Irinotecan Fre: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Irinotecan Fre

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Irinotecan Fre: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Irinotecan Fre: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Irinotecan Fresenius 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Un ml di concentrato contiene 20 mg di irinotecan cloridrato triidrato equivalenti a 17,33 mg di irinotecan.

Ogni flaconcino di 2 ml o 5 ml di irinotecan concentrato per soluzione per infusione contiene 40 mg o 100 mg di irinotecan cloridrato triidrato, rispettivamente.

Ogni flaconcino di 15 ml o 25 ml di irinotecan concentrato per soluzione per infusione contiene 300 mg o 500 mg di irinotecan cloridrato triidrato, rispettivamente.

Eccipiente: Sorbitolo E420 Sodio

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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ato per soluzione per infusione. Soluzione trasparente di colore giallo pallido.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Irinotecan concentrato per soluzione per infusione è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma avanzato del colon-retto:

In associazione con 5-fluorouracile e acido folinico in pazienti che non sono stati trattati precedentemente con chemioterapia per la malattia avanzata,

Come monoterapia in pazienti nei quali non ha avuto successo un regime terapeutico convenzionale contenente 5-fluorouracile.

L’irinotecan in associazione con cetuximab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto esprimente il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) dopo il fallimento della terapia citotossica contenente irinotecan.

L’irinotecan in associazione con 5-fluorouracile, acido folinico e bevacizumab è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma metastatico del colon o del retto.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Per pazienti adulti soltanto. Dopo la diluizione, Irinotecan concentrato per soluzione per infusione deve essere infuso in una vena periferica o centrale.

Dosaggio raccomandato:

In monoterapia (per pazienti precedentemente trattati):

La dose raccomandata di irinotecan cloridrato triidrato è di 350 mg/m² somministrati per infusione endovenosa di durata compresa tra 30 e 90 minuti ogni tre settimane (vedere sotto “Modo dì sommìnìstrazìone” e paragrafì 4.4 e 6.6).

In terapia di associazione (per pazienti non precedentemente trattati):

La sicurezza e l’efficacia dell’irinotecan in associazione con 5-fluorouracile (5-FU) e acido folinico (FA) sono state determinate con il seguente schema di trattamento (vedere paragrafo 5.1): irinotecan più 5-FU/FA nello schema di trattamento ogni 2 settimane.

La dose raccomandata di irinotecan cloridrato triidrato è 180 mg/m² somministrati una volta ogni 2 settimane come infusione endovenosa della durata di 30-90 minuti, seguita dall’infusione di acido folinico e 5-fluorouracile.

Per la posologia e il modo di somministrazione concomitante di cetuximab, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto del cetuximab.

Normalmente, viene utilizzata la stessa dose di irinotecan somministrata negli ultimi cicli del regime precedente contenente irinotecan. L’irinotecan non deve essere somministrato prima di 1 ora dopo la fine dell’infusione del cetuximab.

Per la posologia e il modo di somministrazione del bevacizumab, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto del bevacizumab.

Aggiustamento della dose

L’irinotecan deve essere somministrato dopo che tutti gli eventi avversi sono rientrati nei gradi 0 o 1 della scala NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) e quando è completamente risolta la diarrea associata al trattamento.

All’inizio di un’infusione successiva della terapia, le dosi di Irinotecan concentrato per soluzione per infusione e di 5-FU, nei casi pertinenti, devono essere ridotte in accordo con il grado degli eventi avversi più gravi osservati nell’infusione precedente. Il trattamento deve essere ritardato di 1- 2 settimane per permettere il ritorno alla normalità degli eventi avversi associati al trattamento.

In presenza dei seguenti eventi avversi, si deve applicare una riduzione del 15-20% della dose di irinotecan cloridrato triidrato e/o 5-FU, nei casi pertinenti:

tossicità ematologica [grado 4 di neutropenia, neutropenia febbrile (grado 3-4 di neutropenia e grado 2-4 di febbre), trombocitopenia e leucopenia (grado 4)],

tossicità non ematologica (grado 3-4).

Per le modificazioni della dose di cetuximab somministrato in associazione con l’irinotecan devono essere seguite le raccomandazioni del riassunto delle caratteristiche del prodotto di questo farmaco.

Vedere il Riassunto delle caratteristiche del prodotto di bevacizumab per le modifiche della dose di bevacizumab, quando questo viene somministrato in associazione con irinotecan/5-FU/FA.

Durata del trattamento

Il trattamento con irinotecan deve essere continuato fino a quando non si osserva una progressione oggettiva della malattia o una tossicità inaccettabile.

Popolazioni particolari

Pazienti con insufficienza epatica

In monoterapia: i valori di bilirubina ematica [fino a 3 volte il limite superiore dell’intervallo normale (LSN)] in pazienti con Performance Status ≤2, devono determinare la dose iniziale di Irinotecan concentrato per soluzione per infusione. In questi pazienti con iperbilirubinemia e tempo di protrombina superiori al 50%, l’eliminazione dell’irinotecan è ridotta (vedere paragrafo 5.2) e pertanto è maggiore il rischio di ematotossicità. Per questo motivo, in questa popolazione di pazienti, è necessario effettuare un monitoraggio settimanale dell’emocromo.

In pazienti con valori di bilirubina fino a 1,5 volte il limite superiore della norma, la dose consigliata di irinotecan cloridrato triidrato è 350 mg/m²,

In pazienti con valori di bilirubina da 1,5 a 3 volte il limite superiore della norma, la dose

consigliata di irinotecan cloridrato triidrato è 200 mg/m²,

I pazienti con valori di bilirubina oltre 3 volte il limite superiore della norma non devono essere trattati con irinotecan (vedere paragrafì 4.3 e 4.4).

Non sono disponibili dati in pazienti con insufficienza epatica trattati con irinotecan in associazione. Pazienti con insufficienza renale:

L’irinotecan non è raccomandato per l’uso in pazienti con insufficienza renale, perché in questa

popolazione non sono stati condotti studi specifici (Vedere paragrafì 4.4 e 5.2).

Anziani:

Non sono stati condotti studi specifici di farmacocinetica negli anziani. A causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in questi pazienti la scelta della dose deve essere effettuata con cautela. Questi pazienti richiedono un controllo più intenso (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

L’irinotecan non deve essere utilizzato nei bambini.

Modo di somministrazione

Irinotecan concentrato per soluzione per infusione è citotossico. Per le informazioni relative alla diluizione e le precauzioni particolari per lo smaltimento e la manipolazione, vedere paragrafo 6.6.

Irinotecan concentrato per soluzione per infusione non deve essere somministrato in forma di bolo endovenoso o di infusione endovenosa di durata inferiore a 30 minuti o superiore a 90 minuti.

Durata del trattamento

Il trattamento con irinotecan deve essere continuato fino a quando è presente una progressione obiettiva di malattia o una tossicità inaccettabile.

04.3 Controindicazioni

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Malattia infiammatoria cronica intestinale e/o occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.4).

Anamnesi di reazioni gravi di ipersensibilità all’irinotecan cloridrato triidrato o a uno degli eccipienti.

Allattamento (vedere paragrafì 4.4 e 4.6)

Valori di bilirubina >3 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.4).

Insufficienza midollare severa.

Performance Status secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) >2.

Uso concomitante con Erba di San Giovanni (vedere paragrafo 4.5)

Per ulteriori controindicazioni di cetuximab, bevacizumab o capecitabina, vedere le informazioni sul prodotto di questi medicinali.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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L’uso di Irinotecan concentrato per soluzione per infusione deve essere riservato a unità specializzate nella somministrazione di chemioterapie citotossiche e deve essere somministrato soltanto sotto la supervisione di un medico qualificato nell’uso di chemioterapie antineoplastiche.

Data la natura e l’incidenza di eventi avversi, Irinotecan concentrato per soluzione per infusione deve essere prescritto soltanto nei seguenti casi dopo la valutazione dei benefici previsti rispetto ai possibili rischi terapeutici:

in pazienti che presentano un fattore di rischio, particolarmente quelli con un Performance Status OMS = 2.

nei pochi rari casi in cui si prevede una scarsa aderenza dei pazienti alle raccomandazioni per il trattamento degli eventi avversi (necessità di trattamento antidiarroico immediato e prolungato associato all’assunzione di grandi quantità di liquidi alla comparsa della diarrea ritardata). Si raccomanda per questi pazienti una stretta sorveglianza in ospedale.

