Tivicay

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Tivicay: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Tivicay 10 mg compresse rivestite con film Tivicay 25 mg compresse rivestite con film Tivicay 50 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Tivicay 10 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene dolutegravir sodio equivalente a 10 mg di dolutegravir.

Tivicay 25 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene dolutegravir sodio equivalente a 25 mg di dolutegravir.

Tivicay 50 mg compresse rivestite con film

Ogni compressa rivestita con film contiene dolutegravir sodio equivalente a 50 mg di dolutegravir.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Indice

a rivestita con film (compressa)

Tivicay 10 mg compresse rivestite con film

Compresse di colore bianco, rotonde, biconvesse di circa 6 mm di diametro con inciso ‘SV 572’su un lato e ‘10’ sull’altro lato.

Tivicay 25 mg compresse rivestite con film

Compresse di colore giallo paglierino, rotonde, biconvesse di circa 7 mm di diametro con inciso ‘SV 572’su un lato e ‘25’ sull’altro lato.

Tivicay 50 mg compresse rivestite con film

Compresse di colore giallo, rotonde, biconvesse di circa 9 mm di diametro con inciso ‘SV 572’su un lato e ‘50’ sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Tivicay è indicato in associazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento dell’infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) negli di adulti, adolescenti e bambini di età pari o superiore a 6 anni e di peso corporeo di almeno 14 kg.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Tivicay deve essere prescritto da un medico con esperienza nella gestione dell’infezione da HIV. Posologia

Adulti

Pazienti con infezione da HIV-1 senza resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi documentata o clinicamente sospetta

La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg per via orale una volta al giorno.

Dolutegravir deve essere somministrato due volte al giorno in questa popolazione se co-somministrato con alcuni medicinali (ad esempio, efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina). Fare riferimento al paragrafo 4.5.

Pazienti con infezione da HIV-1 con resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi (documentata o clinicamente sospetta)

La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno.

In presenza di resistenza documentata che comprende la mutazione Q148 + 2 mutazioni secondarie da G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, i modelli suggeriscono che può essere preso in considerazione un aumento della dose per i pazienti con limitate opzioni terapeutiche (meno di 2 agenti attivi) a causa della avanzata resistenza a più classi (vedere paragrafo 5.2).

La decisione di utilizzare dolutegravir in tali pazienti si deve basare sul meccanismo di resistenza agli inibitori dell’integrasi (vedere paragrafo 5.1).

Adolescenti da 12 a meno di 18 anni e di peso corporeo di almeno 20 kg

Nei pazienti con infezione da HIV-1 senza resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi, la dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg una volta al giorno. In alternativa, se preferibile, possono essere assunti 25 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 5.2). In presenza di resistenza agli inibitori dell’integrasi, non ci sono dati sufficienti per raccomandare una dose di dolutegravir negli adolescenti.

Bambini da 6 a meno di 12 anni e di peso corporeo di almeno 14 kg

Nei pazienti con infezione da HIV-1 senza resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi, la dose raccomandata di dolutegravir è stabilita sulla base del peso corporeo del bambino (vedere Tabella 1 e paragrafo 5.2).

Tabella 1 Raccomandazioni inerenti la dose pediatrica per compresse rivestite con film

Peso corporeo (kg) Dose
da 14 a meno di 20 40 mg una volta al giorno
20 o superiore 50 mg una volta al giorno

In alternativa, se si preferisce, la dose può essere suddivisa in 2 dosi equivalenti, con una dose assunta al mattino e una dose assunta alla sera (vedere Tabella 2 e paragrafo 5.2).

Tabella 2 Raccomandazioni inerenti la dose pediatrica alternativa per compresse rivestite con film

Peso corporeo (kg) Dose
da 14 a meno di 20 20 mg due volte al giorno
20 o superiore 25 mg due volte al giorno

In presenza di resistenza agli inibitori dell’integrasi, vi sono dati insufficienti per raccomandare una dose di dolutegravir nei bambini.

Compresse dispersibili

Tivicay è disponibile in compresse rivestite con film per pazienti di età pari o superiore a 6 anni e che pesano almeno 14 kg. Tivicay è anche disponibile in compresse dispersibili per pazienti di età pari o superiore a

4 settimane e che pesano almeno 3 kg, o per i pazienti per i quali le compresse rivestite con film non sono adatte. I pazienti possono passare dalle compresse rivestite con film alle compresse dispersibili. Tuttavia, la biodisponibilità delle compresse rivestite con film e delle compresse dispersibili non è comparabile, pertanto non sono intercambiabili su base di milligrammo per milligrammo (vedere paragrafo 5.2). Ad esempio, la dose raccomandata negli adulti per le compresse rivestite con film è di 50 mg rispetto a 30 mg per le compresse dispersibili. I pazienti che passano dalla formulazione in compresse rivestite con film a quella in compresse dispersibili devono seguire le raccomandazioni di dosaggio che sono specifiche per quella formulazione.

Dosi dimenticate

Se il paziente dimentica una dose di Tivicay, il paziente deve prendere Tivicay appena possibile solo se mancano più di 4 ore all’assunzione della dose successiva prevista. Se l’assunzione della dose successiva è prevista entro le 4 ore, il paziente non deve prendere la dose dimenticata ma semplicemente assumere la dose usuale al momento stabilito.

Anziani

I dati disponibili sull’impiego di dolutegravir nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati. Non vi sono prove che i pazienti anziani richiedano una dose differente rispetto ai pazienti adulti più giovani (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (CrCl <30 mL/min, non in dialisi) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati nei soggetti in dialisi nonostante non siano attese differenze nella farmacocinetica in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh grado A o B) non è richiesto alcun aggiustamento della dose. Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica severa (Child-Pugh grado C); pertanto dolutegravir deve essere usato con cautela in tali pazienti (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Dolutegravir è anche disponibile in compresse dispersibili per bambini da 4 settimane di età in poi e con un peso corporeo di almeno 3 kg. Tuttavia, la sicurezza e l’efficacia di dolutegravir nei bambini di età inferiore a 4 settimane o di peso corporeo inferiore a 3 kg non sono state ancora stabilite. In presenza di resistenza agli inibitori dell’integrasi, vi sono dati insufficienti per raccomandare una dose di dolutegravir nei bambini e negli adolescenti. I dati al momento disponibili sono riportati nel paragrafo 4.8, 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Tivicay può essere somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 5.2). In presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi, Tivicay deve essere assunto preferibilmente con il cibo per aumentare l’esposizione (soprattutto nei pazienti con mutazioni Q148) (vedere paragrafo 5.2).

Per ridurre il rischio di soffocamento, i pazienti non devono ingerire più di una compressa alla volta e, dove possibile, i bambini con un peso corporeo da 14 kg a meno di 20 kg devono assumere preferibilmente la formulazione compressa dispersibile.

04.3 Controindicazioni

Indice

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Medicinali con ridotte finestre terapeutiche, che sono substrati del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), incluso ma non limitato a fampridina (nota anche come dalfampridina; vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

Sebbene un’efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Si devono prendere precauzioni per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi di particolare interesse

La decisione di usare dolutegravir in presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi deve tenere conto del fatto che l’attività di dolutegravir è considerevolmente compromessa per ceppi virali con mutazione Q148+≥2 mutazioni secondarie da G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (vedere paragrafo 5.1). Non è certo in che misura dolutegravir fornisca efficacia aggiuntiva in presenza di tale resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi (vedere paragrafo 5.2).

Reazioni di ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità con dolutegravir caratterizzate da rash, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzioni d’organo incluse gravi reazioni epatiche. Dolutegravir e altri medicinali sospetti devono essere interrotti immediatamente qualora si sviluppino segni o sintomi di reazioni di ipersensibilità (che comprendono, ma che non sono limitati a, grave rash o rash accompagnato da aumento degli enzimi epatici, febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, eosinofilia, angioedema). Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese le aminotransferasi epatiche e la bilirubina. Il ritardo nell’interruzione del trattamento con dolutegravir o con altri principi attivi sospetti dopo la comparsa dell’ipersensibilità può dar luogo ad una reazione allergica pericolosa per la vita.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti affetti da HIV con deficienza immunitaria severa al momento della istituzione della terapia antiretrovirale di associazione (combination antiretroviral therapy – CART), può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residuali e causare condizioni cliniche gravi, o il peggioramento dei sintomi. Solitamente, tali reazioni sono state osservate entro le primissime settimane o mesi dall’inizio della CART. Esempi indicativi sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e la polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere instaurato un trattamento adeguato. Sono stati anche segnalati disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves e l’epatite autoimmune) in un contesto di riattivazione immunitaria; tuttavia il tempo di insorgenza segnalato è più variabile e tali eventi possono verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Un aumento dei valori dei parametri biochimici epatici coerente con la sindrome da riattivazione immunitaria è stato osservato in alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C all’inizio della terapia con dolutegravir. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici epatici nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C. Nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B si deve porre un’attenzione particolare nell’iniziare o mantenere una terapia efficace contro l’epatite B (riferendosi alle linee guida per il trattamento), quando si inizia una terapia con dolutegravir (vedere paragrafo 4.8).

Infezioni opportunistiche

Pubblicità

I pazienti devono essere informati che dolutegravir o qualsiasi altra terapia antiretrovirale non guarisce l’infezione da HIV e che essi possono ancora sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto attento controllo clinico da parte del medico con esperienza nel trattamento di queste malattie associate all’HIV.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Devono essere evitati i fattori che diminuiscono l’esposizione a dolutegravir in presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi. Questo include la co-somministrazione di medicinali che riducono l’esposizione a dolutegravir (ad esempio antiacidi contenenti magnesio/alluminio, integratori di ferro e calcio, multivitaminici e agenti inducenti, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), tipranavir/ritonavir, rifampicina, erba di S. Giovanni e alcuni medicinali antiepilettici) (vedere

paragrafo 4.5).

Dolutegravir aumenta le concentrazioni di metformina. Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la co-somministrazione di dolutegravir e metformina usata per mantenere il controllo della glicemia (vedere paragrafo 4.5). Metformina è eliminata per via renale e pertanto è importante monitorare la funzionalità renale quando viene co-somministrata con dolutegravir. Questa associazione può aumentare il rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata (stadio 3a clearance della creatinina [CrCl] 45– 59 mL/min) e si raccomanda un approccio prudente. Deve essere fortemente presa in considerazione una riduzione della dose di metformina.

Osteonecrosi

Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (includendo l’impiego di corticosteroidi, bifosfonati, il consumo di alcol, l’immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo alla CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni o difficoltà nel movimento.

Peso corporeo e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso corporeo e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono essere in parte correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso corporeo non esiste un’evidenza solida che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli dei lipidi ematici e del glucosio si fa riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Lamivudina e dolutegravir

Il regime a due farmaci di dolutegravir 50 mg una volta al giorno e lamivudina 300 mg una volta al giorno è stato valutato in due ampi studi randomizzati e in cieco, GEMINI 1 e GEMINI 2 (vedere paragrafo 5.1).

Questo regime è appropriato solo per il trattamento dell’infezione da HIV-1 in assenza di resistenza nota o sospetta alla classe degli inibitori dell’integrasi o a lamivudina.

Eccipienti

Tivicay contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè è essenzialmente ‘senza sodio’.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetto di altri agenti sulla farmacocinetica di dolutegravir

Devono essere evitati tutti i fattori che diminuiscono l’esposizione a dolutegravir in presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi.

Dolutegravir è eliminato principalmente attraverso la via metabolica mediata da UGT1A1. Dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp, e BCRP; pertanto i medicinali che inducono questi enzimi possono diminuire le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir e ridurre l’effetto terapeutico di

dolutegravir (vedere Tabella 3). La co-somministrazione di dolutegravir e altri medicinali che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir (vedere Tabella 3).

L’assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcuni agenti antiacidi (vedere Tabella 3). Effetto di dolutegravir sulla farmacocinetica di altri agenti

In vivo, dolutegravir non ha avuto un effetto su midazolam, un substrato del CYP3A4. Sulla base di dati in vivo e/o in vitro, non si prevede che dolutegravir abbia effetto sulla farmacocinetica dei medicinali che sono substrati di qualsiasi enzima o trasportatore principale come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp (per ulteriori informazioni vedere paragrafo 5.2).

In vitro, dolutegravir ha inibito il trasportatore renale dei cationi organici di tipo 2 (OCT2) e il trasportatore multidrug and toxin extrusion transporter (MATE) 1. In vivo, è stata osservata nei pazienti una diminuzione del 10-14% della clearance della creatinina (la frazione secreta dipende dal trasporto di OCT2 e MATE-1). In vivo, dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali per i quali l’escrezione è dipendente da OCT2 e/o MATE-1 [ad esempio, fampridina (nota anche come dalfampridina), metformina] (vedere Tabella 3).

In vitro, dolutegravir ha inibito i trasportatori dell’assorbimento renale, i trasportatori degli anioni organici (OAT1) e OAT3. Sulla base della mancanza di effetto sulla farmacocinetica in vivo del substrato di OAT tenofovir, è improbabile l’inibizione in vivo di OAT1. L’inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo.

Dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali la cui escrezione è dipendente da OAT3.

Nella Tabella 3 sono elencate le interazioni stabilite e potenziali con medicinali antiretrovirali e non antiretrovirali selezionati.

Tabella delle interazioni

Le interazioni tra dolutegravir e medicinali co-somministrati sono elencate nella Tabella 3 (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “Cmax”, concentrazione alla fine dell’intervallo di dose come “Cτ”).

Tabella 3: Interazioni farmacologiche

Farmaci per area terapeutica Interazioni
variazione della media geometrica (%)
Raccomandazioni relative alla co- somministrazione
Agenti antivirali HIV-1
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa
Etravirina senza inibitori della proteasi potenziati Dolutegravir 
AUC  71%
Cmax
52%
Cτ  88%
Etravirina senza inibitori della proteasi potenziati diminuisce la concentrazione plasmatica di dolutegravir.
La dose
raccomandata di dolutegravir negli adulti è
di 50 mg due volte al giorno quando co-
Etravirina  somministrato con etravirina senza inibitori
(induzione degli enzimi della proteasi potenziati.
Nei pazienti
UGT1A1 e CYP3A) pediatrici la dose quotidiana in base al peso
corporeo deve essere somministrata due
volte al giorno.
Dolutegravir non deve
essere usato con etravirina senza co-
somministrazione di atazanavir/ritonavir,
darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir in
pazienti resistenti agli INI (vedere di
seguito nella tabella).
Lopinavir/ritonavir + etravirina Dolutegravir  AUC 
11%
Cmax
7%
Cτ  28%
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
LPV 
RTV 
Darunavir/ritonavir + etravirina Dolutegravir 
AUC  25%
Cmax
12%
Cτ  36%
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
DRV 
RTV 
Efavirenz Dolutegravir 
AUC  57%
Cmax
39%
Cτ  75%
La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con efavirenz.
Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in
base al peso corporeo deve essere
Efavirenz  (controlli somministrata due volte al giorno.
storici)
(induzione degli enzimi In presenza di resistenza alla classe degli
UGT1A1 e CYP3A) inibitori dell’integrasi devono essere
considerate associazioni alternative che non
includano efavirenz (vedere paragrafo 4.4).
Nevirapina Dolutegravir 
(non studiata, è attesa una riduzione nell’esposizione simile a quella osservata con efavirenz a causa dell’induzione)
La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con nevirapina.
Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno.
In presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi devono essere considerate associazioni alternative che non includano nevirapina (vedere
paragrafo 4.4).
Rilpivirina Dolutegravir 
AUC  12%
Cmax
13%
Cτ  22% Rilpivirina
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa
Tenofovir Dolutegravir 
AUC  1%
Cmax
3%
Cτ  8% Tenofovir
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Inibitori della proteasi
Atazanavir Dolutegravir 
AUC  91%
Cmax
50%
Cτ  180%
Atazanavir  (controlli storici)
(inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Tivicay non deve essere somministrato a dosi maggiori di 50 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir (vedere paragrafo 5.2) a causa della mancanza di dati.
Atazanavir/ritonavir Dolutegravir 
AUC  62%
Cmax
34%
Cτ  121%
Atazanavir 
Ritonavir
(inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Tivicay non deve essere somministrato a dosi maggiori di 50 mg due volte al giorno in associazione con atazanavir (vedere paragrafo 5.2) a causa della mancanza di dati.
Tipranavir/ritonavir (TPV+RTV) Dolutegravir 
AUC  59%
Cmax
47%
Cτ  76%
(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con tipranavir/ritonavir.
Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno.
In presenza di resistenza alla classe dell’integrasi, tale combinazione deve
essere evitata (vedere paragrafo 4.4).
Fosamprenavir/ ritonavir (FPV+RTV) Dolutegravir 
AUC  35%
Cmax
24%
Cτ  49%
(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose in assenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi.
In presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi devono essere considerate associazioni alternative che non
includano fosamprenavir/ritonavir.
Darunavir/ritonavir Dolutegravir 
AUC  22%
Cmax
11%
C24
38%
(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Lopinavir/ritonavir Dolutegravir 
AUC  4%
Cmax
0%
C24
6%
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Altri agenti antivirali
Daclatasvir Dolutegravir 
AUC  33%
Cmax
29%
C  45% Daclatasvir
Daclatasvir non ha modificato la concentrazione plasmatica di dolutegravir in misura clinicamente rilevante.
Dolutegravir non ha modificato la concentrazione plasmatica di daclatasvir.
Non è necessario alcun aggiustamento della
dose.
Altri agenti
Bloccanti del canale del potassio
Fampridina (nota anche come dalfampridina) Fampridina  La co-somministrazione di dolutegravir può potenzialmente provocare crisi epilettiche a causa dell’aumento della concentrazione plasmatica di fampridina mediante l’inibizione del trasportatore OCT2; la co- somministrazione non è stata studiata.
La co-somministrazione di fampridina con
dolutegravir è controindicata.
Anticonvulsivanti
Carbamazepina Dolutegravir 
AUC  49%
Cmax
33%
C  73%
La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con carbamazepina.
Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno.
Devono essere impiegate, dove possibile, alternative alla carbamazepina,
nei pazienti resistenti agli INI.
Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbital Dolutegravir 
(non studiata, diminuzione attesa dovuta all’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell’esposizione come osservata con carbamazepina)
La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con questi induttori metabolici.
Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno.
Devono essere usate, dove possibile, combinazioni alternative che non includano questi induttori metabolici, nei
pazienti resistenti agli INI.
Agenti azolici e anti-fungini
Chetoconazolo Fluconazolo Itraconazolo Posaconazolo
Voriconazolo
Dolutegravir 
(non studiata)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Sulla base dei dati di altri inibitori del CYP3A4, non è atteso un marcato aumento.
Prodotti erboristici
Erba di S.
Giovanni
Dolutegravir 
(non studiata, diminuzione attesa dovuta all’induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, è attesa una riduzione simile nell’esposizione come osservata con carbamazepina)
La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con l’Erba di S.
Giovanni.
Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno.
Devono essere usate, dove possibile, combinazioni alternative che non includano l’Erba di S.
Giovanni, nei pazienti resistenti
agli INI.
Antiacidi ed integratori
Antiacido contenente magnesio/alluminio Dolutegravir 
AUC  74%
Cmax
72%
(complesso che si lega agli ioni polivalenti)
Antiacidi contenenti magnesio/alluminio devono essere somministrati ben separati nel tempo dall’assunzione di dolutegravir (minimo 2 ore dopo o 6 ore prima).
Integratori di calcio Dolutegravir 
AUC  39%
Cmax
37%
C24
39%
(complesso che si lega agli ioni polivalenti)
Integratori di calcio, integratori di ferro o multivitaminici devono essere somministrati ben separati nel tempo dall’assunzione di dolutegravir (minimo 2 ore dopo o 6 ore prima).
Integratori di ferro Dolutegravir 
AUC  54%
Cmax
57%
C24
56%
(complesso che si lega agli ioni polivalenti)
Multivitaminici Dolutegravir 
AUC  33%
Cmax
35%
C24
32%
(complesso che si lega agli ioni polivalenti)
Corticosteroidi
Prednisone Dolutegravir 
AUC  11%
Cmax
6%
Cτ  17%
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Antidiabetici
Metformina Metformina 
Quando co-somministrata con dolutegravir 50 mg una volta al giorno: Metformina
AUC  79%
Cmax
66%
Quando co-somministrata con dolutegravir 50 mg due volte al giorno: Metformina
AUC  145 %
Cmax
111%
Si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando si inizia o si interrompe la co-somministrazione di dolutegravir e metformina per mantenere il controllo della glicemia.
Nei pazienti con compromissione renale moderata si deve considerare un aggiustamento della dose di metformina quando viene co-somministrata con dolutegravir, a causa dell’aumentato rischio di acidosi lattica nei pazienti con compromissione renale moderata dovuta all’aumentata concentrazione di metformina (vedere paragrafo 4.4).
Antimicobatterici
Rifampicina Dolutegravir 
AUC  54%
Cmax
43% Cτ 72%
(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando co-somministrato con rifampicina in assenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi.
Nei pazienti pediatrici la dose quotidiana in base al peso corporeo deve essere somministrata due volte al giorno.
In presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi tale associazione
deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4).
Rifabutina Dolutegravir 
AUC  5%
Cmax
16%
Cτ  30%
(induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)
Non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Contraccettivi orali
Etinil estradiolo (EE) e Norelgestromina (NGMN) Dolutegravir 
EE 
AUC  3%
Cmax
1%
NGMN 
AUC  2%
Cmax
11%
Dolutegravir non ha alcun effetto farmacodinamico sull’ormone luteinizzante (LH), sull’ormone follicolo stimolante (FSH) e sul progesterone.
Non è necessario alcun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali quando co- somministrati con dolutegravir.
Analgesici
Metadone Dolutegravir 
Metadone
AUC  2%
Cmax
0%
C  1%
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per entrambi gli agenti.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere consigliate sul potenziale rischio di difetti del tubo neurale con dolutegravir (vedere di seguito), tenendo anche in considerazione misure contraccettive efficaci.

Se una donna pianifica una gravidanza, i benefici e i rischi di continuare il trattamento con dolutegravir devono essere discussi con la paziente.

Gravidanza

L’esperienza umana proveniente da uno studio di sorveglianza sugli esiti alla nascita condotto in Botswana mostra un lieve aumento dei difetti del tubo neurale; 7 casi su 3.591 parti (0,19%; 95% CI 0,09%, 0,40%) in madri trattate con regimi contenenti dolutegravir al momento del concepimento rispetto a 21 casi su 19.361 parti (0,11%: 95% CI 0,07%, 0,17%) in donne esposte a regimi non contenenti dolutegravir al momento del concepimento.

L’incidenza dei difetti del tubo neurale nella popolazione generale varia da 0,5-1 caso ogni 1000 nati vivi (0,05-0,1 %). La maggior parte dei difetti del tubo neurale si verifica entro le prime 4 settimane di sviluppo embrionale dopo il concepimento (circa 6 settimane dopo l’ultimo ciclo mestruale). Se una gravidanza è confermata nel primo trimestre mentre viene assunto dolutegravir, si devono discutere con la paziente i benefici e i rischi di continuare dolutegravir o di passare ad un altro regime antiretrovirale tenendo conto dell’età gestazionale e del periodo di tempo critico dello sviluppo del difetto del tubo neurale.

I dati analizzati dal Registro delle Gravidanze degli Antiretrovirali (Antiretroviral Pregnancy Registry) non indicano un aumento del rischio di gravi difetti alla nascita in oltre 600 donne esposte a dolutegravir durante la gravidanza, ma sono al momento insufficienti per valutare il rischio di difetti del tubo neurale.

In studi di tossicologia riproduttiva animale, non sono stati identificati esiti avversi nello sviluppo, compresi i difetti del tubo neurale (vedere paragrafo 5.3). È stato dimostrato che negli animali dolutegravir attraversa la placenta.

Più di 1000 esiti di esposizione durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza non mostrano alcuna evidenza di aumento del rischio di tossicità fetale/neonatale. Dolutegravir può essere usato durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza quando il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Dolutegravir viene escreto nel latte materno in piccole quantità. Non ci sono informazioni sufficienti sugli effetti di dolutegravir nei neonati/bambini piccoli.

Si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino con latte materno i bambini in nessuna circostanza al fine di evitare la trasmissione dell’HIV.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti di dolutegravir sulla fertilità umana femminile o maschile. Gli studi sull’animale non indicano alcun effetto di dolutegravir sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Indice

I pazienti devono essere informati che sono stati segnalati capogiri durante il trattamento con dolutegravir. Lo stato clinico del paziente e il profilo delle reazioni avverse di dolutegravir deve essere tenuto presente quando viene presa in considerazione la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Indice

Riassunto del profilo di sicurezza

La reazione avversa più severa, osservata in un singolo paziente, è stata una reazione di ipersensibilità che includeva rash ed effetti epatici severi (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse emergenti durante il trattamento osservate più comunemente sono state nausea (13%), diarrea (18%) e cefalea (13%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate a dolutegravir sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1000),

molto raro (<1/10.000).

Tabella 4 Reazioni avverse

Disturbi del sistema immunitario Non comune Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4)
Non comune Sindrome da riattivazione immunitaria (vedere paragrafo 4.4)**
Disturbi psichiatrici Comune Insonnia
Comune Sogni anormali
Comune Depressione
Comune Ansia
Non comune Idea suicida*, tentato suicidio*
*in particolare nei pazienti con anamnesi pre-esistente di depressione o malattie psichiatriche.
Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea
Comune Capogiri
Patologie gastrointestinali Molto comune Nausea
Molto comune Diarrea
Comune Vomito
Comune Flatulenza
Comune Dolore addominale superiore
Comune Dolore addominale
Comune Disturbi addominali
Patologie epatobiliari Non comune Epatite
Raro Insufficienza epatica acuta
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Comune Rash
Comune Prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Non comune Artralgia
Non comune Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative
alla sede di somministrazione
Comune Affaticamento
Esami diagnostici Comune Aumenti dell’alanina aminotransferasi (ALT) e/o dell’aspartato
aminotransferasi (AST)
Comune Aumenti della creatina fosfochinasi (CPK)

**vedere di seguito sotto Descrizione delle reazioni avverse selezionate.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Cambiamenti nei parametri biochimici di laboratorio

Si sono verificati aumenti della creatinina sierica entro la prima settimana di trattamento con dolutegravir che sono poi rimasti stabili per 48 settimane. Un cambiamento medio rispetto al basale di 9,96 mol/L si è osservato dopo 48 settimane di trattamento. Gli aumenti della creatinina erano confrontabili nei vari regimi di trattamento di base. Tali cambiamenti non sono considerati rilevanti dal punto di vista clinico dal momento che non riflettono una modifica nella velocità di filtrazione glomerulare.

Co-infezione con il virus dell’epatite B o C

Negli studi di Fase III è stato permesso l’arruolamento dei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C a condizione che i valori dei parametri biochimici epatici al basale non eccedessero di 5 volte il limite superiore della norma (ULN). Complessivamente, il profilo di sicurezza nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C è risultato simile a quello osservato nei pazienti senza infezione concomitante da virus dell’epatite B o C, sebbene le frequenze delle anomalie delle ALT e AST

erano maggiori nel sottogruppo con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C per tutti i gruppi di trattamento. Innalzamenti dei valori dei parametri biochimici epatici consistenti con la sindrome da riattivazione immunitaria sono stati osservati in alcuni soggetti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C all’inizio della terapia con dolutegravir, in particolare in quelli per i quali era stata sospesa la terapia anti epatite B (vedere paragrafo 4.4).

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti con infezione da HIV con grave immunodeficienza quando viene istituita la terapia antiretrovirale di associazione (CART), può verificarsi una reazione infiammatoria alle infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); tuttavia il tempo di insorgenza registrato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale il peso corporeo e i livelli ematici dei lipidi e del glucosio possono aumentare (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Sulla base dei dati disponibili dagli studi in corso P1093 (ING112578) e ODYSSEY (201296) condotti in 172 neonati, bambini e adolescenti (da 4 settimane a meno di 18 anni di età e con un peso corporeo di almeno 3 kg) che ricevevano le dosi raccomandate delle compresse rivestite con film o delle compresse dispersibili, una volta al giorno, non vi sono stati ulteriori tipi di reazioni avverse oltre a quelle osservate nella popolazione adulta.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di

segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Indice

Al momento esiste un’esperienza limitata sul sovradosaggio di dolutegravir.

L’esperienza limitata di singole dosi più alte (fino a 250 mg in soggetti sani) non ha evidenziato alcun sintomo o segno specifico, a parte quelli riportati come reazioni avverse.

Ove disponibile, si deve seguire un trattamento come clinicamente indicato o come raccomandato dai centri nazionali anti-veleno. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di dolutegravir. Se si verifica

un sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto ad un trattamento di supporto con un appropriato monitoraggio, se necessario. Poiché dolutegravir è altamente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga eliminato significativamente dalla dialisi.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, altri antivirali, codice ATC: J05AX12 Meccanismo d’azione

Dolutegravir inibisce l’integrasi dell’HIV attraverso il legame con il sito attivo dell’integrasi e bloccando la fase di strand transfer dell’integrazione dell’acido desossiribonucleico (DNA) retrovirale che è essenziale per il ciclo di replicazione dell’HIV.

Effetti farmacodinamici

Attività antivirale in coltura cellulare

L’IC50 per dolutegravir misurata nei vari ceppi di laboratorio utilizzando cellule della frazione mononucleata del sangue periferico (PBMC) è stata 0,5 nM, mentre quando venivano impiegate cellule MT-4 variava da 0,7 a 2 nM. Si sono osservati simili valori di IC50 per gli isolati clinici senza alcuna grande differenza tra i sottotipi; nel gruppo di 24 isolati dell’HIV-1 dei

clades

A, B, C, D, E, F, G e il gruppo O il valore medio di IC50 è stato di 0,2 nM (intervallo 0,02-2,14). Il valore medio di IC50 per 3 isolati dell’HIV-2 è stato di

0,18 nM (intervallo 0,09-0,61).

Attività antivirale in associazione con altri agenti antivirali

Non è stato osservato alcun effetto antagonista con dolutegravir e altri antiretrovirali testati in vitro: stavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc e raltegravir. Inoltre, non è stato osservato alcun effetto antagonista per dolutegravir e adefovir, e ribavirina non ha avuto alcun effetto evidente sull’attività di dolutegravir.

Effetti sul siero umano

Nel siero umano al 100%, la media dello spostamento delle proteine è stata di 75 volte con una conseguente IC90 proteica aggiustata di 0,064 µg/mL.

Resistenza

Resistenza in vitro

Il passaggio seriale è usato per studiare l’evoluzione della resistenza in vitro. Utilizzando il ceppo di laboratorio HIV-1 IIIB, durante il passaggio per oltre 112 giorni, le mutazioni selezionate sono comparse lentamente con sostituzioni nella posizione S153Y ed F, con il risultato di variazione massimale nella sensibilità di 4 volte (intervallo 2-4). Negli studi clinici queste mutazioni non sono state selezionate nei pazienti trattati con dolutegravir. Utilizzando il ceppo NL432, sono state selezionate le mutazioni E92Q (Fold Change FC 3) e G193E (FC 3). La mutazione E92Q è stata selezionata nei pazienti con resistenza preesistente a raltegravir trattati successivamente con dolutegravir (riportata come mutazione secondaria per dolutegravir).

In ulteriori esperimenti di selezione usando isolati clinici del sub tipo B, è stata osservata, in tutti i cinque isolati, la mutazione R263K (dopo 20 settimane e oltre). Negli isolati del sottotipo C (n=2) and A/G (n=2) è stata selezionata in un isolato la sostituzione dell’integrasi R263K, e, in due isolati, la G118R. Nel programma clinico, la mutazione R263K è stata rilevata in due singoli pazienti già trattati con ART, naive agli inibitori dell’integrasi con sottotipi B e C, ma senza effetti sulla sensibilità in vitro a dolutegravir. Nei

mutanti sito specifici, la G118R riduce la sensibilità a dolutegravir (FC 10), ma non è stata rilevata nei pazienti trattati con dolutegravir nel programma di Fase III.

Le mutazioni primarie per raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q e T66I) non hanno effetto sulla sensibilità in vitro di dolutegravir, come singole mutazioni. Quando le mutazioni riportate come mutazioni secondarie associate all’inibitore dell’integrasi (per raltegravir/elvitegravir) si aggiungono a queste mutazioni primarie, in esperimenti con mutanti sito specifici, la sensibilità di dolutegravir rimane ancora invariata (FC <2 vs virus wild type), con l’eccezione delle mutazioni Q148, in cui è stata osservata una variazione di FC di 5-10 o maggiore, quando combinate con alcune mutazioni secondarie. L’effetto delle mutazioni Q148 (H/R/K) è stato anche verificato negli esperimenti di passaggio con mutanti sito specifici.

Nel passaggio seriale con il ceppo NL432, partendo con mutanti sito specifici che presentano N155H o E92Q, non è stata osservata alcuna ulteriore selezione di resistenza (FC immodificato, circa 1).

Diversamente, sono state osservate una varietà di mutazioni secondarie con conseguente aumento di FC a valori>10, partendo da mutanti che presentano la mutazione Q148H (FC 1).

Il valore di cut-off fenotipico clinicamente rilevante (FC vs virus wild type) non è stato determinato; il miglior fattore predittivo di outcome è stata la resistenza genotipica.

Sono stati analizzati per la sensibilità a dolutegravir, 705 isolati resistenti a raltegravir provenienti da pazienti trattati con raltegravir. Con dolutegravir si osserva un valore di FC minore o uguale a 10 verso il 94% dei 705 isolati clinici.

Resistenza in vivo

Negli studi di Fase IIb e di Fase III, nei pazienti non trattati in precedenza che assumevano dolutegravir + 2 inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI), non si è osservato alcun sviluppo di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi o alla classe degli NRTI (n=1118, follow-up di 48-96 settimane). Nei pazienti non trattati in precedenza che ricevevano dolutegravir + lamivudina negli studi GEMINI fino alla settimana 96 (n = 716), non è stato osservato alcuno sviluppo di resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi o alla classe degli NRTI.

Nei pazienti con precedenti fallimenti terapeutici, ma naïve alla classe dell’integrasi (studio SAILING), sono state osservate sostituzioni dell’inibitore dell’integrasi in 4/354 pazienti (follow-up 48 settimane) trattati con dolutegravir, che veniva somministrato in associazione con una terapia di base scelta dallo sperimentatore.

Di questi 4, due soggetti avevano avuto un’unica sostituzione dell’integrasi R263K, con un valore massimo di FC di 1,93, un soggetto aveva avuto una sostituzione polimorfa dell’integrasi V151V/I, con un valore massimo di FC 0,92 e un soggetto aveva avuto mutazioni dell’integrasi pre-esistenti e si è ipotizzato che sia stato trattato in precedenza con inibitore dell’integrasi o che sia stato infettato per trasmissione con virus resistenti all’integrasi. La mutazione R263K è stata selezionata anche in vitro (vedere sopra).

In presenza di resistenza alla classe dell’integrasi (studio VIKING-3) sono state selezionate le seguenti mutazioni in 32 pazienti con fallimento virologico definito dal protocollo (protocol defined virological failure PDVF) fino alla 24asettimana e con genotipi accoppiati (tutti trattati con dolutegravir 50 mg due volte al giorno + terapia di base ottimizzata): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) e E157E/Q (n=1). La resistenza

all’integrasi emergente con il trattamento si evidenziava tipicamente nei pazienti con una storia di mutazione Q148 (al basale o storico). Altri cinque soggetti sono andati incontro a PDVF tra la 24a e la 48a settimana e 2 di questi 5 avevano mutazioni emergenti con il trattamento. Le mutazioni emergenti con il trattamento o l’insieme di mutazioni osservate sono state L74I (n=1), N155H (n=2).

Lo studio VIKING-4 ha valutato dolutegravir (più terapia di base ottimizzata) in soggetti con resistenza genotipica primaria agli INI allo Screening, in 30 soggetti. Le mutazioni emergenti osservate con il trattamento erano consistenti con quelle osservate nello studio VIKING-3.

Nei pazienti pediatrici con precedenti fallimenti terapeutici, ma mai trattati con la classe degli inibitori dell’integrasi, la sostituzione dell’inibitore dell’integrasi G118R è stata osservata in 5/159 pazienti trattati con dolutegravir, co-somministrato con un regime di base scelto dallo sperimentatore. Di questi cinque, 4

partecipanti hanno avuto le seguenti ulteriori sostituzioni associate all’integrasi: L74M, E138E/K, E92E/Q e T66I. Quattro dei 5 partecipanti con G118R emergente avevano dati fenotipici disponibili. L’FC di dolutegravir (fold change in confronto al virus wild type) per questi quattro partecipanti variava da 6 a

25 volte.

Effetti sull’elettrocardiogramma

Nessun effetto rilevante è stato osservato sull’intervallo QTc con dosi eccedenti di circa tre volte la dose clinica.

Efficacia e sicurezza clinica

Pazienti non trattati in precedenza

L’efficacia di dolutegravir nei soggetti con infezione da HIV, naïve alla terapia è basata sull’analisi dei dati a 96 settimane di due studi randomizzati, internazionali, in doppio cieco, con controllo attivo, SPRING-2 (ING113086) e SINGLE (ING114467). Ciò è supportato dai dati a 96 settimane di uno studio in aperto, randomizzato e con controllo attivo, FLAMINGO (ING114915) e da ulteriori dati provenienti dalla fase in aperto dello studio SINGLE a 144 settimane. L’efficacia di dolutegravir in associazione con lamivudina negli adulti è supportata dai dati a 96 settimane di due studi identici, di non inferiorità, a 148 settimane, randomizzati, multicentrici, in doppio cieco, GEMINI-1 (204861) e GEMINI-2 (205543).

Nello studio SPRING-2, sono stati randomizzati 822 pazienti adulti e hanno ricevuto almeno una dose di dolutegravir 50 mg una volta al giorno o di raltegravir (RAL) 400 mg due volte al giorno, entrambi somministrati con ABC/3TC o TDF/FTC. Al basale, l’età media dei pazienti era di 36 anni, il 14% erano femmine, il 15% non bianchi, l’11% aveva un’infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C e il 2% era in CDC Classe C; queste caratteristiche erano simili tra i gruppi di trattamento.

Nello studio SINGLE, sono stati randomizzati 833 soggetti e hanno ricevuto almeno una dose di dolutegravir 50 mg una volta al giorno con l’associazione a dose fissa abacavir-lamivudina (dolutegravir + ABC/3TC) oppure associazione a dose fissa efavirenz-tenofovir-emtricitabina (EFV/TDF/FTC). Al basale, la media dell’età dei pazienti era di 35 anni, il 16% erano femmine, il 32% non bianchi, il 7% aveva un’infezione concomitante da virus dell’epatite C e il 4% era in Classe C (Centers for Disease Control and Prevention, CDC); queste caratteristiche erano simili tra i gruppi di trattamento.

L’endpoint primario e altri outcome alla settimana 48 degli studi SPRING-2 e SINGLE (inclusi gli outcome

valutati attraverso le covariate chiave al basale) sono mostrati in Tabella 5.

Tabella 5 Risposta negli studi SPRING-2 e SINGLE a 48 settimane (Algoritmo Snapshot, <50 copie/mL)

SPRING-2 SINGLE
Dolutegravir 50 mg una volta
al giorno + 2 NRTI
N=411
RAL 400 mg
due volte al giorno + 2 NRTI
N=411
Dolutegravir 50 mg + ABC/3TC una volta al giorno
N=414
EFV/TDF/FTC
una volta al giorno
N=419
HIV-1 RNA <50 copie/mL 88% 85% 88% 81%
Differenza del trattamento* 2,5% (95% IC: -2,2%, 7,1%) 7,4% (95% IC: 2,5%, 12,3%)
Non-risposta virologica† 5% 8% 5% 6%
HIV-1 RNA <50 copie/mL dalle covariate al basale
Carica virale al basale
(copie/mL)
100.000
>100.000
267 / 297 (90%)

94 / 114 (82%)

264 / 295 (89%)

87 / 116 (75%)

253 / 280 (90%)
111 / 134 (83%)
238 / 288 (83%)
100 / 131 (76%)
CD4+al basale (cell/ mm3)
<200
da 200 a <350
350
43 / 55 (78%)
128 / 144 (89%)
190 / 212 (90%)
34 / 50 (68%)
118 / 139 (85%)
199 / 222 (90%)
45 / 57 (79%)
143 / 163 (88%)
176 / 194 (91%)
48 / 62 (77%)
126 / 159 (79%)
164 / 198 (83%)
NRTI backbone
ABC/3TC 145 / 169 (86%)
216 / 242 (89%)
142 / 164 (87%)
209 / 247 (85%)
N/A
N/A
N/A
N/A
TDF/FTC
Genere
Maschio Femmina 308 / 348 (89%)

53 / 63 (84%)

305 / 355 (86%)

46 / 56 (82%)

307 / 347 (88%)

57 / 67 (85%)

291 / 356 (82%)

47 / 63 (75%)

Razza
Bianca
Afro-americana/ Origine africana/Altra
306 / 346 (88%)

55 / 65 (85%)

301 / 352 (86%)

50 / 59 (85%)

255 / 284 (90%)
109 / 130 (84%)
238 /285 (84%)

99 / 133 (74%)

Età (anni)
<50
50
324 / 370 (88%)

37 / 41 (90%)

312 / 365 (85%)

39 / 46 (85%)

319 / 361 (88%)

45 / 53 (85%)

302 / 375 (81%)

36 / 44 (82%)

Variazione mediana CD4 rispetto al valore basale 230 230 246‡ 187‡
* aggiustato per i fattori basali di stratificazione.
† sono compresi i soggetti che cambiavano BR (background regimen) per una nuova classe o con cambio di BR non consentito dal protocollo o per mancanza di efficacia prima della 48a settimana (solo per SPRING-2), soggetti che sospendevano il trattamento prima della 48a settimana per mancanza o perdita di efficacia e soggetti con 50 copie nella finestra della 48a settimana.
‡ differenza media di trattamento aggiustata statisticamente significativa (p<0,001).

Alla settimana 48, dolutegravir è risultato non inferiore a raltegravir nello studio SPRING-2, e nello studio SINGLE dolutegravir + ABC/3TC è risultato superiore ad efavirenz/TDF/FTC (p=0,003), Tabella 5 sopra. Nello studio SINGLE, il tempo mediano di soppressione virale era più breve nei pazienti trattati con dolutegravir 28 vs 84 giorni, (p<0,0001, analisi pre-specificata e aggiustata per molteplicità).

Alla settimana 96, i risultati erano consistenti con quelli osservati alla settimana 48. Nello studio SPRING-2, dolutegravir è risultato ancora non inferiore a raltegravir (soppressione virale nell’81% dei pazienti vs 76%), e con una variazione mediana nella conta dei CD4 di 276 vs 264 cell./mm3, rispettivamente. Nello studio SINGLE, dolutegravir + ABC/3TC risultava ancora superiore a EFV/TDF/FTC (soppressione virale nell’80% vs 72%, differenza di trattamento 8,0% (2,3, 13,8), p=0,006, e con una variazione media aggiustata nella conta dei CD4 di 325 vs 281 cell./ mm3, rispettivamente). A 144 settimane nella fase in aperto dello studio SINGLE, si è mantenuta la soppressione virologica, il braccio dolutegravir + ABC/3TC (71%) è risultato superiore al braccio EFV/TDF/FTC (63%), la differenza di trattamento è stata 8,3% (2,0, 14,6).

Nello studio FLAMINGO (ING114915), uno studio in aperto, randomizzato e con controllo attivo,

484 adulti con infezione da HIV, naïve alla terapia antiretrovirale hanno ricevuto una dose di dolutegravir 50 mg una volta al giorno (n=242) o darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg una volta al giorno (n=242), entrambi somministrati con ABC/3TC o TDF/FTC. Al basale, la mediana dell’età dei pazienti era di 34 anni, il 15% erano femmine, il 28% non bianchi, il 10% aveva infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C e il 3% era in CDC Classe C; queste caratteristiche erano simili tra i gruppi di trattamento. La soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/mL) nel gruppo di dolutegravir (90%) è stata superiore al gruppo DRV/r (83%) a 48 settimane. La differenza aggiustata in proporzione e IC 95% erano 7,1% (0,9, 13,2), p=0,025. A 96 settimane, la soppressione virologica nel gruppo dolutegravir (80%) è stata superiore al gruppo DRV/r (68%), (differenza di trattamento aggiustata [dolutegravir-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7, 20,2].

Negli studi GEMINI-1 (204861) e GEMINI-2 (205543) a 148 settimane, identici, randomizzati, in doppio cieco, 1433 soggetti adulti con infezione da HIV-1, naïve agli antiretrovirali sono stati randomizzati ad un regime a due farmaci, dolutegravir 50 mg più lamivudina 300 mg una volta al giorno o ad un regime a tre farmaci, dolutegravir 50 mg una volta al giorno in associazione alla combinazione a dose fissa TDF/FTC. Sono stati arruolati soggetti con valori di HIV-1 RNA plasmatico allo screening da 1000 c/mL a

≤ 500.000 c/mL. Al basale, nell’analisi aggregata, l’età mediana dei pazienti era di 33 anni, il 15% erano femmine, il 31% non bianchi, il 6% aveva infezione concomitante da virus dell’epatite C e il 9% era nello stadio 3 della classificazione CDC. Circa un terzo dei pazienti presentava un’infezione da HIV di sottotipo non-B; queste caratteristiche erano simili tra i gruppi di trattamento. A 48 settimane, la soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/mL) osservata nel gruppo dolutegravir più lamivudina è risultata non- inferiore a quella osservata nel gruppo dolutegravir più TDF/FTC, come mostrato nella Tabella 6. I risultati dell’analisi aggregata erano in linea con quelli dei singoli studi, per i quali è stato raggiunto l’endpoint primario (differenza nella proporzione di HIV-1 RNA plasmatico <50 copie/mL alla settimana 48, secondo l’algoritmo Snapshot). La differenza aggiustata era -2,6% (95% CI: -6,7; 1,5) per GEMINI-1 e

-0,7% (95% CI: -4,3; 2,9) per GEMINI-2 con un margine di non-inferiorità prespecificato del 10%.

Tabella 6 Risposta (<50 copie/mL, snapshot) in GEMINI 1 + 2, dati aggregati.

Dolutegravir + 3TC (N=716)
n/N (%)
Dolutegravir + TDF/FTC (N=717)
n/N (%)
Tutti i pazienti 655/716 (91) 669/717 (93)
Differenza aggiustata -1,7% (CI 95-4,4, 1,1) a
Per valori di HIV-1 RNA basale
≤100.000 copie/mL 526/576 (91) 531/564 (94)
>100.000 copie/mL 129/140 (92) 138/153 (90)
Per valori di CD4+
≤200 c/mm3 50/63 (79) 51/55 (93)
>200 c/mm3 605/653 (93) 618/662 (93)
Per sottotipo di HIV-1
B 424/467 (91) 452/488 (93)
Non-B 231/249 (93) 217/229 (95)
Rebound fino alla settimana 48
b
6 (<1) 4 (<1)
Variazione media della conta dei CD4 dal basale alla settimana 48, cell./ mm3 224 217

a aggiustata per i fattori di stratificazione al basale: HIV-1 RNA plasmatico (≤100.000 copie/mL vs.

>100.000 copie/mL) e conta delle cellule CD4+ (≤200 cell./mm3 vs. >200 cell./mm3).

b Livelli di HIV-1 RNA plasmatico confermati con valori ≥200 copie/mL dopo la prima soppressione confermata con valori <200 copie/mL.

A 96 settimane il gruppo dolutegravir più lamivudina (86% con HIV-1 RNA plasmatico < 50 copie/mL [dati aggregati]) è risultato non inferiore al gruppo dolutegravir più tenofovir/emtricitabina FDC (90% con HIV-1 RNA plasmatico < 50 copie/mL [dati aggregati]). La differenza aggiustata nelle percentuali e 95% di CI era – 3,4% (-6,7; 0,0). I risultati dell’analisi aggregata sono stati in linea con quelli dei singoli studi, per i quali è stato raggiunto l’endpoint secondario (differenza nella percentuale di HIV-1 RNA plasmatico <50 copie/mL alla settimana 96 basata sull’algoritmo Snapshot per dolutegravir più lamivudina verso dolutegravir più tenofovir/emtricitabina FDC). Le differenze aggiustate di -4,9 (95% CI: -9,8; 0,0) per GEMINI-1 e -1,8 (95% CI: -6,4; 2,7) per GEMINI-2 erano all’interno del margine di non inferiorità prestabilito di -10%.

L’aumento medio della conta delle cellule T CD4+ è stato di 269 nel braccio Doutegravir +3TC e di 259 nel braccio Doutegravir +FTC/TDF, alla settimana 96.

Resistenza emergente con il trattamento nei pazienti non trattati in precedenza in fallimento terapeutico

Nel corso delle 96 settimane negli studi SPRING-2 e FLAMINGO e delle 144 settimane nello studio SINGLE, non è stato osservato alcun caso di resistenza primaria emergente con il trattamento agli inibitori dell’integrasi o alla classe degli NRTI nei bracci contenenti dolutegravir. Nessun caso di resistenza emergente con il trattamento è stato osservato anche nei pazienti trattati con darunavir/r nello studio FLAMINGO (braccio di confronto). Nello studio SPRING-2, quattro pazienti nel braccio RAL sono falliti in presenza di mutazioni maggiori associate agli NRTI e un soggetto ha sviluppato resistenza a raltegravir; nello studio SINGLE, sei pazienti nel braccio EFV/TDF/FTC sono falliti in presenza di mutazioni associate alla resistenza agli NNRTI e un soggetto ha sviluppato una mutazione maggiore associata agli NRTI. Negli studi GEMINI-1 e GEMINI-2, non sono stati osservati casi di resistenza emergente alla classe degli inibitori dell’integrasi o degli NRTI, sia nel braccio dolutegravir + 3TC che nel braccio di confronto dolutegravir + TDF/FTC fino alla settimana 96.

Pazienti con precedente fallimento terapeutico ma non esposti alla classe degli inibitori dell’integrasi

Nello studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco SAILING (ING111762), 719 adulti con infezione da HIV-1, già trattati con terapia antiretrovirale (antiretroviral therapy ART) sono stati randomizzati e hanno ricevuto dolutegravir 50 mg una volta al giorno o raltegravir 400 mg due volte al giorno associato ad un regime di background scelto dallo sperimentatore composto da un massimo di 2 agenti antiretrovirali (incluso almeno un agente completamente attivo). Al basale, la mediana dell’età dei pazienti era di 43 anni, il 32% erano femmine, il 50% non bianchi, il 16% aveva infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C e il 46% era in CDC Classe C. Al basale tutti i pazienti presentavano resistenza ad almeno due classi della ART e il 49% dei soggetti presentava resistenza ad almeno 3 classi della ART.

Gli outcome alla settimana 48 dello studio SAILING (inclusi gli outcome valutati attraverso le covariate chiave al basale) sono mostrati in Tabella 7.

Tabella 7 Risposta dello studio SAILING a 48 settimane (Algoritmo Snapshot, <50 copie/mL)

Dolutegravir 50 mg una volta al giorno + BR
N=354 §
RAL 400 mg
due volte al giorno + BR N=361 §
HIV-1 RNA <50 copie/mL 71% 64%
Differenza del trattamento aggiustata ‡ 7,4% (95% CI: 0,7%, 14,2%)
Non-risposta virologica 20% 28%
HIV-1 RNA <50 copie/mL dalle covariate al basale
Carica virale al basale (copie/mL)
50.000 copie/mL 186 / 249 (75%) 180 / 254 (71%)
>50.000 copie/mL 65 / 105 (62%) 50 / 107 (47%)
CD4+al basale (cellule/ mm3)
<50 33 / 62 (53%) 30 / 59 (51%)
da 50 a <200 77 / 111 (69%) 76 / 125 (61%)
da 200 a <350 64 / 82 (78%) 53 / 79 (67%)
350 77 / 99 (78%) 71 / 98 (72%)
Regime di background
Punteggio sensibilità genotipica * <2 155 / 216 (72%) 129 / 192 (67%)
Punteggio sensibilità genotipica * =2 96 / 138 (70%) 101 / 169 (60%)
Uso di DRV in regime di background
No uso di DRV 143 / 214 (67%) 126 / 209 (60%)
Uso di DRV con mutazioni primarie ai PI 58 / 68 (85%) 50 / 75 (67%)
Uso di DRV senza mutazioni primarie ai PI 50 / 72 (69%) 54 / 77 (70%)
Genere
Maschio 172 / 247 (70%) 156 / 238 (66%)
Femmina 79 / 107 (74%) 74 / 123 (60%)
Razza
Bianca 133 / 178 (75%) 125 / 175 (71%)
Afro-americana/Origine africana/Altra 118 / 175 (67%) 105 / 185 (57%)
Età (anni)
<50 196 / 269 (73%) 172 / 277 (62%)
50 55 / 85 (65%) 58 / 84 (69%)
Sottotipi HIV
Clade B 173 / 241 (72%) 159 / 246 (65%)
Clade C 34 / 55 (62%) 29 / 48 (60%)
Altri † 43 / 57 (75%) 42 / 67 (63%)
Aumento medio delle cellule CD4+ T (cell./mm3) 162 153
‡ Aggiustato per i fattori basali di stratificazione.
§ 4 soggetti sono stati esclusi dall’analisi di efficacia a causa dell’integrità dei dati in un centro dello studio.
* Il Genotypic Susceptibility Score (GSS) è stato definito come il numero totale delle terapie ART nel Background Regimen (BR) a cui l’isolato virale del soggetto mostrava, al basale, sensibilità sulla base del test genotipico di resistenza.
† Altre clades includevano: Complex (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), tutti gli altri <10.

Nello studio SAILING alla settimana 48, la soppressione virologica (HIV-1 RNA <50 copie/mL) nel braccio Tivicay (71%) è stata statisticamente superiore a quella osservata nel braccio raltegravir (64%) (p=0,003).

Un numero minore, e statisticamente significativo, di soggetti in trattamento con Tivicay ha fallito la terapia in presenza di resistenza emergente all’integrasi (4/354, 1%) rispetto a raltegravir (17/361, 5%) (p=0,003) (per i dettagli fare riferimento al paragrafo precedente ‘Resistenza in vivo’).

Pazienti con precedente fallimento terapeutico comprendente un inibitore dell’integrasi (e una resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi)

Nello studio multicentrico, in aperto, a singolo braccio VIKING-3 (ING112574), pazienti adulti con HIV-1 già trattati con ART in fallimento virologico e con evidenza attuale o storica di resistenza a raltegravir e/o elvitegravir avevano ricevuto Tivicay 50 mg due volte al giorno, associato alla terapia di base corrente in fallimento, per 7 giorni seguito da una terapia ART di base ottimizzata dall’8° giorno. Lo studio ha arruolato 183 pazienti, 133 con resistenza agli inibitori dell’integrasi allo screening e 50 con solo evidenza storica di resistenza (e non allo screening). In 98/183 pazienti, raltegravir/elvitegravir costituivano parte della corrente terapia di fallimento (nei rimanenti pazienti costituivano parte di precedenti terapie di fallimento). Al basale, la mediana dell’età dei pazienti era di 48 anni, il 23% erano femmine, il 29% non bianchi e il 20% aveva infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C. Il valore mediano al basale dei CD4+ era di

140 cell/mm3, la durata mediana della precedente ART era di 14 anni e il 56% era Classe C (Centers for Disease Control and Prevention, CDC). I soggetti presentavano al basale una resistenza multipla alle classi di ART: il 79% dei pazienti aveva ≥2 mutazioni maggiori a NRTI, il 75% ≥1 mutazioni maggiori a NNRTI, e il 71% ≥2 mutazioni maggiori ai PI; il 62% aveva un virus non-R5.

Al giorno 8, la variazione media rispetto al basale dell’HIV RNA (endpoint primario) è stato di -1,4 log10 copie/mL (95% IC -1,3 – -1,5 log10, p<0,001). Come mostrato nella Tabella 8, la risposta era associata al tipo di mutazione dell’inibitore dell’integrasi al basale.

Tabella 8 Risposta virologica (giorno 8) dopo 7 giorni di monoterapia funzionale, nei pazienti in cui RAL/EVG sono parte del corrente regime in fallimento; studio VIKING 3

Parametri al basale Dolutegravir 50 mg BID N=88*
n Media (SD) HIV-1 RNA
plasmatico log10 c/mL
Mediana
Gruppo di mutazioni dell’integrasi
al basale con terapia in atto RAL/EVG
Mutazione primaria diversa da Q148H/K/Ra 48 -1,59 (0,47) -1,64
Q148+1 mutazione secondaria b 26 -1,14 (0,61) -1,08
Q148+2 mutazioni secondarie b 14 -0,75 (0,84) -0,45
* Dei 98 soggetti in trattamento con RAL/EVG come parte dell’attuale regime in fallimento, 88 avevano mutazioni primarie agli INI rilevabili al basale e al giorno 8 HIV-1 RNA plasmatico per la valutazione di
outcome.
a Incluse mutazioni di resistenza IN primarie N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q
b Mutazioni secondarie da G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Al giorno 8, nei pazienti senza mutazione primaria rilevata al basale (N=60) (ossia RAL/EVG non erano parte della corrente terapia in fallimento) si osservava una riduzione della carica virale di 1,63 log10.

Dopo la fase di monoterapia funzionale, quando possibile, i soggetti avevano l’opportunità di riottimizzare la loro terapia di base. Il tasso di risposta globale attraverso le 24 settimane di terapia 69% (126/183), è stato generalmente sostenuto per le 48 settimane con 116/183 (63%) pazienti con HIV-1 RNA <50 c/mL (ITT-E, algoritmo Snapshot). Con l’esclusione dei pazienti che avevano interrotto la terapia per motivi di mancata efficacia, e di quelli con deviazioni maggiori del protocollo (somministrazione non corretta di dolutegravir, assunzione concomitante di medicinali vietati), ossia, “la popolazione di outcome virologico Virological Outcome (VO)-population”, i tassi di risposta corrispondenti erano 75% (120/161, settimana 24) e 69% (111/160, settimana 48).

La risposta è stata più bassa quando era presente al basale la mutazione Q148 e in particolare in presenza di

≥2 mutazioni secondarie, Tabella 9. Il punteggio di sensibilità complessiva (overall susceptibility score OSS) del regime di background ottimizzato (OBR) non era associato con la risposta alla 24a settimana, né con la risposta alla 48a settimana.

Tabella 9 Risposta in funzione del valore basale di resistenza VIKING-3. Popolazione VO (HIV-1 RNA <50 c/mL, algoritmo Snapshot)

Settimana 24 (N=161) Settimana 48 (N=160)
Gruppo della mutazione IN derivata OSS=0 OSS=1 OSS=2 OSS>2 Totale Totale
Nessuna mutazione IN primaria1 2/2 (100%) 15/20 (75%) 19/21 (90%) 9/12 (75%) 45/55 (82%) 38/55 (69%)
Mutazione primaria diversa da Q148H/K/R2 2/2 (100%) 20/20 (100%) 21/27 (78%) 8/10 (80%) 51/59 (86%) 50/58 (86%)
Q148 + 1 mutazione secondaria3 2/2 (100%) 8/12 (67%) 10/17 (59%) 20/31 (65%) 19/31 (61%)
Q148 +≥2 mutazioni secondarie3 1/2 (50%) 2/11 (18%) 1/3 (33%) 4/16 (25%) 4/16 (25%)
1 solo evidenza storica o fenotipica di resistenza INI.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
OSS: resistenza combinata genotipica e fenotipica (Monogram Biosciences Net Assessment)

Nello studio VIKING-3, sulla base dei dati osservati, la variazione mediana della conta delle cellule CD4+ T rispetto al basale è stata di 61 cell./mm3 alla settimana 24 e di 110 cell./mm3 alla settimana 48.

Nello studio VIKING-4 (ING116529) in doppio cieco, controllato con placebo, 30 soggetti adulti con infezione da HIV-1già trattati con ART con resistenza genotipica primaria all’inibitore dell’integrasi allo screening, sono stati randomizzati a ricevere dolutegravir 50 mg due volte al giorno o placebo in associazione all’attuale regime in fallimento per 7 giorni, seguito da una fase di studio in aperto in cui tutti i soggetti ricevevano dolutegravir. Al basale, l’età mediana dei pazienti era di 49 anni, il 20% erano femmine, il 58% non bianchi e il 23% aveva una co-infezione da virus dell’epatite B e/o C. La mediana dei CD4+ al basale era di 160 cell./mm3, la durata mediana della precedente ART era stata di 13 anni e il 63% erano in CDC Classe C. I soggetti avevano mostrato resistenza di classe multipla alla ART al basale: l’80% aveva mutazioni principali 2 NRTI, il 73% 1 NNRTI, e il 67% 2 PI; l’83% aveva un virus non-R5. Sedici soggetti su 30 (53%) ospitavano il virus con mutazione Q148 al basale. L’endpoint primario al giorno 8, ha mostrato che dolutegravir 50 mg due volte al giorno era superiore al placebo, con una differenza media aggiustata del trattamento nella variazione dell’HIV-1 RNA plasmatico rispetto al basale di -1,2 log10

copie/mL (95% CI -1,5 – -0,8 log10

copie/mL, p<0,001). In questo studio controllato con placebo, le risposte al giorno 8 sono state completamente in linea con quelle osservate nello studio VIKING-3 (non controllato con placebo), incluse le categorie di resistenza all’integrasi al basale. Alla settimana 48, 12/30 (40%) dei soggetti aveva HIV-1 RNA <50 copie/mL (ITT-E, algoritmo Snapshot).

In un’analisi combinata degli studi VIKING-3 e VIKING-4 (n=186, popolazione VO), la percentuale di soggetti con HIV RNA <50 copie/mL alla settimana 48 è stata 123/186 (66%). La percentuale di soggetti con HIV RNA <50 copie/mL è stata 96/126 (76%) per i pazienti con nessuna mutazione Q148, 22/41 (54%), per la mutazione Q148+1 mutazione secondaria e 5/19 (26%) per la mutazione Q148+2 mutazioni secondarie.

Popolazione pediatrica

In uno studio in corso di 48 settimane di Fase I/II, multicentrico, in aperto (P1093/ING112578), sono stati valutati i parametri farmacocinetici, la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia di dolutegravir comprese rivestite con film e compresse dispersibili dopo somministrazione una volta al giorno, in regimi di associazione, nei neonati, nei bambini e negli adolescenti, di età ≥ 4 settimane a < 18 anni, con infezione da HIV-1, la maggior parte dei quali era già stata sottoposta a trattamento.

I risultati di efficacia (Tabella 10) comprendono i partecipanti che hanno ricevuto le dosi raccomandate una

volta al giorno sia sotto forma di compresse rivestite con film che di compresse dispersibili.

Tabella 10 Attività antivirale e immunologica dalla settimana 24 alla settimana 48 nei pazienti pediatrici

Settimana 24 N=75 Settimana 48 N=66
n/N % (95% CI) n/N % (95% CI)
Percentuale dei partecipanti con HIV RNA <50 c/mLa, b 42/75 56
(44,1, 67,5)
43/66 65,2
(52,4, 76,5)
Percentuale dei partecipanti con HIV RNA <400 c/mLb 62/75 82,7
(72,2, 90,4)
53/66 80,3
(68,7, 89,1)
Mediana (n) (Q1, Q3) Mediana (n) (Q1, Q3)
Variazione dal basale nella conta delle cellule CD4+ (cell./mm3) 145 (72) (-64, 489) 184 (62) (-179, 665)
Variazione dal basale nella percentuale dei CD4+ 6 (72) (2,5, 10) 8 (62) (0,4, 11)
Q1, Q3= Primo e terzo quartile, rispettivamente.
a Risultati di <200 c/mL dal test HIV-1 RNA utilizzando un LLOD di 200 c/mL sono censurati a >50 c/mL in questa analisi
b Nelle analisi è stato utilizzato l’algoritmo Snapshot

Nei partecipanti che sono andati incontro a fallimento virologico, 5/36 hanno acquisito la sostituzione dell’inibitore dell’integrasi G118R. Di questi cinque, 4 partecipanti avevano le seguenti ulteriori sostituzioni associate all’integrasi: L74M, E138E/K, E92E/Q e T66I. Quattro dei 5 partecipanti con G118R emergente avevano dati fenotipici disponibili. L’FC di dolutegravir (fold change in confronto al virus wild type) per questi quattro partecipanti variava da 6 a 25 volte.

pari o supeiore a 6 anni

L’Agenzia Europea dei Medicinali ha prorogato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Tivicay nei pazienti pediatrici con infezione da HIV di età compresa tra 4 settimane a meno di 6 anni (vedere paragrafo

4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

Non sono disponibili dati sull’impiego di dolutegravir più lamivudina come regime a due farmaci nei pazienti pediatrici.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica di dolutegravir è simile tra i soggetti sani e quelli con infezione da HIV. La variabilità farmacocinetica di dolutegravir è considerata da bassa a moderata. Negli studi di Fase I condotti nei soggetti sani, il coefficiente di variazione tra i soggetti (

between subject,

CVb%) per l’AUC e la Cmax

variava da ~20 a 40% e C da 30 a 65%. La variabilità farmacocinetica di dolutegravir tra i soggetti era maggiore nei soggetti con infezione da HIV rispetto ai soggetti sani. La variabilità intra-soggetto (within subject, CV w%) è risultata più bassa della variabilità tra i soggetti.

Le compresse rivestite con film e le compresse dispersibili non hanno la stessa biodisponibilità. La biodisponibilità relativa delle compresse dispersibili è di circa 1,6 volte superiore a quella delle compresse rivestite con film. Pertanto, una dose di 50 mg di dolutegravir, somministrata in compresse rivestite con film, avrà un’esposizione simile a quella di una dose di 30 mg di dolutegravir, somministrata in 6 compresse dispersibili da 5 mg. Analogamente, una dose di 40 mg di dolutegravir somministrata in quattro compresse

rivestite con film da 10 mg fornirà un’esposizione comparabile a una dose di 25 mg di dolutegravir somministrata in cinque compresse dispersibili da 5 mg.

Non è stata dimostrata in maniera inequivocabile la bioequivalenza per una singola compressa da 50 mg

(1 x 50 mg compressa) in confronto a cinque compresse da 10 mg (5 x 10 mg compresse). Pertanto, la dose di 50 mg una volta al giorno non deve essere somministrata come cinque compresse da 10 mg.

Assorbimento

Dolutegravir dopo somministrazione orale è rapidamente assorbito, con un Tmax mediana, per la formulazione in compresse, da 2 a 3 ore dopo la dose.

Il cibo aumenta l’entità e il rallentamento del tasso di assorbimento di dolutegravir. La biodisponibilità di dolutegravir dipende dal contenuto del cibo: cibi con basso, moderato e alto contenuto di grassi inducono un aumento di AUC(0-) di dolutegravir del 33%, 41%, e 66%, rispettivamente, ed un aumento della Cmax del 46%, 52% e 67%, con un prolungamento del Tmax a 3, 4 e 5 ore rispetto alle 2 ore osservate in condizioni di digiuno, per le compresse rivestite con film. Questi aumenti possono essere clinicamente rilevanti in presenza di certe resistenze alla classe degli inibitori dell’integrasi. Pertanto, si raccomanda che i pazienti con infezione da HIV con resistenza alla classe degli inibitori dell’integrasi assumano Tivicay con il cibo (vedere paragrafo 4.2).

La biodisponibilità assoluta di dolutegravir non è stata stabilita. Distribuzione

Sulla base dei dati in vitro dolutegravir risulta altamente legato alle proteine plasmatiche umane (>99%). Nei pazienti con infezione da HIV, sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, il volume apparente di distribuzione è compreso tra 17 L e 20 L. Il legame di dolutegravir alle proteine plasmatiche è indipendente dalla concentrazione di dolutegravir. I rapporti tra sangue totale e plasma della concentrazione di radioattività correlata al farmaco variano in un range di valori compresi tra 0,441 a 0,535, indicando una minima associazione della radioattività con le componenti cellulari del sangue. In presenza di bassi livelli di albumina sierica (<35 g/L), la frazione non legata nel plasma di dolutegravir risulta aumentata, come osservato nei soggetti con compromissione epatica moderata.

Dolutegravir è presente nel liquido cerebrospinale (CSF). In 13 soggetti naïve al trattamento in regime stabile di trattamento con dolutegravir più abacavir/lamivudina, la concentrazione media di dolutegravir nel CSF era di 18 ng/mL (confrontabile con la concentrazione plasmatica non legata e sopra il valore di IC50).

Dolutegravir è presente nel tratto genitale femminile e maschile. Le AUC nel liquido cervicovaginale, nel tessuto cervicale e nel tessuto vaginale erano pari a 6-10% di quelle corrispondenti nel plasma allo steady state. L’AUC nel liquido seminale era pari al 7% e, nel tessuto rettale, il 17% di quelle corrispondenti nel plasma allo steady state.

Biotrasformazione

Dolutegravir è metabolizzato principalmente attraverso la glucuronidazione mediante UGT1A1 e, con una componente minoritaria, mediante CYP3A. Dolutegravir è il principale composto circolante nel plasma; l’eliminazione renale del principio attivo immodificato è bassa (< 1% della dose). Il 53% della dose orale totale viene escreta immodificata nelle feci. Non è noto se tutto o parte di questo è dovuto al principio attivo non assorbito o ad una escrezione biliare del coniugato-glucuronide che può essere ulteriormente degradato a formare il composto principale nel lume intestinale. Il trentadue percento della dose orale totale viene escreta nelle urine, ed è rappresentata sia dall’etere glucuronidato di dolutegravir (18,9% della dose totale), dal metabolita N-dealchilato (3,6% della dose totale) e da un metabolita formato dall’ossidazione al carbonio benzilico (3,0% della dose totale).

Interazioni farmacologiche

In vitro

, dolutegravir non ha dimostrato alcuna diretta o debole inibizione (IC50>50 μM) degli enzimi citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, uridin

difosfato glucuronosil transferasi (UGT)1A1 o UGT2B7, o dei trasportatori Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. In vitro, dolutegravir non ha indotto CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Sulla base di questi dati, non ci si aspetta che dolutegravir abbia affetto sulla farmacocinetica dei medicinali che sono substrati degli enzimi o trasportatori principali (vedere paragrafo 4.5).

In vitro, dolutegravir non è stato un substrato di OATP 1B1, OATP 1B3 o OCT 1 umane.

Eliminazione

Dolutegravir presenta un’emivita terminale di ~14 ore. Nei pazienti con infezione da HIV, sulla base di un’analisi di farmacocinetica di popolazione, la clearance orale apparente (CL/F) è di circa 1 litro/ora.

Linearità/non linearità

La linearità della farmacocinetica di dolutegravir è dipendente dalla dose e dalla formulazione. A seguito della somministrazione orale della formulazione in compresse rivestite con film, in generale, dolutegravir presenta una farmacocinetica non lineare con incrementi nell’esposizione plasmatica da 2 a 100 mg, inferiori agli incrementi proporzionali alla dose. Tuttavia, l’aumento all’esposizione di dolutegravir appare proporzionale ai dosaggi da 25 mg a 50 mg per la formulazione in compressa rivestita con film. Alla dose di 50 mg compressa rivestita con film, due volte al giorno, l’esposizione per oltre 24 ore è stata approssimativamente raddoppiata in confronto alla dose di 50 mg compressa rivestita con film una volta al giorno.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

In uno studio randomizzato per definire la dose i soggetti con infezione da HIV-1 trattati con dolutegravir in monoterapia (studio ING111521) hanno dimostrato un’attività antivirale rapida e dose dipendente con una diminuzione media dell’HIV-1 RNA di 2,5 log10 al giorno 11 alla dose di 50 mg. Questa risposta antivirale si è mantenuta per 3 -4 giorni dopo l’ultima dose nel gruppo trattato con 50 mg compressa rivestita con film.

I modelli di farmacocinetica/farmacodinamica utilizzando dati aggregati dagli studi clinici nei pazienti con resistenza agli inibitori dell’integrasi, suggeriscono che aumentare la dose da 50 mg compressa rivestita con film, due volte al giorno a 100 mg in compressa rivestita con film due volte al giorno può aumentare l’efficacia di dolutegravir nei pazienti resistenti agli inibitori dell’integrasi e con opzioni di trattamento limitate a causa dell’avanzata resistenza multi classe. Era stato previsto che la percentuale di pazienti responders (HIV-1 RNA <50 c/mL) alla settimana 24, aumentasse di circa 4-18% nei soggetti con mutazione Q148 + 2 mutazioni secondarie da G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Sebbene questi risultati simulati non siano stati confermati negli studi clinici, questa dose elevata può essere presa in considerazione in presenza di mutazione Q148+2 mutazioni secondarie da G140A/C/S, E138A/K/T, L74I nei pazienti con opzioni di trattamento complessivamente limitate a causa dell’avanzata resistenza a più classi. Non esistono dati clinici di sicurezza ed efficacia della dose di 100 mg in compressa rivestita con film due volte al giorno. Il trattamento concomitante con atazanavir aumenta l’esposizione a dolutegravir in maniera marcata e non deve essere usato in associazione con questa dose elevata poiché la sicurezza dell’esposizione di dolutegravir che ne risulta non è stata stabilita.

Popolazioni speciali

Bambini

La farmacocinetica di dolutegravir somministrato una volta al giorno in compresse rivestite con film e in compresse dispersibili nei neonati, nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra ≥ 4 settimane e

< 18 anni, con infezione da HIV-1, è stata valutata in due studi in corso (P1093/ING112578 e ODYSSEY/201296). L’esposizione plasmatica simulata allo stato stazionario a dosi una volta al giorno per fasce di peso corporeo è riassunta nella Tabella 11.

Tabella 11 Riepilogo dei parametri farmacocinetici simulati di dolutegravir a dosi una volta al giorno per fascia di peso corporeo, nei soggetti pediatrici con infezione da HIV-1.

Fascia di peso corporeo (kg) Forma a di somministrazione di dolutegravir Dose una volta al giorno (mg) Parametro farmacocinetico Media Geometrica (90% CI)
Cmax (g/mL) AUC 0-24h
(g*h/mL)
C24h
(ng/mL)
da 3 a <6 DT 5 4,02 49,4 1070
(2,12, 7,96) (21,6, 115) (247, 3830)
da 6 a <10b DT 10 5,90 67,4 1240
(3,23, 10,9) (30,4, 151) (257, 4580)
da 6 a <10c DT 15 6,67 68,4 964
(3,75, 12,1) (30,6, 154) (158, 4150)
da 10 a <14 DT 20 6,61 63,1 719
(3,80, 11,5) (28,9, 136) (102, 3340)
da 14 a <20 DT
FCT
25

40

7,17
(4,10, 12,6)
6,96
(3,83, 12,5)
69,5
(32,1, 151)
72,6
(33,7, 156)
824
(122, 3780)
972
(150, 4260)
da 20 a<25 DT
FCT
30

50

7,37
(4,24, 12,9)
7,43
(4,13, 13,3)
72,0
(33,3, 156)
78,6
(36,8, 171)
881
(137, 3960)
1080
(178, 4690)
da 25 a <30 FCT 50 6,74 71,4 997
(3,73, 12,1) (33,2, 154) (162, 4250)
da 30 a <35 FCT 50 6,20 66,6 944
(3,45, 11.1) (30,5, 141) (154, 4020)
≥35 FCT 50 4,93 54,0 814
(2,66, 9,08) (24,4, 118) (142, 3310)
Target: Media Geometrica 46 (37-134) 995 (697-2260)
DT=compressa dispersibile FCT=compressa rivestita con film

La biodisponibilità di dolutegravir DT è ~1,6-volte quella di dolutegravir FCT.

<6 mesi di età

≥6 mesi di età

L’esposizione plasmatica simulata allo stato stazionario a dosi alternative due volte al giorno per fascia di peso corporeo è riassunta nella Tabella 12. Rispetto al dosaggio una volta al giorno, i dati simulati per il dosaggio alternativo due volte al giorno non sono stati confermati negli studi clinici.

Tabella 12 Riepilogo dei parametri farmacocinetici simulate di dolutegravir a dosi alternative due volte al giorno per fascia di peso corporeo, nei soggetti pediatrici con infezione da HIV-1.

Fascia di peso corporeo
(kg)
Forma a di somministrazione di dolutegravir Dose una volta al giorno (mg) Parametro farmacocinetico
Media Geometrica (90% CI)
Cmax
(g/mL)
AUC0-24h
(g*h/mL)
C24h
(ng/mL)
da 6 a<10b DT 5 4,28 31,6 1760
(2,10, 9,01) (14,6, 71,4) (509, 5330)
da 6 a<10c DT 10 6,19 43,6 2190
(3,15, 12,6) (19,4, 96,9) (565, 6960)
da 10 a<14 DT 10 4,40 30,0 1400
(2,27, 8,68) (13,5, 66,0) (351, 4480)
DT 15 5,78 39,6 1890
da 14 a <20 FCT 20 (2,97, 11,4)
4,98
(17,6, 86,3)
35,9
(482, 6070)
1840
(2,55, 9,96) (16,5, 77,4) (496, 5650)
da 20 a <25 DT
FCT
15

25

5,01
(2,61, 9,99)
5,38
(2,73, 10,8)
34,7
(15,8, 76,5)
39,2
(18,1, 85,4)
1690
(455, 5360)
2040
(567, 6250)
DT 15 4,57 32,0 1580
da 25 a <30 FCT 25 (2,37, 9,05)
4,93
(14,6, 69,1)
35,9
(414, 4930)
1910
(2,50, 9,85) (16,4, 77,4) (530, 5760)
da 30 a <35 FCT 25 4,54 33,3 1770
(2,31, 9,10) (15,3, 72,4) (494, 5400)
≥35 FCT 25 3,59 26,8 1470
(1,76, 7,36) (12,1, 58,3) (425, 4400)
DT=compressa dispersibile FCT=compressa rivestita con film

La biodisponibilità di dolutegravir DT è ~1,6-volte quella di dolutegravir FCT.

<6 mesi di età

≥6 mesi di età

Anziani

L’analisi di farmacocinetica di popolazione di dolutegravir, condotta utilizzando i dati negli adulti con infezione da HIV-1, ha dimostrato che non vi era alcun effetto clinicamente rilevante dell’età sull’esposizione di dolutegravir.

I dati di farmacocinetica di dolutegravir nei soggetti di età > 65 anni sono limitati.

Compromissione renale

La clearance renale del principio attivo non modificato rappresenta una piccola parte della via di eliminazione di dolutegravir. È stato condotto uno studio di farmacocinetica con una singola dose da 50 mg di dolutegravir compresse rivestite con film in soggetti con compromissione renale severa (CLcr

<30 mL/min) e confrontati con soggetti controlli sani. Nei soggetti con compromissione renale severa l’esposizione a dolutegravir è ridotta di circa il 40%. Il meccanismo della riduzione è sconosciuto. Per i pazienti con compromissione renale non è ritenuto necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Tivicay non è stato studiato nei pazienti in dialisi.

Compromissione epatica

Dolutegravir è principalmente metabolizzato ed eliminato dal fegato. È stata somministrata una singola dose da 50 mg di dolutegravir compresse rivestite con film a 8 soggetti con compromissione epatica moderata (Child-Pugh classe B) confrontati con 8 adulti di controllo sani. Mentre la concentrazione plasmatica totale

di dolutegravir è risultata simile, si è osservato un aumento da 1,5 a 2-volte nell’esposizione a dolutegravir non legato nei soggetti con compromissione epatica moderata rispetto ai controlli sani. Per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata non è ritenuto necessario alcun aggiustamento del dosaggio. L’effetto della compromissione epatica severa sulla farmacocinetica di Tivicay non è stato studiato.

Polimorfismi negli enzimi che metabolizzano i farmaci

Non vi è evidenza che i polimorfismi comuni degli enzimi che metabolizzano i farmaci alterino la farmacocinetica di dolutegravir ad un livello clinicamente significativo. In una meta-analisi condotta usando campioni di farmaco-genomica raccolti negli studi clinici su soggetti sani, i soggetti con genotipi UGT1A1 (n=7), che conferiscono scarso metabolismo di dolutegravir, presentavano una clearance di dolutegravir inferiore del 32% e una AUC maggiore del 46% rispetto ai soggetti con genotipi associati al normale metabolismo attraverso UGT1A1 (n=41).

Genere

Le analisi di farmacocinetica di popolazione, condotte utilizzando i dati aggregati di farmacocinetica derivanti dagli studi negli adulti di Fase IIb e di Fase III, non hanno evidenziato alcun effetto dovuto al genere clinicamente rilevante sull’esposizione di dolutegravir.

Etnia

Le analisi di farmacocinetica di popolazione, condotte utilizzando i dati aggregati di farmacocinetica derivanti dagli studi negli adulti di Fase IIb e di Fase III, non hanno evidenziato alcun effetto dovuto alla razza clinicamente rilevante sull’esposizione di dolutegravir. La farmacocinetica di dolutegravir dopo somministrazione di una singola dose orale a soggetti giapponesi appare simile ai parametri osservati nei soggetti occidentali (US).

Infezione concomitante da virus dell’Epatite B o C

Le analisi di farmacocinetica di popolazione indicano che l’infezione concomitante con virus dell’epatite C non ha alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione di dolutegravir. Esistono dati limitati sui soggetti con infezione concomitante da virus dell’epatite B.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Dai test condotti in vitro nei batteri e nelle colture cellulari di mammifero e da un test del micronucleo in vivo nei roditori, dolutegravir non è risultato mutageno o clastogeno. Dolutegravir non è risultato cancerogeno negli studi a lungo termine condotti nel topo e nel ratto.

Dolutegravir non ha avuto effetto sulla fertilità maschile o femminile nei ratti a dosaggi fino a

1000 mg/kg/die, che rappresenta la dose più alta testata, (24 volte l’esposizione clinica nell’uomo di 50 mg due volte al giorno sulla base dell’AUC).

La somministrazione orale di dolutegravir a ratte gravide a dosi fino a 1000 mg/kg al giorno dal 6°giorno al 17° giorno di gestazione non ha provocato tossicità materna, tossicità nello sviluppo o teratogenesi (27 volte l’esposizione clinica nell’uomo di 50 mg due volte al giorno sulla base dell’AUC).

La somministrazione orale di dolutegravir a coniglie gravide a dosi fino a 1000 mg/kg al giorno dal 6° giorno al 18°giorno di gestazione non ha provocato tossicità nello sviluppo o teratogenesi (0,40 volte l’esposizione clinica nell’uomo di 50 mg due volte al giorno sulla base dell’AUC). Nei conigli, è stata osservata tossicità materna (diminuzione del consumo di cibo, feci/urina scarse/assenti, blocco dell’aumento del peso corporeo) alla dose di 1000 mg/kg (0,40 volte l’esposizione clinica nell’uomo di 50 mg due volte al giorno sulla base dell’AUC).

In uno studio di tossicità giovanile nei ratti, con la somministrazione di dolutegravir si sono osservate due morti pre-svezzamento al dosaggio di 75 mg/kg/die. Durante tutto il periodo di trattamento pre-svezzamento, l’aumento medio di peso corporeo è stato ridotto in questo gruppo e la diminuzione è rimasta costante per tutto l’intero studio per le femmine durante il periodo post svezzamento. L’esposizione sistemica a questa dose di dolutegravir (sulla base della AUC) è stata circa da 17-20 volte maggiore di quella nell’uomo

all’esposizione pediatrica raccomandata. Nessun nuovo organo bersaglio è stato identificato nei giovani rispetto agli adulti. In uno studio di sviluppo pre/post natale nel ratto, è stata osservata diminuzione del peso corporeo della prole in via di sviluppo durante l’allattamento a dosi tossiche per la madre (circa 27 volte l’esposizione umana alla dose massima raccomandata nell’uomo).

L’effetto del trattamento giornaliero prolungato con alte dosi di dolutegravir è stato valutato negli studi di tossicità a dosi ripetute per via orale nei ratti (fino a 26 settimane) e nelle scimmie (fino a 38 settimane). L’effetto principale di dolutegravir è stato intolleranza o irritazione gastrointestinale nei ratti e nelle scimmie a dosi che producono esposizioni sistemiche di circa 21 e 0,82 volte l’esposizione clinica nell’uomo di 50 mg due volte al giorno sulla base dell’AUC, rispettivamente. Dal momento che l’intolleranza gastrointestinale è considerata effetto della somministrazione locale del principio attivo, le unità di misura come mg/kg o mg/m2 sono appropriati fattori per determinare la copertura di sicurezza per questa tossicità. L’intolleranza gastrointestinale nelle scimmie si è verificata a 15 volte la dose equivalente umana espressa in mg/kg (basata su 50 kg umani) e 5 volte la dose equivalente umana espressa in mg/m2 per una dose clinica di 50 mg due volte al giorno.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Nucleo della compressa

Mannitolo (E421) Cellulose microcristallina Povidone

Sodio amido glicolato Sodio stearil fumarato

Rivestimento della compressa

Alcool polivinilico parzialmente idrolizzato Biossido di titanio (E171)

Macrogol Talco

Ossido di ferro giallo (E172) (per le compresse da 25 mg e 50 mg)

06.2 Incompatibilità

Indice

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

Indice

Tivicay 10 mg compresse rivestite con film 5 anni

Tivicay 25 mg compresse rivestite con film 4 anni

Tivicay 50 mg compresse rivestite con film 5 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Tivicay 10 mg compresse rivestite con film

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità. Tenere il flacone ben chiuso. Non rimuovere l’essiccante. Non ingerire l’essiccante.

Tivicay 25 mg e 50 mg compresse rivestite con film

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di conservazione.

Questo medicinale non richiede alcuna particolare condizione di temperatura di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Flaconi in HDPE (polietilene ad alta densità) chiuso con un tappo a vite in polipropilene a prova di bambino con un sigillo a caldo ad induzione in polietilene. I flaconi contengono 30 o 90 compresse rivestite con film.

Tivicay 10 mg compresse rivestite con film Ogni flacone contiene un essiccante.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

ViiV Healthcare BV

Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort

Olanda

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/13/892/001 EU/1/13/892/002

EU/1/13/892/003

EU/1/13/892/004

EU/1/13/892/005

EU/1/13/892/006

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 16 Gennaio 2014 Data del rinnovo più recente: 21 Settembre 2018

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 30/01/2021


Pubblicità

Lascia un commento

Il tuo indirizzo email non sarà pubblicato. I campi obbligatori sono contrassegnati *