Farlutal Sospensione Iniettabile
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Farlutal Sospensione Iniettabile: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Farlutal
01.0 Denominazione del medicinale
FARLUTAL 500 mg/2,5 ml Sospensione Iniettabile per Uso Intramuscolare FARLUTAL 1 g/5 ml Sospensione Iniettabile per Uso Intramuscolare
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
FARLUTAL 500 mg/2,5 ml Sospensione Iniettabile per Uso Intramuscolare Ogni flacone contiene: principio attivo: medrossiprogesterone acetato 500 mg.
Eccipienti con effetti noti: metile para-idrossibenzoato (E218); propile para-idrossibenzoato (E216), sodio.
FARLUTAL 1 g/5 ml Sospensione Iniettabile per Uso Intramuscolare Ogni flacone contiene: principio attivo: medrossiprogesterone acetato 1 g.
Eccipienti con effetti noti: metile para-idrossibenzoato (E218); propile para-idrossibenzoato (E216), sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Sospensione iniettabile
Sospensione di colore bianco. Può essere visibile un sedimento che si disperde rapidamente dopo agitazione.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Trattamento palliativo di neoplasie ormono-dipendenti: carcinoma dell’endometrio, carcinoma mammario, ipernefroma, carcinoma della prostata.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Trattamento palliativo delle neoplasie ormono-dipendenti: generalmente la posologia varia, a
seconda della localizzazione, da 1.000 a 3.000 mg per settimana (da frazionare in 2-3 somministra – zioni; iniezioni intramuscolari profonde).
Normalmente i dosaggi più bassi sono stati utilizzati nel ca. dell’endometrio, quelli più elevati nel ca. della mammella in fase avanzata e metastatizzata.
In casi particolari sono stati impiegati dosaggi giornalieri di 500-1.500 mg.
Modo di somministrazione
Somministrare esclusivamente per via intramuscolare.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Il medrossiprogestreone (MPA) è controindicato in pazienti con le seguenti condizioni:
gravidanza accertata o presunta
metrorragie di natura non accertata
grave insufficienza epatica
carcinoma mammario sospetto o in fase iniziale.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Nel caso di perdite ematiche vaginali si consiglia un accertamento diagnostico.
Poiché i progestinici possono causare un certo grado di ritenzione idrica devono essere tenute sotto osservazione le condizioni che potrebbero essere influenzate da questo fattore.
Pazienti con anamnesi di depressione clinica devono essere attentamente monitorati durante la terapia con medrossiprogesterone.
E’ stata notata una diminuzione nella tolleranza al glucosio durante il trattamento con progestinici. Per questo motivo i pazienti diabetici devono essere tenuti sotto stretta sorveglianza nel corso della terapia progestinica.
I patologi (laboratorio) devono essere informati dell’uso di medrossiprogesterone da parte del paziente se il tessuto endometriale o endocervicale viene sottoposto ad esame.
Il medico/laboratorio devono essere informati che l’uso di medrossiprogesterone può diminuire i livelli dei seguenti markers endocrini:
steroidi del plasma/urine (ad es. cortisolo, estrogeno, pregnandiolo, progesterone, testosterone)
Gonadotropine del plasma/urine (ad es. LH e FSH)
Globulina legante l’ormone sessuale
Se si dovesse verificare un’improvvisa parziale o totale perdita della vista o in caso di esoftalmo, diplopia o emicrania, prima di continuare il trattamento effettuare un controllo oftalmico onde escludere la presenza di edema della papilla e di lesione vascolare retinica.
Il medrossiprogesterone non è stato associato con l’induzione di disturbi trombotici o tromboembolitici, tuttavia non è raccomandato in pazienti con un’anamnesi di tromboembolismo venoso (TEV). Si raccomanda l’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone in pazienti che sviluppano TEV durante la terapia.
Il medrossiprogesterone acetato può determinare sintomi cushingoidi.
Alcuni pazienti in trattamento con il medrossiprogesterone possono manifestare una
funzionalità adrenale soppressa il medrossiprogesterone può diminuire i livelli sanguigni di ACTH e di idrocortisone.
