapone è di 2.000 mg, quindi la dose massima è di 10 compresse al giorno per i dosaggi di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg,
  
  75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg e
  
  150 mg/37,5 mg/200 mg. Dieci compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  
  150 mg/37,5 mg/200 mg corrispondono a 375 mg di carbidopa al giorno. Sulla base di tale dose giornaliera di carbidopa, la dose massima raccomandata per Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg è di 8 compresse al giorno, e per Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg è di 7 compresse al giorno.
  
  In generale Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere utilizzato nei pazienti trattati con dosi corrispondenti di preparazioni standard a base di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi ed entacapone.
  
  Come modificare la terapia da preparazioni a base di levodopa/inibitori della DDC (carbidopa o benserazide) e compresse di entacapone a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  1. Ai pazienti in corso di trattamento con entacapone e con preparazioni standard a base di levodopa/carbidopa in dosi pari ai dosaggi corrispondenti di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion possono essere somministrate direttamente le compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con dosaggio corrispondente. Per esempio, un paziente che assume una compressa da 50 mg/12,5 mg di levodopa/carbidopa ed una compressa di entacapone da 200 mg quattro volte al giorno può assumere una compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg per quattro volte al giorno al posto della dose consueta di levodopa/carbidopa ed entacapone.
  2. Quando si inizia la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion in pazienti in corso di trattamento con entacapone e levodopa/carbidopa in dosi non corrispondenti alle compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 75 mg/18,75 mg/200 mg (o 50 mg/12,5 mg/200 mg, o 100 mg/25 mg/200 mg o125 mg/31,25 mg/200 mg o 150 mg/37,5 mg/200 mg o
    
    175 mg/43,75 mg/200 mg o 200 mg/50 mg/200 mg), la dose di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere regolata con attenzione per una risposta clinica ottimale. All’inizio, Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion dev’essere regolato in modo da corrispondere il più vicino possibile alla dose giornaliera complessiva in corso d’uso.
  3. Quando si inizia la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion in pazienti già in corso di trattamento con entacapone e levodopa/benserazide in una formulazione a rilascio standard, è opportuno interrompere la somministrazione di levodopa/benserazide la sera precedente ed iniziare la somministrazione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion il mattino successivo. La dose iniziale di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve contenere la medesima quantità di levodopa o una quantità leggermente (5-10%) superiore.
  Come fare passare i pazienti non trattati con entacapone a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  
  La terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere avviata con un dosaggio corrispondente a quello della terapia in corso in alcuni pazienti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie di “fine dose” che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa/inibitori della DDC. Tuttavia, il passaggio diretto da levodopa/inibitori della DDC a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non è consigliato per i pazienti che presentano discinesia o che assumono una dose giornaliera di levodopa superiore a 800 mg. In tali pazienti è consigliabile introdurre il trattamento con entacapone come trattamento a parte (compresse di entacapone) e quindi aggiustare la dose di levodopa se necessario, prima di passare a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
  
  Entacapone potenzia gli effetti della levodopa. Perciò può essere necessario, specialmente nei pazienti che presentano discinesia, ridurre la dose della levodopa del 10-30% nei primi giorni o nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. La dose giornaliera di levodopa può essere ridotta prolungando l’intervallo tra le dosi e/o riducendo la quantità di levodopa ad ogni somministrazione, tenendo in considerazione le condizioni cliniche del paziente.
  
  Aggiustamento della dose durante il trattamento
  
  Quando si rende necessaria una maggiore quantità di levodopa, deve essere preso in considerazione un aumento della frequenza della somministrazione e/o l’uso di un dosaggio diverso di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, nei limiti delle dosi consigliate.
  
  Quando si rende necessaria una quantità minore di levodopa, la dose giornaliera complessiva di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere diminuita riducendo la frequenza delle somministrazioni prolungando l’intervallo tra le dosi, o diminuendo il dosaggio di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion ad una somministrazione.
  
  In caso di uso concomitante di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e di altri prodotti medicinali a base di levodopa, è necessario seguire le raccomandazioni relative alla dose massima.
  
  Interruzione della terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion: Se si interrompe il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (levodopa/carbidopa/entacapone) e si fa passare il paziente ad una terapia con levodopa/inibitore della DDC senza entacapone, occorre aggiustare il dosaggio delle altre terapie antiparkinson per raggiungere un sufficiente controllo dei sintomi parkinsoniani.
  
  Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nei bambini al di sotto dei 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
  
  Pazienti anziani: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion per i pazienti anziani.
  
  Pazienti con insufficienza epatica: Si consiglia di somministrare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato. Può essere necessario ridurre il dosaggio (vedere paragrafo 5.2). In caso di insufficienza epatica grave, vedere paragrafo 4.3.
  
  Pazienti con insufficienza renale: L’insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica dell’entacapone. Non sono stati riportati studi particolari sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con insufficienza renale, quindi la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere somministrata con cautela nei pazienti con insufficienza renale di grado severo, compresi quelli in dialisi (vedere paragrafo 5.2).
  
  Modo di somministrazione
  
  Ciascuna compressa deve essere assunta per via orale con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Una compressa contiene una dose per il trattamento e deve essere somministrata soltanto intera.
3. Controindicazioni
  - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
  - Insufficienza epatica grave.
  - Glaucoma ad angolo chiuso.
  - Feocromocitoma.
  - Somministrazione concomitante di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con un inibitore non-selettivo delle monoaminossidasi (MAO-A e MAO-B) (ad es. fenelzina, tranilcipromina).
  - Somministrazione concomitante con un inibitore selettivo delle MAO-A e con un inibitore selettivo delle MAO-B (vedere paragrafo 4.5).
  - Storia precedente di Sindrome Neurolettica Maligna (NMS) e/o rabdomiolisi di origine non traumatica.
4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
  - Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non è raccomandato per il trattamento delle reazioni extrapiramidali indotte da farmaci.
  - La terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere somministrata con attenzione nei pazienti con patologie ischemiche, malattie cardiovascolari o polmonari di grado severo, asma bronchiale, malattie renali o endocrine, o con una storia di ulcera peptica o convulsioni.
  - Nei pazienti con una storia di infarto del miocardio, che presentano aritmie residue nel nodo atriale o ventricolare: è necessario controllare attentamente la funzione cardiaca durante il primo periodo di aggiustamento della dose.
  - Tutti i pazienti trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di alterazioni psichiche, depressione con propositi suicidi ed altri
    
    gravi comportamenti antisociali. I pazienti con episodi di psicosi nel passato o in atto devono essere trattati con cautela.
  - La somministrazione concomitante di farmaci antipsicotici con proprietà bloccanti dei recettori dopaminergici, specialmente gli antagonisti dei recettori D2, deve essere eseguita con molta cautela ed il paziente deve essere osservato attentamente per la perdita dell’effetto antiparkinsoniano o per l’aggravamento dei suoi sintomi.
  - I pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto possono essere trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con cautela purché la pressione intraoculare sia ben controllata ed il paziente sia seguito attentamente per eventuali variazioni nella pressione intraoculare.
  - Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può provocare ipotensione ortostatica. Quindi Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere somministrato con cautela ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali che possono causare ipotensione ortostatica.
  - Entacapone in associazione con levodopa è stato associato a sonnolenza e ad episodi di attacchi di sonno improvviso in pazienti con morbo di Parkinson. Pertanto si deve usare cautela durante la guida o l’uso di macchine (vedere il paragrafo 4.7).
  - Negli studi clinici, le reazioni avverse di tipo dopaminergico (es. discinesia) sono risultati più frequenti nei pazienti in trattamento con entacapone e agonisti dopaminergici (es. bromocriptina), selegilina o amantadina, rispetto a quelli in trattamento con placebo e la stessa combinazione. Potrebbe essere necessario aggiustare le dosi delle altre terapie antiparkinson quando si inizia il trattamento con entacapone.
  - In pazienti con morbo di Parkinson si è osservata raramente l’insorgenza di rabdomiolisi secondaria a gravi discinesie o a sindrome neurolettica maligna (NMS). Quindi qualsiasi brusca riduzione della dose o sospensione del trattamento con levodopa deve essere osservata con attenzione, specialmente nei pazienti trattati contemporaneamente con neurolettici. La NMS, compresa la rabdomiolisi e l’ipertermia, è caratterizzata da sintomi motori (rigidità, mioclonia, tremore), cambiamenti dello stato mentale (es. agitazione, confusione, coma), ipertermia, disfunzioni del sistema nervoso autonomo (tachicardia, instabilità della pressione sanguigna) ed elevati livelli serici di creatinfosfochinasi. In casi particolari, solo alcuni di questi segni e/o sintomi possono risultare manifesti. La diagnosi precoce è importante per una cura appropriata della NMS. Dopo l’interruzione brusca degli agenti antiparkinsoniani, è stata descritta una sindrome che assomiglia alla sindrome neurolettica maligna e che comprende rigidità muscolare, innalzamento della temperatura corporea, alterazioni dello stato mentale ed aumento della creatinfosfochinasi nel siero. Negli studi clinici controllati in cui entacapone è stato interrotto improvvisamente, non sono stati riportati casi né di NMS né di rabdomiolisi in associazione al trattamento con entacapone. Dall'immissione in commercio sono stati riportati, in associazione al trattamento con entacapone, casi isolati di NMS, specialmente dopo una brusca riduzione o interruzione di entacapone e di altri farmaci dopaminergici concomitanti.
    
    Quando necessario, la sostituzione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con levodopa e inibitore della DDC senza entacapone o altri medicinali dopaminergici deve avvenire progressivamente e potrebbe essere necessario un incremento della dose della levodopa.
  - In caso di necessità di anestesia generale, la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere continuata fino a quando il paziente potrà assumere liquidi e medicinali per bocca. In caso di necessità di sospensione temporanea della terapia, il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere ripreso con la medesima dose non appena il paziente sarà nuovamente in grado di prendere medicinali per via orale.
  - Durante una terapia prolungata con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, è consigliabile un controllo periodico della funzione epatica, ematopoietica, cardiovascolare e renale.
  - Nei pazienti che abbiano manifestato episodi di diarrea si raccomanda il monitoraggio del peso corporeo per evitare perdita eccessiva di peso. La diarrea persistente o prolungata che appare durante l’uso di entacapone può essere un segno di colite. In caso di diarrea persistente o prolungata, si deve sospendere il medicinale e prendere in considerazione l’eventualità di procedere con indagini e una terapia medica appropriate.
  - I pazienti devono essere monitorati regolarmente per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere consapevoli che nei pazienti trattati con dopamino-agonisti e/o altri trattamenti dopaminergici, contenenti levodopa incluso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, possono verificarsi sintomi comportamentali da
    
    disturbi del controllo degli impulsi, comprendenti gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e alimentazione compulsiva. Se si sviluppano questi sintomi, si raccomanda di rivedere il trattamento.
  - Per i pazienti che manifestano anoressia progressiva, astenia e diminuzione di peso in un arco di tempo relativamente breve, si deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un controllo medico generale, incluso il controllo della funzionalità epatica.
  - La combinazione di levodopa/carbidopa può essere responsabile di risultati falsi positivi al test per i chetoni urinari mediante dipstick. Tale reazione non cambia portando ad ebollizione il campione di urina. L’uso di metodi con glucosio-ossidasi può provocare risultati falsi negativi per la glicosuria.
  - Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene saccarosio, quindi i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di deficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
  
  Altri medicinali antiparkinson: Ad oggi non vi è alcuna indicazione di interazioni che possano precludere l’uso dei medicinali standard antiparkinson in concomitanza con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. In dosi elevate, l’entacapone può interferire con l’assorbimento della carbidopa. Tuttavia, non è stata osservata alcuna interazione con il regime di trattamento raccomandato (200 mg di entacapone fino a 10 volte al giorno). Le interazioni fra entacapone e selegilina sono state investigate in studi con dosi ripetute in pazienti con morbo di Parkinson trattati con levodopa/inibitore della DDC. Non è risultata alcuna interazione. Se associata a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, la dose giornaliera della selegilina non deve superare i 10 mg.
  
  E’ necessario prestare particolare attenzione con la somministrazione concomitante dei seguenti farmaci e la terapia con levodopa.
  
  Antiipertensivi: Si può verificare ipotensione posturale sintomatica se la levodopa viene aggiunta al trattamento di pazienti che già ricevono antiipertensivi. Può essere necessario aggiustare la dose dell’agente antiipertensivo.
  
  Antidepressivi: Raramente sono state riportate reazioni fra cui ipertensione e discinesia con l’uso concomitante di agenti antidepressivi triciclici e levodopa/carbidopa. Negli studi a dosi singole in volontari sani sono state studiate le interazioni tra entacapone e imipramina e tra entacapone e moclobemide. Non si è osservata alcuna interazione farmacologica. Un numero significativo di pazienti con morbo di Parkinson è stato trattato con l’associazione levodopa, carbidopa ed entacapone e parecchi altri farmaci, tra cui gli inibitori delle MAO-A, gli antidepressivi triciclici, gli inibitori del reuptake della noradrenalina, come desipramina, maprotilina e venlafaxina, i medicinali che vengono metabolizzati dalle COMT (es. composti contenenti un gruppo catecolico, paroxetina). Non si è osservata alcuna interazione farmacodinamica. Tuttavia, si deve prestare particolare attenzione quando questi medicinali vengono associati a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).
  
  Altri farmaci: Gli antagonisti dei recettori dopaminici (ad es. alcuni agenti antipsicotici ed antiemetici), la fenitoina e la papaverina possono fare diminuire l’effetto terapeutico di levodopa. I pazienti trattati con tali prodotti in concomitanza con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion devono essere seguiti attentamente per la perdita della risposta terapeutica.
  
  A causa dell'affinità dimostrata in vitro nei confronti del citocromo P450 2C9 (vedere paragrafo 5.2), Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può potenzialmente interferire con i farmaci il cui metabolismo dipende da questo isoenzima, quali ad esempio l'isomero S-warfarin. Tuttavia, in uno studio di interazione effettuato nei volontari sani, entacapone non ha modificato i livelli plasmatici di S-warfarin, mentre il valore dell'AUC per l'isomero R-warfarin è aumentato in media del 18% [CI90 11-26%]. I valori di INR sono aumentati in media del 13% [CI90 6-19%]. Pertanto, nei pazienti in trattamento con warfarin, si raccomanda di effettuare i controlli del valore di INR quando si inizia la somministrazione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
  
  Altre forme d’interazione: Poiché la levodopa compete con alcuni aminoacidi, l’assorbimento di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere deficitario in alcuni pazienti in regime dietetico altamente proteico.
  
  Levodopa ed entacapone possono formare chelati con il ferro nel tratto gastrointestinale. Pertanto Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e le preparazioni a base di ferro devono essere assunti a distanza almeno di 2–3 ore (vedere paragrafo 4.8).
  
  Dati in vitro: Entacapone si lega al sito di legame II dell’albumina umana a cui si legano anche parecchi altri medicinali, inclusi diazepam e ibuprofene. Considerando gli studi in vitro, non si prevedono spiazzamenti significativi a concentrazioni terapeutiche dei medicinali. Inoltre, ad oggi non è risultata alcuna indicazione di interazioni di questo tipo.
6. Fertilità, gravidanza e allattamento
  
  Gravidanza
  
  Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso dell’associazione levodopa/carbidopa/entacapone in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva dei singoli componenti (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i possibili benefici per la madre non siano superiori al possibile rischio per il feto.
  
  Allattamento
  
  La levodopa viene escreta nel latte. Esistono prove che l’allattamento viene inibito durante il trattamento con levodopa. In studi in animali, carbidopa ed entacapone sono stati escreti nel latte, ma non è noto se tali prodotti siano escreti anche nel latte umano. Non è nota la sicurezza di levodopa, carbidopa ed entacapone nei neonati. Le donne non devono allattare durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
  
  Fertilità
  
  In studi preclinici separati condotti su entacapone, carbidopa o levodopa non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità. Non sono stati condotti studi di fertilità su animali riguardanti la combinazione entacapone, levodopa e carbidopa.
7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Levodopa, carbidopa ed entacapone somministrati in associazione possono causare capogiri e ortostatismo sintomatico. Pertanto, è necessario prestare cautela nella guida e nell’utilizzo di macchinari.
  
  Pazienti in trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion che presentino episodi di sonnolenza e/o di attacchi di sonno improvviso devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’intraprendere qualsiasi attività in cui una alterata attenzione potrebbe esporre loro stessi o gli altri a seri rischi o a morte (per es. l’uso di macchinari), fino a che tali episodi ricorrenti non si siano risolti (vedere paragrafo 4.4).
8. Effetti indesiderati
  1. Sintesi del profilo di sicurezza
    
    Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sono discinesie che si verificano in circa il 19% dei pazienti; sintomi gastrointestinali tra cui nausea e diarrea che si verificano in circa il 15% ed il 12% dei pazienti, rispettivamente; dolori muscolari,
    
    muscoloscheletrici e del tessuto connettivo che si verificano in circa il 12% dei pazienti; ed una colorazione innocua delle urine marrone-rossastra (cromaturia) che si verifica in circa il 10% dei pazienti. Reazioni avverse gravi quali emorragia gastrointestinale (non comune) e angioedema (raro) sono state segnalate dagli studi clinici con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o entacapone usati in associazione con levodopa/inibitore della DDC. Con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion si può verificare un'epatite grave principalmente di tipo colestatico, rabdomiolisi e sindrome neurolettica maligna sebbene dai dati relativi agli studi clinici non ne sia emerso alcun caso.
  2. Tabella delle reazioni avverse
    
    Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella tabella 1, sono state raccolte sia dai dati derivanti da undici studi clinici in doppio-cieco che hanno coinvolto 3230 pazienti (1810 trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o entacapone in associazione con levodopa/inibitore della DDC, e 1420 trattati con placebo in associazione con con levodopa/inibitore della DDC o con cabergolina in associazione con levodopa/inibitore della DDC), sia dalle segnalazioni successive all’immissione in commercio di entacapone per l’uso associato a levodopa/inibitori della DDC.
    
    Le reazioni avverse sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti e secondo la seguente scala convenzionale: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000,
    
    <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili poiché non si può ottenere nessuna valutazione affidabile dagli studi clinici o dagli studi epidemiologici).
    
    Tabella 1. Reazioni avverse
    
    Patologie del sistema emolinfopoietico
    
    Comune: Anemia
    
    Non comune: Trombocitopena
    
    Disturbi del metabolismo e della nutrizione
    
    Comune: Perdita di peso*, diminuzione dell'appetito*
    
    Disturbi psichiatrici
    
    Comune: Depressione, allucinazioni, stato confusionale*, sogni anomali*, ansia, insonnia Non comune: Psicosi, allucinazioni*
    
    Non nota: Propositi suicidi
    
    Patologie del sistema nervoso
    
    Molto comune: Discinesia*
    
    Comune: Peggioramento del parkinsonismo (per es.lentezza nei movimenti)*, tremore, fenomeno dell’ ‘on-off’, distonia, disfunzione dell'attività cognitiva (per es. deficit della memoria, demenza), sonnolenza, capogiro*, cefalea
    
    Non nota: Sindrome neurolettica maligna*
    
    Patologie dell'occhio
    
    Comune: Visione offuscata
    
    Patologie cardiache
    
    Comune: Eventi ischemici diversi dall’infarto del miocardio (per es. angina pectoris)**, irregolarità del ritmo catrdiaco
    
    Non comune: Infarto del miocardio**
    
    Patologie vascolari
    
    Comune: Ipotensione ortostatica, ipertensione Non comune: Emoragia gastrointestinale
    
    Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
    
    Comune: Dispnea
    
    Patologie gastrointestinali
    
    Molto comune: Diarrea*, nausea*
    
    Comune: Stitichezza*, vomito*, dispepsia, dolore e fastidio addominali*, bocca secca* Non comune: Colite*, disfagia
    
    Patologie epatobiliari
    
    Non comune: Valori anomali dei test di funzionalità epatica*
    
    Non nota: Epatite principalmente di tipo colestatico (vedere paragrafo 4.4)*
    
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
    
    Comune: Rash*, iperidrosi
    
    Non comune: Alterazione del colore diversa da quella urinaria (ad es. di pelle, unghie, capelli, sudore)*
    
    Raro: Angioedema
    
    Non nota: Orticaria*
    
    Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
    
    Molto comune: Dolori muscolari, muscoloscheletrici e del tessuto connettivo* Comune: Crampi muscolari, artralgia
    
    Non nota: Rabdomiolisi*
    
    Patologie renali e urinarie:
    
    Molto comune: Cromaturia*
    
    Comune: Infezione delle vie urinarie Non comune: Ritenzione urinaria
    
    Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
    
    Comune: Dolore toracico, edema periferico, cadute, anomalie dell'andatura, astenia, affaticamento
    
    Non comune: Malessere
    
    *Reazioni avverse attribuibili principalmente a entacapone o che sono più frequenti (differenza in frequenza di almeno l'1% emersa dai dati di trial clinici) con entacapone rispetto a levodopa/inibitori della DDC. Vedere paragrafo c.
    
    **Le percentuali di incidenza dell’infarto del miocardio e di altri eventi ischemici (0,43% e 1,54%, rispettivamente) derivano da un’analisi di 13 studi in doppio cieco che coinvolgevano 2082 pazienti con fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” che assumevano entacapone.
  3. Descrizione di reazioni avverse particolari
  Le reazioni avverse principalmente attribuibili ad entacapone, oppure che sono più frequenti con entacapone che con levodopa/DDC, sono indicate con un asterisco nella tabella 1, paragrafo 4.8b. Alcune di queste reazioni avverse sono correlate ad un'aumentata attività dopaminergica (per es. discinesia, nausea e vomito) e si verificano più comunemente all'inizio della terapia. La riduzione della dose di levodopa riduce la severità e la frequenza di tali reazioni dopaminergiche. Qualche reazione avversa è notoriamente attribuibile al principio attivo entacapone, tra cui diarrea ed una colorazione delle urine marrone-rossastra. Talvolta, entacapone può anche determinare discolorazione, per es. di pelle, unghie, capelli e sudore. Altre reazioni avverse, indicate con un asterisco nella tabella 1, paragrafo 4.8b, sono segnalate in base alla loro maggiore occorrenza (differenza in frequenza di almeno l'1%) osservata in trial clinici, con entacapone rispetto alla sola levodopa/DDCI, o in singoli rapporti clinici di sicurezza ricevuti dopo l'immissione in commercio di entacapone.
  
  Raramente si sono verificate convulsioni con levodopa/carbidopa; tuttavia non è stata stabilita una relazione causale con la terapia con levodopa/carbidopa.
  
  Disturbi del controllo degli impulsi: nei pazienti trattati con dopamino-agonisti e/o altri trattamenti dopaminergici, contenenti levodopa incluso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, possono verificarsi gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e alimentazione compulsiva (vedere paragrafo 4.4).
  
  Entacapone combinato con levodopa è stato associato a casi isolati di eccessiva sonnolenza diurna e episodi di attacchi di sonno improvviso.
  
  Segnalazione delle reazioni avverse sospette
  
  La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
9. Sovradosaggio
  
  I dati raccolti successivamente alla commercializzazione del prodotto comprendono alcuni casi isolati di sovradosaggio nei quali i massimi dosaggi quotidiani segnalati per levodopa ed entacapone erano di almeno 10.000 mg e 40.000 mg rispettivamente. I sintomi ed i segni acuti osservati in tali casi di sovradosaggio comprendevano agitazione, stato confusionale, coma, bradicardia, tachicardia ventricolare, respiro di Cheyne-Stoke, alterazione della pigmentazione della cute, della lingua e della congiuntiva, e cromaturia. Il trattamento del sovradosaggio acuto con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion è simile al sovradosaggio da levodopa. Tuttavia, la piridossina non è efficace per invertire l’azione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Si consiglia il ricovero ospedaliero del paziente con l’applicazione di misure di sostegno generali, oltre che una lavanda gastrica e la somministrazione di dosi ripetute di carbone: questo può accelerare l’eliminazione dell’entacapone in particolare facendo diminuire il suo assorbimento/riassorbimento da parte del tratto gastro-intestinale. Occorre controllare attentamente l’adeguatezza dell’apparato respiratorio, circolatorio e renale, applicando idonee misure di supporto. Deve essere instaurato un controllo ECG ed il paziente dev’essere seguito attentamente per possibili aritmie cardiache. Se necessario, somministrare una terapia antiaritmica appropriata. Occorre anche considerare l’eventualità che il paziente possa aver assunto anche qualche altro medicinale oltre a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. L’utilità della dialisi nel trattamento del sovradosaggio non è nota.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
1. Proprietà farmacodinamiche
  
  Categoria farmaco-terapeutica: farmaci antiparkinsoniani, dopa e suoi derivati. Codice ATC: N04BA03
  
  Alla luce delle conoscenze attuali, i sintomi del morbo di Parkinson sono legati alla deplezione della dopamina nel corpo striato. La dopamina non attraversa la barriera emato-encefalica. La levodopa, precursore della dopamina, attraversa la barriera emato-encefalica e allevia i sintomi della malattia. Poiché la levodopa viene ampiamente metabolizzata perifericamente, soltanto una piccola quantità di una data dose raggiunge il sistema nervoso centrale quando si somministra la levodopa senza inibitori degli enzimi metabolici.
  
  La carbidopa e la benserazide sono inibitori della DDC periferica che riducono il metabolismo periferico della levodopa a dopamina, e quindi, la quantità di levodopa disponibile nel cervello risulta aumentata. Quando la decarbossilazione della levodopa viene diminuita con la contemporanea somministrazione di un inibitore della DDC, si può utilizzare un dosaggio minore di levodopa, e di conseguenza viene ridotta anche l’incidenza di reazioni avverse quali la nausea.
  
  Con l’inibizione della decarbossilasi mediante un inibitore della DDC, la catecol-O-metiltransferasi (COMT) diviene la via metabolica principale che catalizza la conversione della levodopa a 3-O- metildopa (3-OMD), un metabolita della levodopa potenzialmente nocivo. L’entacapone è un inibitore reversibile e specifico delle COMT ad azione principalmente periferica, studiato per essere somministrato in associazione alle preparazioni a base di levodopa. L’entacapone rallenta la clearance di levodopa dal circolo sanguigno determinando un aumento della AUC nel profilo farmacocinetico della levodopa. Ne consegue che la risposta clinica a ciascuna dose risulta aumentata e prolungata.
  
  L’evidenza degli effetti terapeutici di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion si basa su due studi di fase III in doppio cieco condotti complessivamente in 376 pazienti affetti da morbo di Parkinson con fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose”, ai quali entacapone o placebo sono stati somministrati con ciascuna dose delle preparazioni di levodopa/inibitori della decarbossilasi. Il periodo giornaliero “on” con e senza entacapone è stato registrato in diari quotidiani da parte dei pazienti. Nel primo studio, entacapone ha fatto aumentare il periodo giornaliero “on” medio di 1 h e 20 min (CI 95%
  
  45 min, 1 h 56 min) rispetto al basale. Questo corrisponde ad un aumento dell’8,3% del periodo
  
  giornaliero “on”. Parimenti, la diminuzione del periodo giornaliero “off” era del 24% nel gruppo trattato con entacapone e dello 0% nel gruppo trattato con placebo. Nel secondo studio il periodo giornaliero “on” medio è aumentato del 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) rispetto al basale. Questo corrisponde ad un aumento medio di 35 min nel periodo giornaliero “on”. Parimenti il periodo giornaliero “off” è diminuito del 18% nei pazienti trattati con entacapone e del 5% in quelli trattati con placebo. Poiché gli effetti delle compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sono pari a quelli della compressa di entacapone 200 mg somministrata in associazione con i preparati standard a base di carbidopa/levodopa disponibili in commercio in dosi equivalenti, questi risultati possono essere applicati anche alla descrizione degli effetti di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
2. Proprietà farmacocinetiche
  
  Caratteristiche generali del principio attivo
  
  Assorbimento/distribuzione: Esistono variazioni sostanziali fra individui e nello stesso individuo nell’assorbimento della levodopa della carbidopa e dell’entacapone. Sia la levodopa che l’entacapone vengono assorbiti ed eliminati rapidamente. La carbidopa viene assorbita ed eliminata un po’ più lentamente rispetto alla levodopa. Se somministrata separatamente rispetto agli altri due principi attivi, la biodisponibilità è del 15-33% per levodopa, del 40-70% per carbidopa, e del 35% per entacapone dopo una dose orale di 200 mg. Gli alimenti ricchi in amminoacidi neutri di grandi dimensioni possono ritardare e fare diminuire l’assorbimento della levodopa. Il cibo non influenza in misura significativa l’assorbimento dell’entacapone. Il volume di distribuzione sia della levodopa (Vd
  
  0,36-1,6 l/kg) che dell’entacapone (Vdss 0,27 l/kg) è relativamente modesto, mentre non sono disponibili dati corrispondenti per la carbidopa.
  
  La levodopa si lega alle proteine plasmatiche solo in misura minore pari al 10-30% e la carbidopa si lega in misura di circa il 36%, mentre l’entacapone si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (circa 98%) – principalmente all’albumina sierica. Alle concentrazioni terapeutiche, entacapone non spiazza altri farmaci fortemente legati (quali warfarina, acido salicilico, fenilbutazone o diazepam), né viene spiazzato in maniera significativa da alcuno di questi farmaci alle concentrazioni terapeutiche o a concentrazioni superiori.
  
  Biotrasformazione ed eliminazione: La levodopa viene ampiamente metabolizzata a vari metaboliti: le vie principali sono la decarbossilazione mediante dopa decarbossilasi (DDC) e la O-metilazione mediante catecol-O-metiltransferasi (COMT).
  
  La carbidopa viene ridotta a due principali metaboliti che vengono eliminati nelle urine sotto forma di glucuronidi e composti non coniugati. La carbidopa immodificata rappresenta circa il 30% dell’escreto urinario totale.
  
  L’entacapone viene metabolizzato quasi completamente prima della sua eliminazione attraverso le urine (10-20%) e la bile e le feci (80-90%). La via metabolica principale è la glucuronizzazione dell’entacapone e del suo metabolita attivo, l’isomero cis-, che rappresenta circa il 5% della quantità complessiva nel plasma.
  
  La clearance totale per la levodopa è compresa in un range di 0,55 e 1,38 l/kg/h e per l’entacapone questa è nel range di 0,70 l/kg/h. L’emivita di eliminazione (t½) è di 0,6-1,3 ore per levodopa, 2-3 ore per carbidopa e 0,4-0,7 ore per entacapone, somministrati ciascuno separatamente.
  
  A causa delle brevi emivite di eliminazione, dopo somministrazione ripetute non si verifica un vero e proprio accumulo di entacapone.
  
  I dati di studi condotti in vitro su preparazioni di microsomi epatici umani indicano che entacapone inibisce il citocromo P450 2C9 (IC50  4 µM). Entacapone ha dimostrato una bassa o nessuna attività inibitoria per altri tipi di isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19); vedere paragrafo 4.5.
  
  Caratteristiche nei pazienti
  
  Anziani: Se somministrata senza carbidopa ed entacapone, l’assorbimento della levodopa è più elevato e la sua eliminazione è più lenta nei soggetti anziani che in quelli più giovani. Tuttavia, associando carbidopa con levodopa, l’assorbimento della levodopa è simile fra soggetti anziani e giovani, ma l’AUC è ancora 1,5 volte superiore negli anziani a causa dell’aumento dell’attività della DDC e della clearance ridotta a causa dell’età. Non esistono differenze significative nell’AUC della carbidopa o di entacapone fra i soggetti più giovani (45-64 anni) e quelli più anziani (65-75 anni).
  
  Sesso: La biodisponibilità della levodopa è significativamente più alta nei soggetti di sesso femminile che in quelli di sesso maschile. Negli studi di farmacocinetica con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, la biodisponibilità della levodopa è risultata più alta nelle donne che negli uomini, soprattutto a causa delle differenze nel peso corporeo, mentre non è risultata alcuna differenza fra i sessi con carbidopa ed entacapone.
  
  Insufficienza epatica: Il metabolismo dell’entacapone risulta rallentato nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh di Classe A e B), che si traduce in una maggiore concentrazione di entacapone nel plasma nelle fasi sia di assorbimento che di eliminazione (vedere i paragrafi 4.2 e 4.3). Non sono stati segnalati particolari studi sulla farmacocinetica di carbidopa e levodopa in pazienti con insufficienza epatica, tuttavia si consiglia di somministrare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con particolare attenzione nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato.
  
  Insufficienza renale: L’insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica dell’entacapone. Non sono stati segnalati studi particolari sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, si può considerare un intervallo più lungo fra le somministrazioni di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nei pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.2).
3. Dati preclinici di sicurezza
  
  I dati preclinici su levodopa, carbidopa ed entacapone, studiati da soli o in associazione, non hanno rilevato alcun rischio particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Negli studi di tossicità a dosi ripetute si sono osservati casi di anemia, dovuti molto probabilmente alla capacità di entacapone di chelare il ferro. Per quanto riguarda la tossicità riproduttiva, nei conigli esposti a livelli compresi nell’intervallo terapeutico si sono osservati diminuzione del peso fetale e un leggero ritardo dello sviluppo osseo. Sia levodopa che associazioni di carbidopa e levodopa hanno provocato malformazioni viscerali e scheletriche nei conigli.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
1. Elenco degli eccipienti
  
  Compressa: Croscarmellosio sodico Magnesio stearato Amido di Mais Mannitolo (E421) Povidone K30 (E1201)
  
  Rivestimento:
  
  Glicerolo (85 per cento) (E422) Ipromellosa
  
  Magnesio stearato Polisorbato 80
  
  Ossido di ferro rosso (E172) Saccarosio
  
  Titanio diossido (E171)
2. Incompatibilità
  
  Non pertinente.
3. Periodo di validità
  
  3 anni
4. Precauzioni particolari per la conservazione
  
  Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.
5. Natura e contenuto del contenitore
  
  Bottiglia di polietilene ad alta densità con tappo di chiusura in polipropilene a prova di bambino. Dimensioni delle confezioni:
  
  10, 30, 100, 130 e 175 compresse.
  
  E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6. Precauzioni particolari per lo smaltimento
  
  Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Orion Corporation Orionintie 1

FI-02200 Espoo Finlandia
NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/11/706/007-011
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 24 agosto 2011
DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 100 mg/25 mg/200 mg compresse rivestite con film
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascuna compressa contiene 100 mg di levodopa, 25 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone. Eccipientecon effetti noti:

Ciascuna compressa contiene 1,6 mg di saccarosio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film

Compressa ovale, non divisibile, di colore bruno o grigio-rossastro, rivestita con film, recante la scritta ‘LCE 100’ incisa su un lato.
INFORMAZIONI CLINICHE
1. Indicazioni terapeutiche
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi (DDC).
2. Posologia e modo di somministrazione
  
  Posologia
  
  La dose giornaliera ottimale deve essere determinata dopo un attento aggiustamento della levodopa per ciascun paziente. La dose giornaliera deve essere ottimizzata preferibilmente utilizzando uno dei sette dosaggi disponibili per il prodotto (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,
  
  100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg,
  
  175 mg/43,75 mg/200 mg o 200 mg/50 mg/200 mg di levodopa/carbidopa/entacapone).
  
  I pazienti devono essere istruiti a prendere una sola compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion per ogni somministrazione. I pazienti che ricevono un dosaggio di carbidopa inferiore a
  
  70-100 mg al giorno hanno una probabilità maggiore di accusare nausea e vomito. Mentre l’esperienza utilizzando una dose giornaliera complessiva di carbidopa superiore a 200 mg è limitata, la dose massima raccomandata per entacapone è di 2.000 mg, quindi la dose massima è di 10 compresse al giorno per i dosaggi di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg,
  
  75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg e
  
  150 mg/37,5 mg/200 mg. Dieci compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  
  150 mg/37,5 mg/200 mg corrispondono a 375 mg di carbidopa al giorno. Sulla base di tale dose giornaliera di carbidopa, la dose massima raccomandata per Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg è di 8 compresse al giorno, e per Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg è di 7 compresse al giorno.
  
  In generale Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere utilizzato nei pazienti trattati con dosi corrispondenti di preparazioni standard a base di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi ed entacapone.
  
  Come fare passare i pazienti trattati con preparazioni a base di levodopa/inibitori della DDC (carbidopa o benserazide) e compresse di entacapone a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  1. I pazienti in corso di trattamento con entacapone e con preparazioni standard a base di levodopa/carbidopa in dosi pari ai dosaggi corrispondenti di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion possono essere fatti passare direttamente alle compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con dosaggio corrispondente. Per esempio, un paziente che prende una compressa da 100 mg/25 mg di levodopa/carbidopa ed una compressa di entacapone da 200 mg quattro volte al giorno può prendere una compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 100 mg/25 mg/200 mg per quattro volte al giorno al posto della dose consueta di levodopa/carbidopa ed entacapone.
  2. Quando si inizia la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion in pazienti in corso di trattamento con entacapone e levodopa/carbidopa in dosi non corrispondenti alle compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 100 mg/25 mg/50 mg/12,5 mg/200 mg o
    
    75 mg/18,75 mg/200 mg o 125 mg/31,25 mg/200 mg (o 150 mg/37,5 mg/200 mg o
    
    175 mg/43,75 mg/200 mg o 200 mg/50 mg/200 mg), la dose di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere regolata con attenzione per una risposta clinica ottimale. All’inizio, Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion dev’essere regolato in modo da corrispondere il più vicino possibile alla dose giornaliera complessiva in corso d’uso.
  3. Quando si inizia la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion in pazienti già in corso di trattamento con entacapone e levodopa/benserazide in una formulazione a rilascio standard, è opportuno interrompere la somministrazione di levodopa/benserazide la sera precedente, ed iniziare la somministrazione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion il mattino successivo. La dose inizale di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve contenere la medesima quantità di levodopa o una quantità leggermente (5-10%) superiore.
  Come fare passare i pazienti non trattati con entacapone a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  
  La terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere avviata con un dosaggio corrispondente a quello della terapia in corso in alcuni pazienti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie di “fine dose” che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa/inibitori della DDC. Tuttavia, il passaggio diretto da levodopa/inibitori della DDC a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non è consigliato per i pazienti che presentano discinesia o che assumono una dose giornaliera di levodopa superiore a 800 mg. In tali pazienti è consigliabile introdurre il trattamento con entacapone come trattamento a parte (compresse di entacapone) e quindi aggiustare la dose di levodopa se necessario, prima di passare a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
  
  Entacapone potenzia gli effetti della levodopa. Perciò può essere necessario, specialmente nei pazienti che presentano discinesia, ridurre la dose della levodopa del 10-30% nei primi giorni o nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. La dose giornaliera di levodopa può essere ridotta prolungando l’intervallo tra le dosi e/o riducendo la quantità di levodopa ad ogni somministrazione, tenendo in considerazione le condizioni cliniche del paziente.
  
  Aggiustamento della dose durante il trattamento
  
  Quando si rende necessaria una maggiore quantità di levodopa, si deve considerare un aumento della frequenza della somministrazione e/o l’uso di un dosaggio diverso di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, nei limiti delle dosi consigliate.
  
  Quando si rende necessaria una quantità minore di levodopa, la dose giornaliera complessiva di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere diminuita riducendo la frequenza delle somministrazioni prolungando l’intervallo tra le dosi, o diminuendo il dosaggio di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion ad una somministrazione.
  
  In caso di uso concomitante di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e di altri prodotti medicinali a base di levodopa, è necessario seguire le raccomandazioni relative alla dose massima.
  
  Interruzione della terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion: Se si interrompe il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (levodopa/carbidopa/entacapone) e si fa passare il paziente ad una terapia con levodopa/inibitore della DDC senza entacapone, occorre aggiustare il dosaggio delle altre terapie antiparkinson per raggiungere un sufficiente controllo dei sintomi parkinsoniani.
  
  Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nei bambini al di sotto dei 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
  
  Pazienti anziani: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion per i pazienti anziani.
  
  Pazienti con insufficienza epatica: Si consiglia di somministrare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato. Può essere necessario ridurre il dosaggio (vedere paragrafo 5.2). In caso di insufficienza epatica grave, vedere paragrafo 4.3.
  
  Pazienti con insufficienza renale: L’insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica dell’entacapone. Non sono stati riportati studi particolari sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con insufficienza renale, quindi la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere somministrata con cautela nei pazienti con insufficienza renale di grado severo, compresi quelli in dialisi (vedere paragrafo 5.2).
  
