Kaftrio

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Kaftrio: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg compresse rivestite con film Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg compresse rivestite con film

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 37,5 mg di ivacaftor, 25 mg di tezacaftor e 50 mg di elexacaftor.

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg compresse rivestite con film Ogni compressa rivestita con film contiene 75 mg di ivacaftor, 50 mg di tezacaftor e 100 mg di elexacaftor.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film (compressa) Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg compresse rivestite con film Compressa a forma di capsula di colore arancione chiaro, con “T50” impresso su un lato e liscia sull’altro (dimensioni 6,4 mm x 12,2 mm).

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg compresse rivestite con film Compressa a forma di capsula di colore arancione, con “T100” impresso su un lato e liscia sull’altro (dimensioni 7,9 mm x 15,5 mm).

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Kaftrio è indicato in un regime di associazione con ivacaftor per il trattamento della fibrosi cistica (FC) in pazienti di età pari e superiore a 6 anni che hanno almeno una mutazione F508del nel gene regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica (CFTR) (vedere paragrafo 5.1).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Kaftrio deve essere prescritto esclusivamente da operatori sanitari esperti nel trattamento della FC. Se il genotipo del paziente non è noto, la presenza di almeno una mutazione F508del deve essere confermata con un metodo di genotipizzazione accurato e validato, utilizzando un saggio di genotipizzazione (vedere paragrafo 5.1).

Posologia

I pazienti adulti e pediatrici di età pari e superiore a 6 anni devono ricevere la dose indicata nella Tabella 1.

Tabella 1: Raccomandazione posologica per i pazienti di età pari e superiore a 6 anni
Età Dose della mattina Dose della sera
Da 6 a < 12 anni di peso < 30 kg Due compresse, ognuna contenente ivacaftor 37,5 mg/tezacaftor 25 mg/elexacaftor 50 mg Una compressa contenente ivacaftor 75 mg
Da 6 a < 12 anni
di peso ≥ 30 kg
Due compresse, ognuna contenente ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg Una compressa
contenente ivacaftor 150 mg
≥ 12 anni Due compresse, ognuna contenente ivacaftor 75 mg/tezacaftor 50 mg/elexacaftor 100 mg Una compressa contenente ivacaftor
150 mg

La dose della mattina e la dose della sera devono essere assunte a circa 12 ore di distanza con alimenti contenenti grassi (vedere Modo di somministrazione).

Dimenticanza di una dose

Se sono trascorse 6 ore o meno dalla dose della mattina o della sera dimenticata, il paziente deve assumere tale dose non appena possibile e continuare secondo l’orario originario.

Se sono trascorse più di 6 ore:

dalla dose della mattina dimenticata, il paziente deve assumere la dose dimenticata non appena possibile e non deve assumere la dose della sera. La dose della mattina successiva prevista deve essere assunta alla solita ora; dalla dose della sera dimenticata, il paziente non deve assumere la dose dimenticata. La dose della mattina successiva prevista deve essere assunta alla solita ora.

Le dosi della mattina e della sera non devono essere assunte nello stesso momento.

Uso concomitante di inibitori del CYP3A

In caso di somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A (ad es. fluconazolo, eritromicina, verapamil) o con forti inibitori del CYP3A (ad es. ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo, telitromicina e claritromicina), la dose deve essere ridotta secondo la Tabella 2 (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

Tabella 2. Schema posologico per l’uso concomitante con moderati e forti inibitori del CYP3A
Moderati inibitori del CYP3A
Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 Giorno 4*
Dose della mattina Due compresse di IVA/TEZ/ELX Una compressa di IVA Due compresse di IVA/TEZ/ELX Una compressa di IVA
Dose della sera^ Nessuna dose
* Continuare la somministrazione con due compresse di IVA/TEZ/ELX e una compressa di IVA a giorni alterni.
^ La dose serale della compressa di IVA non deve essere assunta.
Forti inibitori del CYP3A
Giorno 1 Giorno 2 Giorno 3 Giorno 44
Dose della mattina Due compresse di IVA/TEZ/ELX Nessuna dose Nessuna dose Due compresse di IVA/TEZ/ELX
Dose della sera^ Nessuna dose
# Continuare la somministrazione con due compresse di IVA/TEZ/ELX due volte alla settimana, a distanza di circa 3-4 giorni.
^ La dose serale della compressa di IVA non deve essere assunta.

Popolazioni speciali

Popolazione anziana

Non è raccomandato un aggiustamento della dose per la popolazione di pazienti anziani (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Il trattamento di pazienti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh Classe B) non è raccomandato. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, l’uso di Kaftrio deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi. L’eventuale uso richiede cautela e l’impiego di una dose ridotta (vedere Tabella 3).

Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione epatica grave (Child-Pugh Classe C), tuttavia si prevede un’esposizione più elevata rispetto ai pazienti con compromissione epatica moderata. I pazienti con compromissione epatica grave non devono essere trattati con Kaftrio.

Non è raccomandato un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (Child-Pugh Classe A) (vedere Tabella 3) (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2).

Tabella 3. Raccomandazioni d’impiego nei pazienti con compromissione epatica
Lieve (Child-Pugh Classe A) Moderata (Child-Pugh Classe B)* Grave
(Child-Pugh Classe C)
Mattina Nessun aggiustamento della dose (due compresse di IVA/TEZ/ELX) Uso non raccomandato* Se utilizzato, alternare ogni giorno tra due compresse di
IVA/TEZ/ELX e una compressa di IVA/TEZ/ELX
Non utilizzare
Sera Nessun aggiustamento della dose (una compressa di IVA) Nessuna compressa di IVA Non utilizzare
* Nei pazienti con compromissione epatica moderata, l’uso di IVA/TEZ/ELX deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i
rischi.

Compromissione renale

Non è raccomandato un aggiustamento della dose per i pazienti con lieve e moderata compromissione renale. Non vi è esperienza in pazienti con grave compromissione renale o malattia renale allo stadio terminale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Kaftrio in associazione a ivacaftor nei bambini di età inferiore a 6 anni non sono state ancora stabilite.

Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.1). Modo di somministrazione Per uso orale. I pazienti devono essere avvisati di ingerire le compresse intere. Le compresse non devono essere masticate, frantumate o spezzate prima di essere ingerite poiché attualmente non vi sono dati clinici disponibili a supporto di altri modi di somministrazione; non è raccomandato masticare o frantumare la compressa.

Le compresse di Kaftrio devono essere assunte con alimenti contenenti grassi. Esempi di pasti o spuntini contenenti grassi sono quelli preparati con burro o olio, o quelli contenenti uova, formaggi, frutta secca, latte intero o carne (vedere paragrafo 5.2).

Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con Kaftrio (vedere paragrafo 4.5).

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Aumento delle transaminasi e lesione epatica

In un paziente affetto da cirrosi e ipertensione portale è stata segnalata insufficienza epatica con conseguente trapianto durante il trattamento con ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor (IVA/TEZ/ELX) in associazione a ivacaftor. IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia epatica avanzata preesistente (ad es. cirrosi, ipertensione portale) e solo se si prevede che i benefici superino i rischi. In caso di utilizzo, questi pazienti devono essere attentamente monitorati dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Un aumento delle transaminasi è comune nei pazienti affetti da FC ed è stato osservato in alcuni pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA. Nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA, questi aumenti sono stati talvolta associati ad aumenti concomitanti della bilirubina totale. Si raccomanda di eseguire valutazioni delle transaminasi (ALT e AST) e della bilirubina totale per tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento, ogni 3 mesi durante il primo anno di trattamento e successivamente ogni anno. Per i pazienti con anamnesi positiva per malattia epatica o livelli di transaminasi elevati, si deve considerare un monitoraggio più frequente. In caso di ALT o AST > 5 volte il limite superiore della norma (ULN), oppure ALT o AST > 3 volte l’ULN con bilirubina > 2 volte l’ULN, si deve interrompere la somministrazione e monitorare attentamente i test di laboratorio fino alla risoluzione delle anomalie. Dopo la risoluzione dell’aumento delle transaminasi, si devono considerare i benefici e i rischi della ripresa del trattamento (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). Compromissione epatica Il trattamento di pazienti con moderata compromissione epatica non è raccomandato. Nei pazienti con compromissione epatica moderata, l’uso di IVA/TEZ/ELX deve essere considerato solo in presenza di una chiara esigenza medica e se si prevede che i benefici superino i rischi. L’eventuale uso richiede cautela e l’impiego di una dose ridotta (vedere Tabella 3).

I pazienti con compromissione epatica grave non devono essere trattati con IVA/TEZ/ELX (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2).

