Agilus
Agilus (Dantrolene)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Agilus: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Agilus
01.0 Denominazione del medicinale
Agilus 120 mg polvere per soluzione iniettabile
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 120 mg di dantrolene sodico emieptaidrato.
Dopo la ricostituzione con 20 mL di acqua per preparazioni iniettabili, ogni millilitro di soluzione contiene 5,3 mg di dantrolene sodico emieptaidrato.
Eccipienti con effetti noti
Ogni flaconcino contiene 3 530 mg di idrossipropil betadex e 6,9 mg di sodio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per soluzione iniettabile.
Polvere liofilizzata di colore giallo-arancio.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
In associazione con adeguate misure di supporto, Agilus è indicato per il trattamento dell’ipertermia maligna negli adulti e nei bambini di tutte le età.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Agilus deve essere iniziato non appena si sospetta una crisi di ipertermia maligna, che si presenta tipicamente con rigidità muscolare, acidosi metabolica e/o temperatura corporea in rapido aumento.
Posologia
Agilus deve essere somministrato rapidamente mediante iniezione endovenosa a una dose iniziale di 2,5 mg/kg di peso corporeo nei pazienti adulti e pediatrici.
Finché persistono i principali sintomi clinici di tachicardia, ipoventilazione, iperacidità prolungata (è necessario il monitoraggio del pH e della pressione parziale del biossido di carbonio (pCO )) e ipertermia, è necessario ripetere l’iniezione in bolo di 2,5 mg/kg ogni 10 minuti fino al miglioramento delle anomalie fisiologiche e metaboliche (vedere paragrafo 5.1). Se si prende in considerazione una dose cumulativa pari o superiore a 10 mg/kg, la diagnosi di ipertermia maligna deve essere rivalutata.
La tabella seguente fornisce esempi di dosaggio in base al numero di flaconcini necessari per la dose iniziale di 2,5 mg/kg, necessaria immediatamente per l’iniezione rapida:
Tabella 1. Esempi di dosaggio
| Esempi di dosaggio in base al peso corporeo per ottenere una dose di carico di 2,5 mg/kg sia per gli adulti sia per i bambini | ||||
| Numero di flaconcini da prepararea | Intervallo di peso corporeo | Esempio di raccomandazione del dosaggio | ||
| Peso corporeo | Dose da somministrare | Volume da somministrarea | ||
| 1 | Fino a 48 kg | 3 kg | 7,5 mg | 1,4 mL |
| 6 kg | 15 mg | 2,8 mL | ||
| 12 kg | 30 mg | 5,6 mL | ||
| 24 kg | 60 mg | 11,3 mL | ||
| 48 kg | 120 mg | 22,6 mL | ||
| 2 | Da 49 kg a 96 kg | 72 kg | 180 mg | 33,9 mL |
| 96 kg | 240 mg | 45,2 mL | ||
| 3 | Da 97 kg | 120 kg | 300 mg | 56,5 mL |
| 144 kgb | 300 mgb | 56,5 mL |
aIl volume totale di un flaconcino ricostituito è 22,6 mL. bPer tutti i pesi corporei, la dose iniziale e le eventuali dosi ripetute non devono superare i 300 mg, equivalenti a 2,5 flaconcini.
Trattamento della recrudescenza (recidiva)
Va notato che le caratteristiche ipermetaboliche dell’ipertermia maligna possono ripresentarsi entro le prime 24 ore dopo la risoluzione iniziale. Se si verifica una recrudescenza, somministrare nuovamente Agilus alla dose di 2,5 mg/kg ogni 10 minuti fino a quando i segni dell’ipertermia maligna regrediscono nuovamente. Le stesse considerazioni relative al monitoraggio delle anomalie metaboliche e alla titolazione delle dosi in un episodio iniziale si applicano al trattamento della recrudescenza.
Popolazione pediatrica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose.
Modo di somministrazione
Per uso endovenoso.
Ciascun flaconcino deve essere preparato aggiungendo 20 mL di acqua per preparazioni iniettabili e il flaconcino deve essere agitato fino alla dissoluzione della soluzione. Agilus ricostituito è una soluzione giallo-arancio con un volume finale di 22,6 mL.
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
L’uso di Agilus nella gestione della crisi di ipertermia maligna non sostituisce le altre misure di supporto. Queste devono essere continuate singolarmente nelle loro varie forme.