Il medico/ laboratorio devono essere informati che in aggiunta ai biomarkers endocrini elencati nel paragrafo “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego” (paragrafo 4.4), l’uso di medrossiprogestrone acetato per indicazione oncologica può inoltre determinare un’insufficienza parziale surrenalica (diminuzione della risposta dell’asse ipofisi-surrene) durante il test al metopirone. Cosi è necessario dimostrare l’abilità della corteccia surrenalica di rispondere all’ACTH prima di somministrare il metopirone.
La somministrazione sia di una singola dose che di dosi multiple di medrossiprogesterone acetato iniettabile può determinare una prolungata anovulazione con amenorrea e/o flussi mestruali irregolari.
Ipercalcemia in pazienti portatori di metastasi ossee.
Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.3).
L’età non rappresenta un fattore limitante la terapia, tuttavia il trattamento progestinico può mascherare l’insorgenza del climaterio.
Il preparato può portare alla formazione di infiltrati glutei: è opportuno quindi agitare la sospensione prima dell’uso e iniettarla profondamente in zone muscolari indenni.
Diminuzione della densità minerale ossea
Non ci sono studi degli effetti sulla densità minerale ossea a seguito della somministrazione per via orale o di alte dosi per via parenterale del medrossiprogesterone acetato (ad es. per uso oncologico). Si consiglia a tutte le pazienti l’assunzione di un’adeguata quantità di calcio e vitamina D.
Sarebbe inoltre opportuna una valutazione della densità minerale ossea in quelle pazienti che assumono medrossiprogesterone acetato per trattamenti a lungo termine.(vedere paragrafo 4.5)
Informazioni importanti su alcuni eccipienti:
FARLUTAL contiene metile para-idrossibenzoato (E218). Può causare reazioni allergiche (anche ritardate) e, eccezionalmente, broncospasmo.
FARLUTAL contiene propile para-idrossibenzoato (E216). Può causare reazioni allergiche (anche ritardate) e, eccezionalmente, broncospasmo.
FARLUTAL contiene meno di lmmol (23mg) di sodio per fiala, cioè è praticamente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
La somministrazione concomitante di FARLUTAL con l’amminoglutetimmide può significativamente deprimere la biodisponibilità di FARLUTAL.
Le pazienti che fanno uso di dosi elevate di FARLUTAL devono essere avvertite della diminuzione dell’efficacia con l’uso di amminoglutetimmide.
FARLUTAL può essere opportunamente associato ad altre modalità di trattamento antineoplastico (chemioterapia, radioterapia).
Medrossiprogesterone acetato (MPA), in vitro, è metabolizzato principalmente mediante idrossilazione tramite il CYP3A4. Non sono stati condotti specifici studi di interazione farmaco- farmaco per valutare gli effetti clinici degli induttori del CYP3A4 o degli inibitori di MPA.
04.6 Gravidanza e allattamento
Il medrossiprogesterone acetato è sconsigliato in donne in gravidanza.
Alcuni dati suggeriscono una possibile relazione tra la somministrazione di progestinici nel primo trimestre della gravidanza e la presenza di malformazioni genitali congenite nei feti in particolari circostanze.
I neonati nati da gravidanze inaspettate, che si verificano 1 o 2 mesi dopo l’iniezione del medrossiprogesterone acetato, possono essere esposti ad un maggior rischio di basso peso alla nascita, che, di conseguenza, è associato ad un aumento del rischio di morte neonatale. Il rischio attribuibile è basso poiché è bassa la probabilità di gravidanza mentre si fa uso di medrossiprogesterone acetato. Non ci sono informazioni definitive per le altre formulazioni di medrossiprogesterone acetato.
Se la paziente resta incinta durante l’uso di questo farmaco, deve essere informata del potenziale rischio per il feto.
