Apretude: Scheda tecnica e prescrivibilità

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Apretude

Apretude (Cabotegravir)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Apretude: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Apretude

Indice della Scheda

01.0 Denominazione del medicinale

Apretude 600 mg sospensione iniettabile a rilascio prolungato

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni flaconcino contiene 600 mg di cabotegravir in 3 mL.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Sospensione iniettabile a rilascio prolungato. Sospensione da bianco a rosa chiaro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Apretude è indicato in associazione con pratiche sessuali sicure per la profilassi pre-esposizione (preexposure prophylaxis-PrEP) al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 acquisita per via sessuale negli adulti e adolescenti di peso corporeo di almeno 35 kg, ad alto rischio (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 5.1).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Apretude deve essere prescritto da un medico con esperienza nella gestione della PrEP dell’HIV.

Ogni iniezione deve essere somministrata da un operatore sanitario.

Le persone devono essere sottoposte al test per l’HIV-1, prima di iniziare cabotegravir e a ogni successiva iniezione di cabotegravir (vedere paragrafo 4.3). Un test combinato antigene/anticorpo e un test HIV-RNA devono risultare entrambi negativi. Si consiglia ai medici di eseguire entrambi i test, anche se il risultato del test HIV-RNA sarà disponibile dopo l’iniezione di cabotegravir. Se la strategia combinata che includa entrambi i test non è disponibile, fare riferimento alle linee guida locali per i test per l’HIV.

L’operatore sanitario e il soggetto possono decidere di utilizzare cabotegravir compresse per la fase di induzione orale prima dell’inizio dell’iniezione di Apretude, al fine di valutarne la tollerabilità, o possono procedere direttamente con le iniezioni di Apretude (vedere Tabella 1 e Tabella 2 per le raccomandazioni sul dosaggio). Posologia

Fase di induzione orale

Fare riferimento al Riassunto delle caratteristiche del prodotto di Apretude compresse per la fase di induzione orale.

Iniezione

Iniezioni iniziali

La dose iniziale raccomandata è una singola iniezione intramuscolare da 600 mg. Se è stata effettuata la fase di induzione orale, la prima iniezione deve essere programmata per l’ultimo giorno dell’induzione orale o entro i 3 giorni successivi.

Dopo un mese, deve essere somministrata una seconda iniezione intramuscolare da 600 mg. La seconda iniezione iniziale da 600 mg può essere somministrata fino a 7 giorni prima o dopo la data di somministrazione programmata.

Iniezioni di mantenimento (a distanza di 2 mesi)

Dopo la seconda iniezione iniziale, l’iniezione di mantenimento raccomandata negli adulti è pari ad una singola iniezione intramuscolare da 600 mg, somministrata ogni 2 mesi. Le iniezioni possono essere somministrate fino a 7 giorni prima o dopo la data dell’iniezione programmata.

Tabella 1 Schema di dosaggio intramuscolare raccomandato

	Iniezioni iniziali (a distanza di un mese)		Iniezioni di mantenimento (a distanza di due mesi)
Medicinale		Direttamente all’iniezione (senza	Due mesi dopo l’ultima iniezione iniziale e successivamente ogni 2 mesi
		fase di induzione):
		mesi 1 e 2
		oppure
		Dopo la fase di induzione orale:
		mesi 2 e 3
Cabotegravir	600 mg		600 mg

Dosi dimenticate Le persone che saltano una visita programmata per l’iniezione devono essere rivalutate per garantire che la ripresa della PrEP rimanga appropriata.

Se non è possibile evitare un ritardo superiore a 7 giorni dalla data di iniezione programmata, si tratta di una dose dimenticata, pertanto, cabotegravir 30 mg compresse può essere utilizzato una volta al giorno, per una durata fino a due mesi, in sostituzione di una visita di somministrazione programmata. La prima dose di cabotegravir orale (o di una PrEP orale alternativa) deve essere assunta circa due mesi (+/7 giorni) dopo l’ultima iniezione di cabotegravir. Per una durata della PrEP orale superiore a due mesi, si raccomanda un regime di PrEP alternativo a cabotegravir orale.