È necessario prestare cautela se si verificano sintomi di iperkaliemia (paralisi muscolare, alterazioni dell’elettrocardiogramma, aritmie bradicardiche) o in caso di iperkaliemia preesistente (insufficienza renale, intossicazione da digitale, ecc.), poiché negli studi sugli animali è stato dimostrato un aumento del potassio sierico come risultato della co-somministrazione di dantrolene con verapamil. L’uso concomitante di Agilus e calcio-antagonisti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Agilus è solo per uso endovenoso. A causa dell’elevato valore del pH della soluzione (pH 9,5), l’iniezione extravascolare deve essere evitata poiché può portare alla necrosi dei tessuti. A causa del rischio di occlusione vascolare, le iniezioni intra-arteriose devono essere evitate.
I versamenti della soluzione sulla pelle dovrebbero essere evitati. Se la soluzione viene a contatto con la pelle, deve essere rimossa con sufficiente acqua (vedere paragrafo 6.6).
Durante la terapia con dantrolene possono verificarsi danni al fegato. Ciò è stato osservato durante la somministrazione orale a lungo termine e può avere un decorso letale.
Eccipienti
Idrossipropil betadex
Agilus contiene 3 530 mg di idrossipropil betadex (una ciclodestrina) in ciascun flaconcino, equivalente a 156,2 mg/mL nella soluzione ricostituita. Idrossipropil betadex aumenta la solubilità del dantrolene e quindi riduce i tempi di preparazione e il volume del fluido.
L’idrossipropil betadex è stato associato a ototossicità in studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3) e sono stati osservati casi di compromissione dell’udito in studi condotti in altri contesti clinici. Sono stati osservati casi di compromissione dell’udito a livelli di esposizione all’idrossipropil betadex corrispondenti al range più elevato delle dosi raccomandate di Agilus. Nella maggior parte dei casi la compromissione dell’udito è stata transitoria e di gravità tenue o lieve. Per i pazienti che richiedono dosi elevate di Agilus (superiori a 10 mg/kg) la diagnosi deve essere rivalutata (vedere paragrafo 4.2).
Il potenziale rischio di compromissione dell’udito può rappresentare un particolare problema nei pazienti con rischio aumentato di perdita dell’udito, ad es. in caso di infezioni dell’orecchio ricorrenti/croniche.
Si prevede che l’esposizione all’idrossipropil betadex di Agilus sia maggiore nei pazienti con compromissione renale. I rischi potenziali associati all’idrossipropil betadex possono essere più elevati in questi pazienti.
Sodio
Questo medicinale contiene 6,9 mg di sodio per flaconcino equivalenti allo 0,345% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Segnalazioni di casi isolati e studi sugli animali indicano un’interazione tra dantrolene e i calcio-antagonisti, come verapamil e diltiazem, sotto forma di insufficienza cardiaca. L’uso concomitante di Agilus e calcio-antagonisti non è raccomandato (vedere paragrafo 4.4).
La somministrazione concomitante di Agilus con miorilassanti non depolarizzanti, come il vecuronio, può potenziarne l’effetto.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso del dantrolene in donne in gravidanza non esistono o sono limitati. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). È stata segnalata atonia uterina post partum dopo terapia con dantrolene per via endovenosa. È stato inoltre descritto il rischio di sindrome del bambino floscio nei neonati in seguito alla somministrazione di dantrolene per via endovenosa alla madre durante il taglio cesareo. Il dantrolene attraversa la placenta e deve essere usato durante la gravidanza solo quando il potenziale beneficio supera il possibile rischio per la madre e il bambino.
Allattamento
Non sono disponibili informazioni sull’uso del dantrolene durante l’allattamento. Sulla base del suo profilo di sicurezza, non si può escludere un rischio per un lattante allattato con latte materno, poiché il dantrolene viene escreto nel latte materno. Pertanto, l’allattamento deve essere interrotto durante la somministrazione di Agilus. In base all’emivita di eliminazione di dantrolene, l’allattamento può essere ripreso 60 ore dopo l’ultima dose.
Fertilità
Non sono disponibili dati sugli effetti di dantrolene sulla fertilità negli esseri umani. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Agilus compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari, poiché può portare a debolezza muscolo-scheletrica, capogiro e leggera confusione mentale. Poiché alcuni di questi sintomi possono persistere fino a 48 ore, i pazienti non devono guidare veicoli o utilizzare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Agilus è un rilassante dei muscoli scheletrici. L’evento avverso più comunemente riportato della somministrazione endovenosa di dantrolene, ovvero la debolezza dei muscoli scheletrici, è correlato a questo meccanismo d’azione.