Quando Irinotecan concentrato per soluzione per infusione è usato in monoterapia, viene generalmente somministrato secondo lo schema posologico ogni 3 settimane. Lo schema settimanale (vedere paragrafo 5.1) può essere tuttavia considerato come alternativa per i pazienti che richiedono un follow-up più attento o che sono particolarmente a rischio di neutropenia grave.

Diarrea ritardata

I pazienti devono essere consapevoli del rischio di comparsa di diarrea ritardata che può insorgere più di 24 ore dopo la somministrazione dell’irinotecan e in qualsiasi momento precedente il ciclo successivo. In monoterapia, il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il quinto giorno dopo l’infusione di irinotecan cloridrato triidrato. I pazienti devono informare rapidamente il medico in caso di insorgenza della diarrea e iniziare immediatamente la terapia appropriata.

I pazienti a rischio maggiore di diarrea sono quelli precedentemente trattati con radioterapia addominale/pelvica, quelli con iperleucocitosi al basale, quelli con Performance Status ≥2 e le donne. Se non viene trattata appropriatamente, la diarrea può minacciare la sopravvivenza, particolarmente se il paziente è contemporaneamente neutropenico.

Appena compare la prima evacuazione di feci liquide, il paziente deve iniziare a bere grossi volumi di liquidi sotto forma di bevande contenenti elettroliti e deve essere iniziata immediatamente un’appropriata terapia antidiarroica. Il trattamento antidiarroico sarà prescritto dal reparto nel quale è stato somministrato irinotecan cloridrato triidrato. Dopo le dimissioni dall’ospedale, i pazienti devono avere a disposizione i farmaci prescritti, in modo che trattare la diarrea non appena questa insorga. I pazienti devono inoltre informare il proprio medico o il reparto che ha somministrato irinotecan cloridrato triidrato della comparsa della diarrea.

Il trattamento antidiarroico attualmente raccomandato è costituito da loperamide ad alte dosi (4 mg per la prima somministrazione e quindi 2 mg ogni 2 ore). Questa terapia deve continuare per 12 ore dopo l’ultima evacuazione di feci liquide e non deve essere modificata. In nessun caso la loperadomide deve essere somministrata a queste dosi per più di 48 ore consecutive, a causa del rischio di ileo paralitico, né per meno di 12 ore.

Quando la diarrea è associata a neutropenia grave (conta dei neutrofili <500 cellule/mm³) occorre aggiungere al trattamento antidiarroico una profilassi con antibiotici ad ampio spettro.

Oltre al trattamento antibiotico, si raccomanda l’ospedalizzazione per la gestione della diarrea, nei seguenti casi:

diarrea associata a febbre,

diarrea grave (tale da richiedere l’idratazione per via endovenosa),

diarrea persistente dopo 48 ore dall’inizio della terapia con alte dosi di loperamide.

La loperamide non deve essere somministrata come profilassi, anche nei pazienti che hanno avuto la diarrea ritardata nei cicli di terapia precedenti.

Nei pazienti che hanno avuto diarrea grave, si raccomanda la riduzione della dose nei cicli successivi (vedere paragrafo 4.2).

Ematologia

Durante il trattamento con irinotecan si consiglia il controllo settimanale completo dell’emocromo. I pazienti devono essere a conoscenza del rischio di neutropenia e del significato della febbre. La neutropenia febbrile (temperatura >38°C e conta dei neutrofili ≤1000 cellule/mm³) deve essere trattata urgentemente in ospedale con antibiotici ad ampio spettro per via endovenosa.

Nei pazienti che hanno presentato eventi ematologici gravi, si raccomanda una riduzione della dose per le somministrazioni successive (vedere paragrafo 4.2).

Nei pazienti con diarrea grave è maggiore il rischio di infezioni e di tossicità ematologica. Nei pazienti con diarrea grave, deve essere effettuato il controllo completo dell’emocromo.

Insufficienza epatica

Devono essere effettuati gli esami di funzionalità epatica al basale e prima di ogni ciclo di trattamento.

Il monitoraggio settimanale dell’emocromo deve essere condotto nei pazienti con valori di bilirubina da 1,5 a 3 volte il limite superiore della norma, a causa della riduzione dell’eliminazione di irinotecan (vedere paragrafo 5.2) e aumentando quindi il rischio di ematotossicità in questa popolazione. L’irinotecan non deve essere somministrato a pazienti con valore di bilirubina >3 volte il limite superiore della norma (vedere paragrafo 4.3).

Nausea e vomito

Si raccomanda un trattamento profilattico con antiemetici prima di ciascun trattamento con irinotecan. Sono stati riferiti frequentemente episodi di nausea e vomito. I pazienti con vomito associato a diarrea ritardata devono essere ricoverati in ospedale appena possibile per il trattamento.

Sindrome colinergica acuta

Se insorge la sindrome colinergica acuta (definita come diarrea precoce associata a diversi altri segni e sintomi, come sudorazione, crampi addominali, lacrimazione, miosi e salivazione), deve essere somministrata atropina solfato (0,25 mg per via sottocutanea) a meno che siano presenti controindicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.8). Usare con cautela nei pazienti con asma. Nei

pazienti che hanno presentato una sindrome colinergica acuta e grave, con le dosi successive di irinotecan è consigliato l’uso profilattico di atropina solfato.

Patologie respiratorie

La malattia polmonare interstiziale che si presenta come infiltrati polmonari è non comune durante la terapia con irinotecan. La malattia polmonare interstiziale può essere fatale. I fattori di rischio possibilmente associati allo sviluppo della malattia polmonare interstiziale comprendono l’uso di farmaci pneumotossici, terapia radioattiva e fattori stimolanti le colonie.

I pazienti con fattori di rischio devono essere attentamente monitorati per i sintomi respiratori prima e durante la terapia con irinotecan.

Stravaso

Irinotecan non è un noto vescicante, ma è necessario applicare attenzione per evitare lo stravaso e monitorare la sede dell’infusione per segni di infiammazione. Nel caso in cui si verificasse lo stravaso, si raccomanda di lavare la sede dell’infusione e applicare del ghiaccio.

Anziani

A causa della maggiore frequenza di diminuzione delle funzioni biologiche, in particolare della funzionalità epatica, nei pazienti anziani, la scelta della dose di Irinotecan concentrato per soluzione per infusione deve essere effettuata con cautela in questa popolazione di pazienti (vedere paragrafo 4.2).

Malattia infiammatoria cronica intestinale e/o pazienti con occlusione intestinale

I pazienti non devono essere trattati con Irinotecan concentrato per soluzione per infusione fino alla risoluzione dell’occlusione intestinale (vedere paragrafo 4.3).

Pazienti con insufficienza renale

Non sono stati condotti studi in questa popolazione (vedere paragrafì 4.2 e 5.2).

Patologie cardiache

Eventi ischemici miocardici sono stati osservati dopo la terapia con irinotecan, soprattutto in pazienti con malattia cardiaca di base, altri fattori di rischio conosciuti per la malattia cardiaca, o previa chemioterapia citotossica (vedere paragrafo 4.8)

Di conseguenza, i pazienti con noti fattori di rischio devono essere sottoposti a stretto monitoraggio, e devono essere adottate le misure per cercare di ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (ad es., fumo, ipertensione e iperlipidemia)

Effetti immunosoppressivi/maggiore suscettibilità alle infezioni

La somministrazione di vaccini vivi o vivi-attenuati nei pazienti immunocompromessi dagli agenti chemioterapici, incluso irinotecan, può provocare infezioni gravi o fatali. La vaccinazione con un vaccino vivo deve essere evitata nei pazienti che ricevono irinotecan. I vaccini morti o inattivati possono essere somministrati; la risposta a questi vaccini può essere tuttavia diminuita.