  Modo di somministrazione
  
  Ciascuna compressa deve essere assunta per via orale con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Una compressa contiene una dose per il trattamento e deve essere somministrata soltanto intera.
3. Controindicazioni
  - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
  - Insufficienza epatica grave.
  - Glaucoma ad angolo chiuso.
  - Feocromocitoma.
  - Somministrazione concomitante di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con un inibitore non-selettivo delle monoaminossidasi (MAO-A e MAO-B) (ad es. fenelzina, tranilcipromina).
  - Somministrazione concomitante con un inibitore selettivo delle MAO-A e con un inibitore selettivo delle MAO-B (vedere paragrafo 4.5).
  - Storia precedente di Sindrome Neurolettica Maligna (NMS) e/o rabdomiolisi di origine non traumatica.
4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
  - Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non è raccomandato per il trattamento delle reazioni extrapiramidali indotte da farmaci.
  - La terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere somministrata con attenzione nei pazienti con patologie ischemiche, malattie cardiovascolari o polmonari di grado severo, asma bronchiale, malattie renali o endocrine, o con una storia di ulcera peptica o convulsioni.
  - Nei pazienti con una storia di infarto del miocardio, che presentano aritmie residue nel nodo atriale o ventricolare: è necessario controllare attentamente la funzione cardiaca durante il primo periodo di aggiustamento della dose.
  - Tutti i pazienti trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di alterazioni psichiche, depressione con propositi suicidi ed altri
    
    gravi comportamenti antisociali. I pazienti con episodi di psicosi nel passato o in atto devono essere trattati con cautela.
  - La somministrazione concomitante di farmaci antipsicotici con proprietà bloccanti dei recettori dopaminergici, specialmente gli antagonisti dei recettori D2, deve essere eseguita con molta cautela ed il paziente deve essere osservato attentamente per la perdita dell’effetto antiparkinsoniano o per l’aggravamento dei suoi sintomi.
  - I pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto possono essere trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con cautela purché la pressione intraoculare sia ben controllata ed il paziente sia seguito attentamente per eventuali variazioni nella pressione intraoculare.
  - Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può provocare ipotensione ortostatica. Quindi Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere somministrato con cautela ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali che possono causare ipotensione ortostatica.
  - Entacapone in associazione con levodopa è stato associato a sonnolenza e ad episodi di attacchi di sonno improvviso in pazienti con morbo di Parkinson. Pertanto si deve usare cautela durante la guida o l’uso di macchine (vedere il paragrafo 4.7).
  - Negli studi clinici, le reazioni avverse di tipo dopaminergico (es. discinesia) sono risultati più frequenti nei pazienti in trattamento con entacapone e agonisti dopaminergici (es. bromocriptina), selegilina o amantadina, rispetto a quelli in trattamento con placebo e la stessa combinazione. Potrebbe essere necessario aggiustare le dosi delle altre terapie antiparkinson quando si inizia il trattamento con entacapone.
  - In pazienti con morbo di Parkinson si è osservata raramente l’insorgenza di rabdomiolisi secondaria a gravi discinesie o a sindrome neurolettica maligna (NMS). Quindi qualsiasi brusca riduzione della dose o sospensione del trattamento con levodopa deve essere osservata con attenzione, specialmente nei pazienti trattati contemporaneamente con neurolettici. La NMS, compresa la rabdomiolisi e l’ipertermia, è caratterizzata da sintomi motori (rigidità, mioclonia, tremore), cambiamenti dello stato mentale (es. agitazione, confusione, coma), ipertermia, disfunzioni del sistema nervoso autonomo (tachicardia, instabilità della pressione sanguigna) ed elevati livelli serici di creatinfosfochinasi. In casi particolari, solo alcuni di questi segni e/o sintomi possono risultare manifesti. La diagnosi precoce è importante per una cura appropriata della NMS. Dopo l’interruzione brusca degli agenti antiparkinsoniani, è stata descritta una sindrome che assomiglia alla sindrome neurolettica maligna e che comprende rigidità muscolare, innalzamento della temperatura corporea, alterazioni dello stato mentale ed aumento della creatinfosfochinasi nel siero. Negli studi clinici controllati in cui entacapone è stato interrotto improvvisamente, non sono stati riportati casi né di NMS né di rabdomiolisi in associazione al trattamento con entacapone. Dall'immissione in commercio sono stati riportati, in associazione al trattamento con entacapone, casi isolati di NMS, specialmente dopo una brusca riduzione o interruzione di entacapone e di altri farmaci dopaminergici concomitanti.
    
    Quando necessario, la sostituzione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con levodopa e inibitore della DDC senza entacapone o altri medicinali dopaminergici deve avvenire progressivamente e potrebbe essere necessario un incremento della dose della levodopa.
  - In caso di necessità di anestesia generale, la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere continuata fino a quando il paziente potrà assumere liquidi e medicinali per bocca. In caso di necessità di sospensione temporanea della terapia, il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere ripreso con la medesima dose non appena il paziente sarà nuovamente in grado di prendere medicinali per bocca.
  - Durante una terapia prolungata con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, è consigliabile un controllo periodico della funzione epatica, ematopoietica, cardiovascolare e renale.
  - Nei pazienti che abbiano manifestato episodi di diarrea si raccomanda il monitoraggio del peso corporeo per evitare perdita eccessiva di peso. La diarrea persistente o prolungata che appare durante l’uso di entacapone può essere un segno di colite. In caso di diarrea persistente o prolungata, si deve sospendere il medicinale e prendere in considerazione l’eventualità di procedere con indagini e una terapia medica appropriate.
  – I pazienti devono essere monitorati regolarmente per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere consapevoli che nei pazienti trattati con dopamino-agonisti e/o altri trattamenti dopaminergici, contenenti levodopa incluso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, possono verificarsi sintomi comportamentali da
  
  disturbi del controllo degli impulsi, comprendenti gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e alimentazione compulsiva. Se si sviluppano questi sintomi, si raccomanda di rivedere il trattamento.
  - Per i pazienti che manifestano anoressia progressiva, astenia e diminuzione di peso in un arco di tempo relativamente breve, si deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un controllo medico generale, incluso il controllo della funzionalità epatica.
  - La combinazione di levodopa/carbidopa può essere responsabile di risultati falsi positivi al test per i chetoni urinari mediante dipstick. Tale reazione non cambia portando ad ebollizione il campione di urina. L’uso di metodi con glucosio-ossidasi può provocare risultati falsi negativi per la glicosuria.
  - Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene saccarosio, quindi i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di deficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
  
  Altri medicinali antiparkinson: Ad oggi non vi è alcuna indicazione di interazioni che possano precludere l’uso dei medicinali standard antiparkinson in concomitanza con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. In dosi elevate, l’entacapone può interferire con l’assorbimento della carbidopa. Tuttavia, non è stata osservata alcuna interazione con il regime di trattamento raccomandato (200 mg di entacapone fino a 10 volte al giorno). Le interazioni fra entacapone e selegilina sono state investigate in studi con dosi ripetute in pazienti con morbo di Parkinson trattati con levodopa/inibitore della DDC. Non è risultata alcuna interazione. Se associata a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, la dose giornaliera della selegilina non deve superare i 10 mg.
  
  E’ necessario prestare particolare attenzione con la somministrazione concomitante dei seguenti farmaci e la terapia con levodopa.
  
  Antiipertensivi: Si può verificare ipotensione posturale sintomatica se la levodopa viene aggiunta al trattamento di pazienti che già ricevono antiipertensivi. Può essere necessario aggiustare la dose dell’agente antiipertensivo.
  
  Antidepressivi: Raramente sono state riportate reazioni fra cui ipertensione e discinesia con l’uso concomitante di agenti antidepressivi triciclici e levodopa/carbidopa. Negli studi a dosi singole in volontari sani sono state studiate le interazioni tra entacapone e imipramina e tra entacapone e moclobemide. Non si è osservata alcuna interazione farmacologica. Un numero significativo di pazienti con morbo di Parkinson è stato trattato con l’associazione levodopa, carbidopa ed entacapone e parecchi altri farmaci, tra cui gli inibitori delle MAO-A, gli antidepressivi triciclici, gli inibitori del reuptake della noradrenalina, come desipramina, maprotilina e venlafaxina, i medicinali che vengono metabolizzati dalle COMT (es. composti contenenti un gruppo catecolico, paroxetina). Non si è osservata alcuna interazione farmacodinamica. Tuttavia, si deve prestare particolare attenzione quando questi medicinali vengono associati a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).
  
  Altri farmaci: Gli antagonisti dei recettori dopaminici (ad es. alcuni agenti antipsicotici ed antiemetici), la fenitoina e la papaverina possono fare diminuire l’effetto terapeutico di levodopa. I pazienti trattati con tali prodotti in concomitanza con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion devono essere seguiti attentamente per la perdita della risposta terapeutica.
  
  A causa dell'affinità dimostrata in vitro nei confronti del citocromo P450 2C9 (vedere paragrafo 5.2), Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può potenzialmente interferire con i farmaci il cui metabolismo dipende da questo isoenzima, quali ad esempio l'isomero S-warfarin. Tuttavia, in uno studio di interazione effettuato nei volontari sani, entacapone non ha modificato i livelli plasmatici di S-warfarin, mentre il valore dell'AUC per l'isomero R-warfarin è aumentato in media del 18% [CI90 11-26%]. I valori di INR sono aumentati in media del 13% [CI90 6-19%]. Pertanto, nei pazienti in trattamento con warfarin, si raccomanda di effettuare i controlli del valore di INR quando si inizia la
  
  somministrazione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
  
  Altre forme d’interazione: Poiché la levodopa compete con alcuni aminoacidi, l’assorbimento di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere deficitario in alcuni pazienti in regime dietetico altamente proteico.
  
  Levodopa ed entacapone possono formare chelati con il ferro nel tratto gastrointestinale. Pertanto Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e le preparazioni a base di ferro devono essere assunti a distanza almeno di 2–3 ore (vedere paragrafo 4.8).
  
  Dati in vitro: Entacapone si lega al sito di legame II dell’albumina umana a cui si legano anche parecchi altri medicinali, inclusi diazepam e ibuprofene. Considerando gli studi in vitro, non si prevedono spiazzamenti significativi a concentrazioni terapeutiche dei medicinali. Inoltre, ad oggi non è risultata alcuna indicazione di interazioni di questo tipo.
6. Fertilità, gravidanza e allattamento
  
  Gravidanza
  
  Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso dell’associazione levodopa/carbidopa/entacapone in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva dei singoli componenti (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i possibili benefici per la madre non siano superiori al possibile rischio per il feto.
  
  Allattamento
  
  La levodopa viene escreta nel latte. Esistono prove che l’allattamento viene inibito durante il trattamento con levodopa. In studi in animali, carbidopa ed entacapone sono stati escreti nel latte, ma non è noto se tali prodotti siano escreti anche nel latte umano. Non è nota la sicurezza di levodopa, carbidopa ed entacapone nei neonati. Le donne non devono allattare durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
  
  Fertilità
  
  In studi preclinici separati condotti su entacapone, carbidopa o levodopa non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità. Non sono stati condotti studi di fertilità su animali riguardanti la combinazione entacapone, levodopa e carbidopa.
7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Levodopa, carbidopa ed entacapone somministrati in associazione possono causare capogiri e ortostatismo sintomatico. Pertanto, è necessario prestare cautela nella guida e nell’utilizzo di macchinari.
  
  Pazienti in trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion che presentino episodi di sonnolenza e/o di attacchi di sonno improvviso devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’intraprendere qualsiasi attività in cui una alterata attenzione potrebbe esporre loro stessi o gli altri a seri rischi o a morte (per es. l’uso di macchinari), fino a che tali episodi ricorrenti non si siano risolti (vedere il paragrafo 4.4).
8. Effetti indesiderati
  1. Sintesi del profilo di sicurezza
    
    Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sono discinesie che si verificano in circa il 19% dei pazienti; sintomi gastrointestinali tra cui nausea e diarrea che si verificano in circa il 15% ed il 12% dei pazienti, rispettivamente; dolori muscolari, muscoloscheletrici e del tessuto connettivo che si verificano in circa il 12% dei pazienti; ed una colorazione innocua delle urine marrone-rossastra (cromaturia) che si verifica in circa il 10% dei
    
    pazienti. Reazioni avverse gravi quali emorragia gastrointestinale (non comune) e angioedema (raro) sono state segnalate dagli studi clinici con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o entacapone usati in associazione con levodopa/inibitore della DDC. Con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion si può verificare un'epatite grave principalmente di tipo colestatico, rabdomiolisi e sindrome neurolettica maligna sebbene dai dati relativi agli studi clinici non ne sia emerso alcun caso.
  2. Tabella delle reazioni avverse
    
    Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella tabella 1, sono state raccolte sia dai dati derivanti da undici studi clinici in doppio-cieco che hanno coinvolto 3230 pazienti (1810 trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o entacapone in associazione con levodopa/inibitore della DDC, e 1420 trattati con placebo in associazione con con levodopa/inibitore della DDC o con cabergolina in associazione con levodopa/inibitore della DDC), sia dalle segnalazioni successive all’immissione in commercio di entacapone per l’uso associato a levodopa/inibitori della DDC.
    
    Le reazioni avverse sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti e secondo la seguente scala convenzionale: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000,
    
    <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili poiché non si può ottenere nessuna valutazione affidabile dagli studi clinici o dagli studi epidemiologici).
    
    Tabella 1. Reazioni avverse
    
    Patologie del sistema emolinfopoietico
    
    Comune: Anemia
    
    Non comune: Trombocitopena
    
    Disturbi del metabolismo e della nutrizione
    
    Comune: Perdita di peso*, diminuzione dell'appetito*
    
    Disturbi psichiatrici
    
    Comune: Depressione, allucinazioni, stato confusionale*, sogni anomali*, ansia, insonnia Non comune: Psicosi, allucinazioni*
    
    Non nota: Propositi suicidi
    
    Patologie del sistema nervoso
    
    Molto comune: Discinesia*
    
    Comune: Peggioramento del parkinsonismo (per es.lentezza nei movimenti)*, tremore, fenomeno dell’ ‘on-off’, distonia, disfunzione dell'attività cognitiva (per es. deficit della memoria, demenza), sonnolenza, capogiro*, cefalea
    
    Non nota: Sindrome neurolettica maligna*
    
    Patologie dell'occhio
    
    Comune: Visione offuscata
    
    Patologie cardiache
    
    Comune: Eventi ischemici diversi dall’infarto del miocardio (per es. angina pectoris)**, irregolarità del ritmo catrdiaco
    
    Non comune: Infarto del miocardio**
    
    Patologie vascolari
    
    Comune: Ipotensione ortostatica, ipertensione Non comune: Emoragia gastrointestinale
    
    Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
    
    Comune: Dispnea
    
    Patologie gastrointestinali
    
    Molto comune: Diarrea*, nausea*
    
    Comune: Stitichezza*, vomito*, dispepsia, dolore e fastidio addominali*, bocca secca* Non comune: Colite*, disfagia
    
    Patologie epatobiliari
    
    Non comune: Valori anomali dei test di funzionalità epatica*
    
    Non nota: Epatite principalmente di tipo colestatico (vedere paragrafo 4.4)*
    
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
    
    Comune: Rash*, iperidrosi
    
    Non comune: Alterazione del colore diversa da quella urinaria (ad es. di pelle, unghie, capelli, sudore)*
    
    Raro: Angioedema
    
    Non nota: Orticaria*
    
    Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
    
    Molto comune: Dolori muscolari, muscoloscheletrici e del tessuto connettivo* Comune: Crampi muscolari, artralgia
    
    Non nota: Rabdomiolisi*
    
    Patologie renali e urinarie:
    
    Molto comune: Cromaturia*
    
    Comune: Infezione delle vie urinarie Non comune: Ritenzione urinaria
    
    Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
    
    Comune: Dolore toracico, edema periferico, cadute, anomalie dell'andatura, astenia, affaticamento
    
    Non comune: Malessere
    
    *Reazioni avverse attribuibili principalmente a entacapone o che sono più frequenti (differenza in frequenza di almeno l'1% emersa dai dati di trial clinici) con entacapone rispetto a levodopa/inibitori della DDC. Vedere paragrafo c.
    
    **Le percentuali di incidenza dell’infarto del miocardio e di altri eventi ischemici (0,43% e 1,54%, rispettivamente) derivano da un’analisi di 13 studi in doppio cieco che coinvolgevano 2082 pazienti con fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” che assumevano entacapone.
  3. Descrizione di reazioni avverse particolari
  Le reazioni avverse principalmente attribuibili ad entacapone, oppure che sono più frequenti con entacapone che con levodopa/DDC, sono indicate con un asterisco nella tabella 1, paragrafo 4.8b. Alcune di queste reazioni avverse sono correlate ad un'aumentata attività dopaminergica (per es. discinesia, nausea e vomito) e si verificano più comunemente all'inizio della terapia. La riduzione della dose di levodopa riduce la severità e la frequenza di tali reazioni dopaminergiche. Qualche reazione avversa è notoriamente attribuibile al principio attivo entacapone, tra cui diarrea ed una colorazione delle urine marrone-rossastra. Talvolta, entacapone può anche determinare discolorazione, per es. di pelle, unghie, capelli e sudore. Altre reazioni avverse, indicate con un asterisco nella tabella 1, paragrafo 4.8b, sono segnalate in base alla loro maggiore occorrenza (differenza in frequenza di almeno l'1%) osservata in trial clinici, con entacapone rispetto alla sola levodopa/DDCI, o in singoli rapporti clinici di sicurezza ricevuti dopo l'immissione in commercio di entacapone.
  
  Raramente si sono verificate convulsioni con levodopa/carbidopa; tuttavia non è stata stabilita una relazione causale con la terapia con levodopa/carbidopa.
  
  Disturbi del controllo degli impulsi: nei pazienti trattati con dopamino-agonisti e/o altri trattamenti dopaminergici, contenenti levodopa incluso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, possono verificarsi gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e alimentazione compulsiva (vedere paragrafo 4.4).
  
  Entacapone combinato con levodopa è stato associato a casi isolati di eccessiva sonnolenza diurna e episodi di attacchi di sonno improvviso.
  
  Segnalazione delle reazioni avverse sospette
  
  La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
9. Sovradosaggio
  
  I dati raccolti successivamente alla commercializzazione del prodotto comprendono alcuni casi isolati di sovradosaggio nei quali i massimi dosaggi quotidiani segnalati per levodopa ed entacapone erano di almeno 10.000 mg e 40.000 mg rispettivamente. I sintomi ed i segni acuti osservati in tali casi di sovradosaggio comprendevano agitazione, stato confusionale, coma, bradicardia, tachicardia ventricolare, respiro di Cheyne-Stoke, alterazione della pigmentazione della cute, della lingua e della congiuntiva, e cromaturia. Il trattamento del sovradosaggio acuto con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion è simile al sovradosaggio da levodopa. Tuttavia, la piridossina non è efficace per invertire l’azione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Si consiglia il ricovero ospedaliero del paziente con l’applicazione di misure di sostegno generali, oltre che una lavanda gastrica e la somministrazione di dosi ripetute di carbone: questo può accelerare l’eliminazione dell’entacapone in particolare facendo diminuire il suo assorbimento/riassorbimento da parte del tratto gastro-intestinale. Occorre controllare attentamente l’adeguatezza dell’apparato respiratorio, circolatorio e renale, applicando idonee misure di supporto. Deve essere instaurato un controllo ECG ed il paziente dev’essere seguito attentamente per possibili aritmie cardiache. Se necessario, somministrare una terapia antiaritmica appropriata. Occorre anche considerare l’eventualità che il paziente possa aver assunto anche qualche altro medicinale oltre a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. L’utilità della dialisi nel trattamento del sovradosaggio non è nota.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
1. Proprietà farmacodinamiche
  
  Categoria farmaco-terapeutica: farmaci antiparkinsoniani, dopa e suoi derivati. Codice ATC: N04BA03
  
  Alla luce delle conoscenze attuali, i sintomi del morbo di Parkinson sono legati alla deplezione della dopamina nel corpo striato. La dopamina non attraversa la barriera emato-encefalica. La levodopa, precursore della dopamina, attraversa la barriera emato-encefalica e allevia i sintomi della malattia. Poiché la levodopa viene ampiamente metabolizzata perifericamente, soltanto una piccola quantità di una data dose raggiunge il sistema nervoso centrale quando si somministra la levodopa senza inibitori degli enzimi metabolici.
  
  La carbidopa e la benserazide sono inibitori della DDC periferica che riducono il metabolismo periferico della levodopa a dopamina e quindi, la quantità di levodopa disponibile nel cervello risulta aumentata. Quando la decarbossilazione della levodopa viene diminuita con la contemporanea somministrazione di un inibitore della DDC, si può utilizzare un dosaggio minore di levodopa, e di conseguenza viene ridotta anche l’incidenza di reazioni avverse quali la nausea.
  
  Con l’inibizione della decarbossilasi mediante un inibitore della DDC, la catecol-O-metiltransferasi (COMT) diviene la via metabolica principale che catalizza la conversione della levodopa a 3-O-
  
  metildopa (3-OMD), un metabolita della levodopa potenzialmente nocivo. L’entacapone è un inibitore reversibile e specifico delle COMT ad azione principalmente periferica, studiato per essere somministrato in associazione alle preparazioni a base di levodopa. L’entacapone rallenta la clearance di levodopa dal circolo sanguigno determinando un aumento della AUC nel profilo farmacocinetico della levodopa. Ne consegue che la risposta clinica a ciascuna dose risulta aumentata e prolungata.
  
  L’evidenza degli effetti terapeutici di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion si basa su due studi di fase III in doppio cieco condotti complessivamente in 376 pazienti affetti da morbo di Parkinson con fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose”, ai quali entacapone o placebo sono stati somministrati con ciascuna dose delle preparazioni di levodopa/inibitori della decarbossilasi. Il periodo giornaliero “on” con e senza entacapone è stato registrato in diari quotidiani da parte dei pazienti. Nel primo studio, entacapone ha fatto aumentare il periodo giornaliero “on” medio di 1 h e 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) rispetto al basale. Questo corrisponde ad un aumento dell’8,3% del periodo giornaliero “on”. Parimenti, la diminuzione del periodo giornaliero “off” era del 24% nel gruppo trattato con entacapone e dello 0% nel gruppo trattato con placebo. Nel secondo studio il periodo giornaliero “on” medio è aumentato del 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) rispetto al basale. Questo corrisponde ad un aumento medio di 35 min nel periodo giornaliero “on”. Parimenti il periodo giornaliero “off” è diminuito del 18% nei pazienti trattati con entacapone e del 5% in quelli trattati con placebo. Poiché gli effetti delle compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sono pari a quelli della compressa di entacapone 200 mg somministrata in associazione con i preparati standard a base di carbidopa/levodopa disponibili in commercio in dosi equivalenti, questi risultati possono essere applicati anche alla descrizione degli effetti di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
2. Proprietà farmacocinetiche
  
  Caratteristiche generali del principio attivo
  
  Assorbimento/distribuzione: Esistono variazioni sostanziali fra individui e nello stesso individuo nell’assorbimento della levodopa della carbidopa e dell’entacapone. Sia la levodopa che l’entacapone vengono assorbiti ed eliminati rapidamente. La carbidopa viene assorbita ed eliminata un po’ più lentamente rispetto alla levodopa. Se somministrata separatamente rispetto agli altri due principi attivi, la biodisponibilità è del 15-33% per levodopa, del 40-70% per carbidopa, e del 35% per entacapone dopo una dose orale di 200 mg. Gli alimenti ricchi in amminoacidi neutri di grandi dimensioni possono ritardare e fare diminuire l’assorbimento della levodopa. Il cibo non influenza in misura significativa l’assorbimento dell’entacapone. Il volume di distribuzione sia della levodopa (Vd
  
  0,36-1,6 l/kg) che dell’entacapone (Vdss 0,27 l/kg) è relativamente modesto, mentre non sono disponibili dati corrispondenti per la carbidopa.
  
  La levodopa si lega alle proteine plasmatiche solo in misura minore pari al 10-30% e la carbidopa si lega in misura di circa il 36%, mentre l’entacapone si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (circa 98%) – principalmente all’albumina sierica. Alle concentrazioni terapeutiche, entacapone non spiazza altri farmaci fortemente legati (quali warfarina, acido salicilico, fenilbutazone o diazepam), né viene spiazzato in maniera significativa da alcuno di questi farmaci alle concentrazioni terapeutiche o a concentrazioni superiori.
  
  Biotrasformazione ed eliminazione: La levodopa viene ampiamente metabolizzata a vari metaboliti: le vie principali sono la decarbossilazione mediante dopa decarbossilasi (DDC) e la O-metilazione mediante catecol-O-metiltransferasi (COMT).
  
  La carbidopa viene ridotta a due principali metaboliti che vengono eliminati nelle urine sotto forma di glucuronidi e composti non coniugati. La carbidopa immodificata rappresenta circa il 30% dell’escreto urinario totale.
  
  L’ entacapone viene metabolizzato quasi completamente prima della sua eliminazione attraverso le urine (10-20%) e la bile e le feci (80-90%). La via metabolica principale è la glucuronizzazione dell’entacapone e del suo metabolita attivo, l’isomero cis-, che rappresenta circa il 5% della quantità complessiva nel plasma.
  
  La clearance totale per la levodopa è compresa in un range di 0,55 e 1,38 l/kg/h e per l’entacapone questa è nel range di 0,70 l/kg/h. L’emivita di eliminazione (t½) è di 0,6-1,3 ore per levodopa, 2-3 ore per carbidopa e 0,4-0,7 ore per entacapone, somministrati ciascuno separatamente.
  
  A causa delle brevi emivite di eliminazione, dopo somministrazione ripetute non si verifica un vero e proprio accumulo di entacapone.
  
  I dati di studi condotti in vitro su preparazioni di microsomi epatici umani indicano che entacapone inibisce il citocromo P450 2C9 (IC50  4 µM). Entacapone ha dimostrato una bassa o nessuna attività inibitoria per altri tipi di isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19); vedere paragrafo 4.5.
  
  Caratteristiche nei pazienti
  
  Anziani: Se somministrata senza carbidopa ed entacapone, l’assorbimento della levodopa è più elevato e la sua eliminazione è più lenta nei soggetti anziani che in quelli più giovani. Tuttavia, associando carbidopa con levodopa, l’assorbimento della levodopa è simile fra soggetti anziani e giovani, ma l’AUC è ancora 1,5 volte superiore negli anziani a causa dell’aumento dell’attività della DDC e della clearance ridotta a causa dell’età. Non esistono differenze significative nell’AUC della carbidopa o di entacapone fra i soggetti più giovani (45-64 anni) e quelli più anziani (65-75 anni).
  
  Sesso: La biodisponibilità della levodopa è significativamente più alta nei soggetti di sesso femminile che in quelli di sesso maschile. Negli studi di farmacocinetica con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, la biodisponibilità della levodopa è risultata più alta nelle donne che negli uomini, soprattutto a causa delle differenze nel peso corporeo, mentre non è risultata alcuna differenza fra i sessi con carbidopa ed entacapone.
  
  Insufficienza epatica: Il metabolismo dell’entacapone risulta rallentato nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh di Classe A e B), che si traduce in una maggiore concentrazione di entacapone nel plasma nelle fasi sia di assorbimento che di eliminazione (vedere i paragrafi 4.2 e 4.3). Non sono stati segnalati particolari studi sulla farmacocinetica di carbidopa e levodopa in pazienti con insufficienza epatica, tuttavia si consiglia di somministrare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con particolare attenzione nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato.
  
  Insufficienza renale: L’insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica dell’entacapone. Non sono stati segnalati studi particolari sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, si può considerare un intervallo più lungo fra le somministrazioni di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nei pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.2).
3. Dati preclinici di sicurezza
  
  I dati preclinici su levodopa, carbidopa ed entacapone, studiati da soli o in associazione, non hanno rilevato alcun rischio particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Negli studi di tossicità a dosi ripetute si sono osservati casi di anemia, dovuti molto probabilmente alla capacità di entacapone di chelare il ferro. Per quanto riguarda la tossicità riproduttiva, nei conigli esposti a livelli compresi nell’intervallo terapeutico si sono osservati diminuzione del peso fetale e un leggero ritardo dello sviluppo osseo. Sia levodopa che associazioni di carbidopa e levodopa hanno provocato malformazioni viscerali e scheletriche nei conigli.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
1. Elenco degli eccipienti
  
  Compressa: Croscarmellosio sodico Magnesio stearato Amido di Mais Mannitolo (E421) Povidone K30 (E1201)
  
  Rivestimento:
  
  Glicerolo (85 per cento) (E422) Ipromellosa
  
  Magnesio stearato Polisorbato 80
  
  Ossido di ferro rosso (E172) Saccarosio
  
  Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172)
2. Incompatibilità
  
  Non pertinente.
3. Periodo di validità
  
  3 anni
4. Speciali precauzioni per la conservazione
  
  Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
5. Natura e contenuto del contenitore
  
  Bottiglia di polietilene ad alta densità con tappo di chiusura in polipropilene a prova di bambino. Dimensioni delle confezioni:
  
  10, 30, 100, 130, 175 e 250 compresse.
  
  E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6. Precauzioni particolari per lo smaltimento
  
  Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Orion Corporation Orionintie 1

FI-02200 Espoo Finlandia
NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/11/706/012-017
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 24 agosto 2011
DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 125 mg/31,25 mg/200 mg compresse rivestite con film
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascuna compressa contiene 125 mg di levodopa, 31,25 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone. Eccipiente con effetti noti:

Ciascuna compressa contiene 1,6 mg di saccarosio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film

Compressa ovale di colore bruno chiaro-rossastro, rivestita con film, recante la scritta ‘LCE 125’ incisa su un lato.
INFORMAZIONI CLINICHE
1. Indicazioni terapeutiche
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi (DDC).
2. Posologia e modo di somministrazione
  
  Posologia
  
  La dose giornaliera ottimale deve essere determinata dopo un attento aggiustamento della levodopa per ciascun paziente. La dose giornaliera deve essere ottimizzata preferibilmente utilizzando uno dei sette dosaggi disponibili per il prodotto (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,
  
  100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg,
  
  175 mg/43,75 mg/200 mg o 200 mg/50 mg/200 mg di levodopa/carbidopa/entacapone).
  
  I pazienti devono essere istruiti a prendere una sola compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion per ogni somministrazione. I pazienti che ricevono un dosaggio di carbidopa inferiore a
  
  70-100 mg al giorno hanno una probabilità maggiore di accusare nausea e vomito. Mentre l’esperienza utilizzando una dose giornaliera complessiva di carbidopa superiore a 200 mg è limitata, la dose massima raccomandata per entacapone è di 2.000 mg, quindi la dose massima è di 10 compresse al giorno per i dosaggi di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg,
  
  75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg e
  
  150 mg/37,5 mg/200 mg. Dieci compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  
  150 mg/37,5 mg/200 mg corrispondono a 375 mg di carbidopa al giorno. Sulla base di tale dose giornaliera di carbidopa, la dose massima raccomandata per Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg è di 8 compresse al giorno, e per Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg è di 7 compresse al giorno.
  
  In generale Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere utilizzato nei pazienti trattati con dosi corrispondenti di preparazioni standard a base di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi ed entacapone.
  
  Come fare passare i pazienti trattati con preparazioni a base di levodopa/inibitori della DDC (carbidopa o benserazide) e compresse di entacapone a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  1. I pazienti in corso di trattamento con entacapone e con preparazioni standard a base di levodopa/carbidopa in dosi pari ai dosaggi corrispondenti di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion possono essere fatti passare direttamente alle compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con dosaggio corrispondente. Per esempio, un paziente che prende una compressa da 50 mg/12,5 mg di levodopa/carbidopa ed una compressa di entacapone da 200 mg quattro volte al giorno può prendere una compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg per quattro volte al giorno al posto della dose consueta di levodopa/carbidopa ed entacapone.
  2. Quando si inizia la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion in pazienti in corso di trattamento con entacapone e levodopa/carbidopa in dosi non corrispondenti alle compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 125 mg/31,25 mg/200 mg (o 50 mg/12,5 mg/200 mg o 75 mg/18,75 mg/200 mg o 100 mg/25 mg/200 mg o 150 mg/37,5 mg/200 mg o
    
    175 mg/43,75 mg/200 mg o 200 mg/50 mg/200 mg), la dose di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere regolata con attenzione per una risposta clinica ottimale. All’inizio, Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion dev’essere regolato in modo da corrispondere il più vicino possibile alla dose giornaliera complessiva in corso d’uso.
  3. Quando si inizia la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion in pazienti già in corso di trattamento con entacapone e levodopa/benserazide in una formulazione a rilascio standard, si consiglia di interrompere la somministrazione di levodopa/benserazide la sera precedente, ed iniziare la somministrazione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion il mattino successivo. La dose iniziale di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve contenere la medesima quantità di levodopa o una quantità leggermente (5-10%) superiore.
  Come fare passare i pazienti non trattati con entacapone a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  
  La terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere avviata con un dosaggio corrispondente a quello della terapia in corso in alcuni pazienti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie di “fine dose” che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa/inibitori della DDC. Tuttavia, il passaggio diretto da levodopa/inibitori della DDC a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non è consigliato per i pazienti che presentano discinesia o che assumono una dose giornaliera di levodopa superiore a 800 mg. In tali pazienti è consigliabile introdurre il trattamento con entacapone come trattamento a parte (compresse di entacapone) e quindi aggiustare la dose di levodopa se necessario, prima di passare a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
  
  Entacapone potenzia gli effetti della levodopa. Perciò può essere necessario, specialmente nei pazienti che presentano discinesia, ridurre la dose della levodopa del 10-30% nei primi giorni o nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. La dose giornaliera di levodopa può essere ridotta prolungando l’intervallo tra le dosi e/o riducendo la quantità di levodopa ad ogni somministrazione, tenendo in considerazione le condizioni cliniche del paziente.
  
  Aggiustamento della dose durante il trattamento
  
  Quando si rende necessaria una maggiore quantità di levodopa, si deve considerare un aumento della frequenza della somministrazione e/o l’uso di un dosaggio diverso di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, nei limiti delle dosi consigliate.
  
  Quando si rende necessaria una quantità minore di levodopa, la dose giornaliera complessiva di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere diminuita riducendo la frequenza delle somministrazioni prolungando l’intervallo tra le dosi, o diminuendo il dosaggio di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion ad una somministrazione.
  
  In caso di uso concomitante di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e di altri prodotti medicinali a base di levodopa, è necessario seguire le raccomandazioni relative alla dose massima.
  
  Interruzione della terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion: Se si interrompe il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (levodopa/carbidopa/entacapone) e si fa passare il paziente ad una terapia con levodopa/inibitore della DDC senza entacapone, occorre aggiustare il dosaggio delle altre terapie antiparkinson per raggiungere un sufficiente controllo dei sintomi parkinsoniani.
  
  Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nei bambini al di sotto dei 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
  
  Pazienti anziani: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion per i pazienti anziani.
  
  Pazienti con insufficienza epatica: Si consiglia di somministrare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato. Può essere necessario ridurre il dosaggio (vedere paragrafo 5.2). In caso di insufficienza epatica grave, vedere paragrafo 4.3.
  
  Pazienti con insufficienza renale: L’insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica dell’entacapone. Non sono stati riportati studi particolari sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con insufficienza renale, quindi la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere somministrata con cautela nei pazienti con insufficienza renale di grado severo, compresi quelli in dialisi (vedere paragrafo 5.2).
  
  Modo di somministrazione
  
  Ciascuna compressa deve essere assunta per via orale con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Una compressa contiene una dose per il trattamento e deve essere somministrata soltanto intera.
3. Controindicazioni
  - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
  - Insufficienza epatica grave.
  - Glaucoma ad angolo chiuso.
  - Feocromocitoma.
  - Somministrazione concomitante di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con un inibitore non-selettivo delle monoaminossidasi (MAO-A e MAO-B) (ad es. fenelzina, tranilcipromina).
  - Somministrazione concomitante con un inibitore selettivo delle MAO-A e con un inibitore selettivo delle MAO-B (vedere paragrafo 4.5).
  - Storia precedente di Sindrome Neurolettica Maligna (NMS) e/o rabdomiolisi di origine non traumatica.
4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
  - Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non è raccomandato per il trattamento delle reazioni extrapiramidali indotte da farmaci.
  - La terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere somministrata con attenzione nei pazienti con patologie ischemiche, malattie cardiovascolari o polmonari di grado severo, asma bronchiale, malattie renali o endocrine, o con una storia di ulcera peptica o convulsioni.
  - Nei pazienti con una storia di infarto del miocardio, che presentano aritmie residue nel nodo atriale o ventricolare: è necessario controllare attentamente la funzione cardiaca durante il primo periodo di aggiustamento della dose.
  - Tutti i pazienti trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di alterazioni psichiche, depressione con propositi suicidi ed altri
    
    gravi comportamenti antisociali. I pazienti con episodi di psicosi nel passato o in atto devono essere trattati con cautela.
  - La somministrazione concomitante di farmaci antipsicotici con proprietà bloccanti dei recettori dopaminergici, specialmente gli antagonisti dei recettori D2, deve essere eseguita con molta cautela ed il paziente deve essere osservato attentamente per la perdita dell’effetto antiparkinsoniano o per l’aggravamento dei suoi sintomi.
  - I pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto possono essere trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con cautela purché la pressione intraoculare sia ben controllata ed il paziente sia seguito attentamente per eventuali variazioni nella pressione intraoculare.
  - Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può provocare ipotensione ortostatica. Quindi Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere somministrato con cautela ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali che possono causare ipotensione ortostatica.
  - Entacapone in associazione con levodopa è stato associato a sonnolenza e ad episodi di attacchi di sonno improvviso in pazienti con morbo di Parkinson. Pertanto si deve usare cautela durante la guida o l’uso di macchine (vedere il paragrafo 4.7).
  - Negli studi clinici, le reazioni avverse di tipo dopaminergico (es. discinesia) sono risultati più frequenti nei pazienti in trattamento con entacapone e agonisti dopaminergici (es. bromocriptina), selegilina o amantadina, rispetto a quelli in trattamento con placebo e la stessa combinazione. Potrebbe essere necessario aggiustare le dosi delle altre terapie antiparkinson quando si inizia il trattamento con entacapone.
  - In pazienti con morbo di Parkinson si è osservata raramente l’insorgenza di rabdomiolisi secondaria a gravi discinesie o a sindrome neurolettica maligna (NMS). Quindi qualsiasi brusca riduzione della dose o sospensione del trattamento con levodopa deve essere osservata con attenzione, specialmente nei pazienti trattati contemporaneamente con neurolettici. La NMS, compresa la rabdomiolisi e l’ipertermia, è caratterizzata da sintomi motori (rigidità, mioclonia, tremore), cambiamenti dello stato mentale (es. agitazione, confusione, coma), ipertermia, disfunzioni del sistema nervoso autonomo (tachicardia, instabilità della pressione sanguigna) ed elevati livelli serici di creatinfosfochinasi. In casi particolari, solo alcuni di questi segni e/o sintomi possono risultare manifesti. La diagnosi precoce è importante per una cura appropriata della NMS. Dopo l’interruzione brusca degli agenti antiparkinsoniani, è stata descritta una sindrome che assomiglia alla sindrome neurolettica maligna e che comprende rigidità muscolare, innalzamento della temperatura corporea, alterazioni dello stato mentale ed aumento della creatinfosfochinasi nel siero. Negli studi clinici controllati in cui entacapone è stato interrotto improvvisamente, non sono stati riportati casi né di NMS né di rabdomiolisi in associazione al trattamento con entacapone. Dall'immissione in commercio sono stati riportati, in associazione al trattamento con entacapone, casi isolati di NMS, specialmente dopo una brusca riduzione o interruzione di entacapone e di altri farmaci dopaminergici concomitanti.
    
    Quando necessario, la sostituzione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con levodopa e inibitore della DDC senza entacapone o altri medicinali dopaminergici deve avvenire progressivamente e potrebbe essere necessario un incremento della dose della levodopa.
  - In caso di necessità di anestesia generale, la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere continuata fino a quando il paziente potrà assumere liquidi e medicinali per bocca. In caso di necessità di sospensione temporanea della terapia, il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere ripreso con la medesima dose non appena il paziente sarà nuovamente in grado di prendere medicinali per bocca.
  - Durante una terapia prolungata con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, è consigliabile un controllo periodico della funzione epatica, ematopoietica, cardiovascolare e renale.
  - Nei pazienti che abbiano manifestato episodi di diarrea si raccomanda il monitoraggio del peso corporeo per evitare perdita eccessiva di peso. La diarrea persistente o prolungata che appare durante l’uso di entacapone può essere un segno di colite. In caso di diarrea persistente o prolungata, si deve sospendere il medicinale e prendere in considerazione l’eventualità di procedere con indagini e una terapia medica appropriate.
  – I pazienti devono essere monitorati regolarmente per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere consapevoli che nei pazienti trattati con dopamino-agonisti e/o altri trattamenti dopaminergici, contenenti levodopa incluso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, possono verificarsi sintomi comportamentali da
  
  disturbi del controllo degli impulsi, comprendenti gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e alimentazione compulsiva. Se si sviluppano questi sintomi, si raccomanda di rivedere il trattamento.
  - Per i pazienti che manifestano anoressia progressiva, astenia e diminuzione di peso in un arco di tempo relativamente breve, si deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un controllo medico generale, incluso il controllo della funzionalità epatica.
  - La combinazione di levodopa/carbidopa può essere responsabile di risultati falsi positivi al test per i chetoni urinari mediante dipstick. Tale reazione non cambia portando ad ebollizione il campione di urina. L’uso di metodi con glucosio-ossidasi può provocare risultati falsi negativi per la glicosuria.
  - Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene saccarosio, quindi i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di deficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
  
  Altri medicinali antiparkinson: Ad oggi non vi è alcuna indicazione di interazioni che possano precludere l’uso dei medicinali standard antiparkinson in concomitanza con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. In dosi elevate, l’entacapone può interferire con l’assorbimento della carbidopa. Tuttavia, non è stata osservata alcuna interazione con il regime di trattamento raccomandato (200 mg di entacapone fino a 10 volte al giorno). Le interazioni fra entacapone e selegilina sono state investigate in studi con dosi ripetute in pazienti con morbo di Parkinson trattati con levodopa/inibitore della DDC. Non è risultata alcuna interazione. Se associata a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, la dose giornaliera della selegilina non deve superare i 10 mg.
  
