BIKADER 150 mg è indicato in monoterapia o come adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia in pazienti affetti da carcinoma della prostata localmente avanzato ad alto rischio di progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1.).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Maschi adulti, compresi i pazienti anziani: una compressa da 150 mg una volta al giorno, sempre alla stesso orario (solitamente mattino o sera).

Bambini e adolescenti

La bicalutamide non è indicata nei bambini o negli adolescenti. Le compresse devono essere ingerite intere con del liquido.

La durata minima del trattamento è due anni. Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale, non è necessario procedere ad alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati sull’uso della bicalutamide nei pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve, non è necessario procedere ad alcun aggiustamento della dose. Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a grave si può verificare un accumulo del medicinale (vedere paragrafo 4.4).

04.3 Controindicazioni

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La bicalutamide è controindicata nei soggetti di sesso femminile e nei bambini (vedere paragrafo 4.6).

La bicalutamide non deve essere somministrata a pazienti che hanno manifestato una reazione di ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale elencati nel paragrafo 6.1.È controindicata la somministrazione concomitante di terfenadina, astemizolo o cisapride con bicalutamide (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione diretta di uno specialista.

La bicalutamide viene ampiamente metabolizzata a livello epatico. Dati indicano che la sua eliminazione può risultare più lenta in soggetti con insufficienza epatica grave, il che potrebbe comportare un maggiore accumulo di bicalutamide. La bicalutamide deve quindi essere utilizzata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave.

Raramente con la bicalutamide sono state osservate alterazioni epatiche gravi e insufficienza epatica e gli esiti fatali sono stati riportati (vedere paragrafo 4.8). La terapia con bicalutamide deve essere interrotta se tali alterazioni hanno carattere di gravità.

Vista la possibilità di alterazioni della funzione epatica, è consigliabile effettuare controlli periodici sulla funzione del fegato. La maggior parte delle alterazioni si verifica nei primi 6 mesi di terapia con bicalutamide.

Per i pazienti che presentano un’oggettiva progressione della malattia accompagnata da un elevato valore del PSA, bisogna prendere in considerazione l’interruzione della terapia con bicalutamide.

È stato dimostrato che la bicalutamide può inibire il citocromo P450 (CYP 3A4), per cui è necessario prestare cautela durante la somministrazione contemporanea di farmaci metabolizzati prevalentemente dal CYP 3A4 (vedere paragrafì 4.3 e 4.5).

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Studi in vitro hanno dimostrato che l’enantiomero R della bicalutamide è un inibitore del CYP 3A4 con effetti inibitori più deboli sull’attività del CYP 2C9, 2C19 e 2D6.

Sebbene gli studi clinici che hanno impiegato antipirina come marcatore dell’attività del citocromo P450 (CYP) non abbiano evidenziato alcuna potenziale interazione con la bicalutamide, la concentrazione media (AUC) del midazolam ha avuto un incremento fino all’80%, in seguito alla somministrazione concomitante di bicalutamide per 28 giorni. Per i farmaci caratterizzati da un indice terapeutico ristretto, tale incremento potrebbe essere rilevante: pertanto, la co-somministrazione di bicalutamide con composti quali terfenadina, astemizolo e cisapride è controindicata (vedere paragrafo 4.3) e la co-somministrazione di bicalutamide con composti quali ciclosporina e bloccanti del canale del calcio deve essere effettuata con cautela. Per questi farmaci potrebbe essere indicata una riduzione della dose, in particolare se si manifestano reazioni avverse o se queste peggiorano. Per quanto riguarda la ciclosporina, si raccomanda che le concentrazioni plasmatiche e le condizioni cliniche del paziente vengano mantenute sotto stretto controllo in seguito all’inizio o al termine della terapia con bicalutamide.

La somministrazione concomitante di bicalutamide con altri medicinali che potrebbero inibire l’ossidazione del farmaco, per esempio cimetidina e ketoconazolo, deve essere effettuata con cautela. In teoria, questo potrebbe provocare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di bicalutamide che, sempre in via teorica, potrebbe comportare un incremento degli effetti collaterali.

Studi in vitro hanno dimostrato che la bicalutamide può spiazzare l’anticoagulante cumarinico warfarin dai suoi siti di legame sulle proteine. Pertanto, se si somministra bicalutamide a pazienti già sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici, si raccomanda di monitorare attentamente il tempo di protrombina.

04.6 Gravidanza e allattamento

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La bicalutamide è controindicata nei soggetti di sesso femminile e non deve essere somministrata a donne in gravidanza o a madri in allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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È improbabile che la bicalutamide influisca sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Tuttavia va notato che occasionalmente possono verificarsi capogiri o sonnolenza. I pazienti che dovessero accusare questi sintomi devono prestare attenzione.