Altri

Poiché Irinotecan concentrato per soluzione per infusione contiene sorbitolo, non è idoneo per pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio. Sono stati osservati casi infrequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza circolatoria in pazienti che hanno presentato episodi di disidratazione associati a diarrea e/o vomito, o sepsi.

È necessario l’uso di un metodo anticoncezionale sia durante che per almeno tre mesi dopo il termine della terapia (vedere paragrafo 4.6).

La somministrazione concomitante dell’irinotecan con un forte inibitore (ad es. chetoconazolo) o induttore (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, Erba di San Giovanni) del CYP3A4 può modificare il metabolismo dell’irinotecan e deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non si possono escludere interazioni tra l’irinotecan e i farmaci bloccanti neuromuscolari. Poiché l’irinotecan possiede un’attività anticolinesterasica, i farmaci ad attività anticolinesterasica possono prolungare gli effetti di blocco neuromuscolare del suxametonio e antagonizzare il blocco neuromuscolare prodotto da farmaci non depolarizzanti.

Diversi studi hanno dimostrato che la somministrazione concomitante di farmaci anticonvulsivanti induttori del CYP3A (ad es., carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) causa una riduzione della concentrazione di irinotecan, SN-38 e SN-38 glucuronato e ridotti effetti farmacodinamici. Gli effetti di questi farmaci anticonvulsivanti erano testimoniati da una riduzione dell’AUC del SN-38 e del SN-38G del 50% o più. Oltre all’induzione degli enzimi del citocromo P450 3A, la maggiore glucuronizzazione e maggiore escrezione biliare possono avere un ruolo nel ridurre la concentrazione di irinotecan e dei suoi metaboliti.

Uno studio ha dimostrato che la somministrazione concomitante di chetoconazolo ha prodotto una riduzione dell’AUC dell’APC dell’87% e un aumento dell’AUC del SN-38 del 109% rispetto all’irinotecan somministrato in monoterapia.

Deve essere esercitata cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci di cui è nota l’inibizione (ad es., chetoconazolo) o l’induzione (ad es., rifampicina, carbamazepina, fenobarbital o fenitoina) del metabolismo del farmaco tramite il citocromo P450 3A4. La somministrazione concomitante di irinotecan con un inibitore/induttore di questo percorso metabolico può alterare il metabolismo dell’irinotecan e deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).

In un piccolo studio di farmacocinetica (n=5), in cui è stato somministrato Irinotecan 350 mg/m 2 contemporaneamente a 900 mg di Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), è stata osservata una riduzione del 42% delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo dell’irinotecan, l’SN-

38. L’Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) riduce i livelli plasmatici di SN-38. Di conseguenza, l’Erba di San Giovanni non deve essere somministrata con l’irinotecan (vedere paragrafo 4.3).

La somministrazione concomitante di 5-fluorouracile/acido folinico nel regime in associazione non modifica la farmacocinetica dell’irinotecan.

Atazanavir solfato. La somministrazione concomitante di atazanavir solfato, un inibitore del CYP3A4 e dell’UGT1A1, può potenzialmente accrescere l’esposizione sistemica a SN-38, il metabolita attivo di irinotecan. Questo fatto deve essere preso in considerazione dai medici quando effettuano la somministrazione concomitante di questi medicinali.

Interazioni comuni a tutti i medicinali citotossici:

L’uso di anticoagulanti è comune a causa del rischio maggiore di eventi trombotici nelle patologie tumorali. Se è indicata la terapia anticoagulante con gli antagonisti della vitamina K, è necessaria una maggiore frequenza del monitoraggio dell’INR (International Normalised Ratio) a causa del loro stretto indice terapeutico, dell’elevata variabilità intra-individuale della trombogenicità ematica e della possibilità di interazione tra gli anticoagulanti orali e la chemioterapia antitumorale.

Uso concomitante controindicato

Vaccino contro la febbre gialla: rischio di reazione fatale generalizzata ai vaccini

Uso concomitante non raccomandato

Vaccini vivi attenuati (salvo il vaccino contro la febbre gialla): rischio di patologia sistemica, possibilmente fatale (ad es. infezioni). Questo rischio è maggiore nei soggetti che sono già immunosoppressi dalla loro patologia di base.

Utilizzare un vaccino inattivato, se disponibile (poliomielite)

Fenitoina: rischio di esacerbazione di convulsioni derivanti dal ridotto assorbimento digestivo della fenitoina causato dai farmaci citotossici o rischio di aumento della tossicità dovuta all’incremento del metabolismo epatico causato dalla fenitoina.

Uso concomitante da prendere in considerazione

Ciclosporina, Tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione

Non ci sono prove che il profilo di sicurezza dell’irinotecan sia influenzato dal cetuximab o viceversa.

In uno studio, le concentrazioni di irinotecan sono risultate simili in pazienti che hanno ricevuto irinotecan/5-FU/FA in bolo (125 mg/m2 di irinotecan, 500 mg/m2 di 5-FU e 20 mg/m2 di leucovorina, somministrati in cicli ripetuti di 6 settimane, compreso il trattamento settimanale per 4 settimane, seguito da un riposo di 2 settimane) da solo o in associazione con il bevacizumab. Le concentrazioni plasmatiche del SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecan, sono state analizzate in un sottogruppo di pazienti (circa 30 per braccio di trattamento). Le concentrazioni del SN-38 sono risultate in media 33% più elevate nei pazienti che hanno ricevuto irinotecan/5-FU/FA in bolo in associazione con il bevacizumab, rispetto a irinotecan/5-FU/FA in bolo in monoterapia. A causa dell’alta variabilità tra i pazienti e della dimensione limitata del campione, non si sa con certezza se l’aumento dei livelli di SN-38 osservati fossero dovuti al bevacizumab. È stato osservato un piccolo aumento degli eventi avversi diarrea e leucopenia di grado 3-4 nel braccio trattato con il bevacizumab. Sono state riferite più riduzioni della dose di irinotecan per pazienti che hanno ricevuto irinotecan/5-FU/FA in associazione con il bevacizumab.

Nei pazienti che sviluppano diarrea grave, leucopenia o neutropenia con l’associazione bevacizumab e irinotecan, la dose di irinotecan deve essere modificata nel modo specificato nel paragrafo 4.2 – Posologia e modo di somministrazione.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non sono disponibili informazioni sull’uso di Irinotecan nelle donne in gravidanza. L’irinotecan si è dimostrato embriotossico, fetotossico e teratogeno negli animali. Pertanto, sulla base dei risultati forniti dagli studi sugli animali e sul meccanismo d’azione di irinotecan, Irinotecan concentrato per soluzione per infusione non dovrebbe essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi chiaramente necessari.

Donne in età fertile/contraccezione

Le donne e gli uomini in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante e fino a 1 mese e 3 mesi, rispettivamente, dopo il trattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’uomo circa l’effetto di irinotecan sulla fertilità. Negli animali sono stati documentati gli effetti avversi di irinotecan sulla fertilità dei cuccioli (vedere paragrafo 5.3).

Allattamento:

Nelle femmine di ratto che allattano, è stato ritrovato 14C-Irinotecan nel latte. Non è noto se l’irinotecan venga escreto nel latte della donna. Di conseguenza, a causa di potenziali effetti indesiderati nel lattante, l’allattamento al seno deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con irinotecan (vedere paragrafo 4.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di capogiri e di disturbi visivi che possono verificarsi entro le 24 ore seguenti la somministrazione di irinotecan, e di non guidare o non utilizzare macchinari nel caso in cui insorgano questi sintomi.

04.8 Effetti indesiderati

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Gli effetti indesiderati specificati in questo paragrafo si riferiscono all’irinotecan. Non ci sono prove che il profilo di sicurezza dell’irinotecan sia influenzato dal cetuximab o viceversa. In associazione con il cetuximab, gli ulteriori effetti indesiderati riferiti sono risultati quelli previsti con il cetuximab (come eruzione acneiforme 88%). Per le informazioni sulle reazioni avverse di irinotecan in associazione con il cetuximab, vedere anche i rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto..

Per le informazioni sugli effetti indesiderati in associazione con il bevacizumab, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto del bevacizumab.