  E’ necessario prestare particolare attenzione con la somministrazione concomitante dei seguenti farmaci e la terapia con levodopa.
  
  Antiipertensivi: Si può verificare ipotensione posturale sintomatica se la levodopa viene aggiunta al trattamento di pazienti che già ricevono antiipertensivi. Può essere necessario aggiustare la dose dell’agente antiipertensivo.
  
  Antidepressivi: Raramente sono state riportate reazioni fra cui ipertensione e discinesia con l’uso concomitante di agenti antidepressivi triciclici e levodopa/carbidopa. Negli studi a dosi singole in volontari sani sono state studiate le interazioni tra entacapone e imipramina e tra entacapone e moclobemide. Non si è osservata alcuna interazione farmacologica. Un numero significativo di pazienti con morbo di Parkinson è stato trattato con l’associazione levodopa, carbidopa ed entacapone e parecchi altri farmaci, tra cui gli inibitori delle MAO-A, gli antidepressivi triciclici, gli inibitori del reuptake della noradrenalina, come desipramina, maprotilina e venlafaxina, i medicinali che vengono metabolizzati dalle COMT (es. composti contenenti un gruppo catecolico, paroxetina). Non si è osservata alcuna interazione farmacodinamica. Tuttavia, si deve prestare particolare attenzione quando questi medicinali vengono associati a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).
  
  Altri farmaci: Gli antagonisti dei recettori dopaminici (ad es. alcuni agenti antipsicotici ed antiemetici), la fenitoina e la papaverina possono fare diminuire l’effetto terapeutico di levodopa. I pazienti trattati con tali prodotti in concomitanza con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion devono essere seguiti attentamente per la perdita della risposta terapeutica.
  
  A causa dell'affinità dimostrata in vitro nei confronti del citocromo P450 2C9 (vedere paragrafo 5.2), Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può potenzialmente interferire con i farmaci il cui metabolismo dipende da questo isoenzima, quali ad esempio l'isomero S-warfarin. Tuttavia, in uno studio di interazione effettuato nei volontari sani, entacapone non ha modificato i livelli plasmatici di S-warfarin, mentre il valore dell'AUC per l'isomero R-warfarin è aumentato in media del 18% [CI90 11-26%]. I valori di INR sono aumentati in media del 13% [CI90 6-19%]. Pertanto, nei pazienti in trattamento con warfarin, si raccomanda di effettuare i controlli del valore di INR quando si inizia la
  
  somministrazione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
  
  Altre forme d’interazione: Poiché la levodopa compete con alcuni aminoacidi, l’assorbimento di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere deficitario in alcuni pazienti in regime dietetico altamente proteico.
  
  Levodopa ed entacapone possono formare chelati con il ferro nel tratto gastrointestinale. Pertanto Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e le preparazioni a base di ferro devono essere assunti a distanza almeno di 2–3 ore (vedere paragrafo 4.8).
  
  Dati in vitro: Entacapone si lega al sito di legame II dell’albumina umana a cui si legano anche parecchi altri medicinali, inclusi diazepam e ibuprofene. Considerando gli studi in vitro, non si prevedono spiazzamenti significativi a concentrazioni terapeutiche dei medicinali. Inoltre, ad oggi non è risultata alcuna indicazione di interazioni di questo tipo.
6. Fertilità, gravidanza e allattamento
  
  Gravidanza
  
  Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso dell’associazione levodopa/carbidopa/entacapone in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva dei singoli componenti (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i possibili benefici per la madre non siano superiori al possibile rischio per il feto.
  
  Allattamento
  
  La levodopa viene escreta nel latte. Esistono prove che l’allattamento viene inibito durante il trattamento con levodopa. In studi in animali, carbidopa ed entacapone sono stati escreti nel latte, ma non è noto se tali prodotti siano escreti anche nel latte umano. Non è nota la sicurezza di levodopa, carbidopa ed entacapone nei neonati. Le donne non devono allattare durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
  
  Fertilità
  
  In studi preclinici separati condotti su entacapone, carbidopa o levodopa non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità. Non sono stati condotti studi di fertilità su animali riguardanti la combinazione entacapone, levodopa e carbidopa.
7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Levodopa, carbidopa ed entacapone somministrati in associazione possono causare capogiri e ortostatismo sintomatico. Pertanto, è necessario prestare cautela nella guida e nell’utilizzo di macchinari.
  
  Pazienti in trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion che presentino episodi di sonnolenza e/o di attacchi di sonno improvviso devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’intraprendere qualsiasi attività in cui una alterata attenzione potrebbe esporre loro stessi o gli altri a seri rischi o a morte (per es. l’uso di macchinari), fino a che tali episodi ricorrenti non si siano risolti (vedere il paragrafo 4.4).
8. Effetti indesiderati
  1. Sintesi del profilo di sicurezza
    
    Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sono discinesie che si verificano in circa il 19% dei pazienti; sintomi gastrointestinali tra cui nausea e diarrea che si verificano in circa il 15% ed il 12% dei pazienti, rispettivamente; dolori muscolari, muscoloscheletrici e del tessuto connettivo che si verificano in circa il 12% dei pazienti; ed una colorazione innocua delle urine marrone-rossastra (cromaturia) che si verifica in circa il 10% dei
    
    pazienti. Reazioni avverse gravi quali emorragia gastrointestinale (non comune) e angioedema (raro) sono state segnalate dagli studi clinici con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o entacapone usati in associazione con levodopa/inibitore della DDC. Con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion si può verificare un'epatite grave principalmente di tipo colestatico, rabdomiolisi e sindrome neurolettica maligna sebbene dai dati relativi agli studi clinici non ne sia emerso alcun caso.
  2. Tabella delle reazioni avverse
    
    Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella tabella 1, sono state raccolte sia dai dati derivanti da undici studi clinici in doppio-cieco che hanno coinvolto 3230 pazienti (1810 trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o entacapone in associazione con levodopa/inibitore della DDC, e 1420 trattati con placebo in associazione con con levodopa/inibitore della DDC o con cabergolina in associazione con levodopa/inibitore della DDC), sia dalle segnalazioni successive all’immissione in commercio di entacapone per l’uso associato a levodopa/inibitori della DDC.
    
    Le reazioni avverse sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti e secondo la seguente scala convenzionale: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000,
    
    <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili poiché non si può ottenere nessuna valutazione affidabile dagli studi clinici o dagli studi epidemiologici).
    
    Tabella 1. Reazioni avverse
    
    Patologie del sistema emolinfopoietico
    
    Comune: Anemia
    
    Non comune: Trombocitopena
    
    Disturbi del metabolismo e della nutrizione
    
    Comune: Perdita di peso*, diminuzione dell'appetito*
    
    Disturbi psichiatrici
    
    Comune: Depressione, allucinazioni, stato confusionale*, sogni anomali*, ansia, insonnia Non comune: Psicosi, allucinazioni*
    
    Non nota: Propositi suicidi
    
    Patologie del sistema nervoso
    
    Molto comune: Discinesia*
    
    Comune: Peggioramento del parkinsonismo (per es.lentezza nei movimenti)*, tremore, fenomeno dell’ ‘on-off’, distonia, disfunzione dell'attività cognitiva (per es. deficit della memoria, demenza), sonnolenza, capogiro*, cefalea
    
    Non nota: Sindrome neurolettica maligna*
    
    Patologie dell'occhio
    
    Comune: Visione offuscata
    
    Patologie cardiache
    
    Comune: Eventi ischemici diversi dall’infarto del miocardio (per es. angina pectoris)**, irregolarità del ritmo catrdiaco
    
    Non comune: Infarto del miocardio**
    
    Patologie vascolari
    
    Comune: Ipotensione ortostatica, ipertensione Non comune: Emoragia gastrointestinale
    
    Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
    
    Comune: Dispnea
    
    Patologie gastrointestinali
    
    Molto comune: Diarrea*, nausea*
    
    Comune: Stitichezza*, vomito*, dispepsia, dolore e fastidio addominali*, bocca secca* Non comune: Colite*, disfagia
    
    Patologie epatobiliari
    
    Non comune: Valori anomali dei test di funzionalità epatica*
    
    Non nota: Epatite principalmente di tipo colestatico (vedere paragrafo 4.4)*
    
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
    
    Comune: Rash*, iperidrosi
    
    Non comune: Alterazione del colore diversa da quella urinaria (ad es. di pelle, unghie, capelli, sudore)*
    
    Raro: Angioedema
    
    Non nota: Orticaria*
    
    Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
    
    Molto comune: Dolori muscolari, muscoloscheletrici e del tessuto connettivo* Comune: Crampi muscolari, artralgia
    
    Non nota: Rabdomiolisi*
    
    Patologie renali e urinarie:
    
    Molto comune: Cromaturia*
    
    Comune: Infezione delle vie urinarie Non comune: Ritenzione urinaria
    
    Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
    
    Comune: Dolore toracico, edema periferico, cadute, anomalie dell'andatura, astenia, affaticamento
    
    Non comune: Malessere
    
    *Reazioni avverse attribuibili principalmente a entacapone o che sono più frequenti (differenza in frequenza di almeno l'1% emersa dai dati di trial clinici) con entacapone rispetto a levodopa/inibitori della DDC. Vedere paragrafo c.
    
    **Le percentuali di incidenza dell’infarto del miocardio e di altri eventi ischemici (0,43% e 1,54%, rispettivamente) derivano da un’analisi di 13 studi in doppio cieco che coinvolgevano 2082 pazienti con fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” che assumevano entacapone.
  3. Descrizione di reazioni avverse particolari
  Le reazioni avverse principalmente attribuibili ad entacapone, oppure che sono più frequenti con entacapone che con levodopa/DDC, sono indicate con un asterisco nella tabella 1, paragrafo 4.8b. Alcune di queste reazioni avverse sono correlate ad un'aumentata attività dopaminergica (per es. discinesia, nausea e vomito) e si verificano più comunemente all'inizio della terapia. La riduzione della dose di levodopa riduce la severità e la frequenza di tali reazioni dopaminergiche. Qualche reazione avversa è notoriamente attribuibile al principio attivo entacapone, tra cui diarrea ed una colorazione delle urine marrone-rossastra. Talvolta, entacapone può anche determinare discolorazione, per es. di pelle, unghie, capelli e sudore. Altre reazioni avverse, indicate con un asterisco nella tabella 1, paragrafo 4.8b, sono segnalate in base alla loro maggiore occorrenza (differenza in frequenza di almeno l'1%) osservata in trial clinici, con entacapone rispetto alla sola levodopa/DDCI, o in singoli rapporti clinici di sicurezza ricevuti dopo l'immissione in commercio di entacapone.
  
  Raramente si sono verificate convulsioni con levodopa/carbidopa; tuttavia non è stata stabilita una relazione causale con la terapia con levodopa/carbidopa.
  
  Disturbi del controllo degli impulsi: nei pazienti trattati con dopamino-agonisti e/o altri trattamenti dopaminergici, contenenti levodopa incluso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, possono verificarsi gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e alimentazione compulsiva (vedere paragrafo 4.4).
  
  Entacapone combinato con levodopa è stato associato a casi isolati di eccessiva sonnolenza diurna e episodi di attacchi di sonno improvviso.
  
  Segnalazione delle reazioni avverse sospette
  
  La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
9. Sovradosaggio
  
  I dati raccolti successivamente alla commercializzazione del prodotto comprendono alcuni casi isolati di sovradosaggio nei quali i massimi dosaggi quotidiani segnalati per levodopa ed entacapone erano di almeno 10.000 mg e 40.000 mg rispettivamente. I sintomi ed i segni acuti osservati in tali casi di sovradosaggio comprendevano agitazione, stato confusionale, coma, bradicardia, tachicardia ventricolare, respiro di Cheyne-Stoke, alterazione della pigmentazione della cute, della lingua e della congiuntiva, e cromaturia. Il trattamento del sovradosaggio acuto con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion è simile al sovradosaggio da levodopa. Tuttavia, la piridossina non è efficace per invertire l’azione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Si consiglia il ricovero ospedaliero del paziente con l’applicazione di misure di sostegno generali, oltre che una lavanda gastrica e la somministrazione di dosi ripetute di carbone: questo può accelerare l’eliminazione dell’entacapone in particolare facendo diminuire il suo assorbimento/riassorbimento da parte del tratto gastro-intestinale. Occorre controllare attentamente l’adeguatezza dell’apparato respiratorio, circolatorio e renale, applicando idonee misure di supporto. Deve essere instaurato un controllo ECG ed il paziente dev’essere seguito attentamente per possibili aritmie cardiache. Se necessario, somministrare una terapia antiaritmica appropriata. Occorre anche considerare l’eventualità che il paziente possa aver assunto anche qualche altro medicinale oltre a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. L’utilità della dialisi nel trattamento del sovradosaggio non è nota.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
1. Proprietà farmacodinamiche
  
  Categoria farmaco-terapeutica: farmaci antiparkinsoniani, dopa e suoi derivati. Codice ATC: N04BA03
  
  Alla luce delle conoscenze attuali, i sintomi del morbo di Parkinson sono legati alla deplezione della dopamina nel corpo striato. La dopamina non attraversa la barriera emato-encefalica. La levodopa, precursore della dopamina, attraversa la barriera emato-encefalica e allevia i sintomi della malattia. Poiché la levodopa viene ampiamente metabolizzata perifericamente, soltanto una piccola quantità di una data dose raggiunge il sistema nervoso centrale quando si somministra la levodopa senza inibitori degli enzimi metabolici.
  
  La carbidopa e la benserazide sono inibitori della DDC periferica che riducono il metabolismo periferico della levodopa a dopamina e quindi, la quantità di levodopa disponibile nel cervello risulta aumentata. Quando la decarbossilazione della levodopa viene diminuita con la contemporanea somministrazione di un inibitore della DDC, si può utilizzare un dosaggio minore di levodopa, e di conseguenza viene ridotta anche l’incidenza di reazioni avverse quali la nausea.
  
  Con l’inibizione della decarbossilasi mediante un inibitore della DDC, la catecol-O-metiltransferasi (COMT) diviene la via metabolica principale che catalizza la conversione della levodopa a 3-O-
  
  metildopa (3-OMD), un metabolita della levodopa potenzialmente nocivo. L’entacapone è un inibitore reversibile e specifico delle COMT ad azione principalmente periferica, studiato per essere somministrato in associazione alle preparazioni a base di levodopa. L’entacapone rallenta la clearance di levodopa dal circolo sanguigno determinando un aumento della AUC nel profilo farmacocinetico della levodopa. Ne consegue che la risposta clinica a ciascuna dose risulta aumentata e prolungata.
  
  L’evidenza degli effetti terapeutici di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion si basa su due studi di fase III in doppio cieco condotti complessivamente in 376 pazienti affetti da morbo di Parkinson con fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose”, ai quali entacapone o placebo sono stati somministrati con ciascuna dose delle preparazioni di levodopa/inibitori della decarbossilasi. Il periodo giornaliero “on” con e senza entacapone è stato registrato in diari quotidiani da parte dei pazienti. Nel primo studio, entacapone ha fatto aumentare il periodo giornaliero “on” medio di 1 h e 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) rispetto al basale. Questo corrisponde ad un aumento dell’8,3% del periodo giornaliero “on”. Parimenti, la diminuzione del periodo giornaliero “off” era del 24% nel gruppo trattato con entacapone e dello 0% nel gruppo trattato con placebo. Nel secondo studio il periodo giornaliero “on” medio è aumentato del 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) rispetto al basale. Questo corrisponde ad un aumento medio di 35 min nel periodo giornaliero “on”. Parimenti il periodo giornaliero “off” è diminuito del 18% nei pazienti trattati con entacapone e del 5% in quelli trattati con placebo. Poiché gli effetti delle compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sono pari a quelli della compressa di entacapone 200 mg somministrata in associazione con i preparati standard a base di carbidopa/levodopa disponibili in commercio in dosi equivalenti, questi risultati possono essere applicati anche alla descrizione degli effetti di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
2. Proprietà farmacocinetiche
  
  Caratteristiche generali del principio attivo
  
  Assorbimento/distribuzione: Esistono variazioni sostanziali fra individui e nello stesso individuo nell’assorbimento della levodopa della carbidopa e dell’entacapone. Sia la levodopa che l’entacapone vengono assorbiti ed eliminati rapidamente. La carbidopa viene assorbita ed eliminata un po’ più lentamente rispetto alla levodopa. Se somministrata separatamente rispetto agli altri due principi attivi, la biodisponibilità è del 15-33% per levodopa, del 40-70% per carbidopa, e del 35% per entacapone dopo una dose orale di 200 mg. Gli alimenti ricchi in amminoacidi neutri di grandi dimensioni possono ritardare e fare diminuire l’assorbimento della levodopa. Il cibo non influenza in misura significativa l’assorbimento dell’entacapone. Il volume di distribuzione sia della levodopa (Vd
  
  0,36-1,6 l/kg) che dell’entacapone (Vdss 0,27 l/kg) è relativamente modesto, mentre non sono disponibili dati corrispondenti per la carbidopa.
  
  La levodopa si lega alle proteine plasmatiche solo in misura minore pari al 10-30% e la carbidopa si lega in misura di circa il 36%, mentre l’entacapone si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (circa 98%) – principalmente all’albumina sierica. Alle concentrazioni terapeutiche, entacapone non spiazza altri farmaci fortemente legati (quali warfarina, acido salicilico, fenilbutazone o diazepam), né viene spiazzato in maniera significativa da alcuno di questi farmaci alle concentrazioni terapeutiche o a concentrazioni superiori.
  
  Biotrasformazione ed eliminazione: La levodopa viene ampiamente metabolizzata a vari metaboliti: le vie principali sono la decarbossilazione mediante dopa decarbossilasi (DDC) e la O-metilazione mediante catecol-O-metiltransferasi (COMT).
  
  La carbidopa viene ridotta a due principali metaboliti che vengono eliminati nelle urine sotto forma di glucuronidi e composti non coniugati. La carbidopa immodificata rappresenta circa il 30% dell’escreto urinario totale.
  
  L’ entacapone viene metabolizzato quasi completamente prima della sua eliminazione attraverso le urine (10-20%) e la bile e le feci (80-90%). La via metabolica principale è la glucuronizzazione dell’entacapone e del suo metabolita attivo, l’isomero cis-, che rappresenta circa il 5% della quantità complessiva nel plasma.
  
  La clearance totale per la levodopa è compresa in un range di 0,55 e 1,38 l/kg/h e per l’entacapone questa è nel range di 0,70 l/kg/h. L’emivita di eliminazione (t½) è di 0,6-1,3 ore per levodopa, 2-3 ore per carbidopa e 0,4-0,7 ore per entacapone, somministrati ciascuno separatamente.
  
  A causa delle brevi emivite di eliminazione, dopo somministrazione ripetute non si verifica un vero e proprio accumulo di entacapone.
  
  I dati di studi condotti in vitro su preparazioni di microsomi epatici umani indicano che entacapone inibisce il citocromo P450 2C9 (IC50  4 µM). Entacapone ha dimostrato una bassa o nessuna attività inibitoria per altri tipi di isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19); vedere paragrafo 4.5.
  
  Caratteristiche nei pazienti
  
  Anziani: Se somministrata senza carbidopa ed entacapone, l’assorbimento della levodopa è più elevato e la sua eliminazione è più lenta nei soggetti anziani che in quelli più giovani. Tuttavia, associando carbidopa con levodopa, l’assorbimento della levodopa è simile fra soggetti anziani e giovani, ma l’AUC è ancora 1,5 volte superiore negli anziani a causa dell’aumento dell’attività della DDC e della clearance ridotta a causa dell’età. Non esistono differenze significative nell’AUC della carbidopa o di entacapone fra i soggetti più giovani (45-64 anni) e quelli più anziani (65-75 anni).
  
  Sesso: La biodisponibilità della levodopa è significativamente più alta nei soggetti di sesso femminile che in quelli di sesso maschile. Negli studi di farmacocinetica con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, la biodisponibilità della levodopa è risultata più alta nelle donne che negli uomini, soprattutto a causa delle differenze nel peso corporeo, mentre non è risultata alcuna differenza fra i sessi con carbidopa ed entacapone.
  
  Insufficienza epatica: Il metabolismo dell’entacapone risulta rallentato nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh di Classe A e B), che si traduce in una maggiore concentrazione di entacapone nel plasma nelle fasi sia di assorbimento che di eliminazione (vedere i paragrafi 4.2 e 4.3). Non sono stati segnalati particolari studi sulla farmacocinetica di carbidopa e levodopa in pazienti con insufficienza epatica, tuttavia si consiglia di somministrare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con particolare attenzione nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato.
  
  Insufficienza renale: L’insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica dell’entacapone. Non sono stati segnalati studi particolari sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, si può considerare un intervallo più lungo fra le somministrazioni di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nei pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.2).
3. Dati preclinici di sicurezza
  
  I dati preclinici su levodopa, carbidopa ed entacapone, studiati da soli o in associazione, non hanno rilevato alcun rischio particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Negli studi di tossicità a dosi ripetute si sono osservati casi di anemia, dovuti molto probabilmente alla capacità di entacapone di chelare il ferro. Per quanto riguarda la tossicità riproduttiva, nei conigli esposti a livelli compresi nell’intervallo terapeutico si sono osservati diminuzione del peso fetale e un leggero ritardo dello sviluppo osseo. Sia levodopa che associazioni di carbidopa e levodopa hanno provocato malformazioni viscerali e scheletriche nei conigli.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
1. Elenco degli eccipienti
  
  Compressa: Croscarmellosio sodico Magnesio stearato Amido di Mais Mannitolo (E421) Povidone K30 (E1201)
  
  Rivestimento:
  
  Glicerolo (85 per cento) (E422) Ipromellosa
  
  Magnesio stearato Polisorbato 80
  
  Ossido di ferro rosso (E172) Saccarosio
  
  Titanio diossido (E171)
2. Incompatibilità
  
  Non pertinente.
3. Periodo di validità
  
  3 anni
4. Speciali precauzioni per la conservazione
  
  Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
5. Natura e contenuto del contenitore
  
  Bottiglia di polietilene ad alta densità con tappo di chiusura in polipropilene a prova di bambino. Dimensioni delle confezioni:
  
  10, 30, 100, 130 e 175 compresse.
  
  E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6. Precauzioni particolari per lo smaltimento
  
  Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Orion Corporation Orionintie 1

FI-02200 Espoo Finlandia
NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/11/706/018-022
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 24 agosto 2011
DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg compresse rivestite con film
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascuna compressa contiene 150 mg di levodopa, 37,5 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone. Eccipiente con effetti noti:

Ciascuna compressa contiene 1,9 mg di saccarosio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
FORMA FARMACEUTICA

Compresse rivestite con film

Compressa di forma ellittica allungata, non divisibile, di colore bruno o grigio-rossastro, rivestita con film, recante la scritta ‘LCE 150’ incisa su un lato.
INFORMAZIONI CLINICHE
1. Indicazioni terapeutiche
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi (DDC).
2. Posologia e modo di somministrazione
  
  Posologia
  
  La dose giornaliera ottimale deve essere determinata dopo un attento aggiustamento della levodopa per ciascun paziente. La dose giornaliera deve essere ottimizzata preferibilmente utilizzando uno dei sette dosaggi disponibili per il prodotto (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,
  
  100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg,
  
  175 mg/43,75 mg/200 mg o 200 mg/50 mg/200 mg di levodopa/carbidopa/entacapone).
  
  I pazienti devono essere istruiti a prendere una sola compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion per ogni somministrazione. I pazienti che ricevono un dosaggio di carbidopa inferiore a
  
  70-100 mg al giorno hanno una probabilità maggiore di accusare nausea e vomito. Mentre l’esperienza utilizzando una dose giornaliera complessiva di carbidopa superiore a 200 mg è limitata, la dose massima raccomandata per entacapone è di 2.000 mg, quindi la dose massima è di 10 compresse al giorno per i dosaggi di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg,
  
  75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg e
  
  150 mg/37,5 mg/200 mg. Dieci compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  
  150 mg/37,5 mg/200 mg corrispondono a 375 mg di carbidopa al giorno. Sulla base di tale dose giornaliera di carbidopa, la dose massima raccomandata per Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg è di 8 compresse al giorno, e per Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg è di 7 compresse al giorno.
  
  In generale Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere utilizzato nei pazienti trattati con dosi corrispondenti di preparazioni standard a base di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi ed entacapone.
  
  Come fare passare i pazienti trattati con preparazioni a base di levodopa/inibitori della DDC (carbidopa o benserazide) e compresse di entacapone a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  1. I pazienti in corso di trattamento con entacapone e con preparazioni standard a base di levodopa/carbidopa in dosi pari ai dosaggi corrispondenti di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion possono essere fatti passare direttamente alle compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con dosaggio corrispondente. Per esempio, un paziente che prende una compressa da 150 mg/37,5 mg di levodopa/carbidopa ed una compressa di entacapone da 200 mg quattro volte al giorno può prendere una compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg per quattro volte al giorno al posto della dose consueta di levodopa/carbidopa ed entacapone.
  2. Quando si inizia la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion in pazienti in corso di trattamento con entacapone e levodopa/carbidopa in dosi non corrispondenti alle compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg (o 50 mg/12,5 mg/200 mg o 75 mg/18,75 mg/200 mg o 100 mg/25 mg/200 mg o 125 mg/31,25 mg/200 mg o
    
    175 mg/43,75 mg/200 mg o 200 mg/50 mg/200 mg), la dose di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere regolata con attenzione per una risposta clinica ottimale. All’inizio, Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion dev’essere regolato in modo da corrispondere il più vicino possibile alla dose giornaliera complessiva in corso d’uso.
  3. Quando si inizia la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion in pazienti già in corso di trattamento con entacapone e levodopa/benserazide in una formulazione a rilascio standard, è opportuno interrompere la somministrazione di levodopa/benserazide la sera precedente, ed iniziare la somministrazione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion il mattino successivo. La dose iniziale di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve contenere la medesima quantità di levodopa o una quantità leggermente (5-10%) superiore.
  Come fare passare i pazienti non trattati con entacapone a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  
  La terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere avviata con un dosaggio corrispondente a quello della terapia in corso in alcuni pazienti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie di “fine dose” che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa/inibitori della DDC. Tuttavia, il passaggio diretto da levodopa/inibitori della DDC a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non è consigliato per i pazienti che presentano discinesia o che assumono una dose giornaliera di levodopa superiore a 800 mg. In tali pazienti è consigliabile introdurre il trattamento con entacapone come trattamento a parte (compresse di entacapone) e quindi aggiustare la dose di levodopa se necessario, prima di passare a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
  
  Entacapone potenzia gli effetti della levodopa. Perciò può essere necessario, specialmente nei pazienti che presentano discinesia, ridurre la dose della levodopa del 10-30% nei primi giorni o nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. La dose giornaliera di levodopa può essere ridotta prolungando l’intervallo tra le dosi e/o riducendo la quantità di levodopa ad ogni somministrazione, tenendo in considerazione le condizioni cliniche del paziente.
  
  Aggiustamento della dose durante il trattamento
  
  Quando si rende necessaria una maggiore quantità di levodopa, si deve considerare un aumento della frequenza della somministrazione e/o l’uso di un dosaggio diverso di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, nei limiti delle dosi consigliate.
  
  Quando si rende necessaria una quantità minore di levodopa, la dose giornaliera complessiva di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere diminuita riducendo la frequenza delle somministrazioni prolungando l’intervallo tra le dosi, o diminuendo il dosaggio di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion ad una somministrazione.
  
  In caso di uso concomitante di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e di altri prodotti medicinali a base di levodopa, è necessario seguire le raccomandazioni relative alla dose massima.
  
  Interruzione della terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion: Se si interrompe il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (levodopa/carbidopa/entacapone) e si fa passare il paziente ad una terapia con levodopa/inibitore della DDC senza entacapone, occorre aggiustare il dosaggio delle altre terapie antiparkinson per raggiungere un sufficiente controllo dei sintomi parkinsoniani.
  
  Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nei bambini al di sotto dei 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
  
  Pazienti anziani: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion per i pazienti anziani.
  
  Pazienti con insufficienza epatica: Si consiglia di somministrare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato. Può essere necessario ridurre il dosaggio (vedere paragrafo 5.2). In caso di insufficienza epatica grave, vedere paragrafo 4.3.
  
  Pazienti con insufficienza renale: L’insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica dell’entacapone. Non sono stati riportati studi particolari sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con insufficienza renale, quindi la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere somministrata con cautela nei pazienti con insufficienza renale di grado severo, compresi quelli in dialisi (vedere paragrafo 5.2).
  
  Modo di somministrazione
  
  Ciascuna compressa deve essere assunta per via orale con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Una compressa contiene una dose per il trattamento e deve essere somministrata soltanto intera.
3. Controindicazioni
  - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
  - Insufficienza epatica grave.
  - Glaucoma ad angolo chiuso.
  - Feocromocitoma.
  - Somministrazione concomitante di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con un inibitore non-selettivo delle monoaminossidasi (MAO-A e MAO-B) (ad es. fenelzina, tranilcipromina).
  - Somministrazione concomitante con un inibitore selettivo delle MAO-A e con un inibitore selettivo delle MAO-B (vedere paragrafo 4.5).
  - Storia precedente di Sindrome Neurolettica Maligna (NMS) e/o rabdomiolisi di origine non traumatica.
4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
  - Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non è raccomandato per il trattamento delle reazioni extrapiramidali indotte da farmaci.
  - La terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere somministrata con attenzione nei pazienti con patologie ischemiche, malattie cardiovascolari o polmonari di grado severo, asma bronchiale, malattie renali o endocrine, o con una storia di ulcera peptica o convulsioni.
  - Nei pazienti con una storia di infarto del miocardio, che presentano aritmie residue nel nodo atriale o ventricolare: è necessario controllare attentamente la funzione cardiaca durante il primo periodo di aggiustamento della dose.
  - Tutti i pazienti trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di alterazioni psichiche, depressione con propositi suicidi ed altri
    
    gravi comportamenti antisociali. I pazienti con episodi di psicosi nel passato o in atto devono essere trattati con cautela.
  - La somministrazione concomitante di farmaci antipsicotici con proprietà bloccanti dei recettori dopaminergici, specialmente gli antagonisti dei recettori D2, deve essere eseguita con molta cautela ed il paziente deve essere osservato attentamente per la perdita dell’effetto antiparkinsoniano o per l’aggravamento dei suoi sintomi.
  - I pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto possono essere trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con cautela purché la pressione intraoculare sia ben controllata ed il paziente sia seguito attentamente per eventuali variazioni nella pressione intraoculare.
  - Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può provocare ipotensione ortostatica. Quindi Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere somministrato con cautela ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali che possono causare ipotensione ortostatica.
  - Entacapone in associazione con levodopa è stato associato a sonnolenza e ad episodi di attacchi di sonno improvviso in pazienti con morbo di Parkinson. Pertanto si deve usare cautela durante la guida o l’uso di macchine (vedere il paragrafo 4.7).
  - Negli studi clinici, le reazioni avverse di tipo dopaminergico (es. discinesia) sono risultati più frequenti nei pazienti in trattamento con entacapone e agonisti dopaminergici (es. bromocriptina), selegilina o amantadina, rispetto a quelli in trattamento con placebo e la stessa combinazione. Potrebbe essere necessario aggiustare le dosi delle altre terapie antiparkinson quando si inizia il trattamento con entacapone.
  - In pazienti con morbo di Parkinson si è osservata raramente l’insorgenza di rabdomiolisi secondaria a gravi discinesie o a sindrome neurolettica maligna (NMS). Quindi qualsiasi brusca riduzione della dose o sospensione del trattamento con levodopa deve essere osservata con attenzione, specialmente nei pazienti trattati contemporaneamente con neurolettici. La NMS, compresa la rabdomiolisi e l’ipertermia, è caratterizzata da sintomi motori (rigidità, mioclonia, tremore), cambiamenti dello stato mentale (es. agitazione, confusione, coma), ipertermia, disfunzioni del sistema nervoso autonomo (tachicardia, instabilità della pressione sanguigna) ed elevati livelli serici di creatinfosfochinasi. In casi particolari, solo alcuni di questi segni e/o sintomi possono risultare manifesti. La diagnosi precoce è importante per una cura appropriata della NMS. Dopo l’interruzione brusca degli agenti antiparkinsoniani, è stata descritta una sindrome che assomiglia alla sindrome neurolettica maligna e che comprende rigidità muscolare, innalzamento della temperatura corporea, alterazioni dello stato mentale ed aumento della creatinfosfochinasi nel siero. Negli studi clinici controllati in cui entacapone è stato interrotto improvvisamente, non sono stati riportati casi né di NMS né di rabdomiolisi in associazione al trattamento con entacapone. Dall'immissione in commercio sono stati riportati, in associazione al trattamento con entacapone, casi isolati di NMS, specialmente dopo una brusca riduzione o interruzione di entacapone e di altri farmaci dopaminergici concomitanti.
    
    Quando necessario, la sostituzione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con levodopa e inibitore della DDC senza entacapone o altri medicinali dopaminergici deve avvenire progressivamente e potrebbe essere necessario un incremento della dose della levodopa.
  - In caso di necessità di anestesia generale, la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere continuata fino a quando il paziente potrà assumere liquidi e medicinali per bocca. In caso di necessità di sospensione temporanea della terapia, il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere ripreso con la medesima dose non appena il paziente sarà nuovamente in grado di prendere medicinali per bocca.
  - Durante una terapia prolungata con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, è consigliabile un controllo periodico della funzione epatica, ematopoietica, cardiovascolare e renale.
  - Nei pazienti che abbiano manifestato episodi di diarrea si raccomanda il monitoraggio del peso corporeo per evitare perdita eccessiva di peso. La diarrea persistente o prolungata che appare durante l’uso di entacapone può essere un segno di colite. In caso di diarrea persistente o prolungata, si deve sospendere il medicinale e prendere in considerazione l’eventualità di procedere con indagini e una terapia medica appropriate.
  - I pazienti devono essere monitorati regolarmente per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere consapevoli che nei pazienti trattati con dopamino-agonisti e/o altri trattamenti dopaminergici, contenenti levodopa incluso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, possono verificarsi sintomi comportamentali da
    
    disturbi del controllo degli impulsi, comprendenti gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e alimentazione compulsiva. Se si sviluppano questi sintomi, si raccomanda di rivedere il trattamento.
  - Per i pazienti che manifestano anoressia progressiva, astenia e diminuzione di peso in un arco di tempo relativamente breve, si deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un controllo medico generale, incluso il controllo della funzionalità epatica.
  - La combinazione di levodopa/carbidopa può essere responsabile di risultati falsi positivi al test per i chetoni urinari mediante dipstick. Tale reazione non cambia portando ad ebollizione il campione di urina. L’uso di metodi con glucosio-ossidasi può provocare risultati falsi negativi per la glicosuria.
  - Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene saccarosio, quindi i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di deficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
  
  Altri medicinali antiparkinson: Ad oggi non vi è alcuna indicazione di interazioni che possano precludere l’uso dei medicinali standard antiparkinson in concomitanza con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. In dosi elevate, l’entacapone può interferire con l’assorbimento della carbidopa. Tuttavia, non è stata osservata alcuna interazione con il regime di trattamento raccomandato (200 mg di entacapone fino a 10 volte al giorno). Le interazioni fra entacapone e selegilina sono state investigate in studi con dosi ripetute in pazienti con morbo di Parkinson trattati con levodopa/inibitore della DDC. Non è risultata alcuna interazione. Se associata a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, la dose giornaliera della selegilina non deve superare i 10 mg.
  
  E’ necessario prestare particolare attenzione con la somministrazione concomitante dei seguenti farmaci e la terapia con levodopa.
  
  Antiipertensivi: Si può verificare ipotensione posturale sintomatica se la levodopa viene aggiunta al trattamento di pazienti che già ricevono antiipertensivi. Può essere necessario aggiustare la dose dell’agente antiipertensivo.
  
  Antidepressivi: Raramente sono state riportate reazioni fra cui ipertensione e discinesia con l’uso concomitante di agenti antidepressivi triciclici e levodopa/carbidopa. Negli studi a dosi singole in volontari sani sono state studiate le interazioni tra entacapone e imipramina e tra entacapone e moclobemide. Non si è osservata alcuna interazione farmacologica. Un numero significativo di pazienti con morbo di Parkinson è stato trattato con l’associazione levodopa, carbidopa ed entacapone e parecchi altri farmaci, tra cui gli inibitori delle MAO-A, gli antidepressivi triciclici, gli inibitori del reuptake della noradrenalina, come desipramina, maprotilina e venlafaxina, i medicinali che vengono metabolizzati dalle COMT (es. composti contenenti un gruppo catecolico, paroxetina). Non si è osservata alcuna interazione farmacodinamica. Tuttavia, si deve prestare particolare attenzione quando questi medicinali vengono associati a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).
  
  Altri farmaci: Gli antagonisti dei recettori dopaminici (ad es. alcuni agenti antipsicotici ed antiemetici), la fenitoina e la papaverina possono fare diminuire l’effetto terapeutico di levodopa. I pazienti trattati con tali prodotti in concomitanza con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion devono essere seguiti attentamente per la perdita della risposta terapeutica.
  
  A causa dell'affinità dimostrata in vitro nei confronti del citocromo P450 2C9 (vedere paragrafo 5.2), Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può potenzialmente interferire con i farmaci il cui metabolismo dipende da questo isoenzima, quali ad esempio l'isomero S-warfarin. Tuttavia, in uno studio di interazione effettuato nei volontari sani, entacapone non ha modificato i livelli plasmatici di S-warfarin, mentre il valore dell'AUC per l'isomero R-warfarin è aumentato in media del 18% [CI90 11-26%]. I valori di INR sono aumentati in media del 13% [CI90 6-19%]. Pertanto, nei pazienti in trattamento con warfarin, si raccomanda di effettuare i controlli del valore di INR quando si inizia la
  
  somministrazione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
  
  Altre forme d’interazione: Poiché la levodopa compete con alcuni aminoacidi, l’assorbimento di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere deficitario in alcuni pazienti in regime dietetico altamente proteico.
  
  Levodopa ed entacapone possono formare chelati con il ferro nel tratto gastrointestinale. Pertanto Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e le preparazioni a base di ferro devono essere assunti a distanza almeno di 2–3 ore (vedere paragrafo 4.8).
  
  Dati in vitro: Entacapone si lega al sito di legame II dell’albumina umana a cui si legano anche parecchi altri medicinali, inclusi diazepam e ibuprofene. Considerando gli studi in vitro, non si prevedono spiazzamenti significativi a concentrazioni terapeutiche dei medicinali. Inoltre, ad oggi non è risultata alcuna indicazione di interazioni di questo tipo.
6. Fertilità, gravidanza e allattamento
  
  Gravidanza
  
  Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso dell’associazione levodopa/carbidopa/entacapone in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva dei singoli componenti (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i possibili benefici per la madre non siano superiori al possibile rischio per il feto.
  
  Allattamento
  
  La levodopa viene escreta nel latte. Esistono prove che l’allattamento viene inibito durante il trattamento con levodopa. In studi in animali, carbidopa ed entacapone sono stati escreti nel latte, ma non è noto se tali prodotti siano escreti anche nel latte umano. Non è nota la sicurezza di levodopa, carbidopa ed entacapone nei neonati. Le donne non devono allattare durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
  
  Fertilità
  
  In studi preclinici separati condotti su entacapone, carbidopa o levodopa non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità. Non sono stati condotti studi di fertilità su animali riguardanti la combinazione entacapone, levodopa e carbidopa.
7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Levodopa, carbidopa ed entacapone somministrati in associazione possono causare capogiri e ortostatismo sintomatico. Pertanto, è necessario prestare cautela nella guida e nell’utilizzo di macchinari.
  
  Pazienti in trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion che presentino episodi di sonnolenza e/o di attacchi di sonno improvviso devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’intraprendere qualsiasi attività in cui una alterata attenzione potrebbe esporre loro stessi o gli altri a seri rischi o a morte (per es. l’uso di macchinari), fino a che tali episodi ricorrenti non si siano risolti (vedere il paragrafo 4.4).
8. Effetti indesiderati
  1. Sintesi del profilo di sicurezza
    
    Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sono discinesie che si verificano in circa il 19% dei pazienti; sintomi gastrointestinali tra cui nausea e diarrea che si verificano in circa il 15% ed il 12% dei pazienti, rispettivamente; dolori muscolari, muscoloscheletrici e del tessuto connettivo che si verificano in circa il 12% dei pazienti; ed una colorazione innocua delle urine marrone-rossastra (cromaturia) che si verifica in circa il 10% dei
    
    pazienti. Reazioni avverse gravi quali emorragia gastrointestinale (non comune) e angioedema (raro) sono state segnalate dagli studi clinici con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o entacapone usati in associazione con levodopa/inibitore della DDC. Con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion si può verificare un'epatite grave principalmente di tipo colestatico, rabdomiolisi e sindrome neurolettica maligna sebbene dai dati relativi agli studi clinici non ne sia emerso alcun caso.
  2. Tabella delle reazioni avverse
    
    Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella tabella 1, sono state raccolte sia dai dati derivanti da undici studi clinici in doppio-cieco che hanno coinvolto 3230 pazienti (1810 trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o entacapone in associazione con levodopa/inibitore della DDC, e 1420 trattati con placebo in associazione con con levodopa/inibitore della DDC o con cabergolina in associazione con levodopa/inibitore della DDC), sia dalle segnalazioni successive all’immissione in commercio di entacapone per l’uso associato a levodopa/inibitori della DDC.
    