04.8 Effetti indesiderati

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In questo paragrafo gli effetti indesiderati vengono definiti come segue:

Molto comuni (≥1/10); comuni (da ≥1/100 a <1/10); non comuni (da ≥1/1000 a ≤1/100); rari (da ≥1/10.000 a ≤1/1.000); molto rari (≤ 1/10.000), non noti (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1: frequenza delle reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Bicalutamide 150 mg(monoterapia)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comuni	Anemia
Disturbi del sistema immunitario	Non comuni	Ipersensibilità, angioedema e orticaria
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comuni	Riduzione dell’appetito
Disturbi psichiatrici	Comuni	Diminuzione della libido, depressione
Patologie del sistema nervoso	Comuni	Vertigini, sonnolenza
Patologie cardiache	Non noti	Prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)
Patologie vascolari	Comuni	Vampate
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non comuni	Malattia interstiziale del polmone ^a(sono stati riportati esiti fatali)
Patologie gastrointestinali	Comuni	Dolore addominale, costipazione, dispepsia, flatulenza, nausea
Patologie epatobiliari	Comuni	Ipersensibilità, angioedema e orticaria^b
	Rari	Insufficienza epatica^c(sono stati riporati esiti fatali)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comuni	eruzione cutanea
	Comuni	Alopecia, irsutismo/ricrescita dei capelli, secchezza della pelle^d, prurito
Patologie renali e urinarie	Comuni	Ematuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Molto comuni	Ginecomastia e sensibilità mammaria ^e
	Comuni	Disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comuni	Astenia
	Comuni	Dolore al petto, edema
Esami diagnostici	Comuni	Aumento di peso

^a Indicato come reazione avversa al farmaco a seguito della revisione dei dati post-commercializzazione. La frequenza èstata determinata dalla incidenza di eventi avversi riportati come polmonite interstiziale nel periodo di trattamento randomizzato con 150 mg negli studi EPC.

^b Le alterazioni epatiche raramente sono gravi e sono situazioni spesso transitorie, che si risolvono o migliorano con il proseguimento della terapia o dopo la cessazione della terapia.

^c Indicato come una reazione avversa al farmaco a seguito di revisione dei dati post-commercializzazione. La frequenza èstata determinata dalla incidenza di eventi avversi riportati come insufficienza epatica in pazienti che ricevono un trattamento in aperto nel gruppo trattato con bicalutamide 150 mg negli studi EPC.

^dA causa delle convenzioni di codifica utilizzate negli studi EPC, eventi avversi relativi a ‘secchezza della pelle’ sono stati codificati con la terminologia COSTART ‘eruzione cutanea’. Nessun descrittore di frequenza separato può essere quindi determinato per la dose di bicalutamide 150 mg, comunque è presunta la stessa frequenza relativa alla dose da 50 mg.

^e La maggior parte dei pazienti trattati con bicalutamide 150 mg in monoterapia avverte ginecomastia e/o dolore al seno. In studi questi sintomi sono stati considerati essere gravi fino al 5% dei pazienti. La ginecomastia potrebbe non risolversi spontaneamente dopo la sospensione della terapia, in particolare dopo un trattamento prolungato.

Nota: il trattamento in combinazione di Bicalutamide 50 mg e un analogo LHRH è stata associata ad insorgenza di insufficienza cardiaca e infarto miocardico.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Sovradosaggio

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Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio nell’uomo. Non esiste un antidoto specifico: il trattamento deve essere sintomatico. La dialisi potrebbe rivelarsi inutile, poiché la bicalutamide è fortemente legata alle proteine e non viene recuperata in forma immodificata nell’urina. Si raccomanda una terapia generale di supporto, che comprenda un frequente monitoraggio dei segni vitali.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: antiandrogeni.

Codice ATC: L02BB03.

La bicalutamide è un antiandrogeno non steroideo privo di altra attività endocrina. Si lega ai recettori per gli androgeni senza attivarne l’espressione genica, in questo modo inibisce la stimolazione androgena. La regressione dei tumori prostatici è il risultato di questa inibizione. La sospensione del trattamento può determinare in alcuni pazienti la comparsa della "sindrome da sospensione di antiandrogeno".

La bicalutamide è un racemo la cui attività antiandrogena è legata quasi esclusivamente all’enantiomero R.