Le reazioni avverse al farmaco riferite nei pazienti trattati con capecitabina in associazione con irinotecan, oltre a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate ad un raggruppamento di frequenza superiore, rispetto a capecitabina in monoterapia, comprendono:

Reazioni avverse al farmaco molto comuni, di tutti i gradi: trombosi/embolia;

Reazioni avverse al farmaco comuni, di tutti i gradi: reazione di ipersensibilità, ischemia cardiaca/infarto cardiaco

Reazioni avverse al farmaco comuni, di Grado 3 e Grado 4: neutropenia febbrile.

Per i dati completi sulle reazioni avverse della capecitabina, vedere il riassunto delle caratteristiche del prodotto di capecitabina.

Le reazioni avverse al farmaco di Grado 3 e Grado 4 segnalate nei pazienti trattati con capecitabina associata a irinotecan e bevacizumab, oltre a quelle osservate con capecitabina in monoterapia o osservate ad un raggruppamento di frequenza superiore rispetto a capecitabina in monoterapia comprendono:

Reazioni avverse al farmaco comuni, di Grado 3 e Grado 4: neutropenia, trombosi/embolia, ipertensione, e ischemia cardiaca/infarto cardiaco.

Per tutti i dati sulle reazioni avverse della capecitabina e del bevacizumab, vedere i rispettivi riassunti delle caratteristiche del prodotto di capecitabina e bevacizumab.

I seguenti effetti indesiderati considerati possibilmente o probabilmente associati alla somministrazione di irinotecan cloridrato triidrato sono stati riferiti da 765 pazienti alla dose raccomandata di 350 mg/m² in monoterapia e da 145 pazienti trattati con irinotecan cloridrato triidrato in associazione con 5-FU/FA somministrato ogni 2 settimane alla dose raccomandata di 180 mg/m².

Patologie gastrointestinali

Diarrea ritardata

La diarrea (che compare dopo più di 24 ore dalla somministrazione) rappresenta una tossicità dose- limitante di Irinotecan concentrato per soluzione per infusione.

In monoterapia

È stata osservata diarrea grave nel 20% dei pazienti che hanno seguito le raccomandazioni per la gestione della diarrea. Per quanto riguarda i cicli di trattamento valutabili, la diarrea grave è stata osservata nel 14%. Il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato il quinto giorno dopo l’infusione di Irinotecan Cloridrato Triidrato.

Terapia in associazione

È stata osservata diarrea grave nel 13,1% dei pazienti che hanno seguito le raccomandazioni per il trattamento della diarrea. Dei cicli valutabili, 3,9% hanno avuto la diarrea grave.

Non comune: sono stati riferiti casi di colite pseudomembranosa, uno dei quali è stato documentato batteriologicamente (Clostridium difficile).

Nausea e vomito

In monoterapia

La nausea e il vomito sono stati gravi nel 10% circa dei pazienti trattati con antiemetici.

Terapia in associazione:

È stata osservata una minore incidenza di nausea e vomito gravi (rispettivamente nel 2,1% e 2,8% dei pazienti).

Disidratazione

Sono stati segnalati episodi di disidratazione comunemente associata a diarrea e/o vomito.

In pazienti che hanno avuto episodi di disidratazione associata a diarrea e/o vomito sono stati osservati casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria.

Altri disturbi gastrointestinali

È stata osservata stipsi relativa all’irinotecan e/o alla loperamide, divisa tra:

monoterapia: in meno del 10% dei pazienti

terapia in associazione: nel 3,4% dei pazienti.

Sono stati segnalati casi non frequenti di occlusione intestinale, ileo o emorragia gastrointestinale e rari casi di colite, inclusa tiflite, colite ischemica e ulcerativa e perforazione intestinale. Altri effetti lievi comprendono anoressia, dolore addominale e mucosite.

Rari casi rari di pancreatite sintomatica o asintomatica sono stati associati alla terapia con irinotecan.

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Patologie del sistema emolinfopoietico

La neutropenia è un effetto tossico dose-limitante. La neutropenia è risultata reversibile e non cumulativa; il giorno mediano per i valori minimi è stato 8 giorni, sia per l’uso in monoterapia sia in associazione.

In monoterapia:

È stata osservata neutropenia nel 78,7% dei pazienti ed è risultata severa (conta dei neutrofili <500 cellule/mm3) nel 22,6% di pazienti. Nel 18% dei cicli valutabili, si è avuta una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm³, compreso un 7,6% con conta dei neutrofili <500 cellule/mm³. Il recupero totale è stato generalmente raggiunto entro il ventiduesimo giorno.

È stata segnalata febbre con neutropenia severa nel 6,2% dei pazienti e nell’1,7% dei cicli. Si sono verificati episodi infettivi nel 10,3% circa dei pazienti (2,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia severa in circa il 5,3% circa dei pazienti (1,1% dei cicli), e a morte in 2 casi.

È stata segnalata anemia nel 58,7% circa dei pazienti (8% con emoglobina <80 g/l e 0,9% con emoglobina <65 g/l).

È stata osservata trombocitopenia (<100.000 cellule/mm³) nel 7,4% dei pazienti e nell’1,8% dei cicli, con conta piastrinica ≤50.000 cellule/mm3 rispettivamente nello 0,9% e 0,2% dei cicli.

Quasi tutti i pazienti hanno mostrato un recupero entro il ventiduesimo giorno.

Terapia in associazione:

È stata osservata neutropenia nell’82,5% dei pazienti ed è risultata severa (conta dei neutrofili <500 cellule/mm3) nel 9,8% di pazienti. Dei cicli valutabili, il 67,3% aveva una conta dei neutrofili inferiore a 1000 cellule/mm³, compreso un 2,7% con conta dei neutrofili <500 cellule/mm³. Il recupero totale è stato generalmente raggiunto entro 7-8 giorni.

È stata segnalata febbre con neutropenia severa nel 3,4% dei pazienti e nello 0,9% dei cicli.

Si sono verificati episodi infettivi circa nel 2% dei pazienti (0,5% dei cicli) e sono risultati associati a neutropenia severa circa nel 2,1% dei pazienti (0,5% dei cicli) e a morte in 1 caso.

È stata segnalata anemia nel 97,2% di pazienti (2,1% con emoglobina <80 g/l).

È stata osservata trombocitopenia (<100.000 cellule/mm³) nel 32,6% dei pazienti e nel 21,8% dei cicli. Non è stata osservata trombocitopenia severa (<50.000 cellule/mm³). È stato segnalato un caso di trombocitopenia periferica con anticorpi antipiastrinici.

Infezioni e infestazioni

Sono stati osservati casi non frequenti di insufficienza renale, ipotensione o insufficienza cardiocircolatoria in pazienti che hanno avuto sepsi.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Sindrome colinergica acuta

È stata osservata una sindrome colinergica acuta transitoria severa nel 9% dei pazienti trattati in monoterapia e nell’1,4% dei pazienti trattati con la terapia in associazione. I sintomi principali sono stati definiti come diarrea precoce e vari altri sintomi come dolore addominale, congiuntivite, rinite, ipotensione, vasodilatazione, sudorazione, brividi, malessere, capogiri, disturbi visivi, miosi, lacrimazione e aumento della salivazione, comparsi durante o entro le prime 24 ore dopo l’infusione di Irinotecan Cloridrato Triidrato. Questi sintomi scompaiono dopo la somministrazione di atropina (vedere paragrafo 4.4).

L’astenia è risultata severa in meno del 10% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati con la terapia in associazione. Il rapporto causale con l’irinotecan non è stato chiaramente stabilito.

Si è verificata febbre in assenza di infezione e senza neutropenia severa concomitante, nel 12% dei pazienti trattati in monoterapia e nel 6,2% dei pazienti trattati con la terapia in associazione.

Sono state segnalate reazioni lievi, sebbene non comuni, nella sede di somministrazione dell’infusione.