    Le reazioni avverse sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti e secondo la seguente scala convenzionale: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000,
    
    <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili poiché non si può ottenere nessuna valutazione affidabile dagli studi clinici o dagli studi epidemiologici).
    
    Tabella 1. Reazioni avverse
    
    Patologie del sistema emolinfopoietico
    
    Comune: Anemia
    
    Non comune: Trombocitopena
    
    Disturbi del metabolismo e della nutrizione
    
    Comune: Perdita di peso*, diminuzione dell'appetito*
    
    Disturbi psichiatrici
    
    Comune: Depressione, allucinazioni, stato confusionale*, sogni anomali*, ansia, insonnia Non comune: Psicosi, allucinazioni*
    
    Non nota: Propositi suicidi
    
    Patologie del sistema nervoso
    
    Molto comune: Discinesia*
    
    Comune: Peggioramento del parkinsonismo (per es.lentezza nei movimenti)*, tremore, fenomeno dell’ ‘on-off’, distonia, disfunzione dell'attività cognitiva (per es. deficit della memoria, demenza), sonnolenza, capogiro*, cefalea
    
    Non nota: Sindrome neurolettica maligna*
    
    Patologie dell'occhio
    
    Comune: Visione offuscata
    
    Patologie cardiache
    
    Comune: Eventi ischemici diversi dall’infarto del miocardio (per es. angina pectoris)**, irregolarità del ritmo catrdiaco
    
    Non comune: Infarto del miocardio**
    
    Patologie vascolari
    
    Comune: Ipotensione ortostatica, ipertensione Non comune: Emoragia gastrointestinale
    
    Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
    
    Comune: Dispnea
    
    Patologie gastrointestinali
    
    Molto comune: Diarrea*, nausea*
    
    Comune: Stitichezza*, vomito*, dispepsia, dolore e fastidio addominali*, bocca secca* Non comune: Colite*, disfagia
    
    Patologie epatobiliari
    
    Non comune: Valori anomali dei test di funzionalità epatica*
    
    Non nota: Epatite principalmente di tipo colestatico (vedere paragrafo 4.4)*
    
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
    
    Comune: Rash*, iperidrosi
    
    Non comune: Alterazione del colore diversa da quella urinaria (ad es. di pelle, unghie, capelli, sudore)*
    
    Raro: Angioedema
    
    Non nota: Orticaria*
    
    Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
    
    Molto comune: Dolori muscolari, muscoloscheletrici e del tessuto connettivo* Comune: Crampi muscolari, artralgia
    
    Non nota: Rabdomiolisi*
    
    Patologie renali e urinarie:
    
    Molto comune: Cromaturia*
    
    Comune: Infezione delle vie urinarie Non comune: Ritenzione urinaria
    
    Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
    
    Comune: Dolore toracico, edema periferico, cadute, anomalie dell'andatura, astenia, affaticamento
    
    Non comune: Malessere
    
    *Reazioni avverse attribuibili principalmente a entacapone o che sono più frequenti (differenza in frequenza di almeno l'1% emersa dai dati di trial clinici) con entacapone rispetto a levodopa/inibitori della DDC. Vedere paragrafo c.
    
    **Le percentuali di incidenza dell’infarto del miocardio e di altri eventi ischemici (0,43% e 1,54%, rispettivamente) derivano da un’analisi di 13 studi in doppio cieco che coinvolgevano 2082 pazienti con fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” che assumevano entacapone.
  3. Descrizione di reazioni avverse particolari
  Le reazioni avverse principalmente attribuibili ad entacapone, oppure che sono più frequenti con entacapone che con levodopa/DDC, sono indicate con un asterisco nella tabella 1, paragrafo 4.8b. Alcune di queste reazioni avverse sono correlate ad un'aumentata attività dopaminergica (per es. discinesia, nausea e vomito) e si verificano più comunemente all'inizio della terapia. La riduzione della dose di levodopa riduce la severità e la frequenza di tali reazioni dopaminergiche. Qualche reazione avversa è notoriamente attribuibile al principio attivo entacapone, tra cui diarrea ed una colorazione delle urine marrone rossastra. Talvolta, entacapone può anche determinare discolorazione, per es. di pelle, unghie, capelli e sudore. Altre reazioni avverse, indicate con un asterisco nella tabella 1, paragrafo 4.8b, sono segnalate in base alla loro maggiore occorrenza (differenza in frequenza di almeno l'1%) osservata in trial clinici, con entacapone rispetto alla sola levodopa/DDCI, o in singoli rapporti clinici di sicurezza ricevuti dopo l'immissione in commercio di entacapone.
  
  Raramente si sono verificate convulsioni con levodopa/carbidopa; tuttavia non è stata stabilita una relazione causale con la terapia con levodopa/carbidopa.
  
  Disturbi del controllo degli impulsi: nei pazienti trattati con dopamino-agonisti e/o altri trattamenti dopaminergici, contenenti levodopa incluso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, possono verificarsi gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e alimentazione compulsiva (vedere paragrafo 4.4).
  
  Entacapone combinato con levodopa è stato associato a casi isolati di eccessiva sonnolenza diurna e episodi di attacchi di sonno improvviso.
  
  Segnalazione delle reazioni avverse sospette
  
  La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
9. Sovradosaggio
  
  I dati raccolti successivamente alla commercializzazione del prodotto comprendono alcuni casi isolati di sovradosaggio nei quali i massimi dosaggi quotidiani segnalati per levodopa ed entacapone erano di almeno 10.000 mg e 40.000 mg rispettivamente. I sintomi ed i segni acuti osservati in tali casi di sovradosaggio comprendevano agitazione, stato confusionale, coma, bradicardia, tachicardia ventricolare, respiro di Cheyne-Stoke, alterazione della pigmentazione della cute, della lingua e della congiuntiva, e cromaturia. Il trattamento del sovradosaggio acuto con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion è simile al sovradosaggio da levodopa. Tuttavia, la piridossina non è efficace per invertire l’azione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Si consiglia il ricovero ospedaliero del paziente con l’applicazione di misure di sostegno generali, oltre che una lavanda gastrica e la somministrazione di dosi ripetute di carbone: questo può accelerare l’eliminazione dell’entacapone in particolare facendo diminuire il suo assorbimento/riassorbimento da parte del tratto gastro-intestinale. Occorre controllare attentamente l’adeguatezza dell’apparato respiratorio, circolatorio e renale, applicando idonee misure di supporto. Deve essere instaurato un controllo ECG ed il paziente dev’essere seguito attentamente per possibili aritmie cardiache. Se necessario, somministrare una terapia antiaritmica appropriata. Occorre anche considerare l’eventualità che il paziente possa aver assunto anche qualche altro medicinale oltre a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. L’utilità della dialisi nel trattamento del sovradosaggio non è nota.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
1. Proprietà farmacodinamiche
  
  Categoria farmaco-terapeutica: farmaci antiparkinsoniani, dopa e suoi derivati. Codice ATC: N04BA03
  
  Alla luce delle conoscenze attuali, i sintomi del morbo di Parkinson sono legati alla deplezione della dopamina nel corpo striato. La dopamina non attraversa la barriera emato-encefalica. La levodopa, precursore della dopamina, attraversa la barriera emato-encefalica e allevia i sintomi della malattia. Poiché la levodopa viene ampiamente metabolizzata perifericamente, soltanto una piccola quantità di una data dose raggiunge il sistema nervoso centrale quando si somministra la levodopa senza inibitori degli enzimi metabolici.
  
  La carbidopa e la benserazide sono inibitori della DDC periferica che riducono il metabolismo periferico della levodopa a dopamina, e quindi, la quantità di levodopa disponibile nel cervello risulta aumentata. Quando la decarbossilazione della levodopa viene diminuita con la contemporanea somministrazione di un inibitore della DDC, si può utilizzare un dosaggio minore di levodopa, e di conseguenza viene ridotta anche l’incidenza di reazioni avverse quali la nausea.
  
  Con l’inibizione della decarbossilasi mediante un inibitore della DDC, la catecol-O-metiltransferasi (COMT) diviene la via metabolica principale che catalizza la conversione della levodopa a 3-O-
  
  metildopa (3-OMD), un metabolita della levodopa potenzialmente nocivo. L’entacapone è un inibitore reversibile e specifico delle COMT ad azione principalmente periferica, studiato per essere somministrato in associazione alle preparazioni a base di levodopa. L’entacapone rallenta la clearance di levodopa dal circolo sanguigno determinando un aumento della AUC nel profilo farmacocinetico della levodopa. Ne consegue che la risposta clinica a ciascuna dose risulta aumentata e prolungata.
  
  L’evidenza degli effetti terapeutici di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion si basa su due studi di fase III in doppio cieco condotti complessivamente in 376 pazienti affetti da morbo di Parkinson con fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose”, ai quali entacapone o placebo sono stati somministrati con ciascuna dose delle preparazioni di levodopa/inibitori della decarbossilasi. Il periodo giornaliero “on” con e senza entacapone è stato registrato in diari quotidiani da parte dei pazienti. Nel primo studio, entacapone ha fatto aumentare il periodo giornaliero “on” medio di 1 h e 20 min (CI 95%
  
  45 min, 1 h 56 min) rispetto al basale. Questo corrisponde ad un aumento dell’8,3% del periodo
  
  giornaliero “on”. Parimenti, la diminuzione del periodo giornaliero “off” era del 24% nel gruppo trattato con entacapone e dello 0% nel gruppo trattato con placebo. Nel secondo studio il periodo giornaliero “on” medio è aumentato del 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) rispetto al basale. Questo corrisponde ad un aumento medio di 35 min nel periodo giornaliero “on”. Parimenti il periodo giornaliero “off” è diminuito del 18% nei pazienti trattati con entacapone e del 5% in quelli trattati con placebo. Poiché gli effetti delle compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sono pari a quelli della compressa di entacapone 200 mg somministrata in associazione con i preparati standard a base di carbidopa/levodopa disponibili in commercio in dosi equivalenti, questi risultati possono essere applicati anche alla descrizione degli effetti di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
2. Proprietà farmacocinetiche
  
  Caratteristiche generali del principio attivo
  
  Assorbimento/distribuzione: Esistono variazioni sostanziali fra individui e nello stesso individuo nell’assorbimento della levodopa della carbidopa e dell’entacapone. Sia la levodopa che l’entacapone vengono assorbiti ed eliminati rapidamente. La carbidopa viene assorbita ed eliminata un po’ più lentamente rispetto alla levodopa. Se somministrata separatamente rispetto agli altri due principi attivi, la biodisponibilità è del 15-33% per levodopa, del 40-70% per carbidopa, e del 35% per entacapone dopo una dose orale di 200 mg. Gli alimenti ricchi in amminoacidi neutri di grandi dimensioni possono ritardare e fare diminuire l’assorbimento della levodopa. Il cibo non influenza in misura significativa l’assorbimento dell’entacapone. Il volume di distribuzione sia della levodopa (Vd
  
  0,36-1,6 l/kg) che dell’entacapone (Vdss 0,27 l/kg) è relativamente modesto, mentre non sono disponibili dati corrispondenti per la carbidopa.
  
  La levodopa si lega alle proteine plasmatiche solo in misura minore pari al 10-30% e la carbidopa si lega in misura di circa il 36%, mentre l’entacapone si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (circa 98%) – principalmente all’albumina sierica. Alle concentrazioni terapeutiche, entacapone non spiazza altri farmaci fortemente legati (quali warfarina, acido salicilico, fenilbutazone o diazepam), né viene spiazzato in maniera significativa da alcuno di questi farmaci alle concentrazioni terapeutiche o a concentrazioni superiori.
  
  Biotrasformazione ed eliminazione: La levodopa viene ampiamente metabolizzata a vari metaboliti: le vie principali sono la decarbossilazione mediante dopa decarbossilasi (DDC) e la O-metilazione mediante catecol-O-metiltransferasi (COMT).
  
  La carbidopa viene ridotta a due principali metaboliti che vengono eliminati nelle urine sotto forma di glucuronidi e composti non coniugati. La carbidopa immodificata rappresenta circa il 30% dell’escreto urinario totale.
  
  L’ entacapone viene metabolizzato quasi completamente prima della sua eliminazione attraverso le urine (10-20%) e la bile e le feci (80-90%). La via metabolica principale è la glucuronizzazione dell’entacapone e del suo metabolita attivo, l’isomero cis-, che rappresenta circa il 5% della quantità complessiva nel plasma.
  
  La clearance totale per la levodopa è compresa in un range di 0,55 e 1,38 l/kg/h e per l’entacapone questa è nel range di 0,70 l/kg/h. L’emivita di eliminazione (t½) è di 0,6-1,3 ore per levodopa, 2-3 ore per carbidopa e 0,4-0,7 ore per entacapone, somministrati ciascuno separatamente.
  
  A causa delle brevi emivite di eliminazione, dopo somministrazione ripetute non si verifica un vero e proprio accumulo di entacapone.
  
  I dati di studi condotti in vitro su preparazioni di microsomi epatici umani indicano che entacapone inibisce il citocromo P450 2C9 (IC50  4 µM). Entacapone ha dimostrato una bassa o nessuna attività inibitoria per altri tipi di isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19); vedere paragrafo 4.5.
  
  Caratteristiche nei pazienti
  
  Anziani: Se somministrata senza carbidopa ed entacapone, l’assorbimento della levodopa è più elevato e la sua eliminazione è più lenta nei soggetti anziani che in quelli più giovani. Tuttavia, associando carbidopa con levodopa, l’assorbimento della levodopa è simile fra soggetti anziani e giovani, ma l’AUC è ancora 1,5 volte superiore negli anziani a causa dell’aumento dell’attività della DDC e della clearance ridotta a causa dell’età. Non esistono differenze significative nell’AUC della carbidopa o di entacapone fra i soggetti più giovani (45-64 anni) e quelli più anziani (65-75 anni).
  
  Sesso: La biodisponibilità della levodopa è significativamente più alta nei soggetti di sesso femminile che in quelli di sesso maschile. Negli studi di farmacocinetica con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, la biodisponibilità della levodopa è risultata più alta nelle donne che negli uomini, soprattutto a causa delle differenze nel peso corporeo, mentre non è risultata alcuna differenza fra i sessi con carbidopa ed entacapone.
  
  Insufficienza epatica: Il metabolismo dell’entacapone risulta rallentato nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh di Classe A e B), che si traduce in una maggiore concentrazione di entacapone nel plasma nelle fasi sia di assorbimento che di eliminazione (vedere i paragrafi 4.2 e 4.3). Non sono stati segnalati particolari studi sulla farmacocinetica di carbidopa e levodopa in pazienti con insufficienza epatica, tuttavia si consiglia di somministrare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con particolare attenzione nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato.
  
  Insufficienza renale: L’insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica dell’entacapone. Non sono stati segnalati studi particolari sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, si può considerare un intervallo più lungo fra le somministrazioni di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nei pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.2).
3. Dati preclinici di sicurezza
  
  I dati preclinici su levodopa, carbidopa ed entacapone, studiati da soli o in associazione, non hanno rilevato alcun rischio particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Negli studi di tossicità a dosi ripetute si sono osservati casi di anemia, dovuti molto probabilmente alla capacità di entacapone di chelare il ferro. Per quanto riguarda la tossicità riproduttiva, nei conigli esposti a livelli compresi nell’intervallo terapeutico si sono osservati diminuzione del peso fetale e un leggero ritardo dello sviluppo osseo. Sia levodopa che associazioni di carbidopa e levodopa hanno provocato malformazioni viscerali e scheletriche nei conigli.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
1. Elenco degli eccipienti
  
  Compressa: Croscarmellosio sodico Magnesio stearato Amido di Mais Mannitolo (E421) Povidone K30 (E1201)
  
  Rivestimento:
  
  Glicerolo (85 per cento) (E422) Ipromellosa
  
  Magnesio stearato Polisorbato 80
  
  Ossido di ferro rosso (E172) Saccarosio
  
  Titanio diossido (E171) Ossido di ferro giallo (E172)
2. Incompatibilità
  
  Non pertinente.
3. Periodo di validità
  
  3 anni
4. Speciali precauzioni per la conservazione
  
  Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
5. Natura e contenuto del contenitore
  
  Bottiglia di polietilene ad alta densità con tappo di chiusura in polipropilene a prova di bambino. Dimensioni delle confezioni:
  
  10, 30, 100, 130, 175 e 250 compresse.
  
  E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6. Precauzioni particolari per lo smaltimento
  
  Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Orion Corporation Orionintie 1

FI-02200 Espoo Finlandia
NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/11/706/023-028
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 24 agosto 2011
DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg compresse rivestite con film
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascuna compressa contiene 175 mg di levodopa, 43,75 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone. Eccipiente con effetti noti:

Ciascuna compressa contiene 1,89 mg di saccarosio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film

Compressa ovale di colore bruno chiaro-rossastro, rivestita con film, recante la scritta ‘LCE 175’ incisa su un lato.
INFORMAZIONI CLINICHE
1. Indicazioni terapeutiche
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi (DDC).
2. Posologia e modo di somministrazione
  
  Posologia
  
  La dose giornaliera ottimale deve essere determinata dopo un attento aggiustamento della levodopa per ciascun paziente. La dose giornaliera deve essere ottimizzata preferibilmente utilizzando uno dei sette dosaggi disponibili per il prodotto (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,
  
  100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg,
  
  175 mg/43,75 mg/200 mg o 200 mg/50 mg/200 mg di levodopa/carbidopa/entacapone).
  
  I pazienti devono essere istruiti a prendere una sola compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion per ogni somministrazione. I pazienti che ricevono un dosaggio di carbidopa inferiore a
  
  70-100 mg al giorno hanno una probabilità maggiore di accusare nausea e vomito. Mentre l’esperienza utilizzando una dose giornaliera complessiva di carbidopa superiore a 200 mg è limitata, la dose massima raccomandata per entacapone è di 2.000 mg, quindi la dose massima è di 10 compresse al giorno per i dosaggi di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg,
  
  75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg e
  
  150 mg/37,5 mg/200 mg. Dieci compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  
  150 mg/37,5 mg/200 mg corrispondono a 375 mg di carbidopa al giorno. Sulla base di tale dose giornaliera di carbidopa, la dose massima raccomandata per Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg è di 8 compresse al giorno e per Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg è di 7 compresse al giorno.
  
  In generale Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere utilizzato nei pazienti trattati con dosi corrispondenti di preparazioni standard a base di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi ed entacapone.
  
  Come fare passare i pazienti trattati con preparazioni a base di levodopa/inibitori della DDC (carbidopa o benserazide) e compresse di entacapone a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  1. I pazienti in corso di trattamento con entacapone e con preparazioni standard a base di levodopa/carbidopa in dosi pari ai dosaggi corrispondenti di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion possono essere fatti passare direttamente alle compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con dosaggio corrispondente. Per esempio, un paziente che prende una compressa da 50 mg/12,5 mg di levodopa/carbidopa ed una compressa di entacapone da 200 mg quattro volte al giorno può prendere una compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg per quattro volte al giorno al posto della dose consueta di levodopa/carbidopa ed entacapone.
  2. Quando si inizia la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion in pazienti in corso di trattamento con entacapone e levodopa/carbidopa in dosi non corrispondenti alle compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg (o 50 mg/12,5 mg/200 mg o 75 mg/18,75 mg/200 mg o 100 mg/25 mg/200 mg o 125 mg/31,25 mg/200 mg o
    
    150 mg/37,5 mg/200 mg o 200 mg/50 mg/200 mg), la dose di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere regolata con attenzione per una risposta clinica ottimale. All’inizio, Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion dev’essere regolato in modo da corrispondere il più vicino possibile alla dose giornaliera complessiva in corso d’uso.
  3. Quando si inizia la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion in pazienti già in corso di trattamento con entacapone e levodopa/benserazide in una formulazione a rilascio standard, è opportuno interrompere la somministrazione di levodopa/benserazide la sera precedente, ed iniziare la somministrazione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion il mattino successivo. La dose inizale di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve contenere la medesima quantità di levodopa o una quantità leggermente (5-10%) superiore.
  Come fare passare i pazienti non trattati con entacapone a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  
  La terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere avviata con un dosaggio corrispondente a quello della terapia in corso in alcuni pazienti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie di “fine dose” che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa/inibitori della DDC. Tuttavia, il passaggio diretto da levodopa/inibitori della DDC a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non è consigliato per i pazienti che presentano discinesia o che assumono una dose giornaliera di levodopa superiore a 800 mg. In tali pazienti è consigliabile introdurre il trattamento con entacapone come trattamento a parte (compresse di entacapone) e quindi aggiustare la dose di levodopa se necessario, prima di passare a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
  
  Entacapone potenzia gli effetti della levodopa. Perciò può essere necessario, specialmente nei pazienti che presentano discinesia, ridurre la dose della levodopa del 10-30% nei primi giorni o nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. La dose giornaliera di levodopa può essere ridotta prolungando l’intervallo tra le dosi e/o riducendo la quantità di levodopa ad ogni somministrazione, tenendo in considerazione le condizioni cliniche del paziente.
  
  Aggiustamento della dose durante il trattamento
  
  Quando si rende necessaria una maggiore quantità di levodopa, si deve considerare un aumento della frequenza della somministrazione e/o l’uso di un dosaggio diverso di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, nei limiti delle dosi consigliate.
  
  Quando si rende necessaria una quantità minore di levodopa, la dose giornaliera complessiva di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere diminuita riducendo la frequenza delle somministrazioni prolungando l’intervallo tra le dosi, o diminuendo il dosaggio di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion ad una somministrazione.
  
  In caso di uso concomitante di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e di altri prodotti medicinali a base di levodopa, è necessario seguire le raccomandazioni relative alla dose massima.
  
  Interruzione della terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion: Se si interrompe il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (levodopa/carbidopa/entacapone) e si fa passare il paziente ad una terapia con levodopa/inibitore della DDC senza entacapone, occorre aggiustare il dosaggio delle altre terapie antiparkinson per raggiungere un sufficiente controllo dei sintomi parkinsoniani.
  
  Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nei bambini al di sotto dei 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.
  
  Pazientin anziani: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion per i pazienti anziani.
  
  Pazienti con insufficienza epatica: Si consiglia di somministrare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato. Può essere necessario ridurre il dosaggio (vedere paragrafo 5.2). In caso di insufficienza epatica grave, vedere paragrafo 4.3.
  
  Pazienti con insufficienza renale: L’insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica dell’entacapone. Non sono stati riportati studi particolari sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con insufficienza renale, quindi la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere somministrata con cautela nei pazienti con insufficienza renale di grado severo, compresi quelli in dialisi (vedere paragrafo 5.2).
  
  Modo di somministrazione
  
  Ciascuna compressa deve essere assunta per via orale con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Una compressa contiene una dose per il trattamento e deve essere somministrata soltanto intera.
3. Controindicazioni
  - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
  - Insufficienza epatica grave.
  - Glaucoma ad angolo chiuso.
  - Feocromocitoma.
  - Somministrazione concomitante di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con un inibitore non-selettivo delle monoaminossidasi (MAO-A e MAO-B) (ad es. fenelzina, tranilcipromina).
  - Somministrazione concomitante con un inibitore selettivo delle MAO-A e con un inibitore selettivo delle MAO-B (vedere paragrafo 4.5).
  - Storia precedente di Sindrome Neurolettica Maligna (NMS) e/o rabdomiolisi di origine non traumatica.
4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
  - Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non è raccomandato per il trattamento delle reazioni extrapiramidali indotte da farmaci.
  - La terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere somministrata con attenzione nei pazienti con patologie ischemiche, malattie cardiovascolari o polmonari di grado severo, asma bronchiale, malattie renali o endocrine, o con una storia di ulcera peptica o convulsioni.
  - Nei pazienti con una storia di infarto del miocardio, che presentano aritmie residue nel nodo atriale o ventricolare: è necessario controllare attentamente la funzione cardiaca durante il primo periodo di aggiustamento della dose.
  - Tutti i pazienti trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di alterazioni psichiche, depressione con propositi suicidi ed altri
    
    gravi comportamenti antisociali. I pazienti con episodi di psicosi nel passato o in atto devono essere trattati con cautela.
  - La somministrazione concomitante di farmaci antipsicotici con proprietà bloccanti dei recettori dopaminergici, specialmente gli antagonisti dei recettori D2, deve essere eseguita con molta cautela ed il paziente deve essere osservato attentamente per la perdita dell’effetto antiparkinsoniano o per l’aggravamento dei suoi sintomi.
  - I pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto possono essere trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con cautela purché la pressione intraoculare sia ben controllata ed il paziente sia seguito attentamente per eventuali variazioni nella pressione intraoculare.
  - Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può provocare ipotensione ortostatica. Quindi Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere somministrato con cautela ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali che possono causare ipotensione ortostatica.
  - Entacapone in associazione con levodopa è stato associato a sonnolenza e ad episodi di attacchi di sonno improvviso in pazienti con morbo di Parkinson. Pertanto si deve usare cautela durante la guida o l’uso di macchine (vedere il paragrafo 4.7).
  - Negli studi clinici, le reazioni avverse di tipo dopaminergico (es. discinesia) sono risultati più frequenti nei pazienti in trattamento con entacapone e agonisti dopaminergici (es. bromocriptina), selegilina o amantadina, rispetto a quelli in trattamento con placebo e la stessa combinazione. Potrebbe essere necessario aggiustare le dosi delle altre terapie antiparkinson quando si inizia il trattamento con entacapone.
  - In pazienti con morbo di Parkinson si è osservata raramente l’insorgenza di rabdomiolisi secondaria a gravi discinesie o a sindrome neurolettica maligna (NMS). Quindi qualsiasi brusca riduzione della dose o sospensione del trattamento con levodopa deve essere osservata con attenzione, specialmente nei pazienti trattati contemporaneamente con neurolettici. La NMS, compresa la rabdomiolisi e l’ipertermia, è caratterizzata da sintomi motori (rigidità, mioclonia, tremore), cambiamenti dello stato mentale (es. agitazione, confusione, coma), ipertermia, disfunzioni del sistema nervoso autonomo (tachicardia, instabilità della pressione sanguigna) ed elevati livelli serici di creatinfosfochinasi. In casi particolari, solo alcuni di questi segni e/o sintomi possono risultare manifesti. La diagnosi precoce è importante per una cura appropriata della NMS. Dopo l’interruzione brusca degli agenti antiparkinsoniani, è stata descritta una sindrome che assomiglia alla sindrome neurolettica maligna e che comprende rigidità muscolare, innalzamento della temperatura corporea, alterazioni dello stato mentale ed aumento della creatinfosfochinasi nel siero. Negli studi clinici controllati in cui entacapone è stato interrotto improvvisamente, non sono stati riportati casi né di NMS né di rabdomiolisi in associazione al trattamento con entacapone. Dall'immissione in commercio sono stati riportati, in associazione al trattamento con entacapone, casi isolati di NMS, specialmente dopo una brusca riduzione o interruzione di entacapone e di altri farmaci dopaminergici concomitanti.
    
    Quando necessario, la sostituzione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con levodopa e inibitore della DDC senza entacapone o altri medicinali dopaminergici deve avvenire progressivamente e potrebbe essere necessario un incremento della dose della levodopa.
  - In caso di necessità di anestesia generale, la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere continuata fino a quando il paziente potrà assumere liquidi e medicinali per bocca. In caso di necessità di sospensione temporanea della terapia, il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere ripreso con la medesima dose non appena il paziente sarà nuovamente in grado di prendere medicinali per bocca.
  - Durante una terapia prolungata con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, è consigliabile un controllo periodico della funzione epatica, ematopoietica, cardiovascolare e renale.
  - Nei pazienti che abbiano manifestato episodi di diarrea si raccomanda il monitoraggio del peso corporeo per evitare perdita eccessiva di peso. La diarrea persistente o prolungata che appare durante l’uso di entacapone può essere un segno di colite. In caso di diarrea persistente o prolungata, si deve sospendere il medicinale e prendere in considerazione l’eventualità di procedere con indagini e una terapia medica appropriate.
  – I pazienti devono essere monitorati regolarmente per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere consapevoli che nei pazienti trattati con dopamino-agonisti e/o altri trattamenti dopaminergici, contenenti levodopa incluso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, possono verificarsi sintomi comportamentali da disturbi
  
  del controllo degli impulsi, comprendenti gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e alimentazione compulsiva. Se si sviluppano questi sintomi, si raccomanda di rivedere il trattamento.
  - Per i pazienti che manifestano anoressia progressiva, astenia e diminuzione di peso in un arco di tempo relativamente breve, si deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un controllo medico generale, incluso il controllo della funzionalità epatica.
  - La combinazione di levodopa/carbidopa può essere responsabile di risultati falsi positivi al test per i chetoni urinari mediante dipstick. Tale reazione non cambia portando ad ebollizione il campione di urina. L’uso di metodi con glucosio-ossidasi può provocare risultati falsi negativi per la glicosuria.
  - Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene saccarosio, quindi i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di deficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
  
  Altri medicinali antiparkinson: Ad oggi non vi è alcuna indicazione di interazioni che possano precludere l’uso dei medicinali standard antiparkinson in concomitanza con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. In dosi elevate, l’entacapone può interferire con l’assorbimento della carbidopa. Tuttavia, non è stata osservata alcuna interazione con il regime di trattamento raccomandato (200 mg di entacapone fino a 10 volte al giorno). Le interazioni fra entacapone e selegilina sono state investigate in studi con dosi ripetute in pazienti con morbo di Parkinson trattati con levodopa/inibitore della DDC. Non è risultata alcuna interazione. Se associata a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, la dose giornaliera della selegilina non deve superare i 10 mg.
  
  E’ necessario prestare particolare attenzione con la somministrazione concomitante dei seguenti farmaci e la terapia con levodopa.
  
  Antiipertensivi: Si può verificare ipotensione posturale sintomatica se la levodopa viene aggiunta al trattamento di pazienti che già ricevono antiipertensivi. Può essere necessario aggiustare la dose dell’agente antiipertensivo.
  
  Antidepressivi: Raramente sono state riportate reazioni fra cui ipertensione e discinesia con l’uso concomitante di agenti antidepressivi triciclici e levodopa/carbidopa. Negli studi a dosi singole in volontari sani sono state studiate le interazioni tra entacapone e imipramina e tra entacapone e moclobemide. Non si è osservata alcuna interazione farmacologica. Un numero significativo di pazienti con morbo di Parkinson è stato trattato con l’associazione levodopa, carbidopa ed entacapone e parecchi altri farmaci, tra cui gli inibitori delle MAO-A, gli antidepressivi triciclici, gli inibitori del reuptake della noradrenalina, come desipramina, maprotilina e venlafaxina, i medicinali che vengono metabolizzati dalle COMT (es. composti contenenti un gruppo catecolico, paroxetina). Non si è osservata alcuna interazione farmacodinamica. Tuttavia, si deve prestare particolare attenzione quando questi medicinali vengono associati a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).
  
  Altri farmaci: Gli antagonisti dei recettori dopaminici (ad es. alcuni agenti antipsicotici ed antiemetici), la fenitoina e la papaverina possono fare diminuire l’effetto terapeutico di levodopa. I pazienti trattati con tali prodotti in concomitanza con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion devono essere seguiti attentamente per la perdita della risposta terapeutica.
  
  A causa dell'affinità dimostrata in vitro nei confronti del citocromo P450 2C9 (vedere paragrafo 5.2), Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può potenzialmente interferire con i farmaci il cui metabolismo dipende da questo isoenzima, quali ad esempio l'isomero S-warfarin. Tuttavia, in uno studio di interazione effettuato nei volontari sani, entacapone non ha modificato i livelli plasmatici di S-warfarin, mentre il valore dell'AUC per l'isomero R-warfarin è aumentato in media del 18% [CI90 11-26%]. I valori di INR sono aumentati in media del 13% [CI90 6-19%]. Pertanto, nei pazienti in trattamento con warfarin, si raccomanda di effettuare i controlli del valore di INR quando si inizia la somministrazione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
  
  Altre forme d’interazione: Poiché la levodopa compete con alcuni aminoacidi, l’assorbimento di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere deficitario in alcuni pazienti in regime dietetico altamente proteico.
  
  Levodopa ed entacapone possono formare chelati con il ferro nel tratto gastrointestinale. Pertanto Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e le preparazioni a base di ferro devono essere assunti a distanza almeno di 2–3 ore (vedere paragrafo 4.8).
  
  Dati in vitro: Entacapone si lega al sito di legame II dell’albumina umana a cui si legano anche parecchi altri medicinali, inclusi diazepam e ibuprofene. Considerando gli studi in vitro, non si prevedono spiazzamenti significativi a concentrazioni terapeutiche dei medicinali. Inoltre, ad oggi non è risultata alcuna indicazione di interazioni di questo tipo.
6. Fertilità, gravidanza e allattamento
  
  Gravidanza
  
  Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso dell’associazione levodopa/carbidopa/entacapone in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva dei singoli componenti (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i possibili benefici per la madre non siano superiori al possibile rischio per il feto.
  
  Allattamento
  
  La levodopa viene escreta nel latte. Esistono prove che l’allattamento viene inibito durante il trattamento con levodopa. In studi in animali, carbidopa ed entacapone sono stati escreti nel latte, ma non è noto se tali prodotti siano escreti anche nel latte umano. Non è nota la sicurezza di levodopa, carbidopa ed entacapone nei neonati. Le donne non devono allattare durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
  
  Fertilità
  
  In studi preclinici separati condotti su entacapone, carbidopa o levodopa non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità. Non sono stati condotti studi di fertilità su animali riguardanti la combinazione entacapone, levodopa e carbidopa.
7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Levodopa, carbidopa ed entacapone somministrati in associazione possono causare capogiri e ortostatismo sintomatico. Pertanto, è necessario prestare cautela nella guida e nell’utilizzo di macchinari.
  
  Pazienti in trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion che presentino episodi di sonnolenza e/o di attacchi di sonno improvviso devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’intraprendere qualsiasi attività in cui una alterata attenzione potrebbe esporre loro stessi o gli altri a seri rischi o a morte (per es. l’uso di macchinari), fino a che tali episodi ricorrenti non si siano risolti (vedere il paragrafo 4.4).
8. Effetti indesiderati
  1. Sintesi del profilo di sicurezza
    
    Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sono discinesie che si verificano in circa il 19% dei pazienti; sintomi gastrointestinali tra cui nausea e diarrea che si verificano in circa il 15% ed il 12% dei pazienti, rispettivamente; dolori muscolari, muscoloscheletrici e del tessuto connettivo che si verificano in circa il 12% dei pazienti; ed una colorazione innocua delle urine marrone-rossastra (cromaturia) che si verifica in circa il 10% dei
    
    pazienti. Reazioni avverse gravi quali emorragia gastrointestinale (non comune) e angioedema (raro) sono state segnalate dagli studi clinici con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o entacapone usati in associazione con levodopa/inibitore della DDC. Con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion si può verificare un'epatite grave principalmente di tipo colestatico, rabdomiolisi e sindrome neurolettica maligna sebbene dai dati relativi agli studi clinici non ne sia emerso alcun caso.
  2. Tabella delle reazioni avverse
    
    Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella tabella 1, sono state raccolte sia dai dati derivanti da undici studi clinici in doppio-cieco che hanno coinvolto 3230 pazienti (1810 trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o entacapone in associazione con levodopa/inibitore della DDC, e 1420 trattati con placebo in associazione con con levodopa/inibitore della DDC o con cabergolina in associazione con levodopa/inibitore della DDC), sia dalle segnalazioni successive all’immissione in commercio di entacapone per l’uso associato a levodopa/inibitori della DDC.
    
    Le reazioni avverse sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti e secondo la seguente scala convenzionale: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000,
    
    <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili poiché non si può ottenere nessuna valutazione affidabile dagli studi clinici o dagli studi epidemiologici).
    
    Tabella 1. Reazioni avverse
    
    Patologie del sistema emolinfopoietico
    
    Comune: Anemia
    
    Non comune: Trombocitopena
    
    Disturbi del metabolismo e della nutrizione
    
    Comune: Perdita di peso*, diminuzione dell'appetito*
    
    Disturbi psichiatrici
    
    Comune: Depressione, allucinazioni, stato confusionale*, sogni anomali*, ansia, insonnia Non comune: Psicosi, allucinazioni*
    
    Non nota: Propositi suicidi
    
    Patologie del sistema nervoso
    
    Molto comune: Discinesia*
    
    Comune: Peggioramento del parkinsonismo (per es.lentezza nei movimenti)*, tremore, fenomeno dell’ ‘on-off’, distonia, disfunzione dell'attività cognitiva (per es. deficit della memoria, demenza), sonnolenza, capogiro*, cefalea
    
    Non nota: Sindrome neurolettica maligna*
    
    Patologie dell'occhio
    
    Comune: Visione offuscata
    
    Patologie cardiache
    
    Comune: Eventi ischemici diversi dall’infarto del miocardio (per es. angina pectoris)**, irregolarità del ritmo catrdiaco
    
    Non comune: Infarto del miocardio**
    
    Patologie vascolari
    
    Comune: Ipotensione ortostatica, ipertensione Non comune: Emoragia gastrointestinale
    
    Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
    
    Comune: Dispnea
    
    Patologie gastrointestinali
    
    Molto comune: Diarrea*, nausea*
    
    Comune: Stitichezza*, vomito*, dispepsia, dolore e fastidio addominali*, bocca secca* Non comune: Colite*, disfagia
    
    Patologie epatobiliari
    
    Non comune: Valori anomali dei test di funzionalità epatica*
    
    Non nota: Epatite principalmente di tipo colestatico (vedere paragrafo 4.4)*
    
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
    
    Comune: Rash*, iperidrosi
    
    Non comune: Alterazione del colore diversa da quella urinaria (ad es. di pelle, unghie, capelli, sudore)*
    
    Raro: Angioedema
    
    Non nota: Orticaria*
    
    Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
    
    Molto comune: Dolori muscolari, muscoloscheletrici e del tessuto connettivo* Comune: Crampi muscolari, artralgia
    
    Non nota: Rabdomiolisi*
    
    Patologie renali e urinarie:
    
    Molto comune: Cromaturia*
    
    Comune: Infezione delle vie urinarie Non comune: Ritenzione urinaria
    
    Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
    
    Comune: Dolore toracico, edema periferico, cadute, anomalie dell'andatura, astenia, affaticamento
    
    Non comune: Malessere
    
    *Reazioni avverse attribuibili principalmente a entacapone o che sono più frequenti (differenza in frequenza di almeno l'1% emersa dai dati di trial clinici) con entacapone rispetto a levodopa/inibitori della DDC. Vedere paragrafo c.
    
    **Le percentuali di incidenza dell’infarto del miocardio e di altri eventi ischemici (0,43% e 1,54%, rispettivamente) derivano da un’analisi di 13 studi in doppio cieco che coinvolgevano 2082 pazienti con fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” che assumevano entacapone.
  3. Descrizione di reazioni avverse particolari
  Le reazioni avverse principalmente attribuibili ad entacapone, oppure che sono più frequenti con entacapone che con levodopa/DDC, sono indicate con un asterisco nella tabella 1, paragrafo 4.8b. Alcune di queste reazioni avverse sono correlate ad un'aumentata attività dopaminergica (per es. discinesia, nausea e vomito) e si verificano più comunemente all'inizio della terapia. La riduzione della dose di levodopa riduce la severità e la frequenza di tali reazioni dopaminergiche. Qualche reazione avversa è notoriamente attribuibile al principio attivo entacapone, tra cui diarrea ed una colorazione delle urine marrone-rossastra. Talvolta, entacapone può anche determinare discolorazione, per es. di pelle, unghie, capelli e sudore. Altre reazioni avverse, indicate con un asterisco nella tabella 1, paragrafo 4.8b, sono segnalate in base alla loro maggiore occorrenza (differenza in frequenza di almeno l'1%) osservata in trial clinici, con entacapone rispetto alla sola levodopa/DDCI, o in singoli rapporti clinici di sicurezza ricevuti dopo l'immissione in commercio di entacapone.
  
  Raramente si sono verificate convulsioni con levodopa/carbidopa; tuttavia non è stata stabilita una relazione causale con la terapia con levodopa/carbidopa.
  
  Disturbi del controllo degli impulsi: nei pazienti trattati con dopamino-agonisti e/o altri trattamenti dopaminergici, contenenti levodopa incluso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, possono verificarsi gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e alimentazione compulsiva (vedere paragrafo 4.4).
  
  Entacapone combinato con levodopa è stato associato a casi isolati di eccessiva sonnolenza diurna e episodi di attacchi di sonno improvviso.
  