Compromissione renale

Non vi è esperienza in pazienti con compromissione renale grave o malattia renale allo stadio terminale, pertanto si raccomanda cautela nell’uso in questa popolazione (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti sottoposti a trapianto d’organo

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IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA non è stato studiato in pazienti con FC sottoposti a trapianto d’organo. Pertanto, l’uso in pazienti sottoposti a trapianto non è raccomandato. Vedere il paragrafo 4.5 per le interazioni con gli immunosoppressori comunemente utilizzati.

Eventi di eruzione cutanea

L’incidenza di eventi di eruzione cutanea è stata superiore nelle donne rispetto agli uomini, in particolare nelle donne che assumono contraccettivi ormonali. Il ruolo dei contraccettivi ormonali nella comparsa di eruzione cutanea non può essere escluso. Nelle pazienti che utilizzano contraccettivi ormonali e sviluppano eruzione cutanea, si deve considerare l’interruzione del trattamento con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA e contraccettivi ormonali. Una volta risolta l’eruzione cutanea, si deve considerare se la ripresa del trattamento con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA senza contraccettivi ormonali risulti appropriata. Se l’eruzione cutanea non ricompare, si può considerare la ripresa dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.8).

Popolazione anziana

Gli studi clinici condotti su IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA non includevano un numero di pazienti di età pari e superiore a 65 anni sufficiente a determinare se la risposta in questi pazienti sia diversa da quella degli adulti più giovani. Le raccomandazioni posologiche si basano sul profilo farmacocinetico e sulla conoscenza derivata da studi condotti con tezacaftor/ivacaftor in associazione a ivacaftor e con ivacaftor in monoterapia (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Induttori del CYP3A

L’esposizione a IVA è significativamente ridotta ed è prevista una riduzione delle esposizioni a ELX e TEZ con l’uso concomitante di induttori del CYP3A, con conseguente potenziale riduzione dell’efficacia di IVA/TEZ/ELX e IVA; pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5).

Inibitori del CYP3A

Le esposizioni di ELX, TEZ e IVA risultano aumentate in caso di somministrazione concomitante con forti o moderati inibitori del CYP3A. La dose di IVA/TEZ/ELX e IVA deve essere aggiustata in caso di uso concomitante con forti o moderati inibitori del CYP3A (vedere paragrafo 4.5 e Tabella 2 al paragrafo 4.2).

Cataratta

Casi di opacità del cristallino non congenita, senza impatto sulla vista, sono stati segnalati in pazienti pediatrici trattati con regimi contenenti IVA. Sebbene in alcuni casi fossero presenti altri fattori di rischio (quali uso di corticosteroidi, esposizione a radiazioni), non si può escludere un possibile rischio imputabile al trattamento con IVA. Nei pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA si raccomandano esami oftalmologici al basale e di controllo (vedere paragrafo 5.3).

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Medicinali che influiscono sulla farmacocinetica di ELX, TEZ e/o IVA

Induttori del CYP3A

ELX, TEZ e IVA sono substrati del CYP3A (IVA è un substrato sensibile del CYP3A). L’uso concomitante di forti induttori del CYP3A può comportare una riduzione dell’esposizione e quindi una riduzione dell’efficacia di IVA/TEZ/ELX. La somministrazione concomitante di IVA con rifampicina, un forte induttore del CYP3A, ha significativamente ridotto l’area sotto la curva (AUC) di IVA dell’89%. Si prevede inoltre una riduzione dell’esposizione a ELX e TEZ durante la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A; pertanto, la somministrazione concomitante con forti induttori del CYP3A non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4).

Esempi di forti induttori del CYP3A comprendono:

rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Inibitori del CYP3A

La somministrazione concomitante con itraconazolo, un forte inibitore del CYP3A, ha aumentato l’AUC di ELX di 2,8 volte e l’AUC di TEZ di 4,0-4,5 volte. In caso di somministrazione concomitante con itraconazolo e ketoconazolo, l’AUC di IVA è aumentata rispettivamente di 15,6 volte e 8,5 volte. La dose di IVA/TEZ/ELX e IVA deve essere ridotta in caso di somministrazione concomitante con forti inibitori del CYP3A (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).

Esempi di forti inibitori del CYP3A comprendono:

ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo e voriconazolo

telitromicina e claritromicina

Le simulazioni hanno indicato che la somministrazione concomitante con i moderati inibitori del CYP3A fluconazolo, eritromicina e verapamil può aumentare l’AUC di ELX e TEZ di circa 1,9-2,3 volte. La somministrazione concomitante di fluconazolo ha determinato un aumento dell’AUC di IVA di 2,9 volte. La dose di IVA/TEZ/ELX e IVA deve essere ridotta in caso di somministrazione concomitante con moderati inibitori del CYP3A (vedere Tabella 2 al paragrafo 4.2 e paragrafo 4.4).

Esempi di moderati inibitori del CYP3A comprendono:

fluconazolo

eritromicina

La somministrazione concomitante con succo di pompelmo, che contiene uno o più componenti che inibiscono moderatamente il CYP3A, può aumentare l’esposizione a ELX, TEZ e IVA. Gli alimenti o le bevande contenenti pompelmo devono essere evitati durante il trattamento con IVA/TEZ/ELX e IVA (vedere paragrafo 4.2).

Potenziale interazione con trasportatori

Studi in vitro hanno dimostrato che ELX è un substrato dei trasportatori di efflusso P-gp e proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP), ma non è un substrato per OATP1B1 o OATP1B3. Non si prevede che l’esposizione a ELX sia significativamente influenzata dall’uso concomitante di inibitori della P-gp o della BCRP, a causa della sua elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di essere escreto in forma immodificata.

Studi in vitro hanno dimostrato che TEZ è un substrato del trasportatore di captazione OATP1B1 e dei trasportatori di efflusso P-gp e BCRP. TEZ non è un substrato per OATP1B3. Non si prevede che l’esposizione a TEZ sia significativamente influenzata dalla somministrazione concomitante con inibitori di OATP1B1, P-gp o BCRP, a causa della sua elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di essere escreto in forma immodificata. Tuttavia, l’esposizione a M2-TEZ (un metabolita di TEZ) può essere aumentata dagli inibitori della P-gp. Pertanto, si deve usare cautela in caso di utilizzo concomitante di inibitori della P-gp (ad es. ciclosporina) e IVA/TEZ/ELX.

Studi in vitro hanno dimostrato che IVA non è un substrato per OATP1B1, OATP1B3 o P-gp. IVA e i suoi metaboliti sono substrati della BCRP in vitro. A causa della sua elevata permeabilità intrinseca e della bassa probabilità di essere escreto in forma immodificata, non si prevede che la somministrazione concomitante di inibitori della BCRP alteri l’esposizione a IVA e M1-IVA, mentre non si prevede che variazioni potenziali delle esposizioni a M6-IVA siano clinicamente rilevanti.

Medicinali influenzati da ELX, TEZ e/o IVA

Substrati del CYP2C9

IVA può inibire il CYP2C9; pertanto si raccomanda il monitoraggio del Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) durante la somministrazione concomitante di warfarin con IVA/TEZ/ELX e IVA. Altri medicinali per cui l’esposizione può risultare aumentata comprendono glimepiride e glipizide; questi medicinali devono essere usati con cautela.

Potenziale interazione con trasportatori

La somministrazione concomitante di IVA o TEZ/IVA con digossina, un substrato sensibile della P-gp, ha aumentato l’AUC di digossina di 1,3 volte, coerentemente con una debole inibizione della P-gp da parte di IVA. La somministrazione di IVA/TEZ/ELX e IVA può aumentare l’esposizione sistemica dei medicinali che sono substrati sensibili della P-gp, e ciò può aumentarne o prolungarne l’effetto terapeutico e le reazioni avverse. In caso di impiego concomitante con digossina o altri substrati della P-gp con indice terapeutico ristretto, quali ciclosporina, everolimus, sirolimus e tacrolimus, si deve usare cautela e prevedere un adeguato monitoraggio.

ELX e M23-ELX inibiscono la captazione da parte di OATP1B1 e OATP1B3 in vitro. TEZ/IVA hanno aumentato l’AUC di pitavastatina, un substrato di OATP1B1, di 1,2 volte. La somministrazione concomitante con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA può aumentare l’esposizione a medicinali che sono substrati di questi trasportatori, quali statine, gliburide, nateglinide e repaglinide. In caso di impiego concomitante con substrati di OATP1B1 o OATP1B3, si deve usare cautela e istituire un adeguato monitoraggio. La bilirubina è un substrato di OATP1B1 e OATP1B3. Nello studio 445-102 sono stati osservati lievi aumenti della bilirubina totale media (variazione fino a 4,0 µmol/L rispetto al basale). Questo risultato è coerente con l’inibizione in vitro dei trasportatori della bilirubina OATP1B1 e OATP1B3 da parte di ELX e M23-ELX.