Patologie cardiache

Sono stati segnalati casi rari di ipertensione durante o dopo l’infusione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

La malattia polmonare interstiziale che si presenta come infiltrati polmonari non è comune durante la terapia con irinotecan. Sono stati segnalati effetti iniziali come dispnea (vedere paragrafo 4.4).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

L’alopecia è stata molto comune e reversibile. Sono state segnalate reazioni cutanee lievi, sebbene non comunemente.

Disturbi del sistema immunitario

Sono state segnalate reazioni allergiche lievi non comuni e reazioni anafilattiche/anafilattoidi rare.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Sono stati segnalati effetti iniziali come contrazione o crampi muscolari e parestesia.

Esami diagnostici

In monoterapia, sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei valori sierici di transaminasi, fosfatasi alcalina o bilirubina nel 9,2%, 8,1% e 1,8% dei pazienti, rispettivamente, in assenza di metastasi epatiche in progressione. Sono stati osservati aumenti transitori da lievi a moderati dei livelli sierici di creatinina nel 7,3% dei pazienti.

Nella terapia in associazione sono stati osservati livelli sierici transitori (gradi 1 e 2) di ALT (alanina aminotransferasi), AST (aspartato aminotransferasi), fosfatasi alcalina e bilirubina nel 15%, 11%, 11% e 10% dei pazienti, rispettivamente, in assenza di metastasi epatiche in progressione. Il grado 3 transitorio è stato osservato nello 0%, 0%, 0% e nell’1% dei pazienti, rispettivamente. Il grado 4 non è stato osservato.

Aumenti di amilasi e/o lipasi sono stati segnalati raramente.

Sono stati segnalati rari casi di ipokaliemia e iponatremia per lo più associate a diarrea e vomito.

.

Patologie del sistema nervoso

Ci sono state segnalazioni post-marketing molto rare di disturbi transitori della parola associati all’infusione di irinotecan.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Sono stati segnalati casi di sovradosaggio con dosi fino approssimativamente il doppio della dose terapeutica raccomandata, che possono essere fatali. Le reazioni avverse segnalate più significative sono state neutropenia severa e diarrea severa. Non sono disponibili antidoti noti per l’irinotecan. È necessario istituire la massima cura di supporto per prevenire la disidratazione dovuta alla diarrea e per trattare le complicazioni infettive.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, Codice ATC: L01XX19

Dati sperimentali

L’Irinotecan è un derivato semisintetico della camptotecina. È un agente antineoplastico che agisce come inibitore specifico della DNA topoisomerasi I. Viene metabolizzato dalla carbossilesterasi nella maggior parte dei tessuti in SN-38, che è risultato più attivo dell’irinotecan sulla topoisomerasi I purificata e più citotossico dell’irinotecan contro diverse linee cellulari di tumori murini e umani. L’inibizione della DNA topoisomerasi I da parte dell’irinotecan o dell’SN-38 induce lesioni alla catena singola del DNA che bloccano la forcella di replicazione del DNA e sono responsabili della citotossicità. Questa attività citotossica è risultata tempo-dipendente e specifica per la fase S.

In vitro, l’irinotecan e l’SN-38 non sono risultati significativamente riconosciuti dalla glicoproteina-MDR-P e manifestano attività citotossica contro le linee cellulari resistenti alla doxorubicina e alla vimblastina.

L’irinotecan ha inoltre un’ampia attività antitumorale in vivo contro modelli di tumori murini (adenocarcinoma del dotto pancreatico P03, adenocarcinoma mammario MA16/C, adenocarcinomi del colon C38 e C51) e contro xenotrapianti umani (adenocarcinoma del colon Co-4, adenocarcinoma mammario Mx-1, adenocarcinomi gastrici ST-15 e SC-16). L’irinotecan è inoltre attivo contro i tumori che esprimono la glicoproteina MDR-P (leucemie P388 resistenti a vincristina e doxorubicina).

Oltre all’attività antitumorale, l’effetto farmacologico più rilevante dell’irinotecan è l’inibizione dell’acetilcolinesterasi.

Dati clinici

Terapia in associazione con acido folinico e 5-fluorouracile

È stato condotto uno studio di fase III su 385 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto non trattati precedentemente, trattati con lo schema di trattamento ogni 2 settimane (vedere paragrafo 4.2) o settimanale. Nel regime con somministrazione ogni 2 settimane, al giorno 1, la somministrazione di Irinotecan Cloridrato Triidrato alla dose di 180 mg/m² una volta ogni 2 settimane è seguita dall’infusione di acido folinico (200 mg/m² in un’infusione endovenosa di 2 ore) e 5-fluorouracile (400 mg/m² come bolo endovenoso, seguiti da 600 mg/m² in un’infusione endovenosa di 22 ore). Al giorno 2 sono somministrati acido folinico e 5-fluorouracile alle stesse dosi e con lo stesso schema. Nello schema settimanale, la somministrazione di irinotecan alla dose di 80 mg/m² è seguita dall’infusione di acido folinico (500 mg/m² in un’infusione endovenosa di 2 ore) e poi da 5-fluorouracile (2300 mg/m² in un’infusione endovenosa di 24 ore) per 6 settimane.

Nello studio sulla terapia in associazione con i 2 schemi posologici descritti sopra, l’efficacia di irinotecan è stata valutata in 198 pazienti trattati:

Regimi combinati (n=198)Schema settimanale (n=50)Schema ogni 2 settimane (n=148)
Irinotecan cloridrato triidrato +5-FU/FA5-FU/FAIrinotecan cloridrato triidrato +5-FU/FA5-FU/FAIrinotecan cloridrato triidrato +5-FU/FA5-FU/FA
Tasso di risposta (%)40,8 *23,1 *51,2 *28,6 *37,5 *21,6 *
valore di pp<0,001p=0,045p=0,005
Tempo medio alla progressione (mesi)6,74,47,26,56,53,7
valore di pp<0,001NSp=0,001
Durata mediana della risposta (mesi)9,38,88,96,79,39,5
valore di pNSp=0,043NS
Durata mediana della risposta e stabilizzazione (mesi)8,66,28,36,78,55,6
valore di pp<0,001NSp=0,003
Tempo medio al fallimento del trattamento (mesi)5,33,85,45,05,13,0
valore di pp=0,0014NSp<0,001
Mediana di sopravvivenza (mesi)16,814,019,214,115,613,0
valore di pp=0,028NSp=0,041

5-FU: 5-fluorouracile

FA: acido folinico

NS: non significativo

*: Come dall’analisi della popolazione secondo il protocollo

Nello schema settimanale, l’incidenza di diarrea grave è stata del 44,4% nei pazienti trattati con irinotecan in associazione con 5-FU/FA e del 25,6% nei pazienti trattati con 5-FU/FA da solo. L’incidenza di neutropenia grave (conta dei neutrofili <500 cellule/mm³) è risultata del 5,8% nei pazienti trattati con irinotecan in associazione con 5-FU/FA e del 2,4% nei pazienti trattati con 5-FU/FA in monoterapia.

Inoltre il tempo mediano per definire il deterioramento del Performance Status è risultato significativamente più lungo nel gruppo trattato con irinotecan in associazione rispetto al gruppo trattato con 5-FU/FA (p=0,046) in monoterapia.

La qualità della vita è stata esaminata in questo studio di fase III utilizzando il questionario EORTC QLQ-C30. Il tempo di comparsa di un deterioramento definitivo è avvenuto sempre più tardi nei gruppi trattati con irinotecan. L’evoluzione dello stato di salute globale/qualità della vita è risultata lievemente migliore, anche se non significativamente, nel gruppo trattato con irinotecan in associazione, che dimostra che è possibile raggiungere l’efficacia di irinotecan in associazione senza influire sulla qualità di vita.

In associazione con bevazicumab

Uno studio clinico di fase III randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo ha valutato il bevacizumab in associazione con irinotecan/5-FU/FA come trattamento di prima linea per il carcinoma metastatico del colon o del retto (studio AVF2107g). L’aggiunta di bevacizumab all’associazione di irinotecan/5-FU/FA ha prodotto un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza globale. Il beneficio clinico, misurato dalla sopravvivenza globale, è stato osservato in tutti i sottogruppi di pazienti pre-specificati, inclusi quelli definiti da età, sesso, Performance Status, sede del tumore primario, numero di organi coinvolti e durata della malattia metastatica. Vedere anche il riassunto delle caratteristiche del prodotto del bevacizumab. I risultati in termini di efficacia dello studio AVF2107g sono riassunti nella tabella sotto.