  Segnalazione delle reazioni avverse sospette
  
  La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
9. Sovradosaggio
  
  I dati raccolti successivamente alla commercializzazione del prodotto comprendono alcuni casi isolati di sovradosaggio nei quali i massimi dosaggi quotidiani segnalati per levodopa ed entacapone erano di almeno 10.000 mg e 40.000 mg rispettivamente. I sintomi ed i segni acuti osservati in tali casi di sovradosaggio comprendevano agitazione, stato confusionale, coma, bradicardia, tachicardia ventricolare, respiro di Cheyne-Stoke, alterazione della pigmentazione della cute, della lingua e della congiuntiva, e cromaturia. Il trattamento del sovradosaggio acuto con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion è simile al sovradosaggio da levodopa. Tuttavia, la piridossina non è efficace per invertire l’azione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Si consiglia il ricovero ospedaliero del paziente con l’applicazione di misure di sostegno generali, oltre che una lavanda gastrica e la somministrazione di dosi ripetute di carbone: questo può accelerare l’eliminazione dell’entacapone in particolare facendo diminuire il suo assorbimento/riassorbimento da parte del tratto gastro-intestinale. Occorre controllare attentamente l’adeguatezza dell’apparato respiratorio, circolatorio e renale, applicando idonee misure di supporto. Deve essere instaurato un controllo ECG ed il paziente dev’essere seguito attentamente per possibili aritmie cardiache. Se necessario, somministrare una terapia antiaritmica appropriata. Occorre anche considerare l’eventualità che il paziente possa aver assunto anche qualche altro medicinale oltre a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. L’utilità della dialisi nel trattamento del sovradosaggio non è nota.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
1. Proprietà farmacodinamiche
  
  Categoria farmaco-terapeutica: farmaco antiparkinsoniano, dopa e suoi derivati. Codice ATC: N04BA03
  
  Alla luce delle conoscenze attuali, i sintomi del morbo di Parkinson sono legati alla deplezione della dopamina nel corpo striato. La dopamina non attraversa la barriera emato-encefalica. La levodopa, precursore della dopamina, attraversa la barriera emato-encefalica e allevia i sintomi della malattia. Poiché la levodopa viene ampiamente metabolizzata perifericamente, soltanto una piccola quantità di una data dose raggiunge il sistema nervoso centrale quando si somministra la levodopa senza inibitori degli enzimi metabolici.
  
  La carbidopa e la benserazide sono inibitori della DDC periferica che riducono il metabolismo periferico della levodopa a dopamina e quindi, la quantità di levodopa disponibile nel cervello risulta aumentata. Quando la decarbossilazione della levodopa viene diminuita con la contemporanea somministrazione di un inibitore della DDC, si può utilizzare un dosaggio minore di levodopa, e di conseguenza viene ridotta anche l’incidenza di reazioni avverse quali la nausea.
  
  Con l’inibizione della decarbossilasi mediante un inibitore della DDC, la catecol-O-metiltransferasi (COMT) diviene la via metabolica principale che catalizza la conversione della levodopa a 3-O- metildopa (3-OMD), un metabolita della levodopa potenzialmente nocivo. L’entacapone è un inibitore reversibile e specifico delle COMT ad azione principalmente periferica, studiato per essere somministrato in associazione alle preparazioni a base di levodopa. L’entacapone rallenta la clearance di levodopa dal circolo sanguigno determinando un aumento della AUC nel profilo farmacocinetico della levodopa. Ne consegue che la risposta clinica a ciascuna dose risulta aumentata e prolungata.
  
  L’evidenza degli effetti terapeutici di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion si basa su due studi di fase III in doppio cieco condotti complessivamente in 376 pazienti affetti da morbo di Parkinson con fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose”, ai quali entacapone o placebo sono stati somministrati con ciascuna dose delle preparazioni di levodopa/inibitori della decarbossilasi. Il periodo giornaliero “on” con e senza entacapone è stato registrato in diari quotidiani da parte dei pazienti. Nel primo studio, entacapone ha fatto aumentare il periodo giornaliero “on” medio di 1 h e 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) rispetto al basale. Questo corrisponde ad un aumento dell’8,3% del periodo giornaliero “on”. Parimenti, la diminuzione del periodo giornaliero “off” era del 24% nel gruppo trattato con entacapone e dello 0% nel gruppo trattato con placebo. Nel secondo studio il periodo giornaliero “on” medio è aumentato del 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) rispetto al basale. Questo corrisponde ad un aumento medio di 35 min nel periodo giornaliero “on”. Parimenti il periodo giornaliero “off” è diminuito del 18% nei pazienti trattati con entacapone e del 5% in quelli trattati con placebo. Poiché gli effetti delle compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sono pari a quelli della compressa di entacapone 200 mg somministrata in associazione con i preparati standard a base di carbidopa/levodopa disponibili in commercio in dosi equivalenti, questi risultati possono essere applicati anche alla descrizione degli effetti di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
2. Proprietà farmacocinetiche
  
  Caratteristiche generali del principio attivo
  
  Assorbimento/distribuzione: Esistono variazioni sostanziali fra individui e nello stesso individuo nell’assorbimento della levodopa della carbidopa e dell’entacapone. Sia la levodopa che l’entacapone vengono assorbiti ed eliminati rapidamente. La carbidopa viene assorbita ed eliminata un po’ più lentamente rispetto alla levodopa. Se somministrata separatamente rispetto agli altri due principi attivi, la biodisponibilità è del 15-33% per levodopa, del 40-70% per carbidopa, e del 35% per entacapone dopo una dose orale di 200 mg. Gli alimenti ricchi in amminoacidi neutri di grandi dimensioni possono ritardare e fare diminuire l’assorbimento della levodopa. Il cibo non influenza in misura significativa l’assorbimento dell’entacapone. Il volume di distribuzione sia della levodopa (Vd
  
  0,36-1,6 l/kg) che dell’entacapone (Vdss 0,27 l/kg) è relativamente modesto, mentre non sono disponibili dati corrispondenti per la carbidopa.
  
  La levodopa si lega alle proteine plasmatiche solo in misura minore pari al 10-30% e la carbidopa si lega in misura di circa il 36%, mentre l’entacapone si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (circa 98%) – principalmente all’albumina sierica. Alle concentrazioni terapeutiche, entacapone non spiazza altri farmaci fortemente legati (quali warfarina, acido salicilico, fenilbutazone o diazepam), né viene spiazzato in maniera significativa da alcuno di questi farmaci alle concentrazioni terapeutiche o a concentrazioni superiori.
  
  Biotrasformazione ed eliminazione: La levodopa viene ampiamente metabolizzata a vari metaboliti: le vie principali sono la decarbossilazione mediante dopa decarbossilasi (DDC) e la O-metilazione mediante catecol-O-metiltransferasi (COMT).
  
  La carbidopa viene ridotta a due principali metaboliti che vengono eliminati nelle urine sotto forma di glucuronidi e composti non coniugati. La carbidopa immodificata rappresenta circa il 30% dell’escreto urinario totale.
  
  L’ entacapone viene metabolizzato quasi completamente prima della sua eliminazione attraverso le urine (10-20%) e la bile e le feci (80-90%). La via metabolica principale è la glucuronizzazione
  
  dell’entacapone e del suo metabolita attivo, l’isomero cis-, che rappresenta circa il 5% della quantità complessiva nel plasma.
  
  La clearance totale per la levodopa è compresa in un range di 0,55 e 1,38 l/kg/h e per l’entacapone questa è nel range di 0,70 l/kg/h. L’emivita di eliminazione (t½) è di 0,6-1,3 ore per levodopa, 2-3 ore per carbidopa e 0,4-0,7 ore per entacapone, somministrati ciascuno separatamente.
  
  A causa delle brevi emivite di eliminazione, dopo somministrazione ripetute non si verifica un vero e proprio accumulo di entacapone.
  
  I dati di studi condotti in vitro su preparazioni di microsomi epatici umani indicano che entacapone inibisce il citocromo P450 2C9 (IC50  4 µM). Entacapone ha dimostrato una bassa o nessuna attività inibitoria per altri tipi di isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19); vedere paragrafo 4.5.
  
  Caratteristiche nei pazienti
  
  Anziani: Se somministrata senza carbidopa ed entacapone, l’assorbimento della levodopa è più elevato e la sua eliminazione è più lenta nei soggetti anziani che in quelli più giovani. Tuttavia, associando carbidopa con levodopa, l’assorbimento della levodopa è simile fra soggetti anziani e giovani, ma l’AUC è ancora 1,5 volte superiore negli anziani a causa dell’aumento dell’attività della DDC e della clearance ridotta a causa dell’età. Non esistono differenze significative nell’AUC della carbidopa o di entacapone fra i soggetti più giovani (45-64 anni) e quelli più anziani (65-75 anni).
  
  Sesso: La biodisponibilità della levodopa è significativamente più alta nei soggetti di sesso femminile che in quelli di sesso maschile. Negli studi di farmacocinetica con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, la biodisponibilità della levodopa è risultata più alta nelle donne che negli uomini, soprattutto a causa delle differenze nel peso corporeo, mentre non è risultata alcuna differenza fra i sessi con carbidopa ed entacapone.
  
  Insufficienza epatica: Il metabolismo dell’entacapone risulta rallentato nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh di Classe A e B), che si traduce in una maggiore concentrazione di entacapone nel plasma nelle fasi sia di assorbimento che di eliminazione (vedere i paragrafi 4.2 e 4.3). Non sono stati segnalati particolari studi sulla farmacocinetica di carbidopa e levodopa in pazienti con insufficienza epatica, tuttavia si consiglia di somministrare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con particolare attenzione nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato.
  
  Insufficienza renale: L’insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica dell’entacapone. Non sono stati segnalati studi particolari sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, si può considerare un intervallo più lungo fra le somministrazioni di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nei pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.2).
3. Dati preclinici di sicurezza
  
  I dati preclinici su levodopa, carbidopa ed entacapone, studiati da soli o in associazione, non hanno rilevato alcun rischio particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Negli studi di tossicità a dosi ripetute si sono osservati casi di anemia, dovuti molto probabilmente alla capacità di entacapone di chelare il ferro. Per quanto riguarda la tossicità riproduttiva, nei conigli esposti a livelli compresi nell’intervallo terapeutico si sono osservati diminuzione del peso fetale e un leggero ritardo dello sviluppo osseo. Sia levodopa che associazioni di carbidopa e levodopa hanno provocato malformazioni viscerali e scheletriche nei conigli.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
1. Elenco degli eccipienti
  
  Compressa: Croscarmellosio sodico Magnesio stearato Amido di Mais Mannitolo (E421) Povidone K30 (E1201)
  
  Rivestimento:
  
  Glicerolo (85 per cento) (E422) Ipromellosa
  
  Magnesio stearato Polisorbato 80
  
  Ossido di ferro rosso (E172) Saccarosio
  
  Titanio diossido (E171)
2. Incompatibilità
  
  Non pertinente.
3. Periodo di validità
  
  3 anni
4. Speciali precauzioni per la conservazione
  
  Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
5. Natura e contenuto del contenitore
  
  Bottiglia di polietilene ad alta densità con tappo di chiusura in polipropilene a prova di bambino. Dimensioni delle confezioni:
  
  10, 30, 100, 130 e 175 compresse.
  
  E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6. Precauzioni particolari per lo smaltimento
  
  Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Orion Corporation Orionintie 1

FI-02200 Espoo Finlandia
NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/11/706/034-38
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 24 agosto 2011
DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg compresse rivestite con film
COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ciascuna compressa contiene 200 mg di levodopa, 50 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone. Eccipiente con effetti noti:

Ciascuna compressa contiene 2,3 mg di saccarosio.

Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film

Compressa ovale, non divisibile, di colore marrone scuro-rossastro, rivestita con film, recante la scritta ‘LCE 200’ incisa su un lato.
INFORMAZIONI CLINICHE
1. Indicazioni terapeutiche
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi (DDC).
2. Posologia e modo di somministrazione
  
  Posologia
  
  La dose giornaliera ottimale deve essere determinata dopo un attento aggiustamento della levodopa per ciascun paziente. La dose giornaliera deve essere ottimizzata preferibilmente utilizzando uno dei sette dosaggi disponibili per il prodotto (50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,
  
  100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg,
  
  175 mg/43,75 mg/200 mg o 200 mg/50 mg/200 mg di levodopa/carbidopa/entacapone).
  
  I pazienti devono essere istruiti a prendere una sola compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion per ogni somministrazione. I pazienti che ricevono un dosaggio di carbidopa inferiore a
  
  70-100 mg al giorno hanno una probabilità maggiore di accusare nausea e vomito. Mentre l’esperienza utilizzando una dose giornaliera complessiva di carbidopa superiore a 200 mg è limitata, la dose massima raccomandata per entacapone è di 2.000 mg, quindi la dose massima è di 10 compresse al giorno per i dosaggi di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg,
  
  75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg e
  
  150 mg/37,5 mg/200 mg. Dieci compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion da
  
  150 mg/37,5 mg/200 mg corrispondono a 375 mg di carbidopa al giorno. Sulla base di tale dose giornaliera di carbidopa, la dose massima raccomandata per Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg è di 8 compresse al giorno, e per Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg è di 7 compresse al giorno.
  
  In generale Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere utilizzato nei pazienti trattati con dosi corrispondenti di preparazioni standard a base di levodopa/inibitori della dopa decarbossilasi ed entacapone.
  
  Come modificare la terapia da preparazioni a base di levodopa/inibitori della DDC (carbidopa o benserazide) e compresse di entacapone a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  1. Ai pazienti in corso di trattamento con entacapone e con preparazioni standard a base di levodopa/carbidopa in dosi pari ai dosaggi corrispondenti di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion possono essere somministrate direttamente le compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con dosaggio corrispondente. Per esempio, un paziente che assume una compressa da 200 mg/50 mg di levodopa/carbidopa ed una compressa di entacapone da 200 mg quattro volte al giorno può assumere una compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg per quattro volte al giorno al posto della dose consueta di levodopa/carbidopa ed entacapone.
  2. Quando si inizia la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion in pazienti in corso di trattamento con entacapone e levodopa/carbidopa in dosi non corrispondenti alle compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, 200 mg/50 mg/200 mg (o 50 mg/12,5 mg/200 mg o 75 mg/18,75 mg/200 mg o 100 mg/25 mg/200 mg o 125 mg/31,25 mg/200 mg o
    
    150 mg/37,5 mg/200 mg o 175 mg/43,75 mg/200 mg), la dose di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere regolata con attenzione per una risposta clinica ottimale. All’inizio, Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion dev’essere regolato in modo da corrispondere il più vicino possibile alla dose giornaliera complessiva in corso d’uso.
  3. Quando si inizia la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion in pazienti già in corso di trattamento con entacapone e levodopa/benserazide in una formulazione a rilascio standard, è opportuno interrompere la somministrazione di levodopa/benserazide la sera precedente, ed iniziare la somministrazione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion il mattino successivo. La dose iniziale di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve contenere la medesima quantità di levodopa o una quantità leggermente (5-10%) superiore.
  Come fare passare i pazienti non trattati con entacapone a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  
  La terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere avviata con un dosaggio corrispondente a quello della terapia in corso in alcuni pazienti con morbo di Parkinson che presentano fluttuazioni motorie di “fine dose” che non sono stabilizzati con il trattamento a base di levodopa/inibitori della DDC. Tuttavia, il passaggio diretto da levodopa/inibitori della DDC a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non è consigliato per i pazienti che presentano discinesia o che assumono una dose giornaliera di levodopa superiore a 800 mg. In tali pazienti è consigliabile introdurre il trattamento con entacapone come trattamento a parte (compresse di entacapone) e quindi aggiustare la dose di levodopa se necessario, prima di passare a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
  
  Entacapone potenzia gli effetti della levodopa. Perciò può essere necessario, specialmente nei pazienti che presentano discinesia, ridurre la dose della levodopa del 10-30% nei primi giorni o nelle prime settimane dopo l’inizio del trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. La dose giornaliera di levodopa può essere ridotta prolungando l’intervallo tra le dosi e/o riducendo la quantità di levodopa ad ogni somministrazione, tenendo in considerazione le condizioni cliniche del paziente.
  
  Aggiustamento della dose durante il trattamento
  
  Quando si rende necessaria una maggiore quantità di levodopa, deve essere preso in considerazione un aumento della frequenza della somministrazione e/o l’uso di un dosaggio diverso di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, nei limiti delle dosi consigliate.
  
  Quando si rende necessaria una quantità minore di levodopa, la dose giornaliera complessiva di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere diminuita riducendo la frequenza delle somministrazioni prolungando l’intervallo tra le dosi, o diminuendo il dosaggio di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion ad una somministrazione.
  
  In caso di uso concomitante di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e di altri prodotti medicinali a base di levodopa, è necessario seguire le raccomandazioni relative alla dose massima.
  
  Interruzione della terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion: Se si interrompe il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (levodopa/carbidopa/entacapone) e si fa passare il paziente ad una terapia con levodopa/inibitore della DDC senza entacapone, occorre aggiustare il dosaggio delle altre terapie antiparkinson per raggiungere un sufficiente controllo dei sintomi parkinsoniani.
  
  Popolazione pediatrica: La sicurezza e l’efficacia di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nei bambini al di sotto dei 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili..
  
  Pazienti anziani: Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion per i pazienti anziani.
  
  Pazienti con insufficienza epatica: Si consiglia di somministrare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con cautela nei pazienti con insufficienza epatica di grado da lieve a moderato. Può essere necessario ridurre il dosaggio (vedere paragrafo 5.2). In caso di insufficienza epatica grave, vedere paragrafo 4.3.
  
  Pazienti con insufficienza renale: L’insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica dell’entacapone. Non sono stati riportati studi particolari sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con insufficienza renale, quindi la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere somministrata con cautela nei pazienti con insufficienza renale di grado severo, compresi quelli in dialisi (vedere paragrafo 5.2).
  
  Modo di somministrazione
  
  Ciascuna compressa deve essere assunta per via orale con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). Una compressa contiene una dose per il trattamento e deve essere somministrata soltanto intera.
3. Controindicazioni
  - Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
  - Insufficienza epatica grave.
  - Glaucoma ad angolo chiuso.
  - Feocromocitoma.
  - Somministrazione concomitante di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con un inibitore non-selettivo delle monoaminossidasi (MAO-A e MAO-B) (ad es. fenelzina, tranilcipromina).
  - Somministrazione concomitante con un inibitore selettivo delle MAO-A e con un inibitore selettivo delle MAO-B (vedere paragrafo 4.5).
  - Storia precedente di Sindrome Neurolettica Maligna (NMS) e/o rabdomiolisi di origine non traumatica.
4. Avvertenze speciali e precauzioni di impiego
  - Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non è raccomandato per il trattamento delle reazioni extrapiramidali indotte da farmaci.
  - La terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere somministrata con attenzione nei pazienti con patologie ischemiche, malattie cardiovascolari o polmonari di grado severo, asma bronchiale, malattie renali o endocrine, o con una storia di ulcera peptica o convulsioni.
  - Nei pazienti con una storia di infarto del miocardio, che presentano aritmie residue nel nodo atriale o ventricolare: è necessario controllare attentamente la funzione cardiaca durante il primo periodo di aggiustamento della dose.
  - Tutti i pazienti trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion devono essere controllati attentamente per lo sviluppo di alterazioni psichiche, depressione con propositi suicidi ed altri
    
    gravi comportamenti antisociali. I pazienti con episodi di psicosi nel passato o in atto devono essere trattati con cautela.
  - La somministrazione concomitante di farmaci antipsicotici con proprietà bloccanti dei recettori dopaminergici, specialmente gli antagonisti dei recettori D2, deve essere eseguita con molta cautela ed il paziente deve essere osservato attentamente per la perdita dell’effetto antiparkinsoniano o per l’aggravamento dei suoi sintomi.
  - I pazienti con glaucoma cronico ad angolo aperto possono essere trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con cautela purché la pressione intraoculare sia ben controllata ed il paziente sia seguito attentamente per eventuali variazioni nella pressione intraoculare.
  - Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può provocare ipotensione ortostatica. Quindi Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion deve essere somministrato con cautela ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali che possono causare ipotensione ortostatica.
  - Entacapone in associazione con levodopa è stato associato a sonnolenza e ad episodi di attacchi di sonno improvviso in pazienti con morbo di Parkinson. Pertanto si deve usare cautela durante la guida o l’uso di macchine (vedere il paragrafo 4.7).
  - Negli studi clinici, le reazioni avverse di tipo dopaminergico (es. discinesia) sono risultati più frequenti nei pazienti in trattamento con entacapone e agonisti dopaminergici (es. bromocriptina), selegilina o amantadina, rispetto a quelli in trattamento con placebo e la stessa combinazione. Potrebbe essere necessario aggiustare le dosi delle altre terapie antiparkinson quando si inizia il trattamento con entacapone.
  - In pazienti con morbo di Parkinson si è osservata raramente l’insorgenza di rabdomiolisi secondaria a gravi discinesie o a sindrome neurolettica maligna (NMS). Quindi qualsiasi brusca riduzione della dose o sospensione del trattamento con levodopa deve essere osservata con attenzione, specialmente nei pazienti trattati contemporaneamente con neurolettici. La NMS, compresa la rabdomiolisi e l’ipertermia, è caratterizzata da sintomi motori (rigidità, mioclonia, tremore), cambiamenti dello stato mentale (es. agitazione, confusione, coma), ipertermia, disfunzioni del sistema nervoso autonomo (tachicardia, instabilità della pressione sanguigna) ed elevati livelli serici di creatinfosfochinasi. In casi particolari, solo alcuni di questi segni e/o sintomi possono risultare manifesti. La diagnosi precoce è importante per una cura appropriata della NMS. Dopo l’interruzione brusca degli agenti antiparkinsoniani, è stata descritta una sindrome che assomiglia alla sindrome neurolettica maligna e che comprende rigidità muscolare, innalzamento della temperatura corporea, alterazioni dello stato mentale ed aumento della creatinfosfochinasi nel siero. Negli studi clinici controllati in cui entacapone è stato interrotto improvvisamente, non sono stati riportati casi né di NMS né di rabdomiolisi in associazione al trattamento con entacapone. Dall'immissione in commercio sono stati riportati, in associazione al trattamento con entacapone, casi isolati di NMS, specialmente dopo una brusca riduzione o interruzione di entacapone e di altri farmaci dopaminergici concomitanti.
    
    Quando necessario, la sostituzione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con levodopa e inibitore della DDC senza entacapone o altri medicinali dopaminergici deve avvenire progressivamente e potrebbe essere necessario un incremento della dose della levodopa.
  - In caso di necessità di anestesia generale, la terapia con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere continuata fino a quando il paziente potrà assumere liquidi e medicinali per bocca. In caso di necessità di sospensione temporanea della terapia, il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere ripreso con la medesima dose non appena il paziente sarà nuovamente in grado di prendere medicinali per via orale.
  - Durante una terapia prolungata con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, è consigliabile un controllo periodico della funzione epatica, ematopoietica, cardiovascolare e renale.
  - Nei pazienti che abbiano manifestato episodi di diarrea si raccomanda il monitoraggio del peso corporeo per evitare perdita eccessiva di peso. La diarrea persistente o prolungata che appare durante l’uso di entacapone può essere un segno di colite. In caso di diarrea persistente o prolungata, si deve sospendere il medicinale e prendere in considerazione l’eventualità di procedere con indagini e una terapia medica appropriate.
  - I pazienti devono essere monitorati regolarmente per lo sviluppo di disturbi del controllo degli impulsi. I pazienti e chi si prende cura di loro devono essere consapevoli che nei pazienti trattati con dopamino-agonisti e/o altri trattamenti dopaminergici, contenenti levodopa incluso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, possono verificarsi sintomi comportamentali da
    
    disturbi del controllo degli impulsi, comprendenti gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e alimentazione compulsiva. Se si sviluppano questi sintomi, si raccomanda di rivedere il trattamento.
  - Per i pazienti che manifestano anoressia progressiva, astenia e diminuzione di peso in un arco di tempo relativamente breve, si deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un controllo medico generale, incluso il controllo della funzionalità epatica.
  - La combinazione di levodopa/carbidopa può essere responsabile di risultati falsi positivi al test per i chetoni urinari mediante dipstick. Tale reazione non cambia portando ad ebollizione il campione di urina. L’uso di metodi con glucosio-ossidasi può provocare risultati falsi negativi per la glicosuria.
  - Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene saccarosio, quindi i pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, di malassorbimento di glucosio-galattosio o di deficienza di saccarosio-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.
5. Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
  
  Altri medicinali antiparkinson: Ad oggi non vi è alcuna indicazione di interazioni che possano precludere l’uso dei medicinali standard antiparkinson in concomitanza con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. In dosi elevate, l’entacapone può interferire con l’assorbimento della carbidopa. Tuttavia, non è stata osservata alcuna interazione con il regime di trattamento raccomandato (200 mg di entacapone fino a 10 volte al giorno). Le interazioni fra entacapone e selegilina sono state investigate in studi con dosi ripetute in pazienti con morbo di Parkinson trattati con levodopa/inibitore della DDC. Non è risultata alcuna interazione. Se associata a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, la dose giornaliera della selegilina non deve superare i 10 mg.
  
  E’ necessario prestare particolare attenzione con la somministrazione concomitante dei seguenti farmaci e la terapia con levodopa.
  
  Antiipertensivi: Si può verificare ipotensione posturale sintomatica se la levodopa viene aggiunta al trattamento di pazienti che già ricevono antiipertensivi. Può essere necessario aggiustare la dose dell’agente antiipertensivo.
  
  Antidepressivi: Raramente sono state riportate reazioni fra cui ipertensione e discinesia con l’uso concomitante di agenti antidepressivi triciclici e levodopa/carbidopa. Negli studi a dosi singole in volontari sani sono state studiate le interazioni tra entacapone e imipramina e tra entacapone e moclobemide. Non si è osservata alcuna interazione farmacologica. Un numero significativo di pazienti con morbo di Parkinson è stato trattato con l’associazione levodopa, carbidopa ed entacapone e parecchi altri farmaci, tra cui gli inibitori delle MAO-A, gli antidepressivi triciclici, gli inibitori del reuptake della noradrenalina, come desipramina, maprotilina e venlafaxina, i medicinali che vengono metabolizzati dalle COMT (es. composti contenenti un gruppo catecolico, paroxetina). Non si è osservata alcuna interazione farmacodinamica. Tuttavia, si deve prestare particolare attenzione quando questi medicinali vengono associati a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).
  
  Altri farmaci: Gli antagonisti dei recettori dopaminici (ad es. alcuni agenti antipsicotici ed antiemetici), la fenitoina e la papaverina possono fare diminuire l’effetto terapeutico di levodopa. I pazienti trattati con tali prodotti in concomitanza con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion devono essere seguiti attentamente per la perdita della risposta terapeutica.
  
  A causa dell'affinità dimostrata in vitro nei confronti del citocromo P450 2C9 (vedere paragrafo 5.2), Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può potenzialmente interferire con i farmaci il cui metabolismo dipende da questo isoenzima, quali ad esempio l'isomero S-warfarin. Tuttavia, in uno studio di interazione effettuato nei volontari sani, entacapone non ha modificato i livelli plasmatici di S-warfarin, mentre il valore dell'AUC per l'isomero R-warfarin è aumentato in media del 18% [CI90 11-26%]. I valori di INR sono aumentati in media del 13% [CI90 6-19%]. Pertanto, nei pazienti in trattamento con warfarin, si raccomanda di effettuare i controlli del valore di INR quando si inizia la somministrazione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
  
  Altre forme d’interazione: Poiché la levodopa compete con alcuni aminoacidi, l’assorbimento di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere deficitario in alcuni pazienti in regime dietetico altamente proteico.
  
  Levodopa ed entacapone possono formare chelati con il ferro nel tratto gastrointestinale. Pertanto Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e le preparazioni a base di ferro devono essere assunti a distanza almeno di 2–3 ore (vedere paragrafo 4.8).
  
  Dati in vitro: Entacapone si lega al sito di legame II dell’albumina umana a cui si legano anche parecchi altri medicinali, inclusi diazepam e ibuprofene. Considerando gli studi in vitro, non si prevedono spiazzamenti significativi a concentrazioni terapeutiche dei medicinali. Inoltre, ad oggi non è risultata alcuna indicazione di interazioni di questo tipo.
6. Fertilità, gravidanza e allattamento
  
  Gravidanza
  
  Non vi sono dati adeguati riguardanti l’uso dell’associazione levodopa/carbidopa/entacapone in donne in gravidanza. Gli studi condotti su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva dei singoli componenti (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non deve essere usato durante la gravidanza a meno che i possibili benefici per la madre non siano superiori al possibile rischio per il feto.
  
  Allattamento
  
  La levodopa viene escreta nel latte. Esistono prove che l’allattamento viene inibito durante il trattamento con levodopa. In studi in animali, carbidopa ed entacapone sono stati escreti nel latte, ma non è noto se tali prodotti siano escreti anche nel latte umano. Non è nota la sicurezza di levodopa, carbidopa ed entacapone nei neonati. Le donne non devono allattare durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
  
  Fertilità
  
  In studi preclinici separati condotti su entacapone, carbidopa o levodopa non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità. Non sono stati condotti studi di fertilità su animali riguardanti la combinazione entacapone, levodopa e carbidopa.
7. Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può compromettere la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Levodopa, carbidopa ed entacapone somministrati in associazione possono causare capogiri e ortostatismo sintomatico. Pertanto, è necessario prestare cautela nella guida e nell’utilizzo di macchinari.
  
  Pazienti in trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion che presentino episodi di sonnolenza e/o di attacchi di sonno improvviso devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’intraprendere qualsiasi attività in cui una alterata attenzione potrebbe esporre loro stessi o gli altri a seri rischi o a morte (per es. l’uso di macchinari), fino a che tali episodi ricorrenti non si siano risolti (vedere paragrafo 4.4).
8. Effetti indesiderati
  1. Sintesi del profilo di sicurezza
    
    Gli effetti indesiderati segnalati più frequentemente con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sono discinesie che si verificano in circa il 19% dei pazienti; sintomi gastrointestinali tra cui nausea e diarrea che si verificano in circa il 15% ed il 12% dei pazienti, rispettivamente; dolori muscolari, muscoloscheletrici e del tessuto connettivo che si verificano in circa il 12% dei pazienti; ed una colorazione innocua delle urine marrone-rossastra (cromaturia) che si verifica in circa il 10% dei
    
    pazienti. Reazioni avverse gravi quali emorragia gastrointestinale (non comune) e angioedema (raro) sono state segnalate dagli studi clinici con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o entacapone usati in associazione con levodopa/inibitore della DDC. Con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion si può verificare un'epatite grave principalmente di tipo colestatico, rabdomiolisi e sindrome neurolettica maligna sebbene dai dati relativi agli studi clinici non ne sia emerso alcun caso.
  2. Tabella delle reazioni avverse
    
    Le seguenti reazioni avverse al farmaco, elencate nella tabella 1, sono state raccolte sia dai dati derivanti da undici studi clinici in doppio-cieco che hanno coinvolto 3230 pazienti (1810 trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion o entacapone in associazione con levodopa/inibitore della DDC, e 1420 trattati con placebo in associazione con con levodopa/inibitore della DDC o con cabergolina in associazione con levodopa/inibitore della DDC), sia dalle segnalazioni successive all’immissione in commercio di entacapone per l’uso associato a levodopa/inibitori della DDC.
    
    Le reazioni avverse sono classificate per frequenza, partendo dalle più frequenti e secondo la seguente scala convenzionale: Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000,
    
    <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili poiché non si può ottenere nessuna valutazione affidabile dagli studi clinici o dagli studi epidemiologici).
    
    Tabella 1. Reazioni avverse
    
    Patologie del sistema emolinfopoietico
    
    Comune: Anemia
    
    Non comune: Trombocitopena
    
    Disturbi del metabolismo e della nutrizione
    
    Comune: Perdita di peso*, diminuzione dell'appetito*
    
    Disturbi psichiatrici
    
    Comune: Depressione, allucinazioni, stato confusionale*, sogni anomali*, ansia, insonnia Non comune: Psicosi, allucinazioni*
    
    Non nota: Propositi suicidi
    
    Patologie del sistema nervoso
    
    Molto comune: Discinesia*
    
    Comune: Peggioramento del parkinsonismo (per es.lentezza nei movimenti)*, tremore, fenomeno dell’ ‘on-off’, distonia, disfunzione dell'attività cognitiva (per es. deficit della memoria, demenza), sonnolenza, capogiro*, cefalea
    
    Non nota: Sindrome neurolettica maligna*
    
    Patologie dell'occhio
    
    Comune: Visione offuscata
    
    Patologie cardiache
    
    Comune: Eventi ischemici diversi dall’infarto del miocardio (per es. angina pectoris)**, irregolarità del ritmo catrdiaco
    
    Non comune: Infarto del miocardio**
    
    Patologie vascolari
    
    Comune: Ipotensione ortostatica, ipertensione Non comune: Emoragia gastrointestinale
    
    Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
    
    Comune: Dispnea
    
    Patologie gastrointestinali
    
    Molto comune: Diarrea*, nausea*
    
    Comune: Stitichezza*, vomito*, dispepsia, dolore e fastidio addominali*, bocca secca* Non comune: Colite*, disfagia
    
    Patologie epatobiliari
    
    Non comune: Valori anomali dei test di funzionalità epatica*
    
    Non nota: Epatite principalmente di tipo colestatico (vedere paragrafo 4.4)*
    
    Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
    
    Comune: Rash*, iperidrosi
    
    Non comune: Alterazione del colore diversa da quella urinaria (ad es. di pelle, unghie, capelli, sudore)*
    
    Raro: Angioedema
    
    Non nota: Orticaria*
    
    Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
    
    Molto comune: Dolori muscolari, muscoloscheletrici e del tessuto connettivo* Comune: Crampi muscolari, artralgia
    
    Non nota: Rabdomiolisi*
    
    Patologie renali e urinarie:
    
    Molto comune: Cromaturia*
    
    Comune: Infezione delle vie urinarie Non comune: Ritenzione urinaria
    
    Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
    
    Comune: Dolore toracico, edema periferico, cadute, anomalie dell'andatura, astenia, affaticamento
    
    Non comune: Malessere
    
    *Reazioni avverse attribuibili principalmente a entacapone o che sono più frequenti (differenza in frequenza di almeno l'1% emersa dai dati di trial clinici) con entacapone rispetto a levodopa/inibitori della DDC. Vedere paragrafo c.
    
    **Le percentuali di incidenza dell’infarto del miocardio e di altri eventi ischemici (0,43% e 1,54%, rispettivamente) derivano da un’analisi di 13 studi in doppio cieco che coinvolgevano 2082 pazienti con fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose” che assumevano entacapone.
  3. Descrizione di reazioni avverse particolari
  Le reazioni avverse principalmente attribuibili ad entacapone, oppure che sono più frequenti con entacapone che con levodopa/DDC, sono indicate con un asterisco nella tabella 1, paragrafo 4.8b. Alcune di queste reazioni avverse sono correlate ad un'aumentata attività dopaminergica (per es. discinesia, nausea e vomito) e si verificano più comunemente all'inizio della terapia. La riduzione della dose di levodopa riduce la severità e la frequenza di tali reazioni dopaminergiche. Qualche reazione avversa è notoriamente attribuibile al principio attivo entacapone, tra cui diarrea ed una colorazione delle urine marrone-rossastra. Talvolta, entacapone può anche determinare discolorazione, per es. di pelle, unghie, capelli e sudore. Altre reazioni avverse, indicate con un asterisco nella tabella 1, paragrafo 4.8b, sono segnalate in base alla loro maggiore occorrenza (differenza in frequenza di almeno l'1%) osservata in trial clinici, con entacapone rispetto alla sola levodopa/DDCI, o in singoli rapporti clinici di sicurezza ricevuti dopo l'immissione in commercio di entacapone.
  
  Raramente si sono verificate convulsioni con levodopa/carbidopa; tuttavia non è stata stabilita una relazione causale con la terapia con levodopa/carbidopa.
  
  Disturbi del controllo degli impulsi: nei pazienti trattati con dopamino-agonisti e/o altri trattamenti dopaminergici, contenenti levodopa incluso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, possono verificarsi gioco d’azzardo patologico, aumento della libido, ipersessualità, spese o acquisti compulsivi, alimentazione incontrollata e alimentazione compulsiva (vedere paragrafo 4.4).
  
  Entacapone combinato con levodopa è stato associato a casi isolati di eccessiva sonnolenza diurna e episodi di attacchi di sonno improvviso.
  
  Segnalazione delle reazioni avverse sospette
  
  La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
9. Sovradosaggio
  
  I dati raccolti successivamente alla commercializzazione del prodotto comprendono alcuni casi isolati di sovradosaggio nei quali i massimi dosaggi quotidiani segnalati per levodopa ed entacapone erano di almeno 10.000 mg e 40.000 mg rispettivamente. I sintomi ed i segni acuti osservati in tali casi di sovradosaggio comprendevano agitazione, stato confusionale, coma, bradicardia, tachicardia ventricolare, respiro di Cheyne-Stoke, alterazione della pigmentazione della cute, della lingua e della congiuntiva, e cromaturia. Il trattamento del sovradosaggio acuto con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion è simile al sovradosaggio da levodopa. Tuttavia, la piridossina non è efficace per invertire l’azione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. Si consiglia il ricovero ospedaliero del paziente con l’applicazione di misure di sostegno generali, oltre che una lavanda gastrica e la somministrazione di dosi ripetute di carbone: questo può accelerare l’eliminazione dell’entacapone in particolare facendo diminuire il suo assorbimento/riassorbimento da parte del tratto gastro-intestinale. Occorre controllare attentamente l’adeguatezza dell’apparato respiratorio, circolatorio e renale, applicando idonee misure di supporto. Deve essere instaurato un controllo ECG ed il paziente dev’essere seguito attentamente per possibili aritmie cardiache. Se necessario, somministrare una terapia antiaritmica appropriata. Occorre anche considerare l’eventualità che il paziente possa aver assunto anche qualche altro medicinale oltre a Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. L’utilità della dialisi nel trattamento del sovradosaggio non è nota.
PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
1. Proprietà farmacodinamiche
  
  Categoria farmaco-terapeutica: farmaco antiparkinsoniano, dopa e suoi derivati. Codice ATC: N04BA03
  
  Alla luce delle conoscenze attuali, i sintomi del morbo di Parkinson sono legati alla deplezione della dopamina nel corpo striato. La dopamina non attraversa la barriera emato-encefalica. La levodopa, precursore della dopamina, attraversa la barriera emato-encefalica e allevia i sintomi della malattia. Poiché la levodopa viene ampiamente metabolizzata perifericamente, soltanto una piccola quantità di una data dose raggiunge il sistema nervoso centrale quando si somministra la levodopa senza inibitori degli enzimi metabolici.
  
  La carbidopa e la benserazide sono inibitori della DDC periferica che riducono il metabolismo periferico della levodopa a dopamina, e quindi, la quantità di levodopa disponibile nel cervello risulta aumentata. Quando la decarbossilazione della levodopa viene diminuita con la contemporanea somministrazione di un inibitore della DDC, si può utilizzare un dosaggio minore di levodopa, e di conseguenza viene ridotta anche l’incidenza di reazioni avverse quali la nausea.
  
  Con l’inibizione della decarbossilasi mediante un inibitore della DDC, la catecol-O-metiltransferasi (COMT) diviene la via metabolica principale che catalizza la conversione della levodopa a 3-O-
  
  metildopa (3-OMD), un metabolita della levodopa potenzialmente nocivo. L’entacapone è un inibitore reversibile e specifico delle COMT ad azione principalmente periferica, studiato per essere somministrato in associazione alle preparazioni a base di levodopa. L’entacapone rallenta la clearance di levodopa dal circolo sanguigno determinando un aumento della AUC nel profilo farmacocinetico della levodopa. Ne consegue che la risposta clinica a ciascuna dose risulta aumentata e prolungata.
  
  L’evidenza degli effetti terapeutici di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion si basa su due studi di fase III in doppio cieco condotti complessivamente in 376 pazienti affetti da morbo di Parkinson con fluttuazioni motorie giornaliere di “fine dose”, ai quali entacapone o placebo sono stati somministrati con ciascuna dose delle preparazioni di levodopa/inibitori della decarbossilasi. Il periodo giornaliero “on” con e senza entacapone è stato registrato in diari quotidiani da parte dei pazienti. Nel primo studio, entacapone ha fatto aumentare il periodo giornaliero “on” medio di 1 h e 20 min (CI 95%
  
  45 min, 1 h 56 min) rispetto al basale. Questo corrisponde ad un aumento dell’8,3% del periodo
  
  giornaliero “on”. Parimenti, la diminuzione del periodo giornaliero “off” era del 24% nel gruppo trattato con entacapone e dello 0% nel gruppo trattato con placebo. Nel secondo studio il periodo giornaliero “on” medio è aumentato del 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) rispetto al basale. Questo corrisponde ad un aumento medio di 35 min nel periodo giornaliero “on”. Parimenti il periodo giornaliero “off” è diminuito del 18% nei pazienti trattati con entacapone e del 5% in quelli trattati con placebo. Poiché gli effetti delle compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sono pari a quelli della compressa di entacapone 200 mg somministrata in associazione con i preparati standard a base di carbidopa/levodopa disponibili in commercio in dosi equivalenti, questi risultati possono essere applicati anche alla descrizione degli effetti di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.
2. Proprietà farmacocinetiche
  
  Caratteristiche generali del principio attivo
  
  Assorbimento/distribuzione: Esistono variazioni sostanziali fra individui e nello stesso individuo nell’assorbimento della levodopa della carbidopa e dell’entacapone. Sia la levodopa che l’entacapone vengono assorbiti ed eliminati rapidamente. La carbidopa viene assorbita ed eliminata un po’ più lentamente rispetto alla levodopa. Se somministrata separatamente rispetto agli altri due principi attivi, la biodisponibilità è del 15-33% per levodopa, del 40-70% per carbidopa, e del 35% per entacapone dopo una dose orale di 200 mg. Gli alimenti ricchi in amminoacidi neutri di grandi dimensioni possono ritardare e fare diminuire l’assorbimento della levodopa. Il cibo non influenza in misura significativa l’assorbimento dell’entacapone. Il volume di distribuzione sia della levodopa (Vd
  
  0,36-1,6 l/kg) che dell’entacapone (Vdss 0,27 l/kg) è relativamente modesto, mentre non sono disponibili dati corrispondenti per la carbidopa.
  