Allattamento
Il medrossiprogesterone acetato ed i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Non ci sono evidenze che suggeriscano che questo rappresenta un rischio per il lattante (vedere paragrafo 5.2).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
L’effetto del medrossiprogesterone acetato sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari non è stato valutato in maniera sistematica.
04.8 Effetti indesiderati
La tabella qui sotto fornisce un elenco di reazioni avverse al farmaco con frequenza definita sulla base dei dati di tutte le causalità, relativi a 1337 pazienti trattate con MPA in 4 studi cardine che hanno valutato l’efficacia e la sicurezza del MPA nelle indicazioni oncologiche.
| Classif | Molto | Comune | Non comune | Raro | Molto | non nota |
|---|---|---|---|---|---|---|
| cazion | comun | (1/100, | (1/1.000, | (1/10.0 | raro | (la |
| e per | e | <1/10) | <1/100) | 00, | (<1/1 | frequenz |
| sistemi | (1/10) | <1/1.00 | 0.000 | a non | ||
| e | 0) | può | ||||
| organi | essere | |||||
| defnita | ||||||
| sulla | ||||||
| base dei | ||||||
| dati | ||||||
| disponibi | ||||||
| li) | ||||||
| Disturbi | Angioedema | Ipersensibil | Reazione | |||
| del | ità al | anafilattica, | ||||
| sistema | farmaco | Reazione | ||||
| immunita | anafilattoide | |||||
| rio | ||||||
| Patologie | Effetti simil- | Prolungata | ||||
| endocrin | corticoidi (es. | anovulazione | ||||
| e | Sindrome di | |||||
| Cushing) | ||||||
| Disturbi | Alterazioni | Esacerbazione del | ||||
| del | del peso | diabete mellito, | ||||
| metabolis | corporeo, | Ipercalcemia | ||||
| mo e | Aumento | |||||
| della | dell’appetito | |||||
| nutrizion | ||||||
| e | ||||||
| Disturbi psichiatri ci | Insonnia | Depressione, Euforia, Modifica della libido | Nervosism o | Confusione | ||
| Patologie | Mal di testa, | Infarto | Perdita di | |||
| del | Vertigini, | cerebrale, | concentrazio | |||
| sistema | Tremori | Sonnolenz | ne, Effetti | |||
| nervoso | a | simil- | ||||
| adrenergici | ||||||
| Patologie | Embolia e | |||||
| dell’occhi | trombosi | |||||
| o | retinica, | |||||
| Cataratta | ||||||
| diabetica, | ||||||
| Alterazione | ||||||
| della visiva | ||||||
| Patologie cardiach e | Insufficienza cardiaca congestizia | Infarto del miocardio | Tachicardia, Palpitazioni | |||
| Patologie vascolari | Tromboflebite | Embolia e trombosi |
| Classif | Molto | Comune | Non comune | Raro | Molto | non nota |
|---|---|---|---|---|---|---|
| cazion | comun | (1/100, | (1/1.000, | (1/10.0 | raro | (la |
| e per | e | <1/10) | <1/100) | 00, | (<1/1 | frequenz |
| sistemi | (1/10) | <1/1.00 | 0.000 | a non | ||
| e | 0) | può | ||||
| organi | essere | |||||
| defnita | ||||||
| sulla | ||||||
| base dei | ||||||
| dati | ||||||
| disponibi | ||||||
| li) | ||||||
| Patologie | Embolia | |||||
| respirato | polmonare | |||||
| rie, | ||||||
| toraciche | ||||||
| e | ||||||
| mediastin | ||||||
| iche | ||||||
| Patologie gastroint estinali | Vomito, Stipsi, Nausea | Diarrea, Bocca secca | ||||
| Patologie epatobili ari | Ittero | |||||
| Patologie | Iperidrosi | Acne, | Alopecia, | Orticaria, | ||
| della cute | Irsutismo | Rash | Prurito | |||
| e del | ||||||
| tessuto | ||||||
| sottocuta | ||||||
| neo | ||||||
| Patologie | Spasmi muscolari | Osteoporosi, | ||||
| del | incluse | |||||