La somministrazione per via iniettiva deve essere ripresa il giorno in cui si completa la somministrazione di cabotegravir per via orale o entro i 3 giorni successivi, come raccomandato nella Tabella 2. Tabella 2 Raccomandazioni di dosaggio dell’iniezione dopo le mancate iniezioni o dopo cabotegravir per via orale (PrEP) in sostituzione di un’iniezione

Dosi mancate
Tempo dall’ultima iniezione	Raccomandazione
Se la seconda iniezione viene saltata e il tempo trascorso dalla prima iniezione è:
≤ 2 mesi	Somministrare un’iniezione da 600 mg il prima possibile e continuare con lo schema di dosaggio dell’iniezione ogni 2 mesi.
> 2 mesi	Risomministrare un’iniezione iniziale da 600 mg, seguita da una seconda iniezione iniziale da 600 mg un mese dopo. Seguire poi l o schema di dosaggio dell’iniezione ogni due mesi.
Se la terza o la successiva iniezione viene saltata e il tempo trascorso dalla precedente iniezione è:
≤ 3 mesi	Somministrare un’iniezione da 600 mg il prima possibile e continuare con lo schema di dosaggio dell’iniezione ogni 2 mesi.
> 3 mesi	Risomministrare un’iniezione iniziale da 600 mg, seguita da una seconda iniezione iniziale da 600 mg un mese dopo. Seguire poi lo schema di dosaggio dell’iniezione ogni due mesi.

Popolazioni speciali

Anziani Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei soggetti anziani. Sono disponibili dati limitati sull’uso di cabotegravir nei soggetti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B). Cabotegravir non è stato studiato nei soggetti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C, [vedere paragrafo 5.2]). Se somministrato a un soggetto con compromissione epatica severa, cabotegravir deve essere usato con cautela.

Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da ≥ 60 a < 90 mL/min), moderata (clearance della creatinina da ≥ 30 a < 60 mL/min) o severa (clearance della creatinina da ≥ 15 a < 30 mL/min e non in dialisi [vedere paragrafo 5.2]). Cabotegravir non è stato studiato nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale in terapia renale sostitutiva. Poiché cabotegravir è legato alle proteine per più del 99%, non si prevede che la dialisi alteri l’esposizione a cabotegravir. Se somministrato a un soggetto in terapia renale sostitutiva, cabotegravir deve essere usato con cautela.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di cabotegravir nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 35 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Per uso intramuscolare. Le iniezioni devono essere somministrate in sede ventrogluteale (raccomandata in quanto situata lontano da nervi e vasi sanguigni importanti) o dorsogluteale.

Si deve prestare attenzione per evitare l’iniezione accidentale in un vaso sanguigno. Una volta prelevata la sospensione nella siringa, l’iniezione deve essere somministrata il prima possibile, ma può rimanere nella siringa fino a 2 ore. Se il medicinale rimane nella siringa per più di 2 ore, la siringa riempita e l’ago devono essere scartati.

Quando si somministra l’iniezione di Apretude, gli operatori sanitari devono prendere in considerazione l’indice di massa corporea (Body Mass Index – BMI) del soggetto per assicurarsi che la lunghezza dell’ago sia sufficiente a raggiungere il muscolo del gluteo.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Soggetti con stato HIV-1 positivo o sconosciuto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Uso concomitante con rifampicina, rifapentina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina o fenobarbital (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Strategia generale di prevenzione dell’infezione da HIV-1

Apretude può non essere sempre efficace nella prevenzione dell’infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 5.1). Concentrazioni di cabotegravir associate a un’attività antivirale significativa (> 4 volte la concentrazione inibitoria aggiustata per le proteine, PA-IC90, vedere paragrafo 5.2) vengono raggiunte e mantenute entro alcune ore dall’inizio dell’induzione orale ed entro 7 giorni dalla prima iniezione (senza induzione orale). Non si conosce il tempo esatto che intercorre dall’inizio della somministrazione di Apretude per la PrEP dell’HIV-1 alla massima protezione contro l’infezione da HIV-1.