  La levodopa si lega alle proteine plasmatiche solo in misura minore pari al 10-30% e la carbidopa si lega in misura di circa il 36%, mentre l’entacapone si lega ampiamente alle proteine plasmatiche (circa 98%) – principalmente all’albumina sierica. Alle concentrazioni terapeutiche, entacapone non spiazza altri farmaci fortemente legati (quali warfarina, acido salicilico, fenilbutazone o diazepam), né viene spiazzato in maniera significativa da alcuno di questi farmaci alle concentrazioni terapeutiche o a concentrazioni superiori.
  
  Biotrasformazione ed eliminazione: La levodopa viene ampiamente metabolizzata a vari metaboliti: le vie principali sono la decarbossilazione mediante dopa decarbossilasi (DDC) e la O-metilazione mediante catecol-O-metiltransferasi (COMT).
  
  La carbidopa viene ridotta a due principali metaboliti che vengono eliminati nelle urine sotto forma di glucuronidi e composti non coniugati. La carbidopa immodificata rappresenta circa il 30% dell’escreto urinario totale.
  
  L’entacapone viene metabolizzato quasi completamente prima della sua eliminazione attraverso le urine (10-20%) e la bile e le feci (80-90%). La via metabolica principale è la glucuronizzazione dell’entacapone e del suo metabolita attivo, l’isomero cis-, che rappresenta circa il 5% della quantità complessiva nel plasma.
  
  La clearance totale per la levodopa è compresa in un range di 0,55 e 1,38 l/kg/h e per l’entacapone questa è nel range di 0,70 l/kg/h. L’emivita di eliminazione (t½) è di 0,6-1,3 ore per levodopa, 2-3 ore per carbidopa e 0,4-0,7 ore per entacapone, somministrati ciascuno separatamente.
  
  A causa delle brevi emivite di eliminazione, dopo somministrazione ripetute non si verifica un vero e proprio accumulo di entacapone.
  
  I dati di studi condotti in vitro su preparazioni di microsomi epatici umani indicano che entacapone inibisce il citocromo P450 2C9 (IC50  4 µM). Entacapone ha dimostrato una bassa o nessuna attività inibitoria per altri tipi di isoenzimi P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19); vedere paragrafo 4.5.
  
  Caratteristiche nei pazienti
  
  Anziani: Se somministrata senza carbidopa ed entacapone, l’assorbimento della levodopa è più elevato e la sua eliminazione è più lenta nei soggetti anziani che in quelli più giovani. Tuttavia, associando carbidopa con levodopa, l’assorbimento della levodopa è simile fra soggetti anziani e giovani, ma l’AUC è ancora 1,5 volte superiore negli anziani a causa dell’aumento dell’attività della DDC e della clearance ridotta a causa dell’età. Non esistono differenze significative nell’AUC della carbidopa o di entacapone fra i soggetti più giovani (45-64 anni) e quelli più anziani (65-75 anni).
  
  Sesso: La biodisponibilità della levodopa è significativamente più alta nei soggetti di sesso femminile che in quelli di sesso maschile. Negli studi di farmacocinetica con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, la biodisponibilità della levodopa è risultata più alta nelle donne che negli uomini, soprattutto a causa delle differenze nel peso corporeo, mentre non è risultata alcuna differenza fra i sessi con carbidopa ed entacapone.
  
  Insufficienza epatica: Il metabolismo dell’entacapone risulta rallentato nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (Child-Pugh di Classe A e B), che si traduce in una maggiore concentrazione di entacapone nel plasma nelle fasi sia di assorbimento che di eliminazione (vedere i paragrafi 4.2 e 4.3). Non sono stati segnalati particolari studi sulla farmacocinetica di carbidopa e levodopa in pazienti con insufficienza epatica, tuttavia si consiglia di somministrare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con particolare attenzione nei pazienti con insufficienza epatica di grado lieve o moderato.
  
  Insufficienza renale: L’insufficienza renale non influisce sulla farmacocinetica dell’entacapone. Non sono stati segnalati studi particolari sulla farmacocinetica di levodopa e carbidopa in pazienti con insufficienza renale. Tuttavia, si può considerare un intervallo più lungo fra le somministrazioni di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nei pazienti sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.2).
3. Dati preclinici di sicurezza
  
  I dati preclinici su levodopa, carbidopa ed entacapone, studiati da soli o in associazione, non hanno rilevato alcun rischio particolare per l’uomo sulla base di studi convenzionali di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno. Negli studi di tossicità a dosi ripetute si sono osservati casi di anemia, dovuti molto probabilmente alla capacità di entacapone di chelare il ferro. Per quanto riguarda la tossicità riproduttiva, nei conigli esposti a livelli compresi nell’intervallo terapeutico si sono osservati diminuzione del peso fetale e un leggero ritardo dello sviluppo osseo. Sia levodopa che associazioni di carbidopa e levodopa hanno provocato malformazioni viscerali e scheletriche nei conigli.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
1. Elenco degli eccipienti
  
  Compressa: Croscarmellosio sodico Magnesio stearato Amido di Mais Mannitolo (E421) Povidone K30 (E1201)
  
  Rivestimento:
  
  Glicerolo (85 per cento) (E422) Ipromellosa
  
  Magnesio stearato Polisorbato 80
  
  Ossido di ferro rosso (E172) Saccarosio
  
  Titanio diossido (E171)
2. Incompatibilità
  
  Non pertinente.
3. Periodo di validità
  
  3 anni
4. Precauzioni particolari per la conservazione
  
  Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.
5. Natura e contenuto del contenitore
  
  Bottiglia di polietilene ad alta densità con tappo di chiusura in polipropilene a prova di bambino. Dimensioni delle confezioni:
  
  10, 30, 100, 130 e 175 compresse.
  
  E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
6. Precauzioni particolari per lo smaltimento
  
  Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

Orion Corporation Orionintie 1

FI-02200 Espoo Finlandia
NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/11/706/029-033
DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 24 agosto 2011
DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia Europea dei Medicinali: http://www.ema.europa.eu

ALLEGATO II

PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI
CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO
ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE

PRODUTTORE RESPONSABILE DEL RILASCIO DEI LOTTI

Nome ed indirizzo del produttore responsabile del rilascio dei lotti

Orion Corporation Orionintie 1

FI-02200 Espoo Finlandia
CONDIZIONI O LIMITAZIONI DI FORNITURA E UTILIZZO

Medicinale soggetto a prescrizione medica.
ALTRE CONDIZIONI E REQUISITI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
- Rapporti periodici di aggiornamento sulla sicurezza (PSUR)
  
  Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio deve fornire gli PSUR per questo medicinale conformemente ai requisiti definiti nell’elenco delle date di riferimento per l’Unione europea (elenco EURD) di cui all’articolo 107 quater, par. 7 della direttiva 2001/83/CE e pubblicato sul sito web dei medicinali europei.
CONDIZIONI O LIMITAZIONI PER QUANTO RIGUARDA L’USO SICURO ED EFFICACE DEL MEDICINALE
- Piano di gestione del rischio (RMP)
Non pertinente.

ALLEGATO III ETICHETTATURA E FOGLIO ILLUSTRATIVO
1. ETICHETTATURA
  
  INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
  
  TESTO PER L’ETICHETTA DEL FLACONE E PER L'IMBALLAGGIO ESTERNO
  
  INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
  
  TESTO PER L’ETICHETTA DEL FLACONE E PER L'IMBALLAGGIO ESTERNO
  
  1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
  
  1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/ 200 mg compresse rivestite con film levodopa/carbidopa/entacapone
  
  2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
  
  2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
  
  Ciascuna compressa rivestita con film contiene 50 mg di levodopa, 12,5 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone.
  
  3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
  
  3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
  
  Contiene saccarosio. Per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo.
  
  4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
  
  4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
  
  10 compresse rivestite con film 30 compresse rivestite con film 100 compresse rivestite con film 130 compresse rivestite con film 175 compresse rivestite con film 250 compresse rivestite con film
  
  5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
  
  5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
  
  Leggere il foglio illustrativo prima dell'uso. Uso orale.
  
  6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
  
  6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
  
  Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini
  
  7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
  
  7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
  
  8. DATA DI SCADENZA
  
  8. DATA DI SCADENZA
  
  Scad.
  
  9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
  
  9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
  
  10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO
  
  10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO
  
  11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  Orion Corporation Orionintie 1
  
  FI-02200 Espoo Finlandia
  
  12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  EU/1/11/706/001 10 compresse rivestite con film EU/1/11/706/002 30 compresse rivestite con film EU/1/11/706/003 100 compresse rivestite con film EU/1/11/706/004 130 compresse rivestite con film EU/1/11/706/005 175 compresse rivestite con film EU/1/11/706/006 250 compresse rivestite con film
  
  13. NUMERO DI LOTTO
  
  13. NUMERO DI LOTTO
  
  Lotto
  
  14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
  
  14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
  
  Medicinale soggetto a prescrizione medica
  
  15. ISTRUZIONI PER L’USO
  
  15. ISTRUZIONI PER L’USO
  
  16. INFORMAZIONI IN BRAILLE
  
  16. INFORMAZIONI IN BRAILLE
  
  levodopa/carbidopa/entacapone orion 50/12,5/200 mg
  
  INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
  
  TESTO PER L’ETICHETTA DEL FLACONE E PER L'IMBALLAGGIO ESTERNO
  
  INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
  
  TESTO PER L’ETICHETTA DEL FLACONE E PER L'IMBALLAGGIO ESTERNO
  
  1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
  
  1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 75 mg/18,75 mg/200 mg compresse rivestite con film levodopa/carbidopa/entacapone
  
  2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
  
  2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
  
  Ciascuna compressa rivestita con film contiene 75 mg di levodopa, 18,75 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone.
  
  3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
  
  3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
  
  Contiene saccarosio. Per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo.
  
  4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
  
  4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
  
  10 compresse rivestite con film 30 compresse rivestite con film 100 compresse rivestite con film 130 compresse rivestite con film 175 compresse rivestite con film
  
  5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
  
  5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
  
  Leggere il foglio illustrativo prima dell'uso. Uso orale.
  
  6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
  
  6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
  
  Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini
  
  7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
  
  7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
  
  8. DATA DI SCADENZA
  
  8. DATA DI SCADENZA
  
  Scad.
  
  9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
  
  9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
  
  10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO
  
  10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO
  
  11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  Orion Corporation Orionintie 1
  
  FI-02200 Espoo Finlandia
  
  12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  EU/1/11/706/007 10 compresse rivestite con film EU/1/11/706/008 30 compresse rivestite con film EU/1/11/706/009 100 compresse rivestite con film EU/1/11/706/010 130 compresse rivestite con film EU/1/11/706/011 175 compresse rivestite con film
  
  13. NUMERO DI LOTTO
  
  13. NUMERO DI LOTTO
  
  Lotto
  
  14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
  
  14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
  
  Medicinale soggetto a prescrizione medica
  
  15. ISTRUZIONI PER L’USO
  
  15. ISTRUZIONI PER L’USO
  
  16. INFORMAZIONI IN BRAILLE
  
  16. INFORMAZIONI IN BRAILLE
  
  levodopa/carbidopa/entacapone orion 75/18,75/200 mg
  
  INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
  
  TESTO PER L’ETICHETTA DEL FLACONE E PER L'IMBALLAGGIO ESTERNO
  
  INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
  
  TESTO PER L’ETICHETTA DEL FLACONE E PER L'IMBALLAGGIO ESTERNO
  
  1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
  
  1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 100 mg/25 mg/ 200 mg compresse rivestite con film levodopa/carbidopa/entacapone
  
  2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
  
  2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
  
  Ciascuna compressa rivestita con film contiene 100 mg di levodopa, 25 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone.
  
  3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
  
  3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
  
  Contiene saccarosio. Per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo.
  
  4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
  
  4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
  
  10 compresse rivestite con film 30 compresse rivestite con film 100 compresse rivestite con film 130 compresse rivestite con film 175 compresse rivestite con film 250 compresse rivestite con film
  
  5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
  
  5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
  
  Leggere il foglio illustrativo prima dell'uso. Uso orale.
  
  6. AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
  
  6. AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
  
  Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini
  
  7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
  
  7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
  
  8. DATA DI SCADENZA
  
  8. DATA DI SCADENZA
  
  Scad.
  
  9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
  
  9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
  
  10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE
  
  10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE
  
  11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  Orion Corporation Orionintie 1
  
  FI-02200 Espoo Finlandia
  
  12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  EU/1/11/706/012 10 compresse rivestite con film EU/1/11/706/013 30 compresse rivestite con film EU/1/11/706/014 100 compresse rivestite con film EU/1/11/706/015 130 compresse rivestite con film EU/1/11/706/016 175 compresse rivestite con film EU/1/11/706/017 250 compresse rivestite con film
  
  13. NUMERO DI LOTTO
  
  13. NUMERO DI LOTTO
  
  Lotto
  
  14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
  
  14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
  
  Medicinale soggetto a prescrizione medica
  
  15. ISTRUZIONI PER L’USO
  
  15. ISTRUZIONI PER L’USO
  
  16. INFORMAZIONI IN BRAILLE
  
  16. INFORMAZIONI IN BRAILLE
  
  levodopa/carbidopa/entacapone orion 100/25/200 mg
  
  INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
  
  TESTO PER L’ETICHETTA DEL FLACONE E PER L'IMBALLAGGIO ESTERNO
  
  INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
  
  TESTO PER L’ETICHETTA DEL FLACONE E PER L'IMBALLAGGIO ESTERNO
  
  1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
  
  1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 125 mg/31,25 mg/200 mg compresse rivestite con film levodopa/carbidopa/entacapone
  
  2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
  
  2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
  
  Ciascuna compressa rivestita con film contiene 125 mg di levodopa, 31,25 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone.
  
  3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
  
  3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
  
  Contiene saccarosio. Per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo.
  
  4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
  
  4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
  
  10 compresse rivestite con film 30 compresse rivestite con film 100 compresse rivestite con film 130 compresse rivestite con film 175 compresse rivestite con film
  
  5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
  
  5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
  
  Leggere il foglio illustrativo prima dell'uso. Uso orale.
  
  6. AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
  
  6. AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
  
  Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini
  
  7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
  
  7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
  
  8. DATA DI SCADENZA
  
  8. DATA DI SCADENZA
  
  Scad.
  
  9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
  
  9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
  
  10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE
  
  10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE
  
  11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  Orion Corporation Orionintie 1
  
  FI-02200 Espoo Finlandia
  
  12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  EU/1/11/706/018 10 compresse rivestite con film EU/1/11/706/019 30 compresse rivestite con film EU/1/11/706/020 100 compresse rivestite con film EU/1/11/706/021 130 compresse rivestite con film EU/1/11/706/022 175 compresse rivestite con film
  
  13. NUMERO DI LOTTO
  
  13. NUMERO DI LOTTO
  
  Lotto
  
  14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
  
  14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
  
  Medicinale soggetto a prescrizione medica
  
  15. ISTRUZIONI PER L’USO
  
  15. ISTRUZIONI PER L’USO
  
  16. INFORMAZIONI IN BRAILLE
  
  16. INFORMAZIONI IN BRAILLE
  
  levodopa/carbidopa/entacapone orion 125 mg/31,25 mg/200 mg
  
  INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
  
  TESTO PER L’ETICHETTA DEL FLACONE E PER L'IMBALLAGGIO ESTERNO
  
  INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
  
  TESTO PER L’ETICHETTA DEL FLACONE E PER L'IMBALLAGGIO ESTERNO
  
  1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
  
  1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/ 200 mg compresse rivestite con film levodopa/carbidopa/entacapone
  
  2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
  
  2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
  
  Ciascuna compressa rivestita con film contiene 150 mg di levodopa, 37,5 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone.
  
  3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
  
  3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
  
  Contiene saccarosio. Per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo.
  
  4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
  
  4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
  
  10 compresse rivestite con film 30 compresse rivestite con film 100 compresse rivestite con film 130 compresse rivestite con film 175 compresse rivestite con film 250 compresse rivestite con film
  
  5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
  
  5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
  
  Leggere il foglio illustrativo prima dell'uso. Uso orale.
  
  6. AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
  
  6. AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
  
  Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini
  
  7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
  
  7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
  
  8. DATA DI SCADENZA
  
  8. DATA DI SCADENZA
  
  Scad.
  
  9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
  
  9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
  
  10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE
  
  10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE
  
  11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  Orion Corporation Orionintie 1
  
  FI-02200 Espoo Finlandia
  
  12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  EU/1/11/706/023 10 compresse rivestite con film EU/1/11/706/024 30 compresse rivestite con film EU/1/11/706/025 100 compresse rivestite con film EU/1/11/706/026 130 compresse rivestite con film EU/1/11/706/027 175 compresse rivestite con film EU/1/11/706/028 250 compresse rivestite con film
  
  13. NUMERO DI LOTTO
  
  13. NUMERO DI LOTTO
  
  Lotto
  
  14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
  
  14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
  
  Medicinale soggetto a prescrizione medica.
  
  15. ISTRUZIONI PER L’USO
  
  15. ISTRUZIONI PER L’USO
  
  16. INFORMAZIONI IN BRAILLE
  
  16. INFORMAZIONI IN BRAILLE
  
  levodopa/carbidopa/entacapone orion 150/37,5/200 mg
  
  INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
  
  TESTO PER L’ETICHETTA DEL FLACONE E PER L'IMBALLAGGIO ESTERNO
  
  INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
  
  TESTO PER L’ETICHETTA DEL FLACONE E PER L'IMBALLAGGIO ESTERNO
  
  1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
  
  1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg compresse rivestite con film levodopa/carbidopa/entacapone
  
  2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
  
  2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
  
  Ciascuna compressa rivestita con film contiene 175 mg di levodopa, 43,75 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone.
  
  3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
  
  3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
  
  Contiene saccarosio. Per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo.
  
  4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
  
  4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
  
  10 compresse rivestite con film 30 compresse rivestite con film 100 compresse rivestite con film 130 compresse rivestite con film 175 compresse rivestite con film
  
  5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
  
  5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
  
  Leggere il foglio illustrativo prima dell'uso. Uso orale.
  
  6. AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
  
  6. AVVERTENZA SPECIALE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
  
  Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini
  
  7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
  
  7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) SPECIALE(I), OVE NECESSARIO
  
  8. DATA DI SCADENZA
  
  8. DATA DI SCADENZA
  
  Scad.
  
  9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
  
  9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
  
  10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE
  
  10. OVE NECESSARIO, PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE
  
  11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  Orion Corporation Orionintie 1
  
  FI-02200 Espoo Finlandia
  
  12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE (DELLE AUTORIZZAZIONI) ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  EU/1/11/706/034 10 compresse rivestite con film EU/1/11/706/035 30 compresse rivestite con film EU/1/11/706/036 100 compresse rivestite con film EU/1/11/706/037 130 compresse rivestite con film EU/1/11/706/038 175 compresse rivestite con film
  
  13. NUMERO DI LOTTO
  
  13. NUMERO DI LOTTO
  
  Lotto
  
  14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
  
  14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
  
  Medicinale soggetto a prescrizione medica
  
  15. ISTRUZIONI PER L’USO
  
  15. ISTRUZIONI PER L’USO
  
  16. INFORMAZIONI IN BRAILLE
  
  16. INFORMAZIONI IN BRAILLE
  
  levodopa/carbidopa/entacapone orion 175/43,75/200 mg
  
  INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
  
  TESTO PER L’ETICHETTA DEL FLACONE E PER L'IMBALLAGGIO ESTERNO
  
  INFORMAZIONI DA APPORRE SUL CONFEZIONAMENTO SECONDARIO E SUL CONFEZIONAMENTO PRIMARIO
  
  TESTO PER L’ETICHETTA DEL FLACONE E PER L'IMBALLAGGIO ESTERNO
  
  1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
  
  1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/ 200 mg compresse rivestite con film levodopa/carbidopa/entacapone
  
  2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
  
  2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA IN TERMINI DI PRINCIPIO(I) ATTIVO(I)
  
  Ciascuna compressa rivestita con film contiene 200 mg di levodopa, 50 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone.
  
  3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
  
  3. ELENCO DEGLI ECCIPIENTI
  
  Contiene saccarosio. Per ulteriori informazioni, vedere il foglio illustrativo.
  
  4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
  
  4. FORMA FARMACEUTICA E CONTENUTO
  
  10 compresse rivestite con film 30 compresse rivestite con film 100 compresse rivestite con film 130 compresse rivestite con film 175 compresse rivestite con film
  
  5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
  
  5. MODO E VIA(E) DI SOMMINISTRAZIONE
  
  Leggere il foglio illustrativo prima dell'uso. Uso orale.
  
  6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
  
  6. AVVERTENZA PARTICOLARE CHE PRESCRIVA DI TENERE IL MEDICINALE FUORI DALLA VISTA E DALLA PORTATA DEI BAMBINI
  
  Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini
  
  7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
  
  7. ALTRA(E) AVVERTENZA(E) PARTICOLARE(I), SE NECESSARIO
  
  8. DATA DI SCADENZA
  
  8. DATA DI SCADENZA
  
  Scad.
  
  9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
  
  9. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LA CONSERVAZIONE
  
  10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO
  
  10. PRECAUZIONI PARTICOLARI PER LO SMALTIMENTO DEL MEDICINALE NON UTILIZZATO O DEI RIFIUTI DERIVATI DA TALE MEDICINALE, SE NECESSARIO
  
  11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  11. NOME E INDIRIZZO DEL TITOLARE DELL'AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  Orion Corporation Orionintie 1
  
  FI-02200 Espoo Finlandia
  
  12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  12. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO
  
  EU/1/11/706/029 10 compresse rivestite con film EU/1/11/706/030 30 compresse rivestite con film EU/1/11/706/031 100 compresse rivestite con film EU/1/11/706/032 130 compresse rivestite con film EU/1/11/706/033 175 compresse rivestite con film
  
  13. NUMERO DI LOTTO
  
  13. NUMERO DI LOTTO
  
  Lotto
  
  14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
  
  14. CONDIZIONE GENERALE DI FORNITURA
  
  Medicinale soggetto a prescrizione medica
  
  15. ISTRUZIONI PER L’USO
  
  15. ISTRUZIONI PER L’USO
  
  16. INFORMAZIONI IN BRAILLE
  
  16. INFORMAZIONI IN BRAILLE
  
  levodopa/carbidopa/entacapone orion 200/50/200 mg
2. FOGLIO ILLUSTRATIVO

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg compresse rivestite con film

Levodopa/carbidopa/entacapone

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

.- Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio:
1. Che cos'è Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e a che cosa serve
2. Cosa deve sapere prima di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
3. Come prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
4. Possibili effetti indesiderati
5. Come conservare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
6. Contenuto della confezione e altre informazioni
1. Che cos’è Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e a che cosa serve
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene tre principi attivi (levodopa, carbidopa ed entacapone) in una compressa rivestita con film. Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion viene usato per curare il morbo di Parkinson.
  
  Il morbo di Parkinson è provocato da bassi livelli di una sostanza denominata dopamina nel cervello. Levodopa fa aumentare il livello di dopamina e di conseguenza riduce i sintomi del morbo di Parkinson. La carbidopa e l’entacapone migliorano l’efficacia degli effetti antiparkinsoniani della levodopa.
2. Cosa deve sapere prima di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion Non prenda Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
se è allergico a levodopa, carbidopa o entacapone o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6)
se soffre di glaucoma ad angolo chiuso (un disturbo dell’occhio)
se è affetto da tumore della ghiandola surrenale
se sta assumendo antidepressivi (associazioni di inibitori selettivi delle MAO-A e inibitori delle MAO-B, o inibitori non-selettivi delle MAO)
se ha sofferto della rara reazione ad alcuni farmaci antipsicotici nota come Sindrome Neurolettica Maligna (SNM)
se ha sofferto di una rara forma di patologia muscolare chiamata rabdomiolisi di origine non- traumatica
se è affetto da una grave malattia del fegato.

Avvertenze e precauzioni

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion se soffre o ha sofferto in passato:
di un attacco di cuore, di altre malattie cardiache tra cui aritmie, o dei vasi sanguigni
di asma o di altre malattie dei polmoni
di disturbi al fegato, poiché può essere necessario regolare la dose
di disturbi renali o ormonali
di ulcera gastrica o di convulsioni
se ha diarrea prolungata consulti il medico in quanto può essere un segno di infiammazione del colon
di gravi disturbi psichici di qualsiasi tipo quali psicosi
di glaucoma cronico ad angolo aperto, poiché può essere necessario regolare la dose e controllare la pressione nei suoi occhi.

Si rivolga al medico se sta assumendo:
farmaci antipsicotici (farmaci utilizzati per curare le psicosi)
un medicinale che potrebbe causare un abbassamento di pressione quando si alza da seduto o da sdraiato. Lei deve essere consapevole che Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può peggiorare tali reazioni.

Si rivolga al medico se durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion:
nota l'insorgenza di rigidità muscolare o forti contrazioni, o se presenta tremori, agitazione, confusione, febbre, aumento della frequenza cardiaca o forti sbalzi di pressione. In tali casi è necessario rivolgersi immediatamente al medico
si sente depresso, manifesta intenzioni di suicidio, o se nota qualche alterazione del suo comportamento
ha degli improvvisi attacchi di sonno, o se avverte particolare sonnolenza. Se ciò si dovesse verificare, non deve guidare né usare altri macchinari (vedere anche il paragrafo “Guida di veicoli ed utilizzo di macchinari”)
nota l'insorgenza di movimenti incontrollati o se questi peggiorano dopo aver preso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. In tale caso occorre rivolgersi al medico poiché può essere necessario cambiare il dosaggio dei suoi medicinali antiparkinsoniani
presenta diarrea: si raccomanda un controllo del peso corporeo per evitare una possibile perdita eccessiva di peso
manifesta anoressia progressiva, astenia (debolezza, stanchezza) e diminuzione di peso in un arco di tempo relativamente breve. In tal caso si deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un controllo medico generale, incluso il controllo della funzionalità del fegato
– sente la necessità di interrompere l’assunzione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion; vedere il paragrafo 'Se interrompe il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion'.

Informi il medico se lei nota, o i suoi familiari/chi si prende cura di lei notano che sviluppa impulsi o forti desideri a comportarsi in modi insoliti o non può resistere all’impulso, alla spinta o alla tentazione di eseguire attività che possono essere dannose per lei o gli altri. Questi comportamenti sono chiamati disturbo del controllo degli impulsi e possono comprendere assuefazione al gioco d’azzardo, spese e alimentazione eccessive, impulso sessuale elevato in modo anomalo, apprensione per un aumento di pensieri o desideri sessuali. Il medico potrebbe rivedere il trattamento.

Durante un trattamento prolungato con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, il medico potrà richiedere regolarmente delle indagini di laboratorio.

Se deve sottoporsi ad un intervento chirurgico, informi il medico che sta prendendo Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

L’uso di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non è raccomandato per la terapia dei sintomi extrapiramidali (ad esempio movimenti involontari, tremori, rigidità muscolare e contrazioni muscolari) provocati da altri medicinali.

Bambini e adolescenti

L’esperienza in pazienti di età inferiore a 18 anni trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion è limitata. Pertanto non è raccomandato l'uso di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nei bambini.

Altri medicinali e Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Non prenda Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion se sta assumendo certi antidepressivi (associazioni di inibitori selettivi delle MAO-A e inibitori delle MAO-B, o inibitori non-selettivi delle MAO).

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può potenziare gli effetti e gli effetti indesiderati di alcuni medicinali. Questi comprendono:

i medicinali usati per trattare la depressione quali moclobemide, amitriptilina, desipramina, maprotilina, venlafaxina e paroxetina
rimiterolo e isoprenalina, usati per curare alcune malattie respiratorie
adrenalina, usata in caso di gravi reazioni allergiche
noradrenalina, dopamina e dobutamina, usate per curare alcune malattie del cuore e l'ipotensione
alfa-metildopa, usata per curare l'ipertensione
apomorfina, usata per trattare il morbo di Parkinson.

Gli effetti di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion possono essere diminuiti da alcuni medicinali. Questi comprendono:
gli antagonisti dopaminergici usati per curare alcuni disturbi psichici, la nausea ed il vomito
la fenitoina, usata per prevenire le convulsioni
la papaverina, usata per rilassare i muscoli.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può rendere più difficile l'assorbimento del ferro. Pertanto si sconsiglia di assumere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contemporaneamente ad integratori a base di ferro. Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e i medicinali contenenti ferro devono essere assunti a distanza di almeno 2-3 ore.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con cibi e bevande

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere preso con o senza cibo. Per alcuni pazienti Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può non essere ben assorbito se viene assunto con, o subito dopo, cibi ricchi in proteine (come carne, pesce, latticini, semi e noci). Consultare il medico se pensa che questo sia il suo caso.

Gravidanza, allattamento e fertilità

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Le donne non devono allattare durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può abbassare la pressione sanguigna e questo può provocare una sensazione di testa leggera e capogiri. Faccia particolare attenzione durante la guida e l'utilizzo di macchinari.

Se lei presenta sonnolenza o improvvisi attacchi di sonno aspetti di riprendersi completamente prima di riassumere la guida o di fare qualsiasi altra cosa che richieda vigilanza. In caso contrario potrebbe esporre se stesso e gli altri a seri rischi e perfino alla morte.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene saccarosio

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene saccarosio (1,2 mg/compressa). Se il medico le ha detto che lei soffre di intolleranza verso alcuni zuccheri, contatti il medico prima di prendere questo medicinale.
1. Come prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  
  Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.
  
  Pazienti adulti ed anziani:
Il medico le dirà esattamente quante compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion prendere ogni giorno.
La compressa non è fatta per essere divisa in parti più piccole.
Prenda soltanto una compressa alla volta.
Sulla base della sua risposta alla terapia, il medico potrà consigliare una dose maggiore o minore.
Se assume Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion compresse 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg o

150 mg/37,5 mg/200 mg, non prenda più di 10 compresse al giorno.

Se ha l'impressione che l'effetto di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sia troppo forte o troppo debole o se manifesta possibili effetti indesiderati, si rivolga al medico o al farmacista.

Apertura del flacone per la prima volta: aprire la chiusura e quindi premere con il pollice sul sigillo finché non si rompe. Vedere figura 1.

Se prende più Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion di quanto deve

Figura 1

Avvisi immediatamente il medico o il farmacista se per errore ha preso più compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion di quelle che doveva prendere. In caso di sovradosaggio potrebbe sentirsi confuso o agitato, il battito cardiaco potrebbe accelerare o rallentare, oppure il colore della pelle, della lingua, degli occhi o dell’urina potrebbe cambiare.

Se dimentica di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza di una compressa. Se manca più di un'ora alla dose successiva:

Prenda una compressa appena se ne ricorda e quella successiva all’ora prevista.

Se manca meno di un'ora alla dose successiva:

Prenda una compressa appena se ne ricorda, attenda un’ora, poi prenda un’altra compressa. Quindi prosegua normalmente.

Lasci trascorrere sempre almeno un’ora fra dosi successive di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, per evitare possibili effetti indesiderati.

Se interrompe il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

Non interrompa il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion a meno che non sia il

medico a deciderlo. In tale caso il medico potrebbe ravvisare la necessità di un aggiustamento della dose degli altri medicinali antiparkinsoniani che lei sta assumendo, specialmente la levodopa, per

controllare in maniera adeguata i suoi sintomi. Una brusca interruzione del trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e degli altri medicinali antiparkinsoniani può provocare effetti indesiderati.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.
1. Possibili effetti indesiderati
  
  Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. Se manifesta uno di questi effetti indesiderati, si rivolga al medico prima possibile. Molti degli effetti indesiderati possono essere ridotti semplicemente regolando la dose.
  
  Se durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion manifesta i seguenti sintomi, si rivolga immediatamente al medico:
Rigidità muscolare o forti contrazioni, tremori, agitazione, confusione, febbre, aumento della frequenza cardiaca o forti sbalzi di pressione. Questi possono rappresentare sintomi di sindrome neurolettica maligna (SNM, una rara e grave reazione ai medicinali usati per trattare disturbi del sistema nervoso centrale) o rabdomiolisi (una rara e grave patologia muscolare).
Una reazione allergica, i cui segni possono includere orticaria, prurito, rash, gonfiore a carico del viso, delle labbra, della lingua o della gola. Quest'ultimo può causare difficoltà nella respirazione o nella deglutizione.

Molto comuni (può interessare più di 1 persona su 10)
movimenti involontari (discinesia)
sensazione di malessere (nausea)
colorazione innocua delle urine marrone-rossastra
dolori muscolari
diarrea

Comuni (può interessare fino a 1 persona su 10)
senso di leggerezza nella testa o svenimento a causa dell’abbassamento della pressione sanguigna, aumento della pressione sanguigna
peggioramento dei sintomi Parkinsoniani, capogiri, sonnolenza
vomito, dolore e fastidio addominale, bruciore di stomaco, secchezza della bocca, stitichezza,
insonnia, allucinazioni, confusione, sogni anomali (compresi incubi), stanchezza
disturbi mentali fra cui problemi di memoria, ansia e depressione (anche con propositi suicidi)cardiopatie o problemi alle arterie (per es. dolore toracico), irregolarità nel ritmo o nella frequenza cardiaca
maggiore frequenza di cadute
respiro corto
aumento della sudorazione, eruzione cutanea
crampi muscolari, gonfiore alle gambe
offuscamento della vista
anemia
diminuzione dell'appetito, diminuzione di peso
cefalea, dolori articolari
infezione delle vie urinarie

Non comuni (può interessare fino a 1 persona su 100)
attacco cardiaco
sanguinamenti intestinali
alterazioni a carico delle cellule ematiche che possono provocare sanguinamento, anomalie dei test di funzionalità funzionali epatica
convulsioni
agitazione
sintomi psicotici
colite (infiammazione del colon)
alterazione del colore diversa da quella urinaria (ad es. di pelle, unghie, capelli, sudore)
difficoltà a deglutire, difficoltà ad urinare

Sono stati segnalati anche i seguenti effetti indesiderati:
epatite (infiammazione del fegato)
prurito

Potrebbe sviluppare i seguenti effetti indesiderati:
Incapacità di resistere all’impulso di eseguire un’azione che potrebbe essere dannosa, che può comprendere:
- forte impulso a giocare eccessivamente d’azzardo, nonostante gravi conseguenze personali o familiari;
- interessi e comportamenti sessuali alterati o aumentati, di notevole preoccupazione per lei o per gli altri, per esempio un aumentato impulso sessuale;
- acquisti o spese eccessivi incontrollabili;
  
  – binge eating (mangiare grandi quantità di cibo in poco tempo) o mangiare in modo compulsivo (mangiare più cibo del solito e più di quanto sia necessario a soddisfare la fame).
  
  Informi il medico se manifesta uno qualsiasi di questi comportamenti; discuterà un modo per affrontare o ridurre questi sintomi.
  
  Segnalazione degli effetti indesiderati
  
  Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
  
  Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
  1. Come conservare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
    
    Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
    
    Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla bottiglia e sulla scatola dopo "Scad.". La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.
    
    Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
    
    Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici.Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
  2. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
I principi attivi di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sono levodopa, carbidopa ed entacapone.
Ogni compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg contiene 50 mg di levodopa, 12,5 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone.
Gli eccipienti del nucleo della compressa sono croscarmellosio sodico, magnesio stearato, amido di mais, mannitolo (E421) e povidone (E1201).
Gli eccipienti del rivestimento della compressa sono glicerolo (85 per cento) (E422), ipromellosa, magnesio stearato, polisorbato 80, ossido di ferro rosso (E172), saccarosio, titanio diossido (E171) e ossido di ferro giallo (E172).

Descrizione dell’aspetto di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e contenuto della confezione

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg: compresse rivestite con film non divisibili rotonde, convesse, di colore bruno o grigio-rossastro recanti il marchio ‘LCE 50’ inciso su un lato.

Le compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 50 mg/12,5 mg/200 mg sono disponibili in sei confezioni (contenenti 10, 30, 100, 130, 175 o 250 compresse). E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore

Orion Corporation Orionintie 1

FI-02200 Espoo Finlandia

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio:

Belgique/België/Belgien Orion Corporation Tél/Tel: +358 10 4261

Lietuva

UAB Orion Pharma Tel. +370 5 276 9499

България

Orion Corporation

Тел.: +358 10 4261

Luxembourg/Luxemburg Orion Corporation Tél/Tel: +358 10 4261

Česká republika Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Magyarország Orion Corporation Tel.: +358 10 4261

Danmark

Orion Pharma A/S Tlf: +45 49 12 66 00

Malta

Orion Corporation Tel: + 358 10 4261

Deutschland

Orion Pharma GmbH Notkestraβe 9

22607 Hamburg

Tel: +49 40 899 689-0

Nederland

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Eesti

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Norge

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Ελλάδα

Orion Corporation

Τηλ: +358 10 4261

Österreich

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

España

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Polska

Orion Pharma Poland Sp z.o.o. Tel.: + 48 22 8333177, 8321036

France

Orion Corporation Tél: +358 10 4261

Portugal

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Hrvatska

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

România

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Ireland

Orion Pharma (Ireland) Ltd. c/o Allphar Services Ltd.

Tel: +353 1 428 7777

Slovenija

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Italia

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Suomi/Finland

Orion Corporation Puh./Tel: +358 10 4261

Κύπρος

Orion Corporation

Τηλ: +358 10 4261

Sverige

Orion Pharma AB Tel: +46 8 623 6440

Latvija

Orion Corporation

Orion Pharma pārstāvniecība Tel: +371 67 45 55 63

United Kingdom

Orion Pharma (UK) Ltd. Tel: +44 1635 520 300

Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il

Altre fonti di informazioni

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 75 mg/18,75 mg/200 mg compresse rivestite con film

Levodopa/carbidopa/entacapone

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei

.- Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.

Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio:
1. Che cos'è Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e a che cosa serve
2. Cosa deve sapere prima di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
3. Come prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
4. Possibili effetti indesiderati
5. Come conservare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
6. Contenuto della confezione e altre informazioni
1. Che cos'è Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e a che cosa serve
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene tre principi attivi (levodopa, carbidopa ed entacapone) in una compressa rivestita con film. Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion viene usato per curare il morbo di Parkinson.
  
  Il morbo di Parkinson è provocato da bassi livelli di una sostanza denominata dopamina nel cervello. Levodopa fa aumentare il livello di dopamina e di conseguenza riduce i sintomi del morbo di Parkinson. La carbidopa e l’entacapone migliorano l’efficacia degli effetti antiparkinsoniani della levodopa.
2. Cosa deve sapere prima di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion Non prenda Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
se è allergico a levodopa, carbidopa o entacapone o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6)
se soffre di glaucoma ad angolo chiuso (un disturbo dell’occhio)
se è affetto da tumore della ghiandola surrenale
se sta assumendo antidepressivi (associazioni di inibitori selettivi delle MAO-A e inibitori delle MAO-B, o inibitori non-selettivi delle MAO)
se ha sofferto della rara reazione ad alcuni farmaci antipsicotici nota come Sindrome Neurolettica Maligna (SNM)
se ha sofferto di una rara forma di patologia muscolare chiamata rabdomiolisi di origine non- traumatica
se è affetto da una grave malattia del fegato.

Avvertenze e precauzioni

Si rivolga al medico al farmacista prima di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion se soffre o ha sofferto in passato:
di un attacco di cuore, di altre malattie cardiache tra cui aritmie, o dei vasi sanguigni
di asma o di altre malattie dei polmoni
di disturbi al fegato, poiché può essere necessario regolare la dose
di disturbi renali o ormonali
di ulcera gastrica o di convulsioni
se ha diarrea prolungata consulti il medico in quanto può essere un segno di infiammazione del colon
di gravi disturbi psichici di qualsiasi tipo quali psicosi
di glaucoma cronico ad angolo aperto, poiché può essere necessario regolare la dose e controllare la pressione nei suoi occhi.

Si rivolga al medico se sta assumendo:
farmaci antipsicotici (farmaci utilizzati per curare le psicosi)
un medicinale che potrebbe causare un abbassamento di pressione quando si alza da seduto o da sdraiato. Lei deve essere consapevole che Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può peggiorare tali reazioni.

Si rivolga al medico se durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion:
nota l'insorgenza di rigidità muscolare o forti contrazioni, o se presenta tremori, agitazione, confusione, febbre, aumento della frequenza cardiaca o forti sbalzi di pressione. In tali casi è necessario rivolgersi immediatamente al medico
si sente depresso, manifesta intenzioni di suicidio, o se nota qualche alterazione del suo comportamento
ha degli improvvisi attacchi di sonno, o se avverte particolare sonnolenza. Se ciò si dovesse verificare, non deve guidare né usare altri macchinari (vedere anche il paragrafo “Guida di veicoli ed utilizzo di macchinari”)
nota l'insorgenza di movimenti incontrollati o se questi peggiorano dopo aver preso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. In tale caso occorre rivolgersi al medico poiché può essere necessario cambiare il dosaggio dei suoi medicinali antiparkinsoniani
presenta diarrea: si raccomanda un controllo del peso corporeo per evitare una possibile perdita eccessiva di peso.
manifesta anoressia progressiva, astenia (debolezza, stanchezza) e diminuzione di peso in un arco di tempo relativamente breve. In tal caso si deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un controllo medico generale, incluso il controllo della funzionalità del fegato
– sente la necessità di interrompere l’assunzione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion; vedere il paragrafo 'Se interrompe il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion'.