| sistema | fratture | |||||
| muscolos | osteoporotic | |||||
| cheletric | he | |||||
| o e del | ||||||
| tessuto | ||||||
| connettiv | ||||||
| o | ||||||
| Patologie renali e urinarie | Glicosuria | |||||
| Patologie | Disfunzione | Sanguinamento | Amenorrea, | |||
| dell’appa | erettile | uterino | Erosioni | |||
| rato | disfunzionale | cervicali | ||||
| riprodutt | (irregolare, | uterine, | ||||
| ivo e | aumento, | Perdite | ||||
| della | diminuzione, | cervicali, | ||||
| mammell | perdite), Dolore | Galattorrea | ||||
| a | al seno |
| Classif | Molto | Comune | Non comune | Raro | Molto | non nota |
|---|---|---|---|---|---|---|
| cazion | comun | (1/100, | (1/1.000, | (1/10.0 | raro | (la |
| e per | e | <1/10) | <1/100) | 00, | (<1/1 | frequenz |
| sistemi | (1/10) | <1/1.00 | 0.000 | a non | ||
| e | 0) | può | ||||
| organi | essere | |||||
| defnita | ||||||
| sulla | ||||||
| base dei | ||||||
| dati | ||||||
| disponibi | ||||||
| li) | ||||||
| Patologie | Ritenzione di | Dolore al sito di | Malessere, | Persistente | ||
| sistemich | liquidi/edem | iniezione/dolorab | Piressia | atrofia/incav | ||
| e e | a, | ilità* | atura/affossa | |||
| condizion | Affaticament | mento al sito | ||||
| i relative | o, Reazione | di iniezione*, | ||||
| alla sede | al sito di | Nodulo/rigo | ||||
| di | iniezione* | nfiamento al | ||||
| somminis | sito di | |||||
| trazione | iniezione* | |||||
| Esami | Diminuita | Test della | ||||
| diagnosti | tolleranza | funzionalità | ||||
| ci | al glucosio, | epatica | ||||
| Aumento | alterati, | |||||
| della | Aumento | |||||
| pressione | della conta | |||||
| del sangue | dei globuli | |||||
| bianchi, | ||||||
| Aumento | ||||||
| della conta | ||||||
| piastrinica |
*Effetti indesiderati identificati in post-commercializzazione
Ulteriori eventi avversi segnalati nella fase di commercializzazione
Nella fase di commercializzazione del prodotto sono stati segnalati rari casi di osteoporosi incluso fratture osteoporotiche in pazienti che assumevano medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una- sospetta-reazione-avversa.
04.9 Sovradosaggio
Non sono noti dati al riguardo.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: ormoni e sostanze correlate – progestinici, codice ATC: L02AB02
Il medrossiprogesterone acetato è un derivato del progesterone attivo per via orale e parenterale. FARLUTAL, somministrato per via parenterale nelle dosi consigliate alle donne con adeguato tasso di estrogeni endogeni, trasforma l’endometrio proliferativo in endometrio secretorio. La sua attività antitumorale, quando somministrato alle dosi farmacologiche, e’ dovuta all’azione svolta a livello dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, a livello dei recettori per gli estrogeni e sul metabolismo degli steroidi a livello tissutale.
A causa della sua azione prolungata e della difficoltà di prevedere il momento dell’emorragia da sospensione dopo somministrazione, FARLUTAL non è consigliato nell’amenorrea secondaria o nelle emorragie causate da disfunzioni uterine. In queste condizioni e’ consigliata la terapia orale.
Riduzione della densità minerale ossea
Non ci sono studi sugli effetti del medrossiprogesterone acetato sulla riduzione della densità minerale ossea quando somministrato a dosi elevate per via parenterale (ad es. uso oncologico).