Bicalutamide 150 mg è stato studiata come trattamento di pazienti con carcinoma della prostata localizzato (T1-T2, N0 o NX, M0) o localmente avanzato (T3-T4, qualsiasi N, M0; T1-T2, N+, M0) non metastatico, in un’analisi congiunta di 3 studi controllati verso placebo in doppio cieco su 8113 pazienti, nei quali il prodotto è stato somministrato come terapia ormonale di prima scelta o come trattamento adiuvante alla prostatectomia radicale o alla radioterapia (irradiazione principalmente esterna). Al follow-up mediano di 7,4 anni, il 27,4% e il 30,7% di tutti i pazienti trattati rispettivamente con bicalutamide e con placebo hanno mostrato una progressione obiettiva della malattia. Una riduzione del rischio di progressione obiettiva della malattia è stata osservata nella maggior parte dei gruppi di pazienti, ma è stata più evidente in quelli con il più alto rischio di progressione della malattia. Pertanto, i medici possono decidere che la strategia medica ottimale per un paziente con un basso rischio di progressione della malattia, particolarmente nel contesto di terapia adiuvante a seguito di prostatectomia radicale, possa essere quella di rimandare la terapia ormonale fino alla comparsa di segnali di progressione della malattia.

Non è stata osservata alcuna differenza nella sopravvivenza globale al follow-up mediano di 7,4 anni, con il 22,9% di mortalità (HR= 0,99; 95% IC 0,91-1,09). Tuttavia, dall’analisi esplorativa di sottogruppi è stata evidenziata qualche tendenza.

I dati di sopravvivenza libera da progressione e di sopravvivenza globale per i pazienti con malattia localmente avanzata sono riportati nelle tabelle seguenti:

Tabella 2: Sopravvivenza libera da progressione nella malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia

Popolazione analizzata	Eventi (%) nei pazienti trattati con bicalutamide	Eventi (%) nei pazienti trattati con placebo	Hazard ratio (95% IC)
Attesa vigile	193/335 (57,6)	222/322 (68,9)	0,60 (0,49-0,73)
Radioterapia	66/161 (41,0)	86/144 (59,7)	0,56 (0,40-0,78)
Prostatectomia radicale	179/870 (20,6)	213/849 (25,1)	0,75 (0,61-0,91)

Tabella 3: Sopravvivenza globale nella malattia localmente avanzata per sottogruppo di terapia

Popolazione analizzata	Decessi (%) nei pazienti trattati con bicalutamide	Decessi (%) nei pazienti trattati con placebo	Hazard ratio (95% IC)

Attesa vigile	164/335 (49,0)	183/322 (56,8)	0,81 (0,66-1,01)
Radioterapia	49/161 (30,4)	61/144 (42,4)	0,65 (0,44-0,95)
Prostatectomia radicale	137/870 (15,7)	122/849 (14,4)	1,09 (0,85-1,39)

Nei pazienti con malattia localizzata trattati con bicalutamide in monoterapia, non è stata riscontrata una differenza significativa nella sopravvivenza libera da progressione. In questi pazienti vi è stata inoltre una tendenza verso una ridotta sopravvivenza in confronto ai pazienti trattati con placebo (HR= 1,16; 95% IC 0,99-1,37). In base a ciò, il profilo rischio-beneficio per l’utilizzo della bicalutamide non viene considerato favorevole in questo gruppo di pazienti.

L’efficacia di bicalutamide 150 mg nel trattamento di pazienti affetti da carcinoma non metastatico della prostata localmente avanzato, per cui è indicata la terapia ormonale di prima scelta, è stata valutata separatamente tramite la meta-analisi di due studi clinici condotti su 480 pazienti, precedentemente non trattati, affetti da carcinoma non metastatico della prostata (M0). Non si è evidenziata alcuna differenza significativa tra bicalutamide 150 mg e la castrazione né in termini di sopravvivenza (HR=1,05 (CI=0,81-1,36), p=0,699) né in termini di durata alla progressione (HR=1,20 (CI=0,96-1,51), p=0,107). Per quanto riguarda la qualità della vita, è stata osservata una tendenza complessiva in favore di bicalutamide 150 mg rispetto alla castrazione; i sottogruppi per cui si sono ottenuti questi dati mostravano un interesse sessuale (p=0,029) e una capacità fisica (p=0,046) significativamente maggiori.

Un’analisi congiunta di 2 studi clinici relativi a 805 pazienti con carcinoma prostatico metastatico (M1), non trattati precedentemente, con una mortalità attesa del 43%, ha evidenziato che la sopravvivenza dei pazienti trattati con bicalutamide 150 mg era inferiore a quella dei pazienti trattati con la castrazione (HR=1,30 [intervallo di confidenza 1,04 – 1,65]). La differenza stimata in termini di tempo è di 42 giorni mentre il periodo medio di sopravvivenza di 2 anni.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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La bicalutamide è ben assorbita dopo somministrazione orale. Non c’è evidenza di alcun effetto clinicamente rilevante del cibo sulla sua biodisponibilità. L’enantiomero S viene rapidamente eliminato rispetto all’enantiomero R, il quale ha un’emivita plasmatica di eliminazione pari a circa 1 settimana.