ELX e IVA sono inibitori della BCRP. La somministrazione concomitante di IVA/TEZ/ELX e IVA può aumentare l’esposizione a medicinali che sono substrati della BCRP, come rosuvastatina. In caso di impiego concomitante con substrati della BCRP, si deve istituire un adeguato monitoraggio.

Contraccettivi ormonali

IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA è stato studiato con etinilestradiolo/levonorgestrel e non ha evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione al contraccettivo orale. Non si prevede che IVA/TEZ/ELX e IVA influiscano sull’efficacia dei contraccettivi orali.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di ELX, TEZ o IVA in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato (meno di 300 gravidanze esposte). Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di IVA/TEZ/ELX durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se ELX, TEZ, IVA o i loro metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di ELX, TEZ e di IVA nel latte di femmine di ratto in allattamento (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con IVA/TEZ/ELX tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati riguardo all’effetto di ELX, TEZ e IVA sulla fertilità negli esseri umani. TEZ non ha avuto alcun effetto sugli indici di fertilità e prestazioni riproduttive in maschi e femmine di ratto, a esposizioni clinicamente rilevanti. ELX e IVA hanno avuto un effetto sulla fertilità nel ratto (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È stato segnalato capogiro in pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA, con TEZ/IVA in associazione a IVA, cosi come con IVA (vedere paragrafo 4.8). I pazienti che manifestano capogiro devono essere avvertiti di non guidare veicoli o usare macchinari fino alla risoluzione dei sintomi.

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04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni comparse nei pazienti di età pari e superiore a 12 anni trattati con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA sono state: cefalea (17,3%), diarrea (12,9%) e infezione delle vie respiratorie superiori (11,9%).

Reazioni avverse gravi di eruzione cutanea sono state segnalate in 3 (1,5%) pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA, rispetto a 1 (0,5%) paziente nel gruppo placebo.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

La Tabella 4 riporta le reazioni avverse osservate con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA, con TEZ/IVA in associazione a IVA e con IVA in monoterapia. Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA e alla frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 4. Reazioni avverse
Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Reazione avversa Frequenza
Infezioni e infestazioni Infezione delle vie respiratorie superiori*, nasofaringite molto comune
Rinite*, influenza* comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipoglicemia* comune
Patologie del sistema nervoso Cefalea*, capogiro* molto comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto Dolore all’orecchio, fastidio auricolare, tinnito, iperemia della membrana timpanica, disturbo
vestibolare
comune
Congestione auricolare non comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Dolore orofaringeo, congestione
nasale*
molto comune
Rinorrea*, congestione sinusale,
eritema della faringe, respirazione anormale*
comune
Respiro sibilante* non comune
Patologie gastrointestinali Diarrea*, dolore addominale* molto comune
Nausea, dolore addominale superiore*,
flatulenza*
comune
Patologie epatobiliari Aumenti delle transaminasi molto comune
Alanina aminotransferasi aumentata*,
aspartato aminotransferasi aumentata*
comune
Lesione del fegato non nota
Aumenti della bilirubina totale non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea* molto comune
Acne*, prurito* comune
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella Massa in sede mammaria comune
Infiammazione mammaria, ginecomastia, patologia del capezzolo,
dolore del capezzolo
non comune
Esami diagnostici Batteri nell’escreato molto comune
Creatinfosfochinasi ematica
aumentata*
comune
Pressione arteriosa aumentata* non comune
*Reazioni avverse osservate in studi clinici con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA.
‡ Lesione del fegato (aumenti di ALT e AST e della bilirubina totale) segnalata dai dati post-marketing con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA. Questa ha incluso anche insufficienza epatica con conseguente trapianto in un paziente con cirrosi e ipertensione portale preesistenti. La frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

I dati di sicurezza derivati dai seguenti studi sono risultati coerenti con i dati di sicurezza osservati nello studio 445-102.

Uno studio randomizzato in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 4 settimane, condotto su 107 pazienti (studio 445-103).

Uno studio in aperto per la valutazione della sicurezza e dell’efficacia, della durata di

96 settimane (studio 445-105), per i pazienti provenienti dagli studi 445-102 e 445-103, con analisi ad interim eseguita su 510 pazienti, compresi 271 pazienti sottoposti a ≥ 48 settimane di trattamento cumulativo con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA.

Uno studio randomizzato in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 8 settimane, condotto su 258 pazienti (studio 445-104).

Uno studio in aperto della durata di 24 settimane (studio 445-106), condotto su 66 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Aumenti delle transaminasi

Nello studio 445-102, l’incidenza di valori massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 o > 3 volte l’ULN è stata dell’1,5%, 2,5% e 7,9% nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX e dell’1,0%, 1,5% e 5,5% nei pazienti trattati con placebo. L’incidenza delle reazioni avverse di aumenti delle transaminasi è stata del 10,9% nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX e del 4,0% nei pazienti trattati con placebo.

Sono stati segnalati casi post-marketing di interruzione del trattamento a causa di transaminasi elevate (vedere paragrafo 4.4).

Eventi di eruzione cutanea

Nello studio 445-102, l’incidenza di eventi di eruzione cutanea (ad es. eruzione cutanea, eruzione cutanea pruriginosa) è stata del 10,9% nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX e del 6,5% nei pazienti trattati con placebo. Gli eventi di eruzione cutanea sono stati in genere di severità da lieve a moderata. L’incidenza di eventi di eruzione cutanea in base al sesso dei pazienti è stata del 5,8% nei maschi e del 16,3% nelle femmine tra i soggetti trattati con IVA/TEZ/ELX e del 4,8% nei maschi e dell’8,3% nelle femmine tra i soggetti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, l’incidenza degli eventi di eruzione cutanea è stata del 20,5% nelle femmine che assumevano contraccettivi ormonali e del 13,6% nelle femmine che non ne assumevano (vedere paragrafo 4.4).

Creatinfosfochinasi aumentata

Nello studio 445-102, l’incidenza di livelli massimi di creatinfosfochinasi > 5 volte l’ULN è stata del 10,4% nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX e del 5,0% nei pazienti trattati con placebo. Gli aumenti della creatinfosfochinasi osservati sono stati in genere transitori e asintomatici e in molti casi erano preceduti da esercizio fisico. Nessun paziente trattato con IVA/TEZ/ELX ha interrotto il trattamento per l’aumento della creatinfosfochinasi.

Pressione arteriosa aumentata

Nello studio 445-102, l’aumento massimo rispetto al basale della pressione arteriosa sistolica e diastolica media è stato rispettivamente di 3,5 mmHg e 1,9 mmHg nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX (basale: 113 mmHg sistolica e 69 mmHg diastolica), e rispettivamente di 0,9 mmHg e 0,5 mmHg nei pazienti trattati con placebo (basale: 114 mmHg sistolica e 70 mmHg diastolica).

La percentuale di pazienti che hanno registrato un valore della pressione arteriosa sistolica > 140 mmHg o della pressione arteriosa diastolica > 90 mmHg in almeno due occasioni è stata rispettivamente del 5,0% e del 3,0% nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX, in confronto rispettivamente al 3,5% e al 3,5% nei pazienti del gruppo placebo.

Popolazione pediatrica

I dati di sicurezza di IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA negli studi 102, 103, 104 e 106 sono stati valutati in 138 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 18 anni. Generalmente il profilo di sicurezza è coerente fra gli adolescenti e i pazienti adulti.

Durante lo studio 445-106 condotto su pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, l’incidenza dei livelli massimi di transaminasi (ALT o AST) > 8, > 5 e > 3 volte l’ULN è stata rispettivamente dello 0%, 1,5% e 10,6%. Nessun paziente che ha ricevuto IVA/TEZ/ELX ha avuto un aumento delle transaminasi > 3 volte l’ULN associato a un aumento della bilirubina totale > 2 volte l’ULN o ha interrotto il trattamento per via dell’aumento delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4).

Altre popolazioni speciali

Ad eccezione delle differenze di sesso osservate nell’eruzione cutanea, il profilo di sicurezza di IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA è risultato generalmente simile in tutti i sottogruppi di pazienti, inclusa l’analisi per età, percentuale del valore predetto del volume espiratorio forzato in un secondo (ppFEV1) al basale e regioni geografiche.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non sono disponibili antidoti specifici in caso di sovradosaggio di IVA/TEZ/ELX. Il trattamento del sovradosaggio consiste in misure di supporto generali, che includono il monitoraggio dei parametri vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: altri preparati per il sistema respiratorio, codice ATC: R07AX32 Meccanismo d’azione ELX e TEZ sono correttori di CFTR, che si legano a siti diversi sulla proteina CFTR e hanno un effetto additivo nell’agevolare l’elaborazione e il trafficking cellulare di F508del-CFTR, per aumentare la quantità di proteina CFTR portata alla superficie della cellula, rispetto a ciascuna delle molecole da sole. IVA incrementa la probabilità di apertura del canale (o gating) della proteina CFTR sulla superficie della cellula.