Apretude deve essere usato per la PrEP come parte di una strategia generale di prevenzione dell’infezione da HIV-1 che includa l’uso di altre misure preventive dell’HIV-1 (ad es. conoscenza dello stato dell’HIV-1, analisi regolare di altre infezioni sessualmente trasmesse, uso del profilattico).

Apretude deve essere usato solo per ridurre il rischio di contrarre l’HIV-1 nei soggetti nei quali è stata confermata la negatività all’HIV (vedere paragrafo 4.3). Nei soggetti deve essere riconfermata la negatività all’HIV ad ogni successiva iniezione di Apretude. Un test combinato antigene/anticorpo e un test HIV-RNA devono risultare entrambi negativi. Si consiglia ai medici di eseguire entrambi i test, anche se il risultato del test HIV-RNA sarà disponibile dopo l’iniezione di cabotegravir. Se durante l’assunzione di Apretude una strategia combinata che includa entrambi i test non è disponibile, fare riferimento alle linee guida locali per i test per l’HIV.

Se sono presenti sintomi clinici coerenti con un’infezione virale acuta e si sospetta un’esposizione recente (< 1 mese) all’HIV-1, è necessario riconfermare lo status dell’HIV-1.

Rischio potenziale di resistenza

Esiste un rischio potenziale di sviluppare resistenza a cabotegravir se un individuo contrae l’HIV-1 prima o durante l’assunzione di Apretude, o dopo l’interruzione di Apretude (vedere Proprietà inerenti la lunga durata d’azione di Apretude iniettabile). Per ridurre al minimo questo rischio, è essenziale confermare lo stato di negatività all’HIV-1 a ogni successiva iniezione di Apretude. Un test combinato antigene/anticorpo e un test HIV-RNA devono risultare entrambi negativi. Si consiglia ai medici di eseguire entrambi i test, anche se il risultato del test HIV-RNA sarà disponibile dopo l’iniezione di cabotegravir. Se la strategia combinata che includa entrambi i test non è disponibile, fare riferimento alle linee guida locali per i test per l’HIV. Le persone a cui viene diagnosticato l’HIV-1 devono iniziare immediatamente la terapia antiretrovirale (ART). Apretude da solo non costituisce un regime completo per il trattamento dell’HIV-1 e in alcune persone con infezione da HIV-1 non rilevata che stavano assumendo solo Apretude sono emerse mutazioni che conferiscono resistenza all’HIV-1.

Importanza dell’aderenza al trattamento

Le persone devono essere periodicamente informate di attenersi rigorosamente allo schema di dosaggio della fase di induzione orale e iniettiva raccomandato, al fine di ridurre il rischio di contrarre l’infezione da HIV-1 e il potenziale sviluppo di resistenza.

Proprietà inerenti la lunga durata d’azione di Apretude iniettabile

Le concentrazioni residue di cabotegravir possono rimanere nella circolazione sistemica dei soggetti per periodi prolungati (fino a 12 mesi o più), pertanto, si devono tenere in considerazione le caratteristiche di rilascio prolungato di Apretude iniettabile qualora il medicinale venga sospeso e vengono assunte forme alternative di PrEP non a lunga durata d’azione, finché permane il rischio di acquisire l’infezione da HIV nei mesi successivi all’interruzione di Apretude (vedere paragrafo 5.2).

Gli operatori sanitari devono discutere il rapporto beneficio/rischio dell’impiego di Apretude nei soggetti potenzialmente fertili o durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Reazioni avverse cutanee severe (SCAR)

Le reazioni avverse cutanee severe, sindrome di Steven Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono essere pericolose per la vita o ad esito fatale, sono state segnalate molto raramente in associazione alla somministrazione di cabotegravir.

Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere avvisati dei segni e dei sintomi e devono essere attentamente monitorati per le reazioni cutanee. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, cabotegravir deve essere interrotto immediatamente e deve essere presa in considerazione una forma alternativa di PrEP (come appropriato). Se il paziente con l’uso di cabotegravir ha sviluppato una grave reazione come SJS o TEN, il trattamento con cabotegravir non deve essere mai più ripreso.