Tuttavia, uno studio clinico controllato, non randomizzato ha messo a confronto donne adulte alle quali sono stati somministrati 150 mg di medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare (IM) per un periodo massimo di 5 anni, con donne che avevano scelto di non utilizzare alcuna contraccezione ormonale. In tutto, 42 donne alle quali era stato somministrato medrossiprogesterone acetato IM hanno completato i 5 anni di trattamento e hanno fornito almeno 1 misurazione della densità minerale ossea al follow-up dopo l’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM. Nelle donne alle quali era stato somministrato medrossiprogesterone acetato IM, la densità minerale ossea è ridotta nei primi 2 anni di utilizzo del medicinale, con piccole ulteriori riduzioni negli anni successivi. A livello del tratto lombare della colonna vertebrale sono state osservate delle variazioni della densità minerale ossea i cui valori medi sono stati del -2,86% (1° anno), -4,11% (2° anno), -4,89% (3° anno), -4,93% (4° anno) e -5,38% (5° anno). Una simile diminuzione dei valori medi della densità minerale ossea è stata osservata anche a carico di tutta l’anca e del collo del femore. Durante lo stesso periodo di tempo, non sono state osservate variazioni significative della densità minerale ossea nelle donne del gruppo di controllo.
Nella stessa popolazione di studio, si è verificato un recupero parziale della densità minerale ossea verso i valori di base nei 2 anni successivi all’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM.
Dopo 5 anni di trattamento con medrossiprogesterone acetato IM, la variazione % media della densità minerale ossea rispetto ai valori di base è stata di -5,4%, -5,2% e -6,1% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale, mentre, nello stesso intervallo di tempo, le donne del gruppo di controllo non trattate, hanno mostrato una variazione media di +/- 0,5% rispetto ai valori di base nelle stesse regioni scheletriche. Due anni dopo l’interruzione delle somministrazioni di medrossiprogesterone acetato IM, la densità minerale ossea media è aumentata in tutte le 3 regioni scheletriche ma è rimasta una perdita di -3,1%, -1,3% e -5,4% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Durante lo stesso periodo, le donne del gruppo di controllo hanno mostrato variazioni medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base dello 0,5%, 0,9% e -0,1% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale.
In uno studio clinico in aperto non comparativo, è stato valutato l’effetto del medrossiprogesterone acetato iniettabile (150 mg per via intramuscolare) sulla densità minerale ossea per un periodo massimo di 240 settimane (4,6 anni) su 159 donne adolescenti (12-18 anni) che avevano scelto di iniziare il trattamento con medrossiprogesterone acetato IM; 114 delle 159 partecipanti avevano utilizzato medrossiprogesterone acetato IM in modo continuo (4 iniezioni per un periodo di 60 settimane) e la densità minerale ossea è stata misurata alla 60a settimana. La densità minerale ossea è diminuita nel corso dei primi 2 anni di utilizzo con una variazione minima negli anni successivi.
Dopo 60 settimane di trattamento con medrossiprogesterone acetato IM, le variazioni % medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono state di -2,5%, -2,8% e -3,0% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Un totale di 73 soggetti ha
continuato a usare medrossiprogesterone acetato IM per 120 settimane; le variazioni % medie nella densità minerale ossea rispetto ai valori di base erano -2,7%, -5,4% e -5,3% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Un totale di 28 soggetti ha continuato a usare medrossiprogesterone acetato IM per 240 settimane; le variazioni % medie della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono state di -2,1%, -6,4% e -5,4% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale.
Recupero della densità minerale ossea dopo il trattamento nelle adolescenti
Nello stesso studio, 98 adolescenti hanno ricevuto almeno 1 iniezione di medrossiprogesterone acetato IM e hanno fornito almeno 1 misurazione della densità minerale ossea durante il follow-up dopo l’interruzione del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM. Il trattamento con medrossiprogesterone acetato IM è durato fino a 240 settimane (equivalente a 20 iniezioni di medrossiprogesterone acetato IM) e il follow-up dopo la fine del trattamento si è esteso fino a 240 settimane dopo l’ultima iniezione di medrossiprogesterone acetato IM. Il valore mediano del numero di iniezioni ricevute durante la fase di trattamento è stato di 9. Al momento dell’ultima iniezione di medrossiprogesterone acetato IM, le variazioni % della densità minerale ossea rispetto ai valori di base sono stati -2,7%, -4,1% e -3,9% rispettivamente a livello della colonna vertebrale, di tutta l’anca e del collo femorale. Con il tempo, questa perdita di densità minerale ossea media è stata completamente recuperata dopo l’interruzione di medrossiprogesterone acetato IM. Il recupero completo ha richiesto 1 anno a livello del tratto lombare della colonna vertebrale, 4,6 anni a livello di tutta l’anca e 3,4 anni a livello del collo femorale. La maggiore durata del trattamento e l’abitudine al fumo sono state associate a un recupero più lento.