L’effetto combinato di ELX, TEZ e IVA è un aumento della quantità e della funzione di

F508del-CFTR sulla superficie della cellula, con conseguente aumento dell’attività di CFTR misurata dal trasporto di cloruro mediato da CFTR. In merito alle varianti non-F508del-CFTR sul secondo allele, non è chiaro se e in quale misura l’associazione di ELX, TEZ e IVA incrementi anche la quantità di queste varianti CFTR mutate sulla superficie della cellula e potenzi la sua probabilità di apertura del canale (o gating).

Effetti farmacodinamici

Effetti sul cloruro nel sudore

Nello studio 445-102 (pazienti con una mutazione F508del su un allele e una mutazione sul secondo allele che prevedibilmente causa la mancata produzione di una proteina CFTR o una proteina CFTR che non trasporta cloruro e non risponde ad altri modulatori del CFTR [IVA e TEZ/IVA] in vitro), una riduzione del cloruro nel sudore è stata osservata dal basale alla settimana 4 e mantenuta per tutto il periodo di trattamento di 24 settimane. La differenza di trattamento di IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA rispetto al placebo per la variazione assoluta media del cloruro nel sudore dal basale fino alla settimana 24 compresa, è stata pari a -41,8 mmol/L (IC al 95%: -44,4, -39,3; p < 0,0001).

Nello studio 445-103 (pazienti omozigoti per la mutazione F508del), la differenza di trattamento di IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA rispetto a TEZ/IVA in associazione a IVA, per la variazione assoluta media del cloruro nel sudore dal basale alla settimana 4, era pari a -45,1 mmol/L (IC al 95%: -50,1; -40,1; p < 0,0001).

Nello studio 445-104 (pazienti eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione sul secondo allele con difetto di gating o attività residua di CFTR), la variazione assoluta media del cloruro nel sudore dal basale fino alla settimana 8 compresa per il gruppo trattato con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA è stata pari a -22,3 mmol/L (IC al 95%: -24,5; -20,2; p < 0,0001). La differenza di trattamento di IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA rispetto al gruppo di controllo (gruppo trattato con IVA o gruppo trattato con TEZ/IVA in associazione con IVA) è stata pari a -23,1 mmol/L (IC al 95%: -26,1; -20,1; p < 0,0001).

Nello studio 445-106 (pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione a funzione minima), la variazione assoluta media del cloruro nel sudore dal basale (n = 62) fino alla settimana 24 compresa (n = 60) è stata pari a -60,9 mmol/L (IC al 95%: -63,7; -58,2)*. La variazione assoluta media del cloruro nel sudore dal basale fino alla settimana 12 compresa (n = 59) è stata pari a -58,6 mmol/L (IC al 95%: -61,1; -56,1).

* Non tutti i partecipanti inclusi nelle analisi avevano dati disponibili per tutte le visite di follow-up, in particolare dalla settimana 16 in poi. La pandemia di COVID-19 ha ostacolato la raccolta dei dati alla settimana 24, mentre ha avuto un minore impatto sui dati alla settimana 12.

Effetti cardiovascolari Effetto sull’intervallo QT

A dosi fino a 2 volte la dose massima raccomandata di ELX e 3 volte la dose massima raccomandata di TEZ e IVA, l’intervallo QT/QTc in soggetti sani non è risultato prolungato in misura clinicamente rilevante.

Frequenza cardiaca

Nello studio 445-102, riduzioni medie della frequenza cardiaca di 3,7-5,8 battiti al minuto (bpm) rispetto al basale (76 bpm) sono state osservate nei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA in pazienti affetti da FC è stata dimostrata in tre studi di Fase 3. I pazienti arruolati in questi studi erano omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione a funzione minima (MF), un difetto di gating o attività residua di CFTR sul secondo allele. Non tutti gli eterozigoti per F508del sono stati valutati dal punto di vista clinico con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA.

Lo studio 445-102 era uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 24 settimane condotto su pazienti che avevano una mutazione F508del su un allele e una mutazione a MF sul secondo allele. I pazienti affetti da FC eleggibili per questo studio dovevano avere mutazioni di classe I che prevedibilmente causano la mancata produzione di proteina CFTR (comprendenti mutazioni non senso, mutazioni di splicing canoniche e mutazioni frameshift per inserzioni/delezioni sia piccole (≤ 3 nucleotidi) sia non piccole (> 3 nucleotidi)), oppure mutazioni missenso che portano a proteina CFTR che non trasporta cloruro e non risponde a IVA e a TEZ/IVA in vitro. Gli alleli a funzione minima più frequenti valutati nello studio erano G542X, W1282X, R553X e R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A e 1898+1G→A; 3659delC e 394delTT; CFTRdele2,3; e N1303K, I507del, G85E, R347P e R560T. In totale 403 pazienti di età pari e superiore a 12 anni (età media 26,2 anni) sono stati randomizzati a ricevere, e hanno ricevuto, il placebo o IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA. Allo screening, i pazienti avevano una ppFEV1 compresa tra il 40 e il 90%. La ppFEV1 media al basale era pari al 61,4% (intervallo: 32,3%, 97,1%).

Lo studio 445-103 era uno studio randomizzato in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 4 settimane, condotto in pazienti omozigoti per la mutazione F508del. In totale, 107 pazienti di età pari e superiore a 12 anni (età media 28,4 anni) hanno ricevuto TEZ/IVA in associazione a IVA durante un periodo preliminare in aperto di 4 settimane e sono stati poi randomizzati a ricevere, e hanno ricevuto, IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA o TEZ/IVA in associazione a IVA nel corso di un periodo di trattamento in doppio cieco di 4 settimane. Allo screening, i pazienti avevano una ppFEV1 compresa tra il 40 e il 90%. La ppFEV1 media al basale, dopo il periodo preliminare di trattamento, era pari al 60,9% (intervallo: 35,0%, 89,0%).

Lo studio 445-104 era uno studio randomizzato in doppio cieco, con controllo attivo, della durata di 8 settimane, condotto in pazienti eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione sul secondo allele con difetto di gating (Gating) o attività residua di CFTR (RF). In totale, 258 pazienti di età pari e superiore a 12 anni (età media 37,7 anni) hanno ricevuto IVA (F/Gating) o TEZ/IVA in associazione a IVA (F/RF) durante un periodo preliminare in aperto di 4 settimane e sono stati poi randomizzati a ricevere, e hanno ricevuto, IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA oppure hanno proseguito la terapia con modulatori di CFTR ricevuta durante il periodo preliminare. I pazienti con il genotipo F/R117H hanno ricevuto IVA durante il periodo preliminare. La ppFEV1 media al basale, dopo il periodo preliminare, era pari al 67,6% (intervallo: 29,7%; 113,5%).

Lo studio 445-106 era uno studio in aperto della durata di 24 settimane, condotto su 66 pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni (età media al basale 9,3 anni) omozigoti per la mutazione F508del o eterozigoti per la mutazione F508del e una mutazione a funzione minima. I pazienti di peso < 30 kg al basale hanno ricevuto due compresse di IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg alla mattina e una compressa di IVA 75 mg alla sera. I pazienti di peso ≥ 30 kg al basale hanno ricevuto due compresse di IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg alla mattina e una compressa di IVA 150 mg alla sera. I pazienti presentavano allo screening una ppFEV1 ≥ 40% [ppFEV1 media al basale dell’88.8% (intervallo: 39,0%; 127,1%)] e pesavano ≥15 kg.

I pazienti in questi studi hanno continuato le loro terapie per la FC (ad es. broncodilatatori, antibiotici per inalazione, dornase alfa e soluzione salina ipertonica), ma hanno interrotto qualsiasi terapia precedente con modulatori di CFTR, eccetto i medicinali in studio. I pazienti avevano una diagnosi confermata di FC.

I pazienti che avevano un’infezione polmonare da organismi associati a un più rapido decadimento dello stato polmonare, quali, in via non esaustiva, Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa o Mycobacterium abscessus, o che presentavano un test della funzionalità epatica anomalo allo screening (ALT, AST, ALP o GGT ≥ 3 volte l’ULN o bilirubina totale ≥ 2 volte l’ULN) sono stati esclusi. I pazienti negli studi 445-102 e 445-103 erano eleggibili a passare a uno studio di estensione in aperto della durata di 96 settimane (studio 445-105). I pazienti negli studi 445-104 e 445-106 erano eleggibili a passare a studi separati di estensione in aperto.