Le reazioni avverse osservate sono legate al dantrolene e alle sue formulazioni per uso acuto endovenoso e per uso cronico orale. Alcune delle reazioni avverse elencate possono anche essere osservate come risultato della sottostante crisi di ipertermia maligna. Le reazioni avverse sono presentate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza.
Le frequenze sono definite in base a:
Molto comune (≥ 1/10) Comune (≥ 1/100, < 1/10) Non comune (≥ 1/1 000, < 1/100) Raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000) Molto raro (< 1/10 000) Non nota: la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.
Tabella 2: Elenco delle reazioni avverse al farmaco
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse al farmaco |
| Disturbi del sistema immunitario | Non nota | Ipersensibilità, Reazione anafilattica |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizionea | Non nota | Iperkaliemia |
| Patologie del sistema nervoso | Non nota | Capogiro, Sonnolenza, Crisi convulsive, Disartria, Cefalea |
| Patologie dell’occhio | Non nota | Compromissione della visione |
| Patologie cardiachea | Non nota | Insufficienza cardiaca, Bradicardia, Tachicardia |
| Patologie vascolari | Non nota | Tromboflebite |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Non nota | Insufficienza respiratoria, Depressione respiratoria |
| Patologie gastrointestinali | Non nota | Dolore addominale, Nausea, Vomito, Emorragia gastrointestinale, Diarrea, Disfagia |
| Patologie epatobiliari | Non nota | Itteriziab, Epatiteb, Funzione epatica anormale, Insufficienza epatica con esito letaleb, Malattie epatiche idiosincrasiche o da ipersensibilità |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non nota | Orticaria, Eritema, Iperidrosi |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Non nota | Debolezza muscolare, Affaticamento muscolare |
| Patologie renali e urinariea | Non nota | Cristalluria |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non nota | Ipotono dell’utero |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Non nota | Stanchezza, Reazione in sede di somministrazione, Astenia |
aQueste reazioni avverse sono state osservate in studi non clinici. bQueste reazioni avverse sono state osservate durante il trattamento orale cronico.
Popolazione pediatrica
Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano gli stessi degli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
L’ipertermia maligna è una condizione di emergenza in cui può essere necessaria l’iniezione rapida di una dose elevata di Agilus (vedere paragrafo 4.2).
Il dantrolene agisce come un miorilassante. Può verificarsi grave debolezza muscolare con conseguente depressione respiratoria. Pertanto, in caso di sovradosaggio accidentale, devono essere adottate misure sintomatiche e di supporto generale.
L’importanza della dialisi nel sovradosaggio di dantrolene non è nota. Non esiste un antidoto specifico per il dantrolene.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: miorilassanti, agenti ad azione diretta, codice ATC: M03CA01. Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Il dantrolene è un rilassante dei muscoli scheletrici che si lega al recettore-1 della rianodina (RYR1) sopprimendo il rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmatico (RS). Il dantrolene ha un effetto minimo o nullo sulla contrazione del muscolo cardiaco, tranne probabilmente a dosi più elevate. In caso di dosi endovenose elevate è stato osservato un effetto depressivo transitorio e irregolare sulla muscolatura liscia gastrointestinale.
RYR1 agisce come canale degli ioni calcio (Ca2+) presente sul RS del muscolo scheletrico e quando attivato determina la contrazione muscolare. Negli individui suscettibili all’ipertermia maligna la funzione di RYR1 viene bloccata da fattori scatenanti, quali anestetici volatili e/o succinilcolina, e RYR1 non si ripolarizza, portando al rilascio non regolato di Ca2+ dal RS. Il conseguente aumento di Ca2+ sarcoplasmatico provoca una contrazione muscolare prolungata e un’eccessiva stimolazione del metabolismo aerobico e anaerobico che si traduce in un aumento del consumo di ossigeno e di adenosina trifosfato e in acidosi metabolica che insieme, generando calore, determinano uno stato ipermetabolico da cui consegue l’ipertermia. Il dantrolene si lega al RYR1 e ne stabilizza lo stato di riposo, sopprimendo così il rilascio di Ca2+ dal RS e arrestando la cascata metabolica. La terapia con dantrolene riesce a funzionare solo quando il Ca2+ non è ancora stato completamente liberato dal RS, ovvero il dantrolene dovrebbe essere utilizzato il prima possibile, a condizione che la perfusione muscolare sia ancora adeguatamente assicurata.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia del dantrolene è ben consolidata. La valutazione dei rischi noti e potenziali del dantrolene per via endovenosa si basa anche sui dati di esposizione post-marketing. Gli studi pubblicati su volontari sani forniscono dati di sicurezza a supporto.