Relazione dell’incidenza di fratture con l’utilizzo o meno di medrossiprogesterone acetato iniettabile (150 mg per via intramuscolare) da parte di donne in età riproduttiva.
E’ stato condotto uno studio di coorte retrospettivo su 312.395 donne nel Regno Unito per valutare l’associazione tra il medrossiprogesterone acetato iniettabile a fini contraccettivi e l’incidenza di fratture ossee. Sono state confrontate le percentuali d’incidenza (IRR) delle fratture prima e dopo l’inizio del trattamento con medrossiprogesterone acetato IM e anche tra le donne utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM e coloro che utilizzavano altri contraccettivi tra i quali non era riportato il medrossiprogesterone acetato IM. Tra le donne che avevano utilizzato medrossiprogesterone acetato IM, l’uso del medicinale non è stato associato ad un aumento del rischio di fratture (rapporto di incidenza percentuale = 1,01, 95% CI 0,92 -1,11, confrontando la durata del periodo di follow-up dello studio con un periodo di osservazione fino a 2 anni prima dell’uso di medrossiprogesterone acetato IM). Tuttavia, le utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM hanno presentato più fratture rispetto a donne che non facevano uso di contraccettivi non solo dopo il primo utilizzo a fini contraccettivi (IRR = 1,23, 95% CI 1,16 -1,30), ma anche prima del primo utilizzo (IRR = 1,28, 95% CI 1,07 -1,53).
Inoltre, le fratture di specifiche regioni ossee che sono caratteristiche delle fratture da fragilità osteoporotica (colonna vertebrale, anca, pelvi) non sono risultate più frequenti nelle utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM rispetto alle non utilizzatrici (IRR = 0,95, 95% CI 0,74-1,23), né è stata rilevata alcuna evidenza che l’uso prolungato di medrossiprogesterone acetato IM (per 2 anni o più) abbia comportato un maggiore rischio di frattura rispetto ad un uso per un periodo inferiore a 2 anni.
I dati di questo studio hanno dimostrato che le donne utilizzatrici di medrossiprogesterone acetato IM hanno avuto un profilo di rischio di frattura intrinsecamente diverso dalle non utilizzatrici ma per ragioni non legate all’uso di medrossiprogesterone acetato IM.
In questo studio la durata massima del periodo di follow-up è stato di 15 anni, pertanto, non è possibile determinare eventuali effetti del medrossiprogesterone acetato IM che potrebbero verificarsi oltre i 15 anni dalla fine dell’ultima somministrazione del medicinale.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Il medrossiprogesterone acetato (MPA) è rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale e dalla vagina. Dopo somministrazione I.M., si ha un lento assorbimento di MPA. I picchi di concentrazione sierica si osservano dopo 2-6 ore (somministrazione orale) e dopo 4-20 giorni (somministrazione I.M.). L’emivita apparente varia da circa 30-60 ore, dopo somministrazione orale, a circa 6 settimane, dopo somministrazione I.M. Il MPA si lega per il 90-95% alle proteine plasmatiche. Attraversa la barriera ematoencefalica ed e’ secreto nel latte. Il MPA viene eliminato nelle feci e con le urine.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati tossicologici relativi agli studi condotti su animali da esperimento utilizzando il medrossiprogesterone acetato sono i seguenti:
. DL50, somministrazione orale – Topo: superiore a 10.000 mg/kg
. DL50, somministrazione intraperitoneale – Topo: 6.985 mg/kg
A seguito di somministrazione orale a ratti e topi (334 mg/kg/die) ed a cani (167 mg/kg/die) trattati per 30 giorni, non fu evidenziato alcun effetto tossico.