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Studio 445-102

Nello studio 445-102, l’endpoint primario era la variazione assoluta media della ppFEV1, dal basale alla settimana 24 compresa. Rispetto al placebo, il trattamento con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo della ppFEV1 di 14,3 punti percentuali (IC al 95%: 12,7;15,8; p < 0,0001) (Tabella 5). Il miglioramento medio della ppFEV1 è stato osservato alla prima valutazione il Giorno 15 ed è stato mantenuto durante tutte le 24 settimane del periodo di trattamento. Miglioramenti della ppFEV1 sono stati osservati indipendentemente dall’età, dalla ppFEV1 al basale, dal sesso e dalla regione geografica.

In totale, 18 pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA avevano una ppFEV1 < 40 punti percentuali al basale. La sicurezza e l’efficacia in questo sottogruppo erano coerenti con quelle osservate nella popolazione complessiva. In questo sottogruppo, la differenza di trattamento media dei pazienti trattati con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA rispetto a quelli trattati con placebo, per la variazione assoluta della ppFEV1 fino alla settimana 24 compresa, era di 18,4 punti percentuali (IC al 95%: 11,5; 25,3).

Vedere la Tabella 5 per una sintesi degli esiti primari e secondari chiave.

Tabella 5. Analisi di efficacia primaria e secondaria chiave, set di dati per l’analisi completa
(studio 445-102)
Analisi Statistica Placebo n = 203 IVA/TEZ/ELX
in associazione a IVA
n = 200
Primaria
ppFEV1 al basale Media (DS) 61,3 (15,5) 61,6 (15,0)
Variazione assoluta della ppFEV1 dal basale fino alla settimana 24 compresa (punti
percentuali)
Differenza di trattamento (IC al 95%)
Valore p
Variazione all’interno del gruppo
(ES)
NA NA
-0,4 (0,5)
14,3 (12,7; 15,8)
p < 0,0001
13,9 (0,6)
Secondaria chiave
Variazione assoluta Differenza di trattamento (IC al 95%) NA 13,7 (12,0; 15,3)
della ppFEV1 dal basale Valore p NA p < 0,0001
alla settimana 4 (punti Variazione all’interno del gruppo -0,2 (0,6) 13,5 (0,6)
percentuali) (ES)
Numero di Numero di eventi (tasso di eventi per 113 (0,98) 41 (0,37)
esacerbazioni polmonari anno††)
dal basale fino alla Rapporto tra tassi (IC al 95%) NA 0,37 (0,25, 0,55)
settimana 24 compresa Valore p NA p < 0,0001
Cloruro nel sudore al
basale (mmol/L)
Media (DS) 102,9 (9,8) 102,3 (11,9)
Variazione assoluta del cloruro nel sudore dal basale fino alla
settimana 24 compresa (mmol/L)
Differenza di trattamento (IC al 95%)
Valore p
Variazione all’interno del gruppo
(ES)
NA NA
-0,4 (0,9)
-41,8 (-44,4;-39,3)
p < 0,0001
-42,2 (0,9)
Variazione assoluta del Differenza di trattamento (IC al 95%) NA -41,2 (-44,0;-38,5)
cloruro nel sudore dal Valore p NA p < 0,0001
basale alla settimana 4 Variazione all’interno del gruppo 0,1 (1,0) -41,2 (1,0)
(mmol/L) (ES)
Punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R
al basale (punti)
Media (DS) 70,0 (17,8) 68,3 (16,9)
Variazione assoluta del punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R dal basale fino alla
settimana 24 compresa (punti)
Differenza di trattamento (IC al 95%)
Valore p
Variazione all’interno del gruppo
(ES)
NA NA
-2,7 (1,0)
20,2 (17,5; 23,0)
p < 0,0001
17,5 (1,0)
Variazione assoluta del punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R dal basale alla
settimana 4 (punti)
Differenza di trattamento (IC al 95%)
Valore p
Variazione all’interno del gruppo
(ES)
NA NA
-1,9 (1,1)
20,1 (16,9; 23,2)
p < 0,0001
18,1 (1,1)
IMC al basale (kg/m2) Media (DS) 21,31 (3,14) 21,49 (3,07)
Tabella 5. Analisi di efficacia primaria e secondaria chiave, set di dati per l’analisi completa
(studio 445-102)
Analisi Statistica Placebo n = 203 IVA/TEZ/ELX
in associazione a IVA
n = 200
Variazione assoluta dell’IMC dal basale alla settimana 24 (kg/m2) Differenza di trattamento (IC al 95%)
Valore p
Variazione all’interno del gruppo
(ES)
NA NA
0,09 (0,07)
1,04 (0,85; 1,23)
p < 0,0001
1,13 (0,07)
ppFEV1: percentuale del valore predetto del volume espiratorio forzato in 1 secondo; IC: intervallo di confidenza; DS: deviazione standard; ES: errore standard; NA: non applicabile; CFQ-R: questionario della fibrosi cistica rivisto; IMC: indice di massa corporea.
‡ Un’esacerbazione polmonare era definita come modifica della terapia antibiotica (e.v., per inalazione o orale), a seguito di 4 o più di 12 segni/sintomi sino-polmonari prespecificati.
†† Il tasso stimato di eventi per anno è stato calcolato sulla base di 48 settimane per anno.

Studio 445-103

Nello studio 445-103, l’endpoint primario era la variazione assoluta media della ppFEV1, dal basale alla settimana 4 del periodo di trattamento in doppio cieco. Rispetto a TEZ/IVA in associazione a IVA, il trattamento con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA ha prodotto un miglioramento statisticamente significativo della ppFEV1 di 10,0 punti percentuali (IC al 95%: 7,4; 12,6; p < 0,0001) (Tabella 6). Miglioramenti della ppFEV1 sono stati osservati indipendentemente dall’ età, dal sesso, dalla ppFEV1 al basale e dalla regione geografica.

Vedere la Tabella 6 per una sintesi degli esiti primari e secondari chiave nella popolazione complessiva dello studio.

In un’analisi post hoc dei pazienti che avevano (n = 66) e non avevano (n = 41) fatto uso recente di modulatori CFTR, è stato osservato un miglioramento nella ppFEV1 rispettivamente di 7,8 punti percentuali (IC al 95%: 4,8; 10,8) e di 13,2 punti percentuali (IC al 95%: 8,5; 17,9)

Tabella 6. Analisi di efficacia primaria e secondaria chiave, set di dati per l’analisi completa (studio 445-103)
Analisi* Statistica TEZ/IVA in associazione a IVA
n = 52
IVA/TEZ/ELX
in associazione a IVA
n = 55
Primaria
ppFEV1 al basale Media (DS) 60,2 (14,4) 61,6 (15,4)
Variazione assoluta Differenza di trattamento (IC al 95%) NA 10,0 (7,4, 12;6)
della ppFEV1 dal basale Valore p NA p < 0,0001
alla settimana 4 (punti
percentuali)
Variazione all’interno del gruppo
(ES)
0,4 (0,9) 10,4 (0,9)
Secondaria chiave
Cloruro nel sudore al basale (mmol/L) Media (DS) 90,0 (12,3) 91,4 (11,0)
Variazione assoluta del Differenza di trattamento (IC al 95%) NA -45,1
cloruro nel sudore dal (-50,1, -40,1)
basale alla settimana 4 Valore p NA p < 0,0001
(mmol/L) Variazione all’interno del gruppo 1,7 (1,8) -43,4 (1,7)
(ES)
Punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R al basale (punti) Media (DS) 72,6 (17,9) 70,6 (16,2)
Tabella 6. Analisi di efficacia primaria e secondaria chiave, set di dati per l’analisi completa
(studio 445-103)
Analisi* Statistica TEZ/IVA in associazione a IVA
n = 52
IVA/TEZ/ELX
in associazione a IVA
n = 55
Variazione assoluta del punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R
dal basale alla settimana 4 (punti)
Differenza di trattamento (IC al 95%)
Valore p
Variazione all’interno del gruppo
(ES)
NA NA
-1,4 (2,0)
17,4 (11,8; 23,0)
p < 0,0001
16,0 (2,0)
ppFEV1: percentuale del valore predetto del volume espiratorio forzato in 1 secondo; IC: intervallo di confidenza; DS: deviazione standard; ES: errore standard; NA: non applicabile; CFQ-R: questionario della fibrosi cistica rivisto.
* Il basale per gli endpoint primari e secondari chiave è definito come la fine del periodo preliminare di trattamento di 4 settimane con TEZ/IVA in associazione a IVA.

Studio 445-104

Nello studio 445-104 l’endpoint primario era la variazione assoluta media all’interno del gruppo della ppFEV1 dal basale fino alla settimana 8 compresa, per il gruppo trattato con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA. Il trattamento con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA ha determinato un miglioramento statisticamente significativo della ppFEV1, rispetto al basale, di 3,7 punti percentuali (IC al 95%: 2,8; 4,6; p < 0,0001) (vedere Tabella 7). Miglioramenti complessivi della ppFEV1 sono stati osservati indipendentemente da età, sesso, ppFEV1 al basale, regione geografica e gruppi di genotipo (F/Gating o F/RF).