In soggetti sani e coscienti (n = 12) è stato riscontrato che la depressione della tensione della contrazione muscolare si stabilizzava entro 2-3 minuti dopo dosi ripetute di dantrolene di 0,1 mg/kg in bolo endovenoso ogni 5 minuti. Non vi è stato alcun recupero prima della dose successiva. È stato dimostrato che una dose di 2,5 mg/kg produce la massima risposta alla dose nel muscolo.
Non sono stati condotti studi sull’efficacia clinica e sulla sicurezza di Agilus. È stato condotto uno studio di biodisponibilità relativa in due parti, una parte randomizzata, in aperto, a dose singola che confrontava Agilus rispetto a dantrolene 20 mg per via endovenosa su volontari adulti sani (n = 21). Gli eventi avversi riportati nello studio per entrambi i prodotti erano coerenti con il noto meccanismo d’azione del dantrolene come rilassante dei muscoli scheletrici e con la letteratura precedente.
Nelle serie di casi pubblicati, una somministrazione più rapida di dantrolene è correlata a risultati migliori. Nello studio di biodisponibilità relativa, il tempo medio impiegato per ricostituire 1 flaconcino di Agilus (120 mg) e 1 flaconcino da 20 mg di dantrolene per via endovenosa è stato rispettivamente di 50 secondi e 90 secondi.
In uno studio di simulazione di laboratorio del processo complessivo di preparazione/somministrazione del flaconcino, i tempi medi necessari per preparare e somministrare 1 flaconcino di Agilus (120 mg) e 1 flaconcino da 20 mg di dantrolene per via endovenosa sono stati i seguenti:
Cannula per adulti: rispettivamente 1 minuto e 53 secondi e 3 minuti Cannula pediatrica: rispettivamente 1 minuto e 57 secondi e 4 minuti e 2 secondi
Si stima che la recrudescenza si verifichi nel 10-15% dei pazienti con ipertermia maligna e che sia più probabile nei casi gravi in cui sono necessarie dosi più elevate di dantrolene per controllare la reazione iniziale.
In una revisione retrospettiva e in un’analisi di studi di casi contenenti dati adeguati tra il 1979 e il 2020, 116 pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) hanno ricevuto dantrolene come trattamento per l’ipertermia maligna. Si riporta che, tra questi pazienti, 112 (97%) sono sopravvissuti. La dose terapeutica mediana somministrata è stata di 2,4 mg/kg e nella maggior parte dei pazienti (58%) una dose terapeutica di 2,5 mg/kg è stata sufficiente per risolvere un episodio di ipertermia maligna . Nell’87% dei pazienti, le dosi terapeutiche non hanno superato i 5 mg/kg e nel 95% dei pazienti le dosi non hanno superato i 10 mg/kg.
Popolazione pediatrica
In una revisione retrospettiva e in un’analisi di studi di casi contenenti dati adeguati tra il 1979 e il 2020, 91 pazienti pediatrici (da < 1 mese di età a 18 anni) hanno ricevuto dantrolene come trattamento per l’ipertermia maligna. Si riporta che, tra questi pazienti, 87 (96%) sono sopravvissuti. La dose terapeutica mediana somministrata è stata simile per tutti i gruppi di età pediatrica, tra 2 e 3 mg/kg e nella maggior parte dei pazienti (59%) una dose terapeutica di 2,5 mg/kg è stata sufficiente per risolvere un episodio di ipertermia maligna. Nell’89% dei pazienti, le dosi terapeutiche non hanno superato i 5 mg/kg e nel 98% dei pazienti le dosi non hanno superato i 10 mg/kg.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
In soggetti sani e coscienti (n = 12), in seguito alla somministrazione di 2,4 mg/kg di dantrolene per via endovenosa, è stata riportata una concentrazione massima nel sangue intero (C ) di 4,2 mcg/mL, max che ha determinato un blocco fino al 75% della contrazione del muscolo scheletrico. Nei pazienti con ipertermia maligna sospetta o accertata (n = 6) che hanno ricevuto un trattamento profilattico con 2,5 mg/kg di dantrolene per via endovenosa, i valori di C riportati erano compresi tra 4,3 e max 6,5 mcg/mL.