Durante un trattamento prolungato con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, il medico potrà richiedere regolarmente delle indagini di laboratorio.

Se deve sottoporsi ad un intervento chirurgico, informi il medico che sta prendendo Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

Bambini e adolescenti

Altri medicinali e Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Non prenda Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion se sta assumendo certi antidepressivi (associazioni di inibitori selettivi delle MAO-A e inibitori delle MAO-B, o inibitori non-selettivi delle MAO).

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può potenziare gli effetti e gli effetti indesiderati di alcuni medicinali. Questi comprendono:

i medicinali usati per trattare la depressione quali moclobemide, amitriptilina, desipramina, maprotilina, venlafaxina e paroxetina
rimiterolo e isoprenalina, usati per curare alcune malattie respiratorie
adrenalina, usata in caso di gravi reazioni allergiche
noradrenalina, dopamina e dobutamina, usate per curare alcune malattie del cuore e l'ipotensione
alfa-metildopa, usata per curare l'ipertensione
apomorfina, usata per trattare il morbo di Parkinson.

Gli effetti di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion possono essere diminuiti da alcuni medicinali. Questi comprendono:
gli antagonisti dopaminergici usati per curare alcuni disturbi psichici, la nausea ed il vomito
la fenitoina, usata per prevenire le convulsioni
la papaverina, usata per rilassare i muscoli.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può rendere più difficile l'assorbimento del ferro. Pertanto si sconsiglia di assumere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contemporaneamente ad integratori a base di ferro. Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e i medicinali contenenti ferro devono essere assunti a distanza di almeno 2-3 ore.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con cibi e bevande

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere preso con o senza cibo. Per alcuni pazienti Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può non essere ben assorbito se viene assunto con, o subito dopo, cibi ricchi in proteine (come carne, pesce, latticini, semi e noci). Consultare il medico se pensa che questo sia il suo caso.

Gravidanza, allattamento e fertilità

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

I

Le donne non devono allattare durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può abbassare la pressione sanguigna e questo può provocare una sensazione di testa leggera e capogiri. Faccia particolare attenzione durante la guida e l'utilizzo di macchinari.

Se lei presenta sonnolenza o improvvisi attacchi di sonno aspetti di riprendersi completamente prima di riassumere la guida o di fare qualsiasi altra cosa che richieda vigilanza. In caso contrario potrebbe esporre se stesso e gli altri a seri rischi e perfino alla morte.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene saccarosio

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene saccarosio (1,4 mg/compressa). Se il medico le ha detto che lei soffre di intolleranza verso alcuni zuccheri, contatti il medico prima di prendere questo medicinale.
1. Come prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  
  Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.
  
  Pazienti adulti ed anziani:
Il medico le dirà esattamente quante compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion prendere ogni giorno.
La compressa non è fatta per essere divisa in parti più piccole.
Prenda soltanto una compressa alla volta.
Sulla base della sua risposta alla terapia, il medico potrà consigliare una dose maggiore o minore.
Se assume Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion compresse 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg o

150 mg/37,5 mg/200 mg, non prenda più di 10 compresse al giorno.

Se ha l'impressione che l'effetto di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sia troppo forte o troppo debole o se manifesta possibili effetti indesiderati, si rivolga al medico o al farmacista.

Apertura del flacone per la prima volta: aprire la chiusura e quindi premere con il pollice sul sigillo finché non si rompe. Vedere figura 1.

Se prende più Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion di quanto deve

Figura 1

Avvisi immediatamente il medico o il farmacista se per errore ha preso più compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion di quelle che doveva prendere. In caso di sovradosaggio potrebbe sentirsi confuso o agitato, il battito cardiaco potrebbe accelerare o rallentare, oppure il colore della pelle, della lingua, degli occhi o dell’urina potrebbe cambiare.

Se dimentica di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza di una compressa. Se manca più di un'ora alla dose successiva:

Prenda una compressa appena se ne ricorda e quella successiva all’ora prevista.

Se manca meno di un'ora alla dose successiva:

Prenda una compressa appena se ne ricorda, attenda un’ora, poi prenda un’altra compressa. Quindi prosegua normalmente.

Lasci trascorrere sempre almeno un’ora fra dosi successive di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, per evitare possibili effetti indesiderati.

Se interrompe il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

Non interrompa il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion a meno che non sia il medico a deciderlo. In tale caso il medico potrebbe ravvisare la necessità di un aggiustamento della

dose degli altri medicinali antiparkinsoniani che lei sta assumendo, specialmente la levodopa, per controllare in maniera adeguata i suoi sintomi. Una brusca interruzione del trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e degli altri medicinali antiparkinsoniani può provocare effetti indesiderati.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.
1. Possibili effetti indesiderati
  
  Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. Se manifesta uno di questi effetti indesiderati, si rivolga al medico prima possibile. Molti degli effetti indesiderati possono essere ridotti semplicemente regolando la dose.
  
  Se durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion manifesta i seguenti sintomi, si rivolga immediatamente al medico:
Rigidità muscolare o forti contrazioni, tremori, agitazione, confusione, febbre, aumento della frequenza cardiaca o forti sbalzi di pressione. Questi possono rappresentare sintomi di sindrome neurolettica maligna (SNM, una rara e grave reazione ai medicinali usati per trattare disturbi del sistema nervoso centrale) o rabdomiolisi (una rara e grave patologia muscolare).
Una reazione allergica, i cui segni possono includere orticaria, prurito, rash, gonfiore a carico del viso, delle labbra, della lingua o della gola. Quest'ultimo può causare difficoltà nella respirazione o nella deglutizione.

Molto comuni (può interessare più di 1 persona su 10)
movimenti involontari (discinesia)
sensazione di malessere (nausea)
colorazione innocua delle urine marrone-rossastra
dolori muscolari
diarrea

Comuni (può interessare fino a 1 persona su 10)
senso di leggerezza nella testa o svenimento a causa dell’abbassamento della pressione sanguigna, aumento della pressione sanguigna
peggioramento dei sintomi Parkinsoniani, capogiri, sonnolenza
vomito, dolore e fastidio addominale, bruciore di stomaco, secchezza della bocca, stitichezza,
insonnia, allucinazioni, confusione, sogni anomali (compresi incubi), stanchezza
disturbi mentali fra cui problemi di memoria, ansia e depressione (anche con propositi suicidi)
cardiopatie o problemi alle arterie (per es. dolore toracico), irregolarità nel ritmo o nella frequenza cardiaca
maggiore frequenza di cadute
respiro corto
aumento della sudorazione, eruzione cutanea
crampi muscolari, gonfiore alle gambe
offuscamento della vista
anemia
diminuzione dell'appetito, diminuzione di peso
cefalea, dolori articolari
infezione delle vie urinarie

Non comuni (può interessare fino a 1 persona su 100):
attacco cardiaco
sanguinamenti intestinali
alterazioni a carico delle cellule ematiche che possono provocare sanguinamento anomalie dei test di funzionalità epatica
convulsioni
agitazione
sintomi psicotici
colite (infiammazione del colon)
alterazione del colore diversa da quella urinaria (ad es. di pelle, unghie, capelli, sudore)
difficoltà a deglutire
difficoltà ad urinare

Sono stati segnalati anche i seguenti effetti indesiderati:
epatite (infiammazione del fegato)
prurito

Potrebbe sviluppare i seguenti effetti indesiderati:
Incapacità di resistere all’impulso di eseguire un’azione che potrebbe essere dannosa, che può comprendere:
- forte impulso a giocare eccessivamente d’azzardo, nonostante gravi conseguenze personali o familiari;
- interessi e comportamenti sessuali alterati o aumentati, di notevole preoccupazione per lei o per gli altri, per esempio un aumentato impulso sessuale;
- acquisti o spese eccessivi incontrollabili;
  
  – binge eating (mangiare grandi quantità di cibo in poco tempo) o mangiare in modo compulsivo (mangiare più cibo del solito e più di quanto sia necessario a soddisfare la fame).
  
  Informi il medico se manifesta uno qualsiasi di questi comportamenti; discuterà un modo per affrontare o ridurre questi sintomi.
  
  Segnalazione degli effetti indesiderati
  
  Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
  
  Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
  1. Come conservare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
    
    Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
    
    Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla bottiglia e sulla scatola dopo "Scad.". La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.
    
    Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
    
    Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
  2. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
I principi attivi di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sono levodopa, carbidopa ed entacapone.
Ogni compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 75 mg/18,75 mg/200 mg contiene 75 mg di levodopa, 18,75 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone.
Gli eccipienti del nucleo della compressa sono croscarmellosio sodico, magnesio stearato, amido di mais, mannitolo (E421) e povidone (E1201).
Gli eccipienti del rivestimento della compressa sono glicerolo (85 per cento) (E422), ipromellosa, magnesio stearato, polisorbato 80, ossido di ferro rosso (E172), saccarosio e titanio diossido (E171).

Descrizione dell’aspetto di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e contenuto della confezione

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 75 mg/18,75 mg/200 mg: compresse ovali di colore bruno chiaro-rossastro recanti il marchio ‘LCE 75’ inciso su un lato.

Le compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 75 mg/18,75 mg/200 mg sono disponibili in cinque confezioni (contenenti 10, 30, 100, 130 o 175 compresse). E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore

Orion Corporation Orionintie 1

FI-02200 Espoo Finlandia

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio:

Belgique/België/Belgien Orion Corporation Tél/Tel: +358 10 4261

Lietuva

UAB Orion Pharma Tel. +370 5 276 9499

България

Orion Corporation

Тел.: +358 10 4261

Luxembourg/Luxemburg Orion Corporation Tél/Tel: +358 10 4261

Česká republika Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Magyarország Orion Corporation Tel.: +358 10 4261

Danmark

Orion Pharma A/S Tlf: +45 49 12 66 00

Malta

Orion Corporation Tel: + 358 10 4261

Deutschland

Orion Pharma GmbH Notkestraβe 9

22607 Hamburg

Tel: +49 40 899 689-0

Nederland

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Eesti

Orion Pharma Eesti OÜ Tel: +372 66 44 551

Norge

Orion Pharma AS Tlf: +47 40 00 42 10

Ελλάδα

Orion Corporation

Τηλ: +358 10 4261

Österreich

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

España

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Polska

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France

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Portugal

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Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Ireland

Orion Pharma (Ireland) Ltd. c/o Allphar Services Ltd.

Tel: +353 1 428 7777

Slovenija

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Italia

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Suomi/Finland

Orion Corporation Puh./Tel: +358 10 4261

Κύπρος

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Τηλ: +358 10 4261

Sverige

Orion Pharma AB Tel: +46 8 623 6440

Latvija

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Orion Pharma pārstāvniecība Tel: +371 67 45 55 63

United Kingdom

Orion Pharma (UK) Ltd. Tel: +44 1635 520 300

Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il

Altre fonti di informazioni

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 100 mg/25 mg/200 mg compresse rivestite con film

Levodopa/carbidopa/entacapone

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio:
1. Che cos'è Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e a che cosa serve
2. Cosa deve sapere prima di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
3. Come prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
4. Possibili effetti indesiderati
5. Come conservare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
6. Contenuto della confezione e altre informazioni
1. Che cos'è Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e a che cosa serve
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene tre principi attivi (levodopa, carbidopa ed entacapone) in una compressa rivestita con film. Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion viene usato per curare il morbo di Parkinson.
  
  Il morbo di Parkinson è provocato da bassi livelli di una sostanza denominata dopamina nel cervello. Levodopa fa aumentare il livello di dopamina e di conseguenza riduce i sintomi del morbo di Parkinson. La carbidopa e l’entacapone migliorano l’efficacia degli effetti antiparkinsoniani della levodopa.
2. Cosa deve sapere prima di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion Non prenda Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
se è allergico a levodopa, carbidopa o entacapone o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6)
se soffre di glaucoma ad angolo chiuso (un disturbo dell’occhio)
se è affetto da tumore della ghiandola surrenale
sta assumendo antidepressivi (associazioni di inibitori selettivi delle MAO-A e inibitori delle MAO-B, o inibitori non-selettivi delle MAO)
se ha sofferto della rara reazione ad alcuni farmaci antipsicotici nota come Sindrome Neurolettica Maligna (SNM)
se ha sofferto di una rara forma di patologia muscolare chiamata rabdomiolisi di origine non- traumatica
se è affetto da una grave malattia del fegato.

Avvertenze e precauzioni

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion se soffre o ha sofferto in passato:
di un attacco di cuore, di altre malattie cardiache tra cui aritmie, o dei vasi sanguigni
di asma o di altre malattie dei polmoni
di disturbi al fegato, poiché può essere necessario regolare la dose
di disturbi renali o ormonali
di ulcera gastrica o di convulsioni
se ha diarrea prolungata consulti il medico in quanto può essere un segno di infiammazione del colon
di gravi disturbi psichici di qualsiasi tipo quali psicosi
di glaucoma cronico ad angolo aperto, poiché può essere necessario regolare la dose e controllare la pressione nei suoi occhi.

Si rivolga al medico se sta assumendo:
farmaci antipsicotici (farmaci utilizzati per curare le psicosi)
un medicinale che potrebbe causare un abbassamento di pressione quando si alza da seduto o da sdraiato. Lei deve essere consapevole che Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può peggiorare tali reazioni.

Si rivolga al medico se durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion:
nota l'insorgenza di rigidità muscolare o forti contrazioni, o se presenta tremori, agitazione, confusione, febbre, aumento della frequenza cardiaca o forti sbalzi di pressione. In tali casi è necessario rivolgersi immediatamente al medico
si sente depresso, manifesta intenzioni di suicidio, o se nota qualche alterazione del suo comportamento
ha degli improvvisi attacchi di sonno, o se avverte particolare sonnolenza. Se ciò si dovesse verificare, non deve guidare né usare altri macchinari (vedere anche il paragrafo “Guida di veicoli ed utilizzo di macchinari”)
nota l'insorgenza di movimenti incontrollati o se questi peggiorano dopo aver preso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. In tale caso occorre rivolgersi al medico poiché può essere necessario cambiare il dosaggio dei suoi medicinali antiparkinsoniani
presenta diarrea: si raccomanda un controllo del peso corporeo per evitare una possibile perdita eccessiva di peso
manifesta anoressia progressiva, astenia (debolezza, stanchezza) e diminuzione di peso in un arco di tempo relativamente breve. In tal caso si deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un controllo medico generale, incluso il controllo della funzionalità del fegato

–
sente la necessità di interrompere l’assunzione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion; vedere il paragrafo 'Se interrompe il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion'.

Durante un trattamento prolungato con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, il medico potrà richiedere regolarmente delle indagini di laboratorio.

Se deve sottoporsi ad un intervento chirurgico, informi il medico che sta prendendo Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

Bambini e adolescenti

L’esperienza in pazienti di età inferiore a 18 anni trattati con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion è limitata. Pertanto non è raccomandato l’uso di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion nei bambini

Altri medicinali e Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Non prenda Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion se sta assumendo certi antidepressivi (associazioni di inibitori selettivi delle MAO-A e inibitori delle MAO-B, o inibitori non-selettivi delle MAO).

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può potenziare gli effetti e gli effetti indesiderati di alcuni medicinali. Questi comprendono:

i medicinali usati per trattare la depressione quali moclobemide, amitriptilina, desipramina, maprotilina, venlafaxina e paroxetina
rimiterolo e isoprenalina, usati per curare alcune malattie respiratorie
adrenalina, usata in caso di gravi reazioni allergiche
noradrenalina, dopamina e dobutamina, usate per curare alcune malattie del cuore e l'ipotensione
alfa-metildopa, usata per curare l'ipertensione
apomorfina, usata per trattare il morbo di Parkinson.

Gli effetti di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion possono essere diminuiti da alcuni medicinali. Questi comprendono:
gli antagonisti dopaminergici usati per curare alcuni disturbi psichici, la nausea ed il vomito
la fenitoina, usata per prevenire le convulsioni
la papaverina, usata per rilassare i muscoli.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può rendere più difficile l'assorbimento del ferro. Pertanto si sconsiglia di assumere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contemporaneamente ad integratori a base di ferro. Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e i medicinali contenenti ferro devono essere assunti a distanza di almeno 2-3 ore.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con cibi e bevande

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere preso con o senza cibo. Per alcuni pazienti Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può non essere ben assorbito se viene assunto con, o subito dopo, cibi ricchi in proteine (come carne, pesce, latticini, semi e noci). Consultare il medico se pensa che questo sia il suo caso.

Gravidanza, allattamento e fertilità

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Le donne non devono allattare durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può abbassare la pressione sanguigna e questo può provocare una sensazione di testa leggera e capogiri. Faccia particolare attenzione durante la guida e l'utilizzo di macchinari.

Se lei presenta sonnolenza o improvvisi attacchi di sonno aspetti di riprendersi completamente prima di riassumere la guida o di fare qualsiasi altra cosa che richieda vigilanza.

In caso contrario potrebbe esporre se stesso e gli altri a seri rischi e perfino alla morte.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene saccarosio

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene saccarosio (1,6 mg/compressa). Se il medico le ha detto che lei soffre di intolleranza verso alcuni zuccheri, contatti il medico prima di prendere questo medicinale.
1. Come prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  
  Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.
  
  Pazienti adulti ed anziani:
Il medico le dirà esattamente quante compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion prendere ogni giorno.
La compressa non è fatta per essere divisa in parti più piccole.
Prenda soltanto una compressa alla volta.
Sulla base della sua risposta alla terapia, il medico potrà consigliare una dose maggiore o minore.
Se assume Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion compresse 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg o

150 mg/37,5 mg/200 mg non prenda più di 10 compresse al giorno.

Se ha l'impressione che l'effetto di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sia troppo forte o troppo debole o se manifesta possibili effetti indesiderati, si rivolga al medico o al farmacista.

Apertura del flacone per la prima volta: aprire la chiusura e quindi premere con il pollice sul sigillo finché non si rompe. Vedere figura 1.

Se prende più Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion di quanto deve

Figura 1

Avvisi immediatamente il medico o il farmacista se per errore ha preso più compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion di quelle che doveva prendere. In caso di sovradosaggio potrebbe sentirsi confuso o agitato, il battito cardiaco potrebbe accelerare o rallentare, oppure il colore della pelle, della lingua, degli occhi o dell’urina potrebbe cambiare.

Se dimentica di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza di una compressa. Se manca più di un'ora alla dose successiva:

Prenda una compressa appena se ne ricorda e quella successiva all’ora prevista.

Se manca meno di un'ora alla dose successiva:

Prenda una compressa appena se ne ricorda, attenda un’ora, poi prenda un’altra compressa. Quindi prosegua normalmente.

Lasci trascorrere sempre almeno un’ora fra dosi successive di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, per evitare possibili effetti indesiderati.

Se interrompe il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

Non interrompa il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion a meno che non sia il

medico a deciderlo. In tale caso il medico potrebbe ravvisare la necessità di un aggiustamento della dose degli altri medicinali antiparkinsoniani che lei sta assumendo, specialmente la levodopa, per

controllare in maniera adeguata i suoi sintomi. Una brusca interruzione del trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e degli altri medicinali antiparkinsoniani può provocare effetti indesiderati.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.
1. Possibili effetti indesiderati
  
  Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. Se manifesta uno di questi effetti indesiderati, si rivolga al medico prima possibile. Molti degli effetti indesiderati possono essere ridotti semplicemente regolando la dose.
  
  Se durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion manifesta i seguenti sintomi, si rivolga immediatamente al medico:
Rigidità muscolare o forti contrazioni, tremori, agitazione, confusione, febbre, aumento della frequenza cardiaca o forti sbalzi di pressione. Questi possono rappresentare sintomi di sindrome neurolettica maligna (SNM, una rara e grave reazione ai medicinali usati per trattare disturbi del sistema nervoso centrale) o rabdomiolisi (una rara e grave patologia muscolare).
Una reazione allergica, i cui segni possono includere orticaria, prurito, rash, gonfiore a carico del viso, delle labbra, della lingua o della gola. Quest'ultimo può causare difficoltà nella respirazione o nella deglutizione.

Molto comuni (può interessare più di 1 persona su 10)
movimenti involontari (discinesia)
sensazione di malessere (nausea)
colorazione innocua delle urine marrone-rossastra
dolori muscolari
diarrea

Comuni (può interessare fino a 1 persona su 10)
senso di leggerezza nella testa o svenimento a causa dell’abbassamento della pressione sanguigna, aumento della pressione sanguigna
peggioramento dei sintomi Parkinsoniani, capogiri, sonnolenza
vomito, dolore e fastidio addominale, bruciore di stomaco, secchezza della bocca, stitichezza,
insonnia, allucinazioni, confusione, sogni anomali (compresi incubi), stanchezza
disturbi mentali fra cui problemi di memoria, ansia e depressione (anche con propositi suicidi)
cardiopatie o problemi alle arterie (per es. dolore toracico), irregolarità nel ritmo o nella frequenza cardiaca
maggiore frequenza di cadute
respiro corto
aumento della sudorazione, eruzione cutanea
crampi muscolari, gonfiore alle gambe
offuscamento della vista
anemia
diminuzione dell'appetito, diminuzione di peso
cefalea, dolori articolari
infezione delle vie urinarie

Non comuni (può interessare fino a 1 persona su 100)
attacco cardiaco
sanguinamenti intestinali
alterazioni a carico delle cellule ematiche che possono provocare sanguinamento, anomalie dei test di funzionalità epatica
convulsioni
agitazione
sintomi psicotici
colite (infiammazione del colon)
alterazione del colore diversa da quella urinaria (ad es. di pelle, unghie, capelli, sudore)
difficoltà a deglutire
difficoltà ad urinare

Sono stati segnalati anche i seguenti effetti indesiderati:
epatite (infiammazione del fegato)
prurito

Potrebbe sviluppare i seguenti effetti indesiderati:
Incapacità di resistere all’impulso di eseguire un’azione che potrebbe essere dannosa, che può comprendere:
- forte impulso a giocare eccessivamente d’azzardo, nonostante gravi conseguenze personali o familiari;
- interessi e comportamenti sessuali alterati o aumentati, di notevole preoccupazione per lei o per gli altri, per esempio un aumentato impulso sessuale;
- acquisti o spese eccessivi incontrollabili;
  
  – binge eating (mangiare grandi quantità di cibo in poco tempo) o mangiare in modo compulsivo (mangiare più cibo del solito e più di quanto sia necessario a soddisfare la fame).
  
  Informi il medico se manifesta uno qualsiasi di questi comportamenti; discuterà un modo per affrontare o ridurre questi sintomi.
  
  Segnalazione degli effetti indesiderati
  
  Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
  
  Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
  1. Come conservare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
    
    Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
    
    Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla bottiglia e sulla scatola dopo "Scad.". La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.
    
    Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
    
    Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
  2. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
I principi attivi di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sono levodopa, carbidopa ed entacapone.
Ogni compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 100 mg/25 mg/200 mg contiene 100 mg di levodopa, 25 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone.
Gli eccipienti del nucleo della compressa sono croscarmellosio sodico, magnesio stearato, amido di mais, mannitolo (E421) e povidone (E1201).
Gli eccipienti del rivestimento della compressa sono glicerolo (85 per cento) (E422), ipromellosa, magnesio stearato, polisorbato 80, ossido di ferro rosso (E172), saccarosio, titanio diossido (E171) e ossido di ferro giallo (E172).

Descrizione dell’aspetto di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e contenuto della confezione

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 100 mg/25 mg/200 mg: compresse rivestite con film non divisibili, di forma ovale, di colore bruno o grigio-rossastro recanti il marchio ‘LCE 100’ inciso su un lato.

Le compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 100 mg/25 mg/200 mg sono disponibili in sei confezioni (contenenti 10, 30, 100, 130, 175 o 250 compresse). E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore

Orion Corporation Orionintie 1

FI-02200 Espoo Finlandia

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio:

Belgique/België/Belgien Orion Corporation Tél/Tel: +358 10 4261

Lietuva

UAB Orion Pharma Tel. +370 5 276 9499

България

Orion Corporation

Тел.: +358 10 4261

Luxembourg/Luxemburg Orion Corporation Tél/Tel: +358 10 4261

Česká republika Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Magyarország Orion Corporation Tel.: +358 10 4261

Danmark

Orion Pharma A/S Tlf: +45 49 12 66 00

Malta

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Deutschland

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22607 Hamburg

Tel: +49 40 899 689-0

Nederland

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Eesti

Orion Pharma Eesti OÜ Tel: +372 66 44 551

Norge

Orion Pharma AS Tlf: +47 40 00 42 10

Ελλάδα

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Österreich

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España

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Polska

Orion Pharma Poland Sp z.o.o. Tel.: + 48 22 8333177, 8321036

France

Orion Corporation Tél: +358 10 4261

Portugal

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Hrvatska

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România

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

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Orion Pharma (Ireland) Ltd. c/o Allphar Services Ltd.

Tel: +353 1 428 7777

Slovenija

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Italia

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Suomi/Finland

Orion Corporation Puh./Tel: +358 10 4261

Κύπρος

Orion Corporation

Τηλ: +358 10 4261

Sverige

Orion Pharma AB Tel: +46 8 623 6440

Latvija

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Orion Pharma pārstāvniecība Tel: +371 67 45 55 63

United Kingdom

Orion Pharma (UK) Ltd. Tel: +44 1635 520 300

Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il

Altre fonti di informazioni

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 125 mg/31,25 mg/200 mg compresse rivestite con film

Levodopa/carbidopa/entacapone

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio:
1. Che cos'è Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e a che cosa serve
2. Cosa deve sapere prima di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
3. Come prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
4. Possibili effetti indesiderati
5. Come conservare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
6. Contenuto della confezione e altre informazioni
1. Che cos'è Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e a che cosa serve
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene tre principi attivi (levodopa, carbidopa ed entacapone) in una compressa rivestita con film. Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion viene usato per curare il morbo di Parkinson.
  
  Il morbo di Parkinson è provocato da bassi livelli di una sostanza denominata dopamina nel cervello. Levodopa fa aumentare il livello di dopamina e di conseguenza riduce i sintomi del morbo di Parkinson. La carbidopa e l’entacapone migliorano l’efficacia degli effetti antiparkinsoniani della levodopa.
2. Cosa deve sapere prima di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion Non prenda Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
se è allergico a levodopa, carbidopa o entacapone o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6)
se soffre di glaucoma ad angolo chiuso (un disturbo dell’occhio)
se è affetto da tumore della ghiandola surrenale
se sta assumendo antidepressivi (associazioni di inibitori selettivi delle MAO-A e inibitori delle MAO-B, o inibitori non-selettivi delle MAO)
se ha sofferto della rara reazione ad alcuni farmaci antipsicotici nota come Sindrome Neurolettica Maligna (SNM)
se ha sofferto di una rara forma di patologia muscolare chiamata rabdomiolisi di origine non- traumatica
se è affetto da una grave malattia del fegato.

Avvertenze e precauzioni

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion se soffre o ha sofferto in passato:
di un attacco di cuore, di altre malattie cardiache tra cui aritmie, o dei vasi sanguigni
di asma o di altre malattie dei polmoni
di disturbi al fegato, poiché può essere necessario regolare la dose
di disturbi renali o ormonali
di ulcera gastrica o di convulsioni
se ha diarrea prolungata consulti il medico in quanto può essere un segno di infiammazione del colon
di gravi disturbi psichici di qualsiasi tipo quali psicosi
di glaucoma cronico ad angolo aperto, poiché può essere necessario regolare la dose e controllare la pressione nei suoi occhi.

Si rivolga al medico se sta assumendo:
farmaci antipsicotici (farmaci utilizzati per curare le psicosi)
un medicinale che potrebbe causare un abbassamento di pressione quando si alza da seduto o da sdraiato. Lei deve essere consapevole che Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può peggiorare tali reazioni.

Si rivolga al medico se durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion:
nota l'insorgenza di rigidità muscolare o forti contrazioni, o se presenta tremori, agitazione, confusione, febbre, aumento della frequenza cardiaca o forti sbalzi di pressione. In tali casi è necessario rivolgersi immediatamente al medico
si sente depresso, manifesta intenzioni di suicidio, o se nota qualche alterazione del suo comportamento
ha degli improvvisi attacchi di sonno, o se avverte particolare sonnolenza. Se ciò si dovesse verificare, non deve guidare né usare altri macchinari (vedere anche il paragrafo “Guida di veicoli ed utilizzo di macchinari”)
nota l'insorgenza di movimenti incontrollati o se questi peggiorano dopo aver preso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. In tale caso occorre rivolgersi al medico poiché può essere necessario cambiare il dosaggio dei suoi medicinali antiparkinsoniani
presenta diarrea: si raccomanda un controllo del peso corporeo per evitare una possibile perdita eccessiva di peso
manifesta anoressia progressiva, astenia (debolezza, stanchezza) e diminuzione di peso in un arco di tempo relativamente breve. In tal caso si deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un controllo medico generale, incluso il controllo della funzionalità del fegato

–
sente la necessità di interrompere l’assunzione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion; vedere il paragrafo 'Se interrompe il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion'.

Durante un trattamento prolungato con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, il medico potrà richiedere regolarmente delle indagini di laboratorio.

Se deve sottoporsi ad un intervento chirurgico, informi il medico che sta prendendo Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

Bambini e adolescenti

Altri medicinali e Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Non prenda Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion se sta assumendo certi antidepressivi (associazioni di inibitori selettivi delle MAO-A e inibitori delle MAO-B, o inibitori non-selettivi delle MAO).

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può potenziare gli effetti e gli effetti indesiderati di alcuni medicinali. Questi comprendono:

i medicinali usati per trattare la depressione quali moclobemide, amitriptilina, desipramina, maprotilina, venlafaxina e paroxetina
rimiterolo e isoprenalina, usati per curare alcune malattie respiratorie
adrenalina, usata in caso di gravi reazioni allergiche
noradrenalina, dopamina e dobutamina, usate per curare alcune malattie del cuore e l'ipotensione
alfa-metildopa, usata per curare l'ipertensione
apomorfina, usata per trattare il morbo di Parkinson.

Gli effetti di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion possono essere diminuiti da alcuni medicinali. Questi comprendono:
gli antagonisti dopaminergici usati per curare alcuni disturbi psichici, la nausea ed il vomito
la fenitoina, usata per prevenire le convulsioni
la papaverina, usata per rilassare i muscoli.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può rendere più difficile l'assorbimento del ferro. Pertanto si sconsiglia di assumere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contemporaneamente ad integratori a base di ferro. Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e i medicinali contenenti ferro devono essere assunti a distanza di almeno 2-3 ore.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con cibi e bevande

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere preso con o senza cibo. Per alcuni pazienti Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può non essere ben assorbito se viene assunto con, o subito dopo, cibi ricchi in proteine (come carne, pesce, latticini, semi e noci). Consultare il medico se pensa che questo sia il suo caso.

Gravidanza, allattamento e fertilità

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Le donne non devono allattare durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può abbassare la pressione sanguigna e questo può provocare una sensazione di testa leggera e capogiri. Faccia particolare attenzione durante la guida e l'utilizzo di macchinari.

Se lei presenta sonnolenza o improvvisi attacchi di sonno aspetti di riprendersi completamente prima di riassumere la guida o di fare qualsiasi altra cosa che richieda vigilanza.

In caso contrario potrebbe esporre se stesso e gli altri a seri rischi e perfino alla morte.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene saccarosio

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene saccarosio (1,6 mg/compressa). Se il medico le ha detto che lei soffre di intolleranza verso alcuni zuccheri, contatti il medico prima di prendere questo medicinale.
1. Come prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  
  Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.
  
  Pazienti adulti ed anziani:
Il medico le dirà esattamente quante compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion prendere ogni giorno.
La compressa non è fatta per essere divisa in parti più piccole.
Prenda soltanto una compressa alla volta.
Sulla base della sua risposta alla terapia, il medico potrà consigliare una dose maggiore o minore.
Se assume Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion compresse 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg o

150 mg/37,5 mg/200 mg non prenda più di 10 compresse al giorno.

Se ha l'impressione che l'effetto di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sia troppo forte o troppo debole o se manifesta possibili effetti indesiderati, si rivolga al medico o al farmacista.

Apertura del flacone per la prima volta: aprire la chiusura e quindi premere con il pollice sul sigillo finché non si rompe. Vedere figura 1.

Se prende più Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion di quanto deve

Figura 1

Avvisi immediatamente il medico o il farmacista se per errore ha preso più compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion di quelle che doveva prendere. In caso di sovradosaggio potrebbe sentirsi confuso o agitato, il battito cardiaco potrebbe accelerare o rallentare, oppure il colore della pelle, della lingua, degli occhi o dell’urina potrebbe cambiare.

Se dimentica di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza di una compressa. Se manca più di un'ora alla dose successiva:

Prenda una compressa appena se ne ricorda e quella successiva all’ora prevista.

Se manca meno di un'ora alla dose successiva:

Prenda una compressa appena se ne ricorda, attenda un’ora, poi prenda un’altra compressa. Quindi prosegua normalmente.

Lasci trascorrere sempre almeno un’ora fra dosi successive di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, per evitare possibili effetti indesiderati.

Se interrompe il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

Non interrompa il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion a meno che non sia il medico a deciderlo. In tale caso il medico potrebbe ravvisare la necessità di un aggiustamento della dose degli altri medicinali antiparkinsoniani che lei sta assumendo, specialmente la levodopa, per

controllare in maniera adeguata i suoi sintomi. Una brusca interruzione del trattamento con

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e degli altri medicinali antiparkinsoniani può provocare effetti indesiderati.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.
1. Possibili effetti indesiderati
  
  Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. Se manifesta uno di questi effetti indesiderati, si rivolga al medico prima possibile. Molti degli effetti indesiderati possono essere ridotti semplicemente regolando la dose.
  
  Se durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion manifesta i seguenti sintomi, si rivolga immediatamente al medico:
Rigidità muscolare o forti contrazioni, tremori, agitazione, confusione, febbre, aumento della frequenza cardiaca o forti sbalzi di pressione. Questi possono rappresentare sintomi di sindrome neurolettica maligna (SNM, una rara e grave reazione ai medicinali usati per trattare disturbi del sistema nervoso centrale) o rabdomiolisi (una rara e grave patologia muscolare).
Una reazione allergica, i cui segni possono includere orticaria, prurito, rash, gonfiore a carico del viso, delle labbra, della lingua o della gola. Quest'ultimo può causare difficoltà nella respirazione o nella deglutizione.

Molto comuni (può interessare più di 1 persona su 10)
movimenti involontari (discinesia)
sensazione di malessere (nausea)
colorazione innocua delle urine marrone-rossastra
dolori muscolari
diarrea

Comuni (può interessare fino a 1 persona su 10)
senso di leggerezza nella testa o svenimento a causa dell’abbassamento della pressione sanguigna, aumento della pressione sanguigna
peggioramento dei sintomi Parkinsoniani, capogiri, sonnolenza
vomito, dolore e fastidio addominale, bruciore di stomaco, secchezza della bocca, stitichezza,
insonnia, allucinazioni, confusione, sogni anomali (compresi incubi), stanchezza
disturbi mentali fra cui problemi di memoria, ansia e depressione (anche con propositi suicidi)
cardiopatie o problemi alle arterie (per es. dolore toracico), irregolarità nel ritmo o nella frequenza cardiaca
maggiore frequenza di cadute
respiro corto
aumento della sudorazione, eruzione cutanea
crampi muscolari, gonfiore alle gambe
offuscamento della vista
anemia
diminuzione dell'appetito, diminuzione di peso
cefalea, dolori articolari
infezione delle vie urinarie

Non comuni (può interessare fino a 1 persona su 100)
attacco cardiaco
sanguinamenti intestinali
alterazioni a carico delle cellule ematiche che possono provocare sanguinamento, anomalie dei test di funzionalità epatica
convulsioni
agitazione
sintomi psicotici
colite (infiammazione del colon)
alterazione del colore diversa da quella urinaria (ad es. di pelle, unghie, capelli, sudore)
difficoltà a deglutire
difficoltà ad urinare

Sono stati segnalati anche i seguenti effetti indesiderati:
epatite (infiammazione del fegato)
prurito

Potrebbe sviluppare i seguenti effetti indesiderati:
Incapacità di resistere all’impulso di eseguire un’azione che potrebbe essere dannosa, che può comprendere:
- forte impulso a giocare eccessivamente d’azzardo, nonostante gravi conseguenze personali o familiari;
- interessi e comportamenti sessuali alterati o aumentati, di notevole preoccupazione per lei o per gli altri, per esempio un aumentato impulso sessuale;
- acquisti o spese eccessivi incontrollabili;
  
  – binge eating (mangiare grandi quantità di cibo in poco tempo) o mangiare in modo compulsivo (mangiare più cibo del solito e più di quanto sia necessario a soddisfare la fame).
  
  Informi il medico se manifesta uno qualsiasi di questi comportamenti; discuterà un modo per affrontare o ridurre questi sintomi.
  
  Segnalazione degli effetti indesiderati
  
  Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
  
  Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
  1. Come conservare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
    
    Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
    
    Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla bottiglia e sulla scatola dopo "Scad.". La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.
    
    Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
    
    Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
  2. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
I principi attivi di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sono levodopa, carbidopa ed entacapone.
Ogni compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 125 mg/31,25 mg/200 mg contiene 125 mg di levodopa, 31,25 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone.
Gli eccipienti del nucleo della compressa sono croscarmellosio sodico, magnesio stearato, amido di mais, mannitolo (E421) e povidone (E1201).
Gli eccipienti del rivestimento della compressa sono glicerolo (85 per cento) (E422), ipromellosa, magnesio stearato, polisorbato 80, ossido di ferro rosso (E172), saccarosio e, titanio diossido (E171).

Descrizione dell’aspetto di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e contenuto della confezione

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 125 mg/31,25 mg/200 mg: compresse di forma ovale, di colore bruno chiaro-rossastro recanti il marchio ‘LCE125’ inciso su un lato.

Le compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 125 mg/31,25 mg/200 mg sono disponibili in cinque confezioni (contenenti 10, 30, 100, 130 o 175 compresse). E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore

Orion Corporation Orionintie 1

FI-02200 Espoo Finlandia

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio:

Belgique/België/Belgien Orion Corporation Tél/Tel: +358 10 4261

Lietuva

UAB Orion Pharma Tel. +370 5 276 9499

България

Orion Corporation

Тел.: +358 10 4261

Luxembourg/Luxemburg Orion Corporation Tél/Tel: +358 10 4261

Česká republika Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Magyarország Orion Corporation Tel.: +358 10 4261

Danmark

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Malta

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Deutschland

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22607 Hamburg

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España

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Portugal

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United Kingdom

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Altre fonti di informazioni

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Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg compresse rivestite con film

Levodopa/carbidopa/entacapone

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio:
1. Che cos'è Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e a che cosa serve
2. Cosa deve sapere prima di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
3. Come prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
4. Possibili effetti indesiderati
5. Come conservare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
6. Contenuto della confezione e altre informazioni
1. Che cos'è Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e a che cosa serve
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene tre principi attivi (levodopa, carbidopa ed entacapone) in una compressa rivestita con film. Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion viene usato per curare il morbo di Parkinson
  
  Il morbo di Parkinson è provocato da bassi livelli di una sostanza denominata dopamina nel cervello. Levodopa fa aumentare il livello di dopamina e di conseguenza riduce i sintomi del morbo di Parkinson. La carbidopa e l’entacapone migliorano l’efficacia degli effetti antiparkinsoniani della levodopa.
2. Cosa deve sapere prima di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion Non prenda Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
se è allergico a levodopa, carbidopa o entacapone o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6)
se soffre di glaucoma ad angolo chiuso (un disturbo dell’occhio)
se è affetto da tumore della ghiandola surrenale
se sta assumendo antidepressivi (associazioni di inibitori selettivi delle MAO-A e inibitori delle MAO-B, o inibitori non-selettivi delle MAO)
se ha sofferto della rara reazione ad alcuni farmaci antipsicotici nota come Sindrome Neurolettica Maligna (SNM)
se ha sofferto di una rara forma di patologia muscolare chiamata rabdomiolisi di origine non- traumatica
se è affetto da una grave malattia del fegato.

Avvertenze e precauzioni

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion se soffre o ha sofferto in passato:
di un attacco di cuore, di altre malattie cardiache tra cui aritmie, o dei vasi sanguigni
di asma o di altre malattie dei polmoni
di disturbi al fegato, poiché può essere necessario regolare la dose
di disturbi renali o ormonali
di ulcera gastrica o di convulsioni
se ha diarrea prolungata consulti il medico in quanto può essere un segno di infiammazione del colon
di gravi disturbi psichici quali psicosi
di glaucoma cronico ad angolo aperto, poiché può essere necessario regolare la dose e controllare la pressione nei suoi occhi.

Si rivolga al medico se sta assumendo:
farmaci antipsicotici (farmaci utilizzati per curare le psicosi)
un medicinale che potrebbe causare un abbassamento di pressione quando si alza da seduto o da sdraiato. Lei deve essere consapevole che Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può peggiorare tali reazioni.