Vedere la Tabella 7 per una sintesi degli esiti primari e secondari nella popolazione complessiva dello studio.

In un’analisi per sottogruppi dei pazienti con genotipo F/Gating, la differenza di trattamento di IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA (n = 50), rispetto a IVA (n = 45), per la variazione assoluta media della ppFEV1 è stata di 5,8 punti percentuali (IC al 95%: 3,5; 8,0). In un’analisi per sottogruppi dei pazienti con genotipo F/RF, la differenza di trattamento di IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA (n = 82), rispetto a TEZ/IVA in associazione a IVA (n = 81), per la variazione assoluta media della ppFEV1 è stata di 2,0 punti percentuali (IC al 95%: 0,5; 3,4). I risultati dei sottogruppi con genotipo F/Gating e F/RF per il miglioramento del cloruro nel sudore e del punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R sono stati coerenti con i risultati complessivi.

Tabella 7. Analisi di efficacia primaria e secondaria, set di dati per l’analisi completa
(studio 445-104)
Analisi* Statistica Gruppo di controllo4 n = 126 IVA/TEZ/ELX
in associazione a IVA
n = 132
Primaria
ppFEV1 al basale Media (DS) 68,1 (16,4) 67,1 (15,7)
Variazione assoluta della ppFEV1 dal basale fino alla settimana 8
compresa (punti percentuali)
Variazione all’interno del gruppo (IC al 95%)
Valore p
0,2 (-0,7; 1,1)
NA
3,7 (2,8; 4,6)
p < 0,0001
Secondaria chiave e altre
Variazione assoluta della ppFEV1 dal basale fino alla settimana 8
compresa rispetto al gruppo di controllo (punti percentuali)
Differenza di trattamento (IC al 95%)
Valore p
NA
NA
3,5 (2,2; 4,7)
p < 0,0001
Cloruro nel sudore al basale
(mmol/L)
Media (DS) 56,4 (25,5) 59,5 (27,0)
Variazione assoluta del cloruro nel
sudore dal basale fino alla settimana 8 compresa (mmol/L)
Variazione all’interno del gruppo (IC al 95%)
Valore p
0,7 (-1,4; 2,8)
NA
-22,3
(-24,5; -20,2)
p < 0,0001
Variazione assoluta del cloruro nel sudore dal basale fino alla settimana 8 compresa rispetto al
gruppo di controllo (mmol/L)
Differenza di trattamento (IC al 95%)
Valore p
NA
NA
-23,1
(-26,1; -20,1)
p < 0,0001
Punteggio del dominio respiratorio
del CFQ-R al basale (punti)
Media (DS) 77,3 (15,8) 76,5 (16,6)
Variazione assoluta del punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R
dal basale fino alla settimana 8 compresa (punti)
Variazione all’interno del gruppo (IC al 95%) 1,6 (-0,8; 4,1) 10,3 (8,0; 12,7)
Variazione assoluta del punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R dal basale fino alla settimana 8 compresa (punti), rispetto al gruppo
di controllo
Differenza di trattamento (IC al 95%) NA 8,7 (5,3; 12,1)
ppFEV1: percentuale del valore predetto del volume espiratorio forzato in 1 secondo; IC: intervallo di confidenza; DS: deviazione standard; NA: non applicabile; CFQ-R: questionario della fibrosi cistica rivisto.
* Il basale per gli endpoint primari e secondari è definito come la fine del periodo preliminare di trattamento con IVA o TEZ/IVA in associazione a IVA di 4 settimane.
# Gruppo trattato con IVA o gruppo trattato con TEZ/IVA in associazione a IVA.

Studio 445-105

Uno studio di estensione in aperto, della durata di 96 settimane, in corso, per valutare la sicurezza e l’efficacia del trattamento a lungo termine con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA viene condotto nei pazienti provenienti dagli studi 445-102 e 445-103. In questo studio di estensione in aperto tutti i pazienti hanno ricevuto IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA. Per i pazienti provenienti dagli studi 445-102 (n = 400) e 445-103 (n = 107), un’analisi di efficacia ad interim è stata condotta al completamento della visita alla settimana 24 dello studio 445-105.

I pazienti omozigoti per la mutazione F508del che sono stati trattati con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA nello studio 445-103, e che hanno continuato il medesimo trattamento nello studio 445-105, hanno evidenziato miglioramenti della ppFEV1, del punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R e del cloruro nel sudore, mantenuti per tutte le 28 settimane di trattamento cumulativo (ossia fino alla settimana 24 dello studio 445-105 compresa). Gli esiti del tasso di eventi annualizzato di esacerbazione polmonare per tutte le 28 settimane di trattamento cumulativo (ossia fino alla settimana 24 dello studio 445-105 compresa), dell’IMC e dello z-score dell’IMC a 28 settimane di trattamento cumulativo (alla settimana 24 dello studio 445-105) erano coerenti con quelli osservati nei pazienti con i genotipi valutati nello studio 445-102.

Popolazione pediatrica

Pazienti pediatrici di età compresa tra 6 e < 12 anni

Studio 445-106

Nello studio 445-106 è stato valutato l’endpoint primario di sicurezza e tollerabilità fino a 24 settimane comprese. Gli endpoint secondari consistevano nella valutazione della farmacocinetica e dell’efficacia.

Vedere la Tabella 8 per una sintesi degli esiti di efficacia secondari.

Tabella 8: Analisi di efficacia secondarie, set di dati per l’analisi completa (n = 66) (studio 445-106)
Analisi Basale Media (DS) Variazione assoluta fino alla settimana 12 compresa Variazione
intragruppo (IC al 95%)
Variazione assoluta fino alla settimana 24 compresa Variazione intragruppo
(IC al 95%)**
ppFEV1 (punti percentuali) n = 62
88,8 (17,7)
n = 59
9,6 (7,3; 11,9)
n = 59
10,2 (7,9; 12,6)
Punteggio del dominio respiratorio del CFQ-R (punti) n = 65
80,3 (15,2)
n = 65
5,6 (2,9; 8,2)
n = 65
7,0 (4,7; 9,2)
z-score dell’IMC per età n = 66
-0,16 (0,74)
n = 58
0,22 (0,13;
0,30)4
n = 33
0,37 (0,26; 0,48)
±
z-score del peso per età n = 66
-0,22 (0,76)
n = 58
0,13 (0,07;
0,18)4
n = 33
0,25 (0,16; 0,33)
±
z-score della statura per età n = 66
-0,11 (0,98)
n = 58
-0,03 (-0,06;
0,00)4
n = 33
-0,05 (-0,12;
0,01)
Numero di esacerbazioni polmonari NA NA n = 66
4 (0,12) ††
LCI2.5 n = 53
9,77 (2,68)
n = 48
-1,83
(-2,18; -1,49)
n = 50
-1,71
(-2,11; -1,30)
DS: deviazione standard; IC: intervallo di confidenza; ppFEV1: percentuale del valore predetto del volume espiratorio forzato in 1 secondo; CFQ-R: questionario della fibrosi cistica rivisto; IMC: indice di massa corporea; NA: non applicabile; LCI: indice di clearance polmonare.
‡ Un’esacerbazione polmonare era definita come modifica della terapia antibiotica (e.v., per inalazione o orale), a seguito di 4 o più di 12 segni/sintomi sino-polmonari prespecificati.
†† Numero di eventi e tasso stimato di eventi per anno sulla base di 48 settimane per anno. # Alla valutazione della settimana 12.
± Alla valutazione della settimana 24.
** Non tutti i partecipanti inclusi nelle analisi avevano dati disponibili per tutte le visite di follow-up, in particolare dalla settimana 16 in poi. La pandemia di COVID-19 ha ostacolato la raccolta dei dati alla settimana 24, mentre ha avuto un minore impatto sui dati alla settimana 12.

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per la fibrosi cistica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica di ELX, TEZ e IVA è simile in soggetti adulti sani e pazienti con FC. In seguito all’inizio della somministrazione una volta al giorno di ELX e TEZ e della somministrazione due volte al giorno di IVA, le concentrazioni plasmatiche di ELX, TEZ e IVA raggiungono lo steady state entro circa 7 giorni per ELX, entro 8 giorni per TEZ ed entro 3-5 giorni per IVA. Con la somministrazione di IVA/TEZ/ELX allo steady state, il rapporto di accumulo è circa 3,6 per ELX, 2,8 per TEZ e 4,7 per IVA. I parametri farmacocinetici chiave per ELX, TEZ e IVA allo steady state in pazienti con FC di età pari e superiori a 12 anni sono riportati nella Tabella 9.