Distribuzione
Il dantrolene si lega in modo reversibile all’albumina plasmatica. Nel plasma umano in vitro alla concentrazione di 6 mcg/mL di Agilus, il 94,9% di dantrolene era legato alle proteine. A seguito di una singola dose endovenosa pari a 120 mg di Agilus a volontari sani, il volume di distribuzione è stato di 49,2 L.
Biotrasformazione
Il metabolismo nel fegato avviene attraverso gli enzimi microsomiali sia tramite la 5-idrossilazione dell’anello idantoinico sia tramite la riduzione del gruppo nitro ad ammina con successiva acetilazione. Il 5-idrossi-dantrolene presenta un’attività simile a quella della sostanza madre, mentre l’acetamino-dantrolene non ha alcun effetto miorilassante.
Eliminazione
In uno studio clinico condotto su volontari sani con Agilus, l’emivita di eliminazione (t ) del 1/2 dantrolene era compresa tra 9 e 11 ore dopo singole dosi per via endovenosa da 60 e 120 mg.
L’escrezione avviene principalmente per via renale e biliare, in particolare l’escrezione renale avviene, anche nell’uso a lungo termine, in un rapporto pari al 79% di 5-idrossi-dantrolene, 17% di acetilammino-dantrolene e dall’1 al 4% di dantrolene non modificato. La clearance renale (5-OH-dantrolene) è compresa tra 1,8 e 7,8 L/ora.
Popolazione pediatrica
Il profilo farmacocinetico del dantrolene riportato in uno studio clinico condotto su bambini trattati con una dose di 2,4 mg/kg era simile a quello osservato negli adulti. Il t era di circa 10 ore nei 1/2 bambini (n = 10) di età compresa tra 2 e 7 anni destinati a un intervento chirurgico elettivo minore. Non sono stati identificati problemi di sicurezza specifici pediatrici (per qualsiasi fascia di età) rispetto alla popolazione adulta. Idrossipropil betadex
L’idrossipropil betadex, un eccipiente di Agilus, viene eliminato non modificato mediante filtrazione renale, con una breve emivita, da 1 a 2 ore, segnalata in pazienti con funzionalità renale normale.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità subacuta e cronica
Uno studio di 14 giorni a dose endovenosa ripetuta di Agilus è stato condotto nel ratto con dosi di 2,5 mg/kg/die (73,5 mg/kg/die di idrossipropil betadex e 8,3 mg/kg/die di PEG 3350) e 10 mg/kg/die (294,2 mg/kg/die di idrossipropil betadex e 33 mg/kg/die di PEG 3350). La dose senza effetto avverso osservabile (NOAEL) era di 2,5 mg/kg/die per Agilus (dose umana equivalente di dantrolene pari a 0,4 mg/kg/die). Sono stati osservati effetti sui reni in seguito a somministrazioni ripetute nel gruppo di trattamento da 10 mg/kg/die (dose umana equivalente di dantrolene pari a 1,6 mg/kg/die) nonché nel gruppo controllo che ha ricevuto lo stesso volume di eccipienti. Pertanto, gli effetti renali erano collegati alla nota tossicità dell’idrossipropil betadex sulle cellule epiteliali tubulari renali vacuolate nei ratti sia maschi che femmine e all’aumento dell’incidenza di macrofagi alveolari vacuolati nei ratti maschi, sebbene di basso grado. Questi effetti sono in linea con un effetto di classe reversibile ben consolidato associato all’uso dell’eccipiente idrossipropil betadex quando somministrato cronicamente ai roditori. In questo studio non sono state studiate funzioni uditive/ototossicità.
Negli studi di tossicità cronica condotti su ratti, cani e scimmie, la somministrazione orale di dantrolene a dosi superiori a 30 mg/kg/die (dose equivalente per l’uomo 4,8, 16,7 e 9,7 mg/kg/die, rispettivamente) per 12 mesi ha portato a una riduzione della crescita o dell’aumento di peso corporeo. Sono stati osservati effetti epatotossici e possibile ostruzione renale, risultati reversibili. La rilevanza di questi riscontri per l’uso endovenoso acuto del dantrolene nel trattamento dell’ipertermia maligna nell’uomo non è stata determinata.
Mutagenicità
Il dantrolene ha prodotto risultati positivi nel test di Ames S. typhimurium sia in presenza che in assenza di un sistema di metabolizzazione epatica.