Studi di tossicità cronica condotti su ratti e cani alle dosi di 3, 10 e 30 mg/kg/die trattati per 6 mesi non hanno evidenziato alcun effetto tossico ai livelli saggiati.
Alle dosi più elevate è stata osservata solamente la comparsa degli effetti ormonali attesi.
Gli studi di teratogenesi condotti su femmine di cani Beagle gravide, trattate alle dosi di 1, 10 e 50 mg/kg/die per somministrazione orale hanno evidenziato ipertrofia clitoridea nei cuccioli femmine nati da animali trattati alla dose più elevata.
Nessuna anormalità fu evidenziata nei cuccioli maschi.
L’indagine successiva effettuata per verificare le capacità riproduttive delle femmine partorite da animali trattati con medrossiprogesterone acetato, non ha evidenziato alcuna diminuzione della fertilità.
Studi di tossicità a lungo termine condotti sulla scimmia, sul cane e sul ratto, con somministrazione parenterale di medrossiprogesterone acetato, hanno evidenziato i seguenti effetti:
Cani Beagle, trattati alle dosi di 3 e 75 mg/kg ogni 90 giorni per 7 anni, svilupparono noduli mammari che furono osservati anche in alcuni animali di controllo.
I noduli notati negli animali di controllo erano a carattere intermittente, mentre i noduli apparsi negli animali trattati col farmaco erano di dimensioni maggiori, più numerosi, a carattere persistente e due degli animali trattati alla dose più alta svilupparono tumori mammari maligni.
Due scimmie, trattate alla dose di 150 mg/kg ogni 90 giorni per 10 anni, svilupparono carcinoma indifferenziato dell’utero, che non si manifestò invece nelle scimmie del gruppo di controllo ed in quelle trattate alle dosi di 3 e 30 mg/kg ogni 90 giorni per 10 anni.
Noduli mammari di carattere intermittente furono evidenziati negli animali del gruppo di controllo ed in quelli trattati alle dosi di 3 e 30 mg/kg, ma non nel gruppo che aveva ricevuto la dose di 150 mg/kg.
In sede di autopsia (dopo 10 anni) i noduli furono riscontrati solamente in 3 delle scimmie del gruppo trattato alla dose di 30 mg/kg.
Dall’esame istopatologico risultò che tali noduli erano di natura iperplastica.
Nel ratto trattato per 2 anni, non fu evidenziata alcuna alterazione a livello dell’utero e delle mammelle.
Studi di mutagenesi condotti impiegando il test Salmonella Microsomi (Ames test) ed il Micronucleus test, hanno dimostrato che il medrossiprogesterone acetato non possiede alcuna attività mutagenetica.
Altri studi non hanno evidenziato alcuna modificazione della fertilità nella prima e nella seconda generazione degli animali osservati.
Non è ancora stato accertato se le osservazioni sopra riportate possono essere riferite anche nell’uomo.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Macrogol 4000; polisorbato 80; metile-para-idrossibenzoato (E218); propile-para-idrossibenzoato (E216); sodio cloruro; acqua per preparazioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
4 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone in vetro incolore con tappo di gomma e ghiera di alluminio. Farlutal 500 mg/2,5 ml, 1 flacone
Farlutal 1 g/5 ml, 1 flacone
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Pfizer Italia S.r.l. – via Isonzo, 71 – 04100 Latina
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
FARLUTAL 500 mg/2,5 ml Sospensione Iniettabile per Uso Intramuscolare AIC n. 015148087
FARLUTAL 1 g/5 ml Sospensione Iniettabile per Uso Intramuscolare
AIC n. 015148099
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: Gennaio 1979 Data del rinnovo più recente: 31 Maggio 2010
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 26/10/2016