Si rivolga al medico se durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion:
nota l'insorgenza di rigidità muscolare o forti contrazioni, o se presenta tremori, agitazione, confusione, febbre, aumento della frequenza cardiaca o forti sbalzi di pressione. In tali casi è necessario rivolgersi immediatamente al medico
si sente depresso, manifesta intenzioni di suicidio, o se nota qualche alterazione del suo comportamento
ha degli improvvisi attacchi di sonno, o se avverte particolare sonnolenza. Se ciò si dovesse verificare, non deve guidare né usare altri macchinari (vedere anche il paragrafo “Guida di veicoli ed utilizzo di macchinari”)
nota l'insorgenza di movimenti incontrollati o se questi peggiorano dopo aver preso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. In tale caso occorre rivolgersi al medico poiché può essere necessario cambiare il dosaggio dei suoi medicinali antiparkinsoniani
presenta diarrea: si raccomanda un controllo del peso corporeo per evitare una possibile perdita eccessiva di peso
manifesta anoressia progressiva, astenia (debolezza, stanchezza) e diminuzione di peso in un arco di tempo relativamente breve. In tal caso si deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un controllo medico generale, incluso il controllo della funzionalità del fegato
– sente la necessità di interrompere l’assunzione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion; vedere il paragrafo 'Se interrompe il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion'.

Durante un trattamento prolungato con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, il medico potrà richiedere regolarmente delle indagini di laboratorio.

Se deve sottoporsi ad un intervento chirurgico, informi il medico che sta prendendo Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

Bambini e adolescenti

Altri medicinali e Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Non prenda Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion se sta assumendo certi antidepressivi (associazioni di inibitori selettivi delle MAO-A e inibitori delle MAO-B, o inibitori non-selettivi delle MAO).

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può potenziare gli effetti e gli effetti indesiderati di alcuni medicinali. Questi comprendono:

i medicinali usati per trattare la depressione quali moclobemide, amitriptilina, desipramina, maprotilina, venlafaxina e paroxetina
rimiterolo e isoprenalina, usati per curare alcune malattie respiratorie
adrenalina, usata in caso di gravi reazioni allergiche
noradrenalina, dopamina e dobutamina, usate per curare alcune malattie del cuore e l'ipotensione
alfa-metildopa, usata per curare l'ipertensione
apomorfina, usata per trattare il morbo di Parkinson.

Gli effetti di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion possono essere diminuiti da alcuni medicinali. Questi comprendono:
gli antagonisti dopaminergici usati per curare alcuni disturbi psichici, la nausea ed il vomito
la fenitoina, usata per prevenire le convulsioni
la papaverina, usata per rilassare i muscoli.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può rendere più difficile l'assorbimento del ferro. Pertanto si sconsiglia di assumere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contemporaneamente ad integratori a base di ferro. Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e i medicinali contenenti ferro devono essere assunti a distanza di almeno 2-3 ore.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con cibi e bevande

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere preso con o senza cibo. Per alcuni pazienti Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può non essere ben assorbito se viene assunto con, o subito dopo, cibi ricchi in proteine (come carne, pesce, latticini, semi e noci). Consultare il medico se pensa che questo sia il suo caso.

Gravidanza, allattamento e fertilità

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Le donne non devono allattare durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può abbassare la pressione sanguigna e questo può provocare una sensazione di testa leggera e capogiri. Faccia particolare attenzione durante la guida e l'utilizzo di macchinari.

Se lei presenta sonnolenza o improvvisi attacchi di sonno aspetti di riprendersi completamente prima di riassumere la guida o di fare qualsiasi altra cosa che richieda vigilanza. In caso contrario potrebbe esporre se stesso e gli altri a seri rischi e perfino alla morte.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene saccarosio

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene saccarosio (1,9 mg/compressa). Se il medico le ha detto che lei soffre di intolleranza verso alcuni zuccheri, contatti il medico prima di prendere questo medicinale.
1. Come prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  
  Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.
  
  Pazienti adulti ed anziani
Il medico le dirà esattamente quante compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion prendere ogni giorno.
La compressa non è fatta per essere divisa in parti più piccole.
Prenda soltanto una compressa alla volta.
Sulla base della sua risposta alla terapia, il medico potrà consigliare una dose maggiore o minore.
Se assume Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion compresse 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg o

150 mg/37,5 mg/200 mg, non prenda più di 10 compresse al giorno.

Se ha l'impressione che l'effetto di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sia troppo forte o troppo debole o se manifesta possibili effetti indesiderati, si rivolga al medico o al farmacista.

Apertura del flacone per la prima volta: aprire la chiusura e quindi premere con il pollice sul sigillo finché non si rompe. Vedere figura 1.

Se prende più Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion di quanto deve

Figura 1

Avvisi immediatamente il medico o il farmacista se per errore ha preso più compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion di quelle che doveva prendere. In caso di sovradosaggio potrebbe sentirsi confuso o agitato, il battito cardiaco potrebbe accelerare o rallentare, oppure il colore della pelle, della lingua, degli occhi o dell’urina potrebbe cambiare.

Se dimentica di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza di una compressa. Se manca più di un'ora alla dose successiva:

Prenda una compressa appena se ne ricorda e quella successiva all’ora prevista.

Se manca meno di un'ora alla dose successiva:

Prenda una compressa appena se ne ricorda, attenda un’ora, poi prenda un’altra compressa. Quindi prosegua normalmente.

Lasci trascorrere sempre almeno un’ora fra dosi successive di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, per evitare possibili effetti indesiderati.

Se interrompe il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

Non interrompa il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion a meno che non sia il medico a deciderlo. In tale caso il medico potrebbe ravvisare la necessità di un aggiustamento della

dose degli altri medicinali antiparkinsoniani che lei sta assumendo, specialmente la levodopa, per controllare in maniera adeguata i suoi sintomi. Una brusca interruzione del trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e degli altri medicinali antiparkinsoniani può provocare effetti indesiderati.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.
1. Possibili effetti indesiderati
  
  Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. Se manifesta uno di questi effetti indesiderati, si rivolga al medico prima possibile. Molti degli effetti indesiderati possono essere ridotti semplicemente regolando la dose.
  
  Se durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion manifesta i seguenti sintomi, si rivolga immediatamente al medico:
Rigidità muscolare o forti contrazioni, tremori, agitazione, confusione, febbre, aumento della frequenza cardiaca o forti sbalzi di pressione. Questi possono rappresentare sintomi di sindrome neurolettica maligna (SNM, una rara e grave reazione ai medicinali usati per trattare disturbi del sistema nervoso centrale) o rabdomiolisi (una rara e grave patologia muscolare).
Una reazione allergica, i cui segni possono includere orticaria, prurito, rash, gonfiore a carico del viso, delle labbra, della lingua o della gola. Quest'ultimo può causare difficoltà nella respirazione o nella deglutizione.

Molto comuni (può interessare più di 1 persona su 10)
movimenti involontari (discinesia)
sensazione di malessere (nausea)
colorazione innocua delle urine marrone-rossastra
dolori muscolari
diarrea

Comuni (può interessare fino a 1 persona su 10)
senso di leggerezza nella testa o svenimento a causa dell’abbassamento della pressione sanguigna, aumento della pressione sanguigna
peggioramento dei sintomi Parkinsoniani, capogiri, sonnolenza
vomito, dolore e fastidio addominale, bruciore di stomaco, secchezza della bocca, stitichezza,
insonnia, allucinazioni, confusione, sogni anomali (compresi incubi), stanchezza
disturbi mentali fra cui problemi di memoria, ansia e depressione (anche con propositi suicidi)
cardiopatie o problemi alle arterie (per es. dolore toracico), irregolarità nel ritmo o nella frequenza cardiaca
maggiore frequenza di cadute
respiro corto
aumento della sudorazione, eruzione cutanea
crampi muscolari, gonfiore alle gambe
offuscamento della vista
anemia
diminuzione dell'appetito, diminuzione di peso
cefalea, dolori articolari
infezione delle vie urinarie

Non comuni (può interessare fino a 1 persona su 100)
attacco cardiaco
sanguinamenti intestinali
alterazioni a carico delle cellule ematiche che possono provocare sanguinamento, anomalie dei test di funzionalità epatica
convulsioni
agitazione
sintomi psicotici
colite (infiammazione del colon)
alterazione del colore diversa da quella urinaria (ad es. di pelle, unghie, capelli, sudore)
difficoltà a deglutire
difficoltà ad urinare

Sono stati segnalati anche i seguenti effetti indesiderati:
epatite (infiammazione del fegato),
prurito

Potrebbe sviluppare i seguenti effetti indesiderati:
Incapacità di resistere all’impulso di eseguire un’azione che potrebbe essere dannosa, che può comprendere:
- forte impulso a giocare eccessivamente d’azzardo, nonostante gravi conseguenze personali o familiari;
- interessi e comportamenti sessuali alterati o aumentati, di notevole preoccupazione per lei o per gli altri, per esempio un aumentato impulso sessuale;
- acquisti o spese eccessivi incontrollabili;
  
  – binge eating (mangiare grandi quantità di cibo in poco tempo) o mangiare in modo compulsivo (mangiare più cibo del solito e più di quanto sia necessario a soddisfare la fame).
  
  Informi il medico se manifesta uno qualsiasi di questi comportamenti; discuterà un modo per affrontare o ridurre questi sintomi.
  
  Segnalazione degli effetti indesiderati
  
  Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
  
  Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
  1. Come conservare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
    
    Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
    
    Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla bottiglia e sulla scatola dopo "Scad.". La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.
    
    Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
    
    Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
  2. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
I principi attivi di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sono levodopa, carbidopa ed entacapone.
Ogni compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg contiene 150 mg di levodopa, 37,5 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone.
Gli eccipienti del nucleo della compressa sono croscarmellosio sodico, magnesio stearato, amido di mais, mannitolo (E421) e povidone (E1201).
Gli eccipienti del rivestimento della compressa sono glicerolo (85 per cento) (E422), ipromellosa, magnesio stearato, polisorbato 80, ossido di ferro rosso (E172), saccarosio, titanio diossido (E171) e ossido di ferro giallo (E172).

Descrizione dell’aspetto di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e contenuto della confezione

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg: compresse rivestite con film non divisibili, di forma ellittica allungata, di colore bruno o grigio-rossastro, recanti il marchio ‘LCE 150’ inciso su un lato.

Le compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 150 mg/37,5 mg/200 mg sono disponibili in sei confezioni (contenenti 10, 30, 100, 130, 175 o 250 compresse). E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e produttore

Orion Corporation Orionintie 1

FI-02200 Espoo Finlandia

Per ulteriori informazioni su questo medicinale, contatti il rappresentante locale del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio:

Belgique/België/Belgien Orion Corporation Tél/Tel: +358 10 4261

Lietuva

UAB Orion Pharma Tel. +370 5 276 9499

България

Orion Corporation

Тел.: +358 10 4261

Luxembourg/Luxemburg Orion Corporation Tél/Tel: +358 10 4261

Česká republika Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Magyarország Orion Corporation Tel.: +358 10 4261

Danmark

Orion Pharma A/S Tlf: +45 49 12 66 00

Malta

Orion Corporation Tel: + 358 10 4261

Deutschland

Orion Pharma GmbH Notkestraβe 9

22607 Hamburg

Tel: +49 40 899 689-0

Nederland

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Eesti

Orion Pharma Eesti OÜ Tel: +372 66 44 551

Norge

Orion Pharma AS Tlf: +47 40 00 42 10

Ελλάδα

Orion Corporation

Τηλ: +358 10 4261

Österreich

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

España

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Polska

Orion Pharma Poland Sp z.o.o. Tel.: + 48 22 8333177, 8321036

France

Orion Corporation Tél: +358 10 4261

Portugal

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Hrvatska

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

România

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Ireland

Orion Pharma (Ireland) Ltd. c/o Allphar Services Ltd.

Tel: +353 1 428 7777

Slovenija

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Italia

Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Suomi/Finland

Orion Corporation Puh./Tel: +358 10 4261

Κύπρος

Orion Corporation

Τηλ: +358 10 4261

Sverige

Orion Pharma AB Tel: +46 8 623 6440

Latvija

Orion Corporation

Orion Pharma pārstāvniecība Tel: +371 67 45 55 63

United Kingdom

Orion Pharma (UK) Ltd. Tel: +44 1635 520 300

Questo foglio illustrativo è stato aggiornato il

Altre fonti di informazioni

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web della Agenzia europea dei medicinali: http://www.ema.europa.eu

Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg compresse rivestite con film

Levodopa/carbidopa/entacapone

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio:
1. Che cos'è Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e a che cosa serve
2. Cosa deve sapere prima di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
3. Come prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
4. Possibili effetti indesiderati
5. Come conservare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
6. Contenuto della confezione e altre informazioni
1. Che cos'è Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e a che cosa serve
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene tre principi attivi (levodopa, carbidopa ed entacapone) in una compressa rivestita con film. Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion viene usato per curare il morbo di Parkinson.
  
  Il morbo di Parkinson è provocato da bassi livelli di una sostanza denominata dopamina nel cervello. Levodopa fa aumentare il livello di dopamina e di conseguenza riduce i sintomi del morbo di Parkinson. La carbidopa e l’entacapone migliorano l’efficacia degli effetti antiparkinsoniani della levodopa.
2. Cosa deve sapere prima di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion Non prenda Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
se è allergico a levodopa, carbidopa o entacapone o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6)
se soffre di glaucoma ad angolo chiuso (un disturbo dell’occhio)
se è affetto da tumore della ghiandola surrenale
se sta assumendo antidepressivi (associazioni di inibitori selettivi delle MAO-A e inibitori delle MAO-B, o inibitori non-selettivi delle MAO)
se ha sofferto della rara reazione ad alcuni farmaci antipsicotici nota come Sindrome Neurolettica Maligna (SNM)
se ha sofferto di una rara forma di patologia muscolare chiamata rabdomiolisi di origine non- traumatica
se è affetto da una grave malattia del fegato.

Avvertenze e precauzioni

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion se soffre o ha sofferto in passato:
di un attacco di cuore, di altre malattie cardiache tra cui aritmie, o dei vasi sanguigni
di asma o di altre malattie dei polmoni
di disturbi al fegato, poiché può essere necessario regolare la dose
di disturbi renali o ormonali
di ulcera gastrica o di convulsioni
se ha diarrea prolungata consulti il medico in quanto può essere un segno di infiammazione del colon
di gravi disturbi psichici di qualsiasi tipo quali psicosi
di glaucoma cronico ad angolo aperto, poiché può essere necessario regolare la dose e controllare la pressione nei suoi occhi.

Si rivolga al medico se sta assumendo:
farmaci antipsicotici (farmaci utilizzati per curare le psicosi)
un medicinale che potrebbe causare un abbassamento di pressione quando si alza da seduto o da sdraiato. Lei deve essere consapevole che Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può peggiorare tali reazioni.

Si rivolga al medico se durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion:
nota l'insorgenza di rigidità muscolare o forti contrazioni, o se presenta tremori, agitazione, confusione, febbre, aumento della frequenza cardiaca o forti sbalzi di pressione. In tali casi è necessario rivolgersi immediatamente al medico
si sente depresso, manifesta intenzioni di suicidio, o se nota qualche alterazione del suo comportamento
ha degli improvvisi attacchi di sonno, o se avverte particolare sonnolenza. Se ciò si dovesse verificare, non deve guidare né usare altri macchinari (vedere anche il paragrafo “Guida di veicoli ed utilizzo di macchinari”)
nota l'insorgenza di movimenti incontrollati o se questi peggiorano dopo aver preso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. In tale caso occorre rivolgersi al medico poiché può essere necessario cambiare il dosaggio dei suoi medicinali antiparkinsoniani
presenta diarrea: si raccomanda un controllo del peso corporeo per evitare una possibile perdita eccessiva di peso
manifesta anoressia progressiva, astenia (debolezza, stanchezza) e diminuzione di peso in un arco di tempo relativamente breve. In tal caso si deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un controllo medico generale, incluso il controllo della funzionalità del fegato
-sente la necessità di interrompere l’assunzione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion; vedere il paragrafo 'Se interrompe il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion'.

Durante un trattamento prolungato con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, il medico potrà richiedere regolarmente delle indagini di laboratorio.

Se deve sottoporsi ad un intervento chirurgico, informi il medico che sta prendendo Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

Bambini e adolescenti

Altri medicinali e Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Non prenda Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion se sta assumendo certi antidepressivi (associazioni di inibitori selettivi delle MAO-A e inibitori delle MAO-B, o inibitori non-selettivi delle MAO).

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può potenziare gli effetti e gli effetti indesiderati di alcuni medicinali. Questi comprendono:

i medicinali usati per trattare la depressione quali moclobemide, amitriptilina, desipramina, maprotilina, venlafaxina e paroxetina
rimiterolo e isoprenalina, usati per curare alcune malattie respiratorie
adrenalina, usata in caso di gravi reazioni allergiche
noradrenalina, dopamina e dobutamina, usate per curare alcune malattie del cuore e l'ipotensione
alfa-metildopa, usata per curare l'ipertensione
apomorfina, usata per trattare il morbo di Parkinson.

Gli effetti di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion possono essere diminuiti da alcuni medicinali. Questi comprendono:
gli antagonisti dopaminergici usati per curare alcuni disturbi psichici, la nausea ed il vomito
la fenitoina, usata per prevenire le convulsioni
la papaverina, usata per rilassare i muscoli.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può rendere più difficile l'assorbimento del ferro. Pertanto si sconsiglia di assumere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contemporaneamente ad integratori a base di ferro. Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e i medicinali contenenti ferro devono essere assunti a distanza di almeno 2-3 ore.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con cibi e bevande

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere preso con o senza cibo. Per alcuni pazienti Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può non essere ben assorbito se viene assunto con, o subito dopo, cibi ricchi in proteine (come carne, pesce, latticini, semi e noci). Consultare il medico se pensa che questo sia il suo caso.

Gravidanza, allattamento e fertilità

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Le donne non devono allattare durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può abbassare la pressione sanguigna e questo può provocare una sensazione di testa leggera e capogiri. Faccia particolare attenzione durante la guida e l'utilizzo di macchinari.

Se lei presenta sonnolenza o improvvisi attacchi di sonno aspetti di riprendersi completamente prima di riassumere la guida o di fare qualsiasi altra cosa che richieda vigilanza.

In caso contrario potrebbe esporre se stesso e gli altri a seri rischi e perfino alla morte.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene saccarosio

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene saccarosio (1,89 mg/compressa). Se il medico le ha detto che lei soffre di intolleranza verso alcuni zuccheri, contatti il medico prima di prendere questo medicinale.
1. Come prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  
  Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.
  
  Pazienti adulti ed anziani:
Il medico le dirà esattamente quante compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion prendere ogni giorno.
La compressa non è fatta per essere divisa in parti più piccole.
Prenda soltanto una compressa alla volta.
Sulla base della sua risposta alla terapia, il medico potrà consigliare una dose maggiore o minore.
Se assume Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion compresse 175 mg/43,75 mg/200 mg, non prenda più di 8 compresse al giorno.

Se ha l'impressione che l'effetto di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sia troppo forte o troppo debole o se manifesta possibili effetti indesiderati, si rivolga al medico o al farmacista.

Apertura del flacone per la prima volta: aprire la chiusura e quindi premere con il pollice sul sigillo finché non si rompe. Vedere figura 1.

Se prende più Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion di quanto deve

Figura 1

Avvisi immediatamente il medico o il farmacista se per errore ha preso più compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion di quelle che doveva prendere. In caso di sovradosaggio potrebbe sentirsi confuso o agitato, il battito cardiaco potrebbe accelerare o rallentare, oppure il colore della pelle, della lingua, degli occhi o dell’urina potrebbe cambiare.

Se dimentica di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza di una compressa. Se manca più di un'ora alla dose successiva:

Prenda una compressa appena se ne ricorda e quella successiva all’ora prevista.

Se manca meno di un'ora alla dose successiva:

Prenda una compressa appena se ne ricorda, attenda un’ora, poi prenda un’altra compressa. Quindi prosegua normalmente.

Lasci trascorrere sempre almeno un’ora fra dosi successive di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, per evitare possibili effetti indesiderati.

Se interrompe il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

Non interrompa il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion a meno che non sia il medico a deciderlo. In tale caso il medico potrebbe ravvisare la necessità di un aggiustamento della dose degli altri medicinali antiparkinsoniani che lei sta assumendo, specialmente la levodopa, per

controllare in maniera adeguata i suoi sintomi. Una brusca interruzione del trattamento con

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e degli altri medicinali antiparkinsoniani può provocare effetti indesiderati.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.
1. Possibili effetti indesiderati
  
  Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. Molti degli effetti indesiderati possono essere ridotti semplicemente regolando la dose.
  
  Se durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion manifesta i seguenti sintomi, si rivolga immediatamente al medico:
Rigidità muscolare o forti contrazioni, tremori, agitazione, confusione, febbre, aumento della frequenza cardiaca o forti sbalzi di pressione. Questi possono rappresentare sintomi di sindrome neurolettica maligna (SNM, una rara e grave reazione ai medicinali usati per trattare disturbi del sistema nervoso centrale) o rabdomiolisi (una rara e grave patologia muscolare).
Una reazione allergica, i cui segni possono includere orticaria, prurito, rash, gonfiore a carico del viso, delle labbra, della lingua o della gola. Quest'ultimo può causare difficoltà nella respirazione o nella deglutizione.

Molto comuni (può interessare più di 1 persona su 10)
movimenti involontari (discinesia)
sensazione di malessere (nausea)
colorazione innocua delle urine marrone-rossastra
dolori muscolari
diarrea

Comuni (può interessare fino a 1 persona su 10)
senso di leggerezza nella testa o svenimento a causa dell’abbassamento della pressione sanguigna, aumento della pressione sanguigna
peggioramento dei sintomi Parkinsoniani, capogiri, sonnolenza
vomito, dolore e fastidio addominale, bruciore di stomaco, secchezza della bocca, stitichezza,
insonnia, allucinazioni, confusione, sogni anomali (compresi incubi), stanchezza
disturbi mentali fra cui problemi di memoria, ansia e depressione (anche con propositi suicidi)
cardiopatie o problemi alle arterie (per es. dolore toracico), irregolarità nel ritmo o nella frequenza cardiaca
maggiore frequenza di cadute
respiro corto
aumento della sudorazione, eruzione cutanea
crampi muscolari, gonfiore alle gambe
offuscamento della vista
anemia
diminuzione dell'appetito, diminuzione di peso
cefalea, dolori articolari
infezione delle vie urinarie

Non comuni (può interessare fino a 1 persona su 100)
attacco cardiaco
sanguinamenti intestinali
alterazioni a carico delle cellule ematiche che possono provocare sanguinamento, anomalie dei test di funzionalità epatica
convulsioni
agitazione
sintomi psicotici
colite (infiammazione del colon)
alterazione del colore diversa da quella urinaria (ad es. di pelle, unghie, capelli, sudore)
difficoltà a deglutire
difficoltà ad urinare

Sono stati segnalati anche i seguenti effetti indesiderati:
epatite (infiammazione del fegato)
prurito

Potrebbe sviluppare i seguenti effetti indesiderati:
Incapacità di resistere all’impulso di eseguire un’azione che potrebbe essere dannosa, che può comprendere:
- forte impulso a giocare eccessivamente d’azzardo, nonostante gravi conseguenze personali o familiari;
- interessi e comportamenti sessuali alterati o aumentati, di notevole preoccupazione per lei o per gli altri, per esempio un aumentato impulso sessuale;
- acquisti o spese eccessivi incontrollabili;
  
  – binge eating (mangiare grandi quantità di cibo in poco tempo) o mangiare in modo compulsivo (mangiare più cibo del solito e più di quanto sia necessario a soddisfare la fame).
  
  Informi il medico se manifesta uno qualsiasi di questi comportamenti; discuterà un modo per affrontare o ridurre questi sintomi.
  
  Segnalazione degli effetti indesiderati
  
  Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
  
  Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
  1. Come conservare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
    
    Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
    
    Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla bottiglia e sulla scatola dopo "Scad.". La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.
    
    Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
    
    Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
  2. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
I principi attivi di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sono levodopa, carbidopa ed entacapone.
Ogni compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg contiene 175 mg di levodopa, 43,75 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone.
Gli eccipienti del nucleo della compressa sono croscarmellosio sodico, magnesio stearato, amido di mais, mannitolo (E421) e povidone (E1201).
Gli eccipienti del rivestimento della compressa sono glicerolo (85 per cento) (E422), ipromellosa, magnesio stearato, polisorbato 80, ossido di ferro rosso (E172), saccarosio e, titanio diossido (E171).

Descrizione dell’aspetto di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e contenuto della confezione

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg: compresse di forma ovale, di colore bruno chiaro-rossastro recanti il marchio ‘LCE175’ inciso su un lato.

Le compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 175 mg/43,75 mg/200 mg sono disponibili in cinque confezioni (contenenti 10, 30, 100, 130 o 175 compresse). E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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Orion Corporation Orionintie 1

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Tel: +353 1 428 7777

Slovenija

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Ísland

Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Slovenská republika Orion Corporation Tel: +358 10 4261

Italia

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Suomi/Finland

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Κύπρος

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Τηλ: +358 10 4261

Sverige

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Latvija

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United Kingdom

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Altre fonti di informazioni

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Foglio illustrativo: informazioni per l’utilizzatore

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg compresse rivestite con film

Levodopa/carbidopa/entacapone

Legga attentamente questo foglio prima di prendere questo medicinale perché contiene importanti informazioni per lei.

Conservi questo foglio. Potrebbe aver bisogno di leggerlo di nuovo.
Se ha qualsiasi dubbio, si rivolga al medico o al farmacista.
Questo medicinale è stato prescritto soltanto per lei. Non lo dia ad altre persone, anche se i sintomi della malattia sono uguali ai suoi, perché potrebbe essere pericoloso.
Se si manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Vedere paragrafo 4.

Contenuto di questo foglio:
1. Che cos'è Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e a che cosa serve
2. Cosa deve sapere prima di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
3. Come prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
4. Possibili effetti indesiderati
5. Come conservare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
6. Contenuto della confezione e altre informazioni
1. Che cos'è Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e a che cosa serve
  
  Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene tre principi attivi (levodopa, carbidopa ed entacapone) in una compressa rivestita con film. Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion viene usato per curare il morbo di Parkinson.
  
  Il morbo di Parkinson è provocato da bassi livelli di una sostanza denominata dopamina nel cervello. Levodopa fa aumentare il livello di dopamina e di conseguenza riduce i sintomi del morbo di Parkinson. La carbidopa e l’entacapone migliorano l’efficacia degli effetti antiparkinsoniani della levodopa.
2. Cosa deve sapere prima di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion Non prenda Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
se è allergico a levodopa, carbidopa o entacapone o ad uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicinale (elencati al paragrafo 6)
se soffre di glaucoma ad angolo chiuso (un disturbo dell’occhio)
se è affetto da tumore della ghiandola surrenale
se sta assumendo antidepressivi (associazioni di inibitori selettivi delle MAO-A e inibitori delle MAO-B, o inibitori non-selettivi delle MAO)
se ha sofferto della rara reazione ad alcuni farmaci antipsicotici nota come Sindrome Neurolettica Maligna (SNM)
se ha sofferto di una rara forma di patologia muscolare chiamata rabdomiolisi di origine non- traumatica
se è affetto da una grave malattia del fegato

Avvertenze e precauzioni

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion se soffre o ha sofferto in passato:
di un attacco di cuore, di altre malattie cardiache tra cui aritmie, o dei vasi sanguigni
di asma o di altre malattie dei polmoni
di disturbi al fegato, poiché può essere necessario regolare la dose
di disturbi renali o ormonali
di ulcera gastrica o di convulsioni
se ha diarrea prolungata consulti il medico in quanto può essere un segno di infiammazione del colon
di gravi disturbi psichici di qualsiasi tipo quali psicosi
di glaucoma cronico ad angolo aperto, poiché può essere necessario regolare la dose e controllare la pressione nei suoi occhi.

Si rivolga al medico se sta assumendo:
farmaci antipsicotici (farmaci utilizzati per curare le psicosi)
un medicinale che potrebbe causare un abbassamento di pressione quando si alza da seduto o da sdraiato. Lei deve essere consapevole che Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può peggiorare tali reazioni.

Si rivolga al medico se durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion:
nota l'insorgenza di rigidità muscolare o forti contrazioni, o se presenta tremori, agitazione, confusione, febbre, aumento della frequenza cardiaca o forti sbalzi di pressione. In tali casi è necessario rivolgersi immediatamente al medico
si sente depresso, manifesta intenzioni di suicidio, o se nota qualche alterazione del suo comportamento
ha degli improvvisi attacchi di sonno, o se avverte particolare sonnolenza. Se ciò si dovesse verificare, non deve guidare né usare altri macchinari (vedere anche il paragrafo “Guida di veicoli ed utilizzo di macchinari”)
nota l'insorgenza di movimenti incontrollati o se questi peggiorano dopo aver preso Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion. In tale caso occorre rivolgersi al medico poiché può essere necessario cambiare il dosaggio dei suoi medicinali antiparkinsoniani
presenta diarrea: si raccomanda un controllo del peso corporeo per evitare una possibile perdita eccessiva di peso
manifesta anoressia progressiva, astenia (debolezza, stanchezza) e diminuzione di peso in un arco di tempo relativamente breve. In tal caso si deve prendere in considerazione l’eventualità di effettuare un controllo medico generale, incluso il controllo della funzionalità del fegato

–
sente la necessità di interrompere l’assunzione di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion; vedere il paragrafo 'Se interrompe il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion'.

Durante un trattamento prolungato con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, il medico potrà richiedere regolarmente delle indagini di laboratorio.

Se deve sottoporsi ad un intervento chirurgico, informi il medico che sta prendendo Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

L'uso di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion non è raccomandato per la terapia dei sintomi extrapiramidali, (ad esempio movimenti involontari, tremori, rigidità muscolare e contrazioni muscolari) provocati da altri medicinali.

Bambini e adolescenti

Altri medicinali e Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

Informi il medico o il farmacista se sta assumendo ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale.

Non prenda Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion se sta assumendo certi antidepressivi (associazioni di inibitori selettivi delle MAO-A e inibitori delle MAO-B, o inibitori non-selettivi delle MAO).

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può potenziare gli effetti e gli effetti indesiderati di alcuni medicinali. Questi comprendono:

i medicinali usati per trattare la depressione quali moclobemide, amitriptilina, desipramina, maprotilina, venlafaxina e paroxetina
rimiterolo e isoprenalina, usati per curare alcune malattie respiratorie
adrenalina, usata in caso di gravi reazioni allergiche
noradrenalina, dopamina e dobutamina, usate per curare alcune malattie del cuore e l'ipotensione
alfa-metildopa, usata per curare l'ipertensione
apomorfina, usata per trattare il morbo di Parkinson.

Gli effetti di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion possono essere diminuiti da alcuni medicinali. Questi comprendono:
gli antagonisti dopaminergici usati per curare alcuni disturbi psichici, la nausea ed il vomito
la fenitoina, usata per prevenire le convulsioni
la papaverina, usata per rilassare i muscoli.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può rendere più difficile l'assorbimento del ferro. Pertanto si sconsiglia di assumere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contemporaneamente ad integratori a base di ferro. Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e i medicinali contenenti ferro devono essere assunti a distanza di almeno 2-3 ore.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion con cibi e bevande

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può essere preso con o senza cibo. Per alcuni pazienti Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può non essere ben assorbito se viene assunto con, o subito dopo, cibi ricchi in proteine (come carne, pesce, latticini, semi e noci). Consultare il medico se pensa che questo sia il suo caso.

Gravidanza, allattamento e fertilità

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Le donne non devono allattare durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion può abbassare la pressione sanguigna e questo può provocare una sensazione di testa leggera e capogiri. Faccia particolare attenzione durante la guida e l'utilizzo di macchinari.

Se lei presenta sonnolenza o improvvisi attacchi di sonno aspetti di riprendersi completamente prima di riassumere la guida o di fare qualsiasi altra cosa che richieda vigilanza.

In caso contrario potrebbe esporre se stesso e gli altri a seri rischi e perfino alla morte.

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene saccarosio

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion contiene saccarosio (2,3 mg/compressa). Se il medico le ha detto che lei soffre di intolleranza verso alcuni zuccheri, contatti il medico prima di prendere questo medicinale.
1. Come prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
  
  Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.
  
  Pazienti adulti ed anziani:
Il medico le dirà esattamente quante compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion prendere ogni giorno.
La compressa non è fatta per essere divisa in parti più piccole.
Prenda soltanto una compressa alla volta.
Sulla base della sua risposta alla terapia, il medico potrà consigliare una dose maggiore o minore.
Se assume Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion compresse 200 mg/50 mg/200 mg non prenda più di 7 compresse di questo dosaggio al giorno.

Se ha l'impressione che l'effetto di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sia troppo forte o troppo debole o se manifesta possibili effetti indesiderati, si rivolga al medico o al farmacista.

Apertura del flacone per la prima volta: aprire la chiusura e quindi premere con il pollice sul sigillo finché non si rompe. Vedere figura 1.

Se prende più Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion di quanto deve

Figura 1

Avvisi immediatamente il medico o il farmacista se per errore ha preso più compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion di quelle che doveva prendere. In caso di sovradosaggio potrebbe sentirsi confuso o agitato, il battito cardiaco potrebbe accelerare o rallentare, oppure il colore della pelle, della lingua, degli occhi o dell’urina potrebbe cambiare.

Se dimentica di prendere Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza di una compressa. Se manca più di un'ora alla dose successiva:

Prenda una compressa appena se ne ricorda e quella successiva all’ora prevista.

Se manca meno di un'ora alla dose successiva:

Prenda una compressa appena se ne ricorda, attenda un’ora, poi prenda un’altra compressa. Quindi prosegua normalmente.

Lasci trascorrere sempre almeno un’ora fra dosi successive di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion, per evitare possibili effetti indesiderati.

Se interrompe il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion

Non interrompa il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion a meno che non sia il medico a deciderlo. In tale caso il medico potrebbe ravvisare la necessità di un aggiustamento della dose degli altri medicinali antiparkinsoniani che lei sta assumendo, specialmente la levodopa, per

controllare in maniera adeguata i suoi sintomi. Una brusca interruzione del trattamento con

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e degli altri medicinali antiparkinsoniani può provocare effetti indesiderati.

Se ha qualsiasi dubbio sull’uso diquesto medicinale, si rivolga al medico o al farmacista.
1. Possibili effetti indesiderati
  
  Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. Se manifesta uno di questi effetti indesiderati, si rivolga al medico prima possibile. Molti degli effetti indesiderati possono essere ridotti semplicemente regolando la dose.
  
  Se durante il trattamento con Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion manifesta i seguenti sintomi, si rivolga immediatamente al medico:
Rigidità muscolare o forti contrazioni, tremori, agitazione, confusione, febbre, aumento della frequenza cardiaca o forti sbalzi di pressione. Questi possono rappresentare sintomi di sindrome neurolettica maligna (SNM, una rara e grave reazione ai medicinali usati per trattare disturbi del sistema nervoso centrale) o rabdomiolisi (una rara e grave patologia muscolare).
Una reazione allergica, i cui segni possono includere orticaria, prurito, rash, gonfiore a carico del viso, delle labbra, della lingua o della gola. Quest'ultimo può causare difficoltà nella respirazione o nella deglutizione.

Molto comuni (può interessare più di 1 persona su 10)
movimenti involontari (discinesia)
sensazione di malessere (nausea)
colorazione innocua delle urine marrone-rossastra
dolori muscolari
diarrea

Comuni (può interessare fino a 1 persona su 10)
senso di leggerezza nella testa o svenimento a causa dell’abbassamento della pressione sanguigna, aumento della pressione sanguigna
peggioramento dei sintomi Parkinsoniani, capogiri, sonnolenza
vomito, dolore e fastidio addominale, bruciore di stomaco. secchezza della bocca, stitichezza,
insonnia, allucinazioni, confusione, sogni anomali (compresi incubi), stanchezza
disturbi mentali fra cui problemi di memoria, ansia e depressione (anche con propositi suicidi)
cardiopatie o problemi alle arterie (per es. dolore toracico), irregolarità nel ritmo o nella frequenza cardiaca
maggiore frequenza di cadute
respiro corto
aumento della sudorazione, eruzione cutanea
crampi muscolari, gonfiore alle gambe
offuscamento della vista
anemia
diminuzione dell'appetito, diminuzione di peso
cefalea, dolori articolari
infezione delle vie urinarie

Non comuni (può interessare fino a 1 persona su 100)
attacco cardiaco
sanguinamenti intestinal
aumento della pressione sanguigna
alterazioni a carico delle cellule ematiche che possono provocare sanguinamento, anomalie dei test di funzionalità epatica
convulsioni
agitazione
sintomi psicotici
colite (infiammazione del colon)
alterazione del colore diversa da quella urinaria (ad es. di pelle, unghie, capelli, sudore)
difficoltà a deglutire
difficoltà ad urinare

Sono stati segnalati anche i seguenti effetti indesiderati:
epatite (infiammazione del fegato)
prurito

Potrebbe sviluppare i seguenti effetti indesiderati:
Incapacità di resistere all’impulso di eseguire un’azione che potrebbe essere dannosa, che può comprendere:
- forte impulso a giocare eccessivamente d’azzardo, nonostante gravi conseguenze personali o familiari;
- interessi e comportamenti sessuali alterati o aumentati, di notevole preoccupazione per lei o per gli altri, per esempio un aumentato impulso sessuale;
- acquisti o spese eccessivi incontrollabili;
  
  – binge eating (mangiare grandi quantità di cibo in poco tempo) o mangiare in modo compulsivo (mangiare più cibo del solito e più di quanto sia necessario a soddisfare la fame).
  
  Informi il medico se manifesta uno qualsiasi di questi comportamenti; discuterà un modo per affrontare o ridurre questi sintomi.
  
  Segnalazione degli effetti indesiderati
  
  Se manifesta un qualsiasi effetto indesiderato, compresi quelli non elencati in questo foglio, si rivolga al medico o al farmacista. Lei può inoltre segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.
  
  Segnalando gli effetti indesiderati lei può contribuire a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza di questo medicinale.
  1. Come conservare Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
    
    Tenere questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.
    
    Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sulla bottiglia e sulla scatola dopo "Scad.". La data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno di quel mese.
    
    Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
    
    Non getti alcun medicinale nell’acqua di scarico e nei rifiuti domestici.Chieda al farmacista come eliminare i medicinali che non utilizza più. Questo aiuterà a proteggere l’ambiente.
  2. Contenuto della confezione e altre informazioni Cosa contiene Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion
I principi attivi di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion sono levodopa, carbidopa ed entacapone.
Ogni compressa di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg contiene 200 mg di levodopa, 50 mg di carbidopa e 200 mg di entacapone.
Gli eccipienti del nucleo della compressa sono croscarmellosio sodico, magnesio stearato, amido di mais, mannitolo (E421), e povidone (E1201).
Gli eccipienti del rivestimento della compressa sono glicerolo (85 per cento) (E422), ipromellosa, magnesio stearato, polisorbato 80, ossido di ferro rosso (E172), saccarosio e titanio diossido (E171).

Descrizione dell’aspetto di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion e contenuto della confezione

Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg: compresse rivestite con film non divisibili, ovali, di colore marrone scuro-rossastro, recanti la scritta ‘LCE 200’ incisa su un lato.

Le compresse di Levodopa/Carbidopa/Entacapone Orion 200 mg/50 mg/200 mg sono disponibili in cinque confezioni (contenenti 10, 30, 100, 130 o 175 compresse). E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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Κύπρος

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Sverige

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Latvija

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ALLEGATO I

RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

FORMA FARMACEUTICA

INFORMAZIONI CLINICHE

Indicazioni terapeutiche

Posologia e modo di somministrazione

Controindicazioni

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Fertilità, gravidanza e allattamento

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Tabella delle reazioni avverse

Tabella 1. Reazioni avverse

Descrizione di reazioni avverse particolari

Sovradosaggio

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

Proprietà farmacodinamiche

Proprietà farmacocinetiche

Dati preclinici di sicurezza

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

Elenco degli eccipienti

Incompatibilità

Periodo di validità

Precauzioni particolari per la conservazione

Natura e contenuto del contenitore

Precauzioni particolari per lo smaltimento

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

DATA DI REVISIONE DEL TESTO

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

FORMA FARMACEUTICA

INFORMAZIONI CLINICHE

Indicazioni terapeutiche

Posologia e modo di somministrazione

Controindicazioni

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Fertilità, gravidanza e allattamento

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Tabella delle reazioni avverse

Tabella 1. Reazioni avverse

Descrizione di reazioni avverse particolari

Sovradosaggio

PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

Proprietà farmacodinamiche

Proprietà farmacocinetiche

Dati preclinici di sicurezza

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

Elenco degli eccipienti

Incompatibilità

Periodo di validità

Precauzioni particolari per la conservazione

Natura e contenuto del contenitore

Precauzioni particolari per lo smaltimento

TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

NUMERI DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE / RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

DATA DI REVISIONE DEL TESTO

DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

FORMA FARMACEUTICA

INFORMAZIONI CLINICHE

Indicazioni terapeutiche

Posologia e modo di somministrazione

Controindicazioni

Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Fertilità, gravidanza e allattamento

Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Effetti indesiderati

Sintesi del profilo di sicurezza

Tabella delle reazioni avverse