AVF2107g
Braccio 1 – Irinotecan 5-FU/FA Braccio 2 – Irinotecan/5-FU/FA
Placebo Avastina
Numero di pazienti411402
Sopravvivenza globale
Tempo mediano (mesi)15,620,3
Intervallo di confidenza 95%14,29 – 16,9918,46 – 24,18
Rapporto di rischiob0,660
valore di p0,00004
Sopravvivenza libera da progressione
Tempo mediano (mesi)6,210,6
Rapporto di rischio0,54
valore di p<0,0001
Tasso di risposta complessivo
Tasso (%)34,844,8
Intervallo di confidenza 95%30,2 – 39,639,9 – 49,8
valore di p0,0036
Durata della risposta
Tempo mediano (mesi)7,110,4
25-75 percentile (mesi)4,7 – 11,86,7 – 15,0

a 5 mg/kg ogni 2 settimane.

b Relativo al braccio di controllo.

Terapia in associazione con cetuximab

EMR 62 202-013: Questo studio randomizzato in pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto che non avevano ricevuto la terapia precedente per la malattia metastatica, ha confrontato l’associazione di cetuximab e irinotecan, più l’infusione di 5-fluorouracile/acid folinico (5-FU/FA) (599 pazienti) alla stessa chemioterapia da sola (599 pazienti). La percentuale dei pazienti con tumori KRAS wild-type dalla popolazione di pazienti valutabili per lo stato KRAS costituiva il 64%.

I dati dell’efficacia generati in questo studio sono riassunti nella seguente tabella:

Popolazione complessiva Popolazione con KRAS wild-type
Variabile/ statistica Cetuximab più FOLFIRI(N=599) FOLFIRI(N=599) Cetuximab più FOLFIRI(N=172) FOLFIRI(N=176)
ORR
% (95%CI)46,9 (42,9, 51,0)38,7 (34,8, 42,8)59,3 (51,6, 66,7)43,2 (35,8, 50,9)
p-valore0,00380,0025
PFS
Hazard Ratio (95% CI)0,85 (0,726, 0,998)0,68 (0,501, 0,934)
p-valore0,04790,0167

CI = intervallo di confidenza, FOLFIRI = irinotecan più infusione di 5-FU/FA, ORR = objective response rate, percentuale di risposta obiettiva (i pazienti con risposta completa o risposta parziale), PFS = tempo di sopravvivenza libera da malattia (progression-free survival)

Terapia in associazione con capecitabina

I dati forniti da uno studio randomizzato, controllato, di Fase III (CAIRO) supporta l’uso di capecitabina a una dose iniziale di 1000 mg/m² per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione con irinotecan per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico. 820 pazienti sono stati randomizzati per ricevere o il trattamento sequenziale (n=410) o il trattamento in associazione (n=410). Il trattamento sequenziale consisteva nel trattamento di prima linea con capecitabina (1250 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni), irinotecan in seconda linea (350 mg/m² al giorno 1), e l’associazione di terza linea di capecitabina (1000 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni) con oxaliplatino (130 mg/m² al giorno 1). Il trattamento in associazione consisteva nel trattamento di prima linea di capecitabina (1000 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni) in associazione con irinotecan (250 mg/m² al giorno 1) (XELIRI) e capecitabina in seconda linea (1000 mg/m² due volte al giorno per 14 giorni), più oxaliplatino (130 mg/m² al giorno 1). Tutti i cicli di trattamento sono stati somministrati a intervalli di 3 settimane. Nel trattamento di prima linea la sopravvivenza libera da progressione mediana nella popolazione ITT (intent-to-treat) è stata di 5,8 mesi (95% CI, 5,1 -6,2 mesi) per capecitabina in monoterapia e 7,8 mesi (95% CI, 7,0-8,3 mesi) per XELIRI (p=0,0002).

I dati forniti da un’analisi intermedia di uno studio multicentrico, randomizzato, controllato di Fase II (AIO KRK 0604) supporta l’utilizzo della capecitabina a una dose iniziale di 800 mg/m² per 2 settimane ogni 3 settimane in associazione con irinotecan e bevacizumab per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico. 115 pazienti sono stati randomizzati per ricevere il trattamento con capecitabina in associazione con irinotecan (XELIRI) e bevacizumab: capecitabina (800 mg/m² due volte al giorno per due settimane seguita da un periodo di riposo di 7 giorni), irinotecan (200 mg/m² in infusione di 30 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7.5 mg/kg in infusione della durata da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane); un totale di 118 pazienti sono stati randomizzati per ricevere il trattamento con capecitabina in associazione con oxaliplatino più bevacizumab: capecitabina (1000 mg/m² due volte al giorno per due settimane seguita da un periodo di riposo di 7 giorni), oxaliplatino (130 mg/m² in infusione della durata di 2 ore al giorno 1 ogni 3 settimane), e bevacizumab (7,5 mg/kg in infusione della durata da 30 a 90 minuti al giorno 1 ogni 3 settimane). La sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi nella popolazione ITT (intent-to-treat) è risultata pari all’80% (XELIRI più bevacizumab) rispetto al 74% (XELOX più bevacizumab). La percentuale di risposta complessiva (risposta completa più risposta parziale) è stata pari al 45% (XELOX più bevacizumab) rispetto al 47% (XELIRI più bevacizumab).

In monoterapia per la terapia di seconda linea del carcinoma del colon-retto metastatico:

Studi clinici di fase II/III sono stati effettuati con lo schema di trattamento di una dose ogni 3 settimane su più di 980 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto, dopo il fallimento del regime precedente con 5-FU. L’efficacia dell’irinotecan è stata valutata in 765 pazienti con progressione di malattia durante la terapia con 5-FU documentata all’inclusione nello studio.

Fase III
Irinotecan versus terapia di supportoIrinotecan versus 5-FU
Irinotecan cloridrato triidrato (n=183)Terapia di supporto (n=90) valore di pIrinotecan cloridrato triidrato (n=127)5-FU (n=129) valore di p
Sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi (%)NPNP33,5 *26,7p=0,03
Sopravvivenza a 12 mesi (%)36,2 *13,8p=0,000144,8 *32,4p=0,0351
Sopravvivenza mediana (Mesi)9,2*6,5p=0,000110,8*8,5p=0,0351

NP: Non pertinente

*: Differenza statisticamente significativa

Negli studi clinici di fase II, condotti su 455 pazienti trattati con lo schema di trattamento ogni 3 settimane, la sopravvivenza libera da progressione a 6 mesi è stata del 30% e la sopravvivenza mediana è stata di 9 mesi. Il tempo mediano alla progressione è stato di 18 settimane.

Inoltre, sono stati condotti studi non comparativi di fase II su 304 pazienti trattati secondo uno schema di trattamento settimanale, alla dose di 125 mg/m² somministrata in infusione endovenosa di oltre 90 minuti per 4 settimane consecutive, seguite da 2 settimane di riposo. In questi studi, il tempo mediano alla progressione è stato di 17 settimane e la sopravvivenza mediana è stata di 10 mesi. Un profilo di sicurezza simile è stato osservato in 193 pazienti trattati con lo schema di trattamento settimanale alla dose iniziale di 125 mg/m², rispetto allo schema di trattamento ogni 3 settimane. Il tempo mediano di comparsa della prima evacuazione liquida è stato l’undicesimo giorno.

In associazione con cetuximab dopo il fallimento della terapia citotossica comprendente irinotecan

L’efficacia dell’associazione di cetuximab con irinotecan è stata studiata in due studi clinici. Un totale di 356 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto esprimente EGFR che avevano recentemente fallito la terapia citotossica comprendente irinotecan e che avevano un Performance Status minimo di Karnofsky di 60, ma la maggior parte dei quali aveva un Performance Status di Karnofsky di ≥80 hanno ricevuto la terapia in associazione.