Tabella 9. Parametri farmacocinetici medi (DS) di ELX, TEZ e IVA allo steady state nei pazienti con FC di età pari e superiore a 12 anni
Dose Principio attivo Cmax (mcg/mL) AUC0-24h,ss o AUC0-12h,ss
(mcg∙h/mL)*
IVA 150 mg ogni
12 ore/TEZ 100 mg e ELX 200 mg una volta al giorno
ELX 9,15 (2,09) 162 (47,5)
TEZ 7,67 (1,68) 89,3 (23,2)
IVA 1,24 (0,34) 11,7 (4,01)
*AUC0-24h per ELX e TEZ e AUC0-12h per IVA
DS: deviazione standard; Cmax: concentrazione massima osservata; AUCss: area sotto la curva concentrazione/tempo allo steady state.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di ELX, somministrato per via orale a stomaco pieno, è di circa l’80%. ELX viene assorbito con un tempo mediano (intervallo) alla concentrazione massima (tmax) di circa 6 ore (da 4 a 12 ore), mentre il tmax mediano (intervallo) di TEZ e IVA è rispettivamente di circa 3 ore (da 2 a 4 ore) e 4 ore (da 3 a 6 ore).

L’esposizione a ELX (AUC) aumenta di circa 1,9-2,5 volte in caso di somministrazione con un pasto a moderato contenuto di grassi, rispetto alla somministrazione a digiuno. L’esposizione a IVA aumenta di circa 2,5-4 volte in caso di somministrazione con pasti contenenti grassi, rispetto alla somministrazione a digiuno, mentre il cibo non ha alcun effetto sull’esposizione a TEZ (vedere paragrafo 4.2).

Distribuzione

ELX si lega per > 99% alle proteine plasmatiche e TEZ si lega per circa il 99% alle proteine plasmatiche, in entrambi i casi principalmente all’albumina. IVA si lega per circa il 99% alle proteine plasmatiche, principalmente all’albumina e anche all’alfa-1 glicoproteina acida e alla gamma-globulina umana. Dopo la somministrazione orale di IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA, il volume di distribuzione apparente medio (± DS) di ELX, TEZ e IVA è stato rispettivamente 53,7 L (17,7), 82,0 L (22,3) e 293 L (89,8). ELX, TEZ e IVA non si ripartiscono in maniera preferenziale negli eritrociti umani.

Biotrasformazione

ELX è ampiamente metabolizzato nell’uomo, principalmente dal CYP3A4/5. In seguito alla somministrazione orale di una dose singola di 200 mg di 14C-ELX a soggetti maschi sani, M23-ELX è risultato l’unico metabolita principale circolante. M23-ELX ha una potenza simile a quella di ELX ed è considerato farmacologicamente attivo.

TEZ è ampiamente metabolizzato nell’uomo, principalmente dal CYP3A4/5. In seguito alla somministrazione orale di una dose singola di 100 mg di 14C-TEZ a soggetti maschi sani, M1-TEZ, M2-TEZ e M5-TEZ sono risultati i 3 principali metaboliti di TEZ circolanti nell’uomo. M1-TEZ ha una potenza simile a quella di TEZ ed è considerato farmacologicamente attivo. M2-TEZ è molto meno attivo farmacologicamente di TEZ o di M1-TEZ, mentre M5-TEZ non è considerato farmacologicamente attivo. Un altro metabolita minore circolante, M3-TEZ, si forma per glucuronidazione diretta di TEZ.

Anche IVA è ampiamente metabolizzato nell’uomo. I dati in vitro e in vivo indicano che IVA è metabolizzato principalmente dal CYP3A4/5. M1-IVA e M6-IVA sono i due metaboliti principali di IVA nell’uomo. M1-IVA ha circa un sesto della potenza di IVA ed è considerato farmacologicamente attivo. M6-IVA non è considerato farmacologicamente attivo.

Nei pazienti con genotipo eterozigote per il CYP3A4*22 l’esposizione a TEZ, IVA ed ELX è simile a quella indotta dalla somministrazione concomitante di un inibitore debole del CYP3A4, il cui effetto è risultato essere non clinicamente rilevante. Non si ritiene necessario un aggiustamento della dose di TEZ, IVA o ELX. Si prevede un effetto più forte nei pazienti con genotipo omozigote per il CYP3A4*22. Tuttavia, non sono disponibili dati per tali pazienti.

Eliminazione

Dopo somministrazioni ripetute a stomaco pieno, i valori medi (± DS) di clearance apparente di ELX, TEZ e IVA allo steady state sono stati rispettivamente 1,18 (0,29) L/h, 0,79 (0,10) L/h e 10,2 (3,13) L/h. Le emivite terminali medie (DS) di ELX, TEZ e IVA dopo somministrazione delle compresse di IVA/TEZ/ELX in associazione a dose fissa sono rispettivamente di circa 24,7 (4,87) ore, 60,3 (15,7) ore e 13,1 (2,98) ore. L’emivita media (DS) effettiva di TEZ dopo somministrazione delle compresse di IVA/TEZ/ELX in associazione a dose fissa è di 11,9 (3,79) ore.

In seguito a somministrazione orale di 14C-ELX da solo, la maggior parte di ELX (87,3%) è stata eliminata con le feci, principalmente sotto forma di metaboliti.

In seguito a somministrazione orale di 14C-TEZ da solo, la maggior parte della dose (72%) è stata escreta nelle feci (immodificata o come M2-TEZ) e circa il 14% è stato recuperato nelle urine (prevalentemente come M2-TEZ), con conseguente recupero complessivo medio dell’86% fino a 26 giorni dopo la dose.

Dopo la somministrazione orale di 14C-IVA da solo, la maggior parte di IVA (87,8%) è stata eliminata con le feci, dopo conversione metabolica.

Per ELX, TEZ e IVA vi è stata un’escrezione urinaria trascurabile di medicinale immodificato. Compromissione epatica ELX, da solo o in associazione a TEZ e IVA, non è stato studiato in soggetti con grave compromissione epatica (Child-Pugh Classe C, punteggio 10-15). Dopo la somministrazione di dosi ripetute di ELX, TEZ e IVA per 10 giorni, i soggetti con moderata compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh Classe B, punteggio da 7 a 9) presentavano un’AUC di circa il 25% più elevata e una Cmax del 12% più elevata per ELX, un’AUC più elevata del 73% e una Cmax più elevata del 70% per M23-ELX, un’AUC più elevata del 20% ma una Cmax simile per TEZ, un’AUC ridotta del 22% e una Cmax ridotta del 20% per M1-TEZ e un’AUC più elevata di 1,5 volte e una Cmax del 10% più elevata per IVA, rispetto ai soggetti sani abbinati per caratteristiche demografiche. Gli effetti della moderata compromissione della funzionalità epatica sull’esposizione totale (basati sui valori sommati di ELX e del suo metabolita M23-ELX) erano un’AUC più elevata del 36% e una Cmax più elevata del 24%, rispetto ai soggetti sani abbinati per caratteristiche demografiche (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.8).

Tezacaftor e ivacaftor

Dopo la somministrazione di dosi ripetute di TEZ e IVA per 10 giorni, i soggetti con moderata compromissione della funzionalità epatica presentavano un’AUC di circa il 36% più elevata e una Cmax del 10% più elevata per TEZ e un’AUC di 1,5 volte più elevata ma Cmax simile per IVA, rispetto ai soggetti sani abbinati per caratteristiche demografiche.

Ivacaftor

In uno studio condotto con IVA da solo, i soggetti con moderata compromissione della funzionalità epatica presentavano Cmax di IVA simile, ma un’AUC0-∞ di circa 2,0 volte più elevata, rispetto ai soggetti sani abbinati per caratteristiche demografiche.

Compromissione renale

ELX, da solo o in associazione a TEZ e IVA, non è stato studiato in pazienti con grave compromissione renale [tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) inferiore a 30 mL/min] o in pazienti con malattia renale allo stadio terminale.

In studi di farmacocinetica nell’uomo condotti con ELX, TEZ e IVA, l’eliminazione di ELX, TEZ e IVA nelle urine è stata minima (solo rispettivamente lo 0,23%, il 13,7% [lo 0,79% come medicinale immodificato] e il 6,6% della radioattività totale).

Sulla base di un’analisi di farmacocinetica (PK) di popolazione, l’esposizione a ELX è risultata simile nei pazienti con lieve compromissione renale (n = 75, eGFR da 60 a meno di 90 mL/min) rispetto a quelli con funzionalità renale nella norma (n = 341, eGFR 90 mL/min o superiore).