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità sono state riportate in associazione con inibitori dell’integrasi incluso cabotegravir. Queste reazioni erano caratterizzate da eruzione cutanea, sintomi sistemici, e talvolta, disfunzioni d’organo, incluso danno epatico. Apretude e altri medicinali sospetti devono essere sospesi immediatamente, qualora si sviluppino segni o sintomi di ipersensibilità (che comprendono, a titolo esemplificativo, eruzione cutanea severa o eruzione cutanea accompagnata da febbre, malessere generale, stanchezza, dolori muscolari o articolari, vescicole, lesioni orali, congiuntivite, edema facciale, epatite, eosinofilia o angioedema). Deve essere monitorato lo stato clinico, comprese le aminotransferasi epatiche, e deve essere intrapresa una terapia appropriata (vedere paragrafi 4.2 Proprietà inerenti la lunga durata d’azione di Apretude iniettabile e 4.8).

Epatotossicità

Epatotossicità è stata segnalata in un numero limitato di pazienti trattati con cabotegravir con o senza malattia epatica preesistente nota (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione di una terapia di induzione orale con cabotegravir è stata utilizzata negli studi clinici per aiutare a identificare i soggetti che possono essere a rischio di epatotossicità.

Si raccomanda il monitoraggio clinico e dei parametri biochimici e Apretude deve essere interrotto se l’epatotossicità è confermata e i soggetti devono essere gestiti come indicato clinicamente (vedere Proprietà inerenti la lunga durata d’azione di Apretude iniettabile). Adolescenti

Con cabotegravir sono stati segnalati ideazione suicida e tentativo di suicidio, in particolare nei soggetti con anamnesi di malattia psichiatrica preesistente (vedere paragrafo 4.8). Sebbene gli studi clinici non abbiano evidenziato un aumento dell’incidenza di malattie psichiatriche negli adolescenti rispetto ai soggetti adulti, data la vulnerabilità della popolazione adolescenziale, gli adolescenti devono essere seguiti prima della prescrizione e periodicamente durante la somministrazione di Apretude, e gestiti secondo le indicazioni cliniche.

Interazioni con altri medicinali

Occorre prestare attenzione nel prescrivere Apretude iniettabile con medicinali che possono ridurne l’esposizione (vedere paragrafo 4.5).

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di cabotegravir

Cabotegravir è metabolizzato principalmente dall’enzima uridina difosfato glucuronosil transferasi (UGT) 1A1 e in misura minore da UGT1A9. Si prevede che i medicinali che sono potenti induttori di UGT1A1 o UGT1A9 riducano le concentrazioni plasmatiche di cabotegravir, con conseguente mancanza di efficacia (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 3 di seguito). Nei lenti metabolizzatori di UGT1A1, che esprimono una inibizione clinica massima di UGT1A1, l’AUC, la C e la C medie di max tau cabotegravir orale sono aumentate fino a 1,5 volte. Non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio per Apretude in presenza di inibitori di UGT1A1.

Cabotegravir è un substrato della glicoproteina-P (P-gp) e della breast cancer resistance protein (BCRP), tuttavia, a causa della sua elevata permeabilità, non è prevista alcuna alterazione nell’assorbimento quando co-somministrato con inibitori di P-gp o BCRP.

Effetto di cabotegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali

In vivo, cabotegravir non ha avuto un effetto su midazolam, un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A4. In vitro, cabotegravir non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, o CYP3A4.

In vitro cabotegravir ha inibito i trasportatori degli anioni organici (OAT)1 (IC =0,81 µM) e OAT3 (IC =0,41 µM). Pertanto, si consiglia cautela nella co-somministrazione con medicinali substrati di OAT1/3 con basso indice terapeutico (ad esempio metotrexato).

Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con cabotegravir iniettabile. I dati di interazione farmacologica forniti nella Tabella 3 sono stati ottenuti da studi con cabotegravir orale (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “C ”, max concentrazione alla fine dell’