EMR 62 202-007: questo studio randomizzato ha confrontato l’associazione di cetuximab e irinotecan (218 pazienti) con cetuximab in monoterapia (111 pazienti).

IMCL CP02-9923: questo studio aperto a singolo braccio ha studiato la terapia in associazione in 138 pazienti.

I dati di efficacia forniti da questi studi sono riassunti sotto:

StudioNORRDCRPFS (mesi)OS (mesi)
n (%)IC 95%n (%)IC 95%MedianaIC 95%MedianaIC 95%
Cetuximab + Irinotecan
EMR 62 202-00721850 (22,9)17,5, 29,1121 (55,5)48,6, 62,24,12,8, 4,38,67,6, 9,6
IMCL CP02-992313821 (15,2)9,7, 22,384 (60,9)52,2, 69,12,92,6, 4,18,47,2, 10,3
Cetuximab
EMR 62 202-00711112 (10,8)5,7, 18,136 (32,4)23,9, 42,01,51,4, 2,06,95,6, 9,1

CI = intervallo di confidenza, DCR = tasso di controllo della malattia (pazienti con risposta completa, risposta parziale, o malattia stabile per almeno 6 settimane), ORR = tasso di risposta obiettivo (pazienti con risposta completa o risposta parziale), OS = tempo di sopravvivenza globale, PFS = sopravvivenza libera da progressione

L’efficacia dell’associazione del cetuximab con irinotecan è risultata superiore a quella del cetuximab in monoterapia, in termini di tasso di risposta obiettivo (ORR), tasso di controllo della malattia (DCR) e sopravvivenza libera da progressione (PFS). Nello studio randomizzato, non sono stati dimostrati effetti sulla sopravvivenza globale (rapporto di rischio 0,91, p = 0,48).

Dati farmacocinetici/farmacodinamici

L’intensità delle principali tossicità incontrate con l’irinotecan (ad es., leuconeutropenia e diarrea) è correlata alla concentrazione (AUC) del farmaco progenitore e del metabolita SN-38. Sono state osservate correlazioni significative tra la tossicità ematologica (riduzione di globuli bianchi e neutrofili al valore minimo) o intensità della diarrea e i valori di AUC sia dell’irinotecan sia del metabolita SN-38 in monoterapia.

Pazienti con ridotta attività di UGT1A1

La uridina difosfato-glucuronosil transferasi 1A1 (UGT1A1) è coinvolta nella disattivazione metabolica del SN-38, il metabolita attivo dell’irinotecan nel SN-38 glucuronide inattivo (SN-38G). Il gene UGT1A1 è altamente polimorfico, risultante in capacità metaboliche varianti tra gli individui. Una variazione specifica del gene UGT1A1 comprende un polimorfismo nella regione del promotore, nota come la variante UGT1A1*28. Questa variante e altri deficit congeniti nell’espressione dell’UGT1A1 (come la sindrome di Crigler-Najjar e la sindrome di Gilbert) sono associati ad una riduzione dell’attività di questo enzima. I dati forniti da una meta-analisi indicano che i soggetti con la sindrome di Crigler-Najjar (tipi 1 e 2) o quelli che sono omozigoti per l’allele UGT1A1*28 (sindrome di Gilbert) hanno un rischio maggiore di tossicità ematologica (gradi 3 e 4) dopo la somministrazione di irinotecan a dosi moderate o alte (>150 mg/m²). Non è stato stabilito un rapporto tra il genotipo UGT1A1 e l’insorgenza di diarrea indotta da irinotecan.

Ai pazienti di cui è nota l’omozigosità per il gene UGT1A1*28 deve essere somministrata la dose iniziale di irinotecan normalmente indicata. Questi pazienti devono essere, tuttavia, monitorati per le tossicità ematologiche. Una dose iniziale ridotta di irinotecan deve essere considerata per i pazienti che hanno avuto una previa tossicità ematologica con la terapia precedente. L’esatta riduzione della dose iniziale in questa popolazione di pazienti non è stata stabilita e qualsiasi modificazione successiva della dose deve essere basata sulla tollerabilità del trattamento da parte del paziente (vedere paragrafi 4.2 e 4.4)

I dati non sono attualmente sufficienti per giungere a una conclusione sull’utilità clinica della genotipizzazione di UGT1A1.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

In uno studio di fase I su 60 pazienti, nei quali è stato usato un regime posologico di infusione endovenosa per 30 minuti di 100-750 mg/m² ogni tre settimane, l’irinotecan ha mostrato un profilo di eliminazione bifasico o trifasico. L’eliminazione plasmatica media è risultata 15 L/h/m² e il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss): 157 l/m². L’emivita plasmatica media della prima fase del modello trifasico è risultata di 12 minuti, quella della seconda fase di 2,5 ore, e l’emivita della fase terminale è risultata di 14,2 ore. L’SN-38 ha manifestato un profilo di eliminazione bifasica con un’emivita media di eliminazione terminale di 13,8 ore. Alla fine dell’infusione, alla dose raccomandata di 350 mg/m², le concentrazioni plasmatiche massime medie di irinotecan e SN-38 sono state 7,7 µg/ml e 56 ng/ml, rispettivamente, e i valori medi dell’area sotto la curva (AUC) sono stati 34 µg.h/ml e 451 ng.h/ml, rispettivamente. Generalmente è stata osservata una grande variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici per l’SN-38.

Un’analisi farmacocinetica di popolazione con l’irinotecan è stata effettuata in 148 pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto, trattati con vari schemi ed a dosi differenti negli studi di fase

II. I parametri farmacocinetici stimati con un modello tricompartimentale sono risultati simili a quelli osservati negli studi di fase I. Tutti gli studi hanno dimostrato che la concentrazione di irinotecan (CPT-11) e SN-38 aumentano proporzionalmente con la dose somministrata di CPT-11; la loro farmacocinetica è indipendente dal numero di cicli precedenti e dallo schema di somministrazione.

In vitro, il legame con le proteine plasmatiche di irinotecan e SN-38 è risultato circa 65% e 95% rispettivamente.

Gli studi di equilibrio di massa e di metabolismo con il farmaco marcato con 14 C hanno dimostrato che più del 50% di una dose di irinotecan somministrata per via endovenosa viene escreto come farmaco immodificato, con il 33% nelle feci, principalmente tramite la bile, e il 22% nelle urine.

Due percorsi metabolici sono responsabili ciascuno per il 12% della dose:

idrolisi mediante carbossilesterasi nel metabolita attivo SN-38. L’SN-38 viene principalmente eliminato mediante glucuronizzazione, e ulteriormente mediante escrezione biliare e renale (meno dello 0,5% della dose di irinotecan). L’SN-38 glucuronato viene successivamente probabilmente idrolizzato nell’intestino.

ossidazioni dipendenti dagli enzimi del citocromo P450 3A risultanti nell’apertura dell’anello piperidinico esterno con formazione di APC (derivato dell’acido aminopentanoico) e NPC (derivato dell’amina primaria) (vedere paragrafo 4.5).

L’irinotecan immodificato è la maggiore entità nel plasma, seguito da APC, SN-38 glucuronide e SN-38. Soltanto l’SN-38 ha un’attività citotossica significativa.

L’eliminazione dell’irinotecan è ridotta circa del 40% nei pazienti con bilirubinemia tra 1,5 e 3 volte il limite superiore della norma. In questi pazienti una dose di irinotecan di 200 mg/m² porta a una concentrazione plasmatica del farmaco paragonabile a quella osservata con 350 mg/m² nei pazienti oncologici con parametri epatici normali.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

L’irinotecan e l’SN-38 si sono dimostrati mutageni in vitro nel test di aberrazione cromosomica sulle cellule di CHO e in vivo nel test del micronucleo nel topo.

Tuttavia, essi hanno dimostrato di essere privi di qualsiasi potenziale mutageno nel test di Ames.

Nei ratti trattati una volta alla settimana per 13 settimane con la dose massima di 150 mg/m² (che è meno della metà della dose raccomandata nell’uomo), non sono stati riferiti tumori correlati al trattamento 91 settimane dopo la fine del trattamento.