Un’analisi di farmacocinetica di popolazione condotta su 817 pazienti trattati con TEZ da solo o in associazione a IVA in studi di Fase 2 o Fase 3 ha indicato che una compromissione renale lieve (n = 172; eGFR da 60 a meno di 90 mL/min) e moderata (n = 8; eGFR da 30 a meno di 60 mL/min) non ha influito in misura significativa sulla clearance di TEZ (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Sesso

I parametri farmacocinetici di ELX (244 maschi rispetto a 174 femmine), TEZ e IVA sono simili in maschi e femmine.

Etnia

Sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione, l’etnia non ha avuto un effetto clinicamente significativo sull’esposizione a ELX nei soggetti bianchi (n = 373) e non bianchi (n = 45). I gruppi etnici non bianchi erano costituiti da 30 soggetti neri o afroamericani, 1 soggetto di più origini etniche e 14 di altra origine etnica (nessun asiatico).

Dati farmacocinetici molto limitati indicano un’esposizione di TEZ paragonabile nei soggetti bianchi (n = 652) e non bianchi (n = 8). I gruppi etnici non bianchi erano costituiti da 5 soggetti neri o afroamericani e 3 nativi delle Hawaii o di altre isole del Pacifico.

L’etnia non ha avuto un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di IVA nei soggetti bianchi (n = 379) e non bianchi (n = 29), sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione. I gruppi etnici non bianchi erano costituiti da 27 afroamericani e 2 asiatici.

Anziani

Gli studi clinici condotti con IVA/TEZ/ELX in associazione a IVA non includevano un numero di pazienti di età pari e superiore a 65 anni sufficiente a determinare se la risposta in questi pazienti sia diversa da quella degli adulti più giovani (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Popolazione pediatrica

Le esposizioni a ELX, TEZ e IVA osservate negli studi di fase 3, determinate mediante un’analisi farmacocinetica di popolazione, sono riportate per fascia d’età nella Tabella 10. Le esposizioni a ELX, TEZ e IVA nei pazienti di età compresa tra 6 e meno di 18 anni rientrano nell’intervallo osservato nei pazienti di età pari e superiore a 18 anni.

Tabella 10. Esposizioni medie (DS) a ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ e IVA osservate allo steady state per fascia d’età e dose somministrata
Fascia d’età Dose ELX AUC0-24h,ss
(mcg∙h/mL)
M23-ELX AUC0-
24h,ss
(μg∙h/mL)
TEZ AUC0-24h,ss
(mcg∙h/mL)
M1-TEZ AUC
0-24h,
ss
(μg∙h/mL)
IVA AUC0-12h,ss
(mcg∙h/mL)
Pazienti (da 6 a
< 12 anni di peso < 30 kg) (n = 36)
IVA 75 mg
ogni 12 ore/
TEZ 50 mg
una volta al giorno/ ELX 100 mg una volta al
giorno
116 (39,4) 45,4
(25,2)
67,0 (22,3) 153 (36,5) 9,78 (4,50)
Pazienti (da 6 a
< 12 anni di peso ≥ 30 kg) (n = 30)
IVA 150 mg
ogni 12 ore/
TEZ 100 mg
una volta al giorno/ ELX 200 mg una volta al giorno
195 (59,4) 104 (52) 103 (23,7) 220 (37,5) 17,5 (4,97)
Pazienti adolescenti (da 12 a < 18 anni)
(n = 72)
IVA 150 mg
ogni 12 ore/
TEZ 100 mg
una volta al giorno/ ELX 200 mg una volta al giorno
147 (36,8) 58,5
(25,6)
88,8 (21,8) 148 (33,3) 10,6 (3,35)
Pazienti adulti
(≥ 18 anni)
(n = 179)
IVA 150 mg
ogni 12 ore/
TEZ 100 mg
una volta al giorno/ ELX 200 mg una
volta al giorno
168 (49,9) 64,6
(28,9)
89,5 (23,7) 128 (33,7) 12,1 (4,17)
DS: deviazione standard; AUCSS: area sotto la curva concentrazione/tempo allo steady state.

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05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Elexacaftor

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute e genotossicità. La valutazione del potenziale cancerogeno di ELX è attualmente in corso.

Fertilità e gravidanza

Il livello senza effetti avversi osservabili (NOAEL) per i risultati di fertilità è stato di 55 mg/kg/die (2 volte la dose massima raccomandata nell’uomo sulla base delle AUC sommate di ELX e del suo metabolita) nei maschi di ratto e 25 mg/kg/die (4 volte la dose massima raccomandata nell’uomo sulla base delle AUC sommate di ELX e del suo metabolita) nelle femmine di ratto. Nel ratto, a dosi superiori alla dose massima tollerata, degenerazione e atrofia dei tubuli seminiferi sono correlate a oligospermia/aspermia e detriti cellulari negli epididimi. Nei testicoli del cane, minima o lieve degenerazione/atrofia bilaterale dei tubuli seminiferi era presente nei maschi a cui era stata somministrata una dose di 14 mg/kg/die di ELX (14 volte la dose massima raccomandata nell’uomo sulla base delle AUC sommate di ELX e del suo metabolita); tale condizione non si è risolta durante il periodo di recupero, tuttavia non ha avuto ulteriori sequele. Non è nota la rilevanza di questi risultati per l’uomo.

ELX non è risultato teratogeno nei ratti a una dose di 40 mg/kg/die e nei conigli a una dose di 125 mg/kg/die (rispettivamente circa 9 e 4 volte la dose massima raccomandata nell’uomo, sulla base delle AUC sommate di ELX e del suo metabolita [per il ratto] e dell’AUC di ELX [per il coniglio]), con riscontri sullo sviluppo limitati a una riduzione del peso corporeo fetale medio a ≥ 25 mg/kg/die.

Il passaggio transplacentare di ELX è stato osservato in femmine di ratto gravide. Tezacaftor I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità della riproduzione e dello sviluppo. Il passaggio transplacentare di TEZ è stato osservato in femmine di ratto gravide.

Ivacaftor

I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità e potenziale cancerogeno.

Fertilità e gravidanza

Il NOAEL per i risultati di fertilità è stato di 100 mg/kg/die (5 volte la dose massima raccomandata nell’uomo sulla base delle AUC sommate di IVA e dei suoi metaboliti) nei maschi di ratto e 100 mg/kg/die (3 volte la dose massima raccomandata nell’uomo sulla base delle AUC sommate di IVA e dei suoi metaboliti) nelle femmine di ratto.

Nello studio pre- e post-natale, IVA ha ridotto gli indici di sopravvivenza e allattamento e ha causato una riduzione del peso corporeo della prole. Il NOAEL per la vitalità e la crescita nella prole fornisce un livello di esposizione pari circa a 3 volte l’esposizione sistemica di IVA e dei suoi metaboliti nelle persone adulte alla dose massima raccomandata nell’uomo. È stato osservato un passaggio transplacentare di IVA in femmine di ratto e di coniglio gravide.

Studi su animali giovani

Evidenze di cataratta sono state osservate in ratti giovani trattati, dal 7° al 35° giorno post-natale, a livelli di esposizione di IVA 0,21 volte la dose umana massima raccomandata sulla base dell’esposizione sistemica di IVA e dei suoi metaboliti. Questo risultato non è stato osservato nei feti di ratto di madri trattate con IVA dal 7° al 17° giorno di gestazione, in prole di ratto esposta a IVA attraverso l’ingestione di latte fino al 20° giorno post-natale, in ratti di 7 settimane di età, o in cani da 3,5 a 5 mesi di età trattati con IVA. Non è nota la potenziale rilevanza di questi risultati per l’uomo (vedere paragrafo 4.4).

Ivacaftor/tezacaftor/elexacaftor

Studi di tossicità a dosi ripetute in associazione condotti nei ratti e nei cani, che prevedevano la somministrazione concomitante di ELX, TEZ e IVA per valutare il potenziale di tossicità additiva e/o sinergica, non hanno prodotto tossicità o interazioni inattese. Il potenziale di tossicità sinergica sulla riproduzione maschile non è stato valutato.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa Ipromellosa (E464) Ipromellosa acetato succinato Sodio laurilsolfato (E487) Croscarmellosa sodica (E468) Cellulosa microcristallina (E460(i)) Magnesio stearato (E470b) Film di rivestimento della compressa Ipromellosa (E464) Idrossipropilcellulosa (E463) Titanio biossido (E171) Talco (E553b) Ossido di ferro giallo (E172) Ossido di ferro rosso (E172)

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni

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06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister composto da PCTFE (policlorotrifluoroetilene)/PVC (polivinilcloruro) con foglio di copertura di alluminio con supporto in carta.

Confezione da 56 compresse (4 blister con cartoncino di supporto da 14 compresse ciascuno).

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited 28-32 Pembroke Street Upper Dublin 2, D02 EK84 Irlanda

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/20/1468/001 EU/1/20/1468/002

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 21 agosto 2020

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 15/03/2022

 


 

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