Con la somministrazione regolare giornaliera di bicalutamide, la concentrazione dell’enantiomero R nel plasma è circa 10 volte la concentrazione dell’enantiomero S, in conseguenza della sua lunga emivita.

Con la somministrazione giornaliera di 150 mg di bicalutamide, le concentrazioni plasmatiche dell’enantiomero R allo stato di equilibrio raggiungono approssimativamente 22 μg/ml. Allo stato di equilibrio l’enantiomero R, quello principalmente attivo, rappresenta il 99% degli enantiomeri totali presenti nel plasma.

La farmacocinetica dell’enantiomero R non è influenzata dall’età, dalla compromissione renale o dalla compromissione epatica lieve o moderata. Nei soggetti con compromissione epatica grave è stato dimostrato che l’enantiomero R viene eliminato dal plasma più lentamente.

La bicalutamide è altamente legata alle proteine (racemo 96%, R bicalutamide 99,6%) e viene quasi completamente metabolizzata (mediante ossidazione e glucuronidazione): i suoi metaboliti vengono eliminati per via renale e biliare in percentuali pressoché analoghe. L’idrolisi dei gruppi glucuronidi ha inizio dopo l’escrezione nella bile. La bicalutamide metabolizzata è raramente presente nelle urine.

La concentrazione media di R bicalutamide nel liquido seminale di uomini trattati con Bikader 150 mg è risultata pari a 4,9 μg/ml. La dose di bicalutamide potenzialmente trasmessa a un partner femminile durante un rapporto sessuale è bassa e oscilla intorno al valore di 0,3 μg/kg. Questa quantità è al di sotto di quella in grado di indurre alterazioni nella prole di animali da laboratorio.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Nelle cavie e nell’uomo la bicalutamide è un antagonista puro e potente del recettore androgeno. Tra le attività farmacologiche secondarie, la più importante è l’induzione delle ossidasi a funzione mista dipendenti dal CYP450 a livello epatico. Nell’uomo non è stata osservata induzione enzimatica. Le alterazioni degli organi bersaglio, che negli animali comprendono induzione di tumori (delle cellule di Leydig, della tiroide, del fegato), sono chiaramente correlate alle azioni farmacologiche primaria e secondaria della bicalutamide. L’induzione enzimatica non è stata osservata nell’uomo e nessuno di questi eventi è considerato rilevante nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico. L’atrofia dei tubuli seminiferi è un effetto di classe previsto con gli antiandrogeni ed è stata osservata in tutte le specie studiate. Una completa remissione dell’atrofia testicolare è stata evidenziata 24 settimane dopo il termine di uno studio di tossicità per dosi ripetute nei ratti della durata di 12 mesi, sebbene in studi sulla riproduzione una remissione funzionale fosse evidente a 7 settimane dal termine di un periodo di somministrazione di 11 settimane. Nell’uomo ci si può attendere un periodo di bassa fertilità o infertilità. Gli studi di genotossicità non hanno evidenziato alcun potenziale mutageno della bicalutamide.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Interno della compressa: lattosio monoidrato povidone K-29/32 crospovidone

sodio laurilsolfato magnesio stearato

Rivestimento lattosio monoidrato ipromellosa

titanio diossido (E171) macrogol 4000

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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5 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister in PVC/PE/PVDC/alluminio, scatola.

L’astuccio contiene 5, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 40, 50, 56, 80, 84, 90, 98, 100, 140, 200 o 280

compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Ecupharma S.r.l. Via Mazzini 20 20123 Milano (Italia)

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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A.I.C. 038959209 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 7 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959211 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 10 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959223 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 14 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959235 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 20 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959247 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 28 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959250 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 30 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959262 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 40 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959274 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 50 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959286 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 56 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959298 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 80 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959300 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 84 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959312 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 90 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959324 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 98 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959336 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 100 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959348 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 140 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

A.I.C. 038959351 – "150 Mg Compresse Rivestite Con Film" 200 Compresse In Blister Pvc/Pe/Pvdc/Al

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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3 luglio 2009

30 ottobre 2011

10.0 Data di revisione del testo

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Gennaio 2013

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Bikader – 28 Cpr Riv 150 mg (Bicalutamide)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Prontuario terapeutico regionale, Continuita terapeutica Ospedale-Territorio (Det. AIFA 29/10/2004 All. 2), DA ATC: L02BB03 AIC: 038959247 Prezzo: 124 Ditta: Ecupharma Srl

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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