Sono stati condotti studi di tossicità con somministrazione di dosi singole o ripetute con Irinotecan in topi, ratti e cani. Gli effetti tossici principali sono stati osservati nei sistemi ematopoietico e linfatico. Nei cani, è stata riferita diarrea ritardata associata ad atrofia e necrosi focale della mucosa intestinale. Nei cani è stata anche osservata alopecia. La severità di questi effetti era correlata alla dose e reversibile.

Riproduzione

Irinotecan è risultato teratogeno nei ratti e nei conigli a dosaggi inferiori alla dose terapeutica per l’uomo. Nei ratti, i cuccioli nati agli animali trattati con anormalità esterne hanno dimostrato una riduzione della fertilità. Questo non è stato osservato nei cuccioli morfologicamente normali. Nelle femmine di ratto gravide è stata osservata una riduzione del peso placentare e nelle figliate una riduzione della vitalità fetale e un aumento delle anomalie comportamentali.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sorbitolo E420 Acido lattico

Sodio idrossido (per la regolazione del pH) Acido cloridrico (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

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Questo farmaco non deve essere miscelato con altri farmaci, eccetto quelli menzionati al paragrafo

6.6 (vedere anche paragrafo 4.2).

06.3 Periodo di validità

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Flaconcino prima dell’apertura

2 anni.

Dopo l’apertura

Il contenuto del flaconcino deve essere usato immediatamente dopo la prima apertura del flaconcino.

Dopo la diluizione

La stabilità chimica e fisica del farmaco durante l’uso dopo la diluizione nelle soluzioni consigliate per l’infusione (vedere paragrafo 6.6) è stata dimostrata per 24 ore a 15-25°C e per 48 ore a 2-8°C. Dal punto di vista microbiologico, a meno che i metodi di apertura e diluizione precludano il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Se non usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Conservare a temperatura inferiore a 25°C. Conservare nella confezione originale per proteggere il farmaco dalla luce.

Non congelare.

Per le condizioni di conservazione del farmaco diluito, vedere paragrafo 6.3.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Per 2 ml

Il concentrato per soluzione per infusione è contenuto in un flaconcino di vetro color ambra da 2 ml di Tipo I con tappo in gomma clorobutilica e sigillo flip-off in alluminio.

Per 5 ml

Il concentrato per soluzione per infusione è contenuto in un flaconcino di vetro color ambra da 5 ml di Tipo I con tappo in gomma clorobutilica e sigillo flip-off in alluminio.

Per 15 ml

Il concentrato per soluzione per infusione è contenuto in un flaconcino di vetro color ambra da 20 ml di Tipo I con tappo in gomma clorobutilica e sigillo flip-off in alluminio.

Per 25 ml

Il concentrato per soluzione per infusione è contenuto in un flaconcino di vetro color ambra da 30 ml di Tipo I con tappo in gomma clorobutilica e sigillo flip-off in alluminio.

Dimensioni delle confezioni: 1 flaconcino da 2 ml

1 flaconcino da 5 ml

1 flaconcino da 15 ml

1 flaconcino da 25 ml

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Manipolazione

Come per tutti gli agenti antineoplastici, l’irinotecan deve essere preparato e maneggiato con cautela. La diluizione deve essere effettuata in condizioni asettiche da personale addestrato in un’area dedicata. Si devono adottare precauzioni per evitare il contatto con la pelle e le mucose.

Istruzioni per la diluizione

Irinotecan concentrato per soluzione per infusione è inteso per l’infusione endovenosa soltanto dopo la diluizione prima della somministrazione nei diluenti consigliati, o sodio cloruro 0,9% soluzione per infusione o glucosio 5% soluzione per infusione. In condizioni asettiche, aspirare la quantità richiesta di Irinotecan concentrato per soluzione per infusione dal flaconcino per mezzo di una siringa graduata e iniettarlo in una sacca o in un flacone per infusione da 250 ml. L’infusione deve essere poi perfettamente mescolata mediante rotazione manuale.

Se si osserva la presenza di precipitato nei flaconcini o dopo la ricostituzione, gettare via il prodotto secondo le procedure standard per gli agenti citotossici.

Istruzioni per la protezione per la preparazione di Irinotecan concentrato per soluzione per infusione

Utilizzare la camera protettiva e indossare i guanti protettivi e il camice protettivo. Se non è disponibile una camera protettiva utilizzare la maschera per la bocca e gli occhiali protettivi.

Contenitori aperti, come flaconcini per l’iniezione e flaconi per l’infusione e cannule, siringhe, cateteri, tubi usati e residui di sostanze citostatiche devono essere considerati rifiuti pericolosi e devono essere smaltiti secondo le linee guida locali per la manipolazione dei RIFIUTI PERICOLOSI.

Seguire le istruzioni sotto in caso di dispersione:

indossare indumenti protettivi

raccogliere il vetro rotto e metterlo nel contenitore per i RIFIUTI PERICOLOSI

lavare le superfici contaminate correttamente con abbondanti quantità di acqua fredda

pulire correttamente le superfici lavate e smaltire i materiali usati per la pulizia come RIFIUTI PERICOLOSI

Nel caso in cui Irinotecan concentrato per soluzione per infusione venisse a contatto con la pelle, sciacquare l’area con abbondante acqua corrente e poi lavarla con acqua e sapone. In caso di contatto con le membrane mucose, lavare l’area che è venuta a contatto correttamente con acqua. In caso si avverta qualsiasi disturbo, rivolgersi ad un medico.

In caso di contatto di Irinotecan concentrato per soluzione per infusione con gli occhi, lavarli accuratamente con acqua abbondante. Rivolgersi immediatamente a un oftalmologo.

Smaltimento

Tutti i materiali utilizzati per la preparazione, la somministrazione o altrimenti venuti a contatto con Irinotecan devono essere smaltiti secondo le linee guida locali per la manipolazione dei composti citotossici.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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FRESENIUS KABI ONCOLOGY PLC

Lion Court, Farnham Road GU35 0NF- Bordon, Hampshire – Gran Bretagna

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 038751018/M – 20 mg/ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione 1 Flaconcino Di Vetro da 2 ml

AIC n. 038751020/M – 20 mg/ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione 1 Flaconcino Di Vetro da 5 ml

AIC n. 038751044/M – 20 mg/ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione 1 Flaconcino Di Vetro da 15 ml

AIC n. 038751032/M – 20 mg/ml Concentrato Per Soluzione Per Infusione 1 Flaconcino Di Vetro da 25 ml

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Novembre 2009

10.0 Data di revisione del testo

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Marzo 2013

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

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Irinotecan fre – 1 fl 2 ml 20 mg/ml (Irinotecan Cloridrato Triidrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01XX19 AIC: 038751018 Prezzo: 50,7 Ditta: Fresenius Kabi Oncology Plc


Irinotecan fre – 1 fl 5 ml 20 mg/ml (Irinotecan Cloridrato Triidrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01XX19 AIC: 038751020 Prezzo: 115,09 Ditta: Fresenius Kabi Oncology Plc


Irinotecan fre – 1 Fl15 ml 20 mg/ml (Irinotecan Cloridrato Triidrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01XX19 AIC: 038751044 Prezzo: 305 Ditta: Fresenius Kabi Oncology Plc


Irinotecan fre – 1 Fl25 ml 20 mg/ml (Irinotecan Cloridrato Triidrato)
Classe C: A totale carico del cittadino NotaAIFA: Nessuna Ricetta: Ospedaliero Tipo: Generico Info: Prontuario terapeutico regionale ATC: L01XX19 AIC: 038751032 Prezzo: 767,2 Ditta: Fresenius Kabi Oncology Plc


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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Laureato in Medicina e Chirurgia presso l’Università degli studi di Roma “La Sapienza” il 22/7/1982, con voti 110 e lode, discutendo la tesi dal titolo: “Aspetti clinici e di laboratorio di un nuovo enteropatogeno: il Clostridium difficile“. Abilitato all’ esercizio della professione medica nell’ ottobre 1982 Iscritto all’ Albo dei Medici di Roma e Provincia il 26/1/1983