Cancerogenicità
Dosi alimentari di dantrolene sodico nei ratti pari a 15, 30 e 60 mg/kg/die (dose umana equivalente pari a 2,4, 4,8 e 9,7 mg/kg/die, rispettivamente) per un massimo di 18 mesi hanno comportato un aumento delle neoplasie linfatiche epatiche benigne ai dosaggi più alti e, solo nelle femmine, un aumento dei tumori mammari.
In uno studio di 30 mesi condotto su ratti Sprague-Dawley alimentati con dantrolene, il dosaggio più elevato ha determinato una diminuzione del tempo di insorgenza delle neoplasie mammarie. I ratti femmina trattati con la dose più elevata hanno mostrato un’aumentata incidenza di linfangiomi epatici e angiosarcomi epatici. In uno studio di 30 mesi sui ratti Fischer-344 è stata osservata una riduzione dose-correlata del tempo di insorgenza di tumori mammari e testicolari.
La rilevanza di questi dati sull’uso endovenoso del dantrolene a breve termine nel trattamento dell’ipertermia maligna nell’uomo non è conosciuta.
Tossicologia riproduttiva
Nei ratti adulti maschi e femmine e nelle coniglie gravide, le formulazioni orali di dantrolene fino a una dose orale raggiunta di 45 mg/kg/die (dose equivalente umana, pari a 7,3 e 14,5 mg/kg/die rispettivamente) non hanno avuto alcun effetto avverso sulla fertilità o capacità riproduttiva generale dei ratti, ma nelle coniglie gravide la dose di 45 mg/kg/die nei giorni di gestazione 6-18 ha portato a un aumento della formazione di coste soprannumerarie unilaterali o bilaterali nei cuccioli.
Idrossipropil betadex
Esistono prove di ototossicità indotta da idrossipropil betadex in diverse specie non cliniche in seguito a somministrazione sottocutanea singola e ripetuta. Nei ratti (la specie più sensibile all’ototossicità dell’idrossipropil betadex), una dose di 2 000 mg/kg è vicina alla dose critica per l’induzione di una significativa perdita dell’udito e danni cocleari in seguito alla somministrazione sottocutanea. Dosi superiori a 2 000 mg/kg causano danni significativi alle cellule ciliate e aboliscono completamente le emissioni di prodotti di distorsione otoacustici, mentre dosi più basse hanno un effetto relativamente scarso sulle misure funzionali e strutturali. In studi di letteratura, non è stata riportata alcuna ototossicità da 500 a 1 000 mg/kg nei ratti. La rilevanza di questi riscontri per l’esposizione umana all’idrossipropil betadex non è chiara.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Idrossipropil betadex Macrogol (E1521)
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino non aperto
3 anni.
Dopo la ricostituzione
La soluzione ricostituita deve essere utilizzata entro 24 ore.
La soluzione ricostituita deve essere protetta dalla luce. Non conservare a temperatura superiore a 25 °C e non refrigerare.
La stabilità chimica e fisica durante l’uso dopo la ricostituzione è stata dimostrata per 24 ore a 25 °C.
Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/ricostituzione non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto ricostituito deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utente e non devono superare le 24 ore a 25 °C.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Il flaconcino non aperto non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione.
Conservare il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino di vetro di tipo I con tappo in gomma e sigillo.
Confezioni da 6 o 10 flaconcini.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Ciascun flaconcino deve essere ricostituito aggiungendo 20 mL di acqua per preparazioni iniettabili e agitando per circa 1 minuto, prima di verificare la presenza di particolati. Potrebbe essere necessaria un’ulteriore agitazione. La soluzione ricostituita deve essere di colore giallo-arancio e priva di particelle. Il volume della soluzione in un flaconcino ricostituito è 22,6 mL.
La soluzione ricostituita di Agilus non deve essere miscelata con altre soluzioni o somministrata attraverso lo stesso accesso venoso (vedere paragrafo 6.2).
Evitare versamenti della soluzione sulla pelle. Se la soluzione viene a contatto con la pelle, deve essere rimossa con sufficiente acqua (vedere paragrafo 4.4).
Questo medicinale è solo monouso e qualsiasi soluzione ricostituita residua deve essere eliminata. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Norgine B.V. Antonio Vivaldistraat 150 1083 HP Amsterdam Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/24/1805/001 EU/1/24/1805/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali: http://www.ema.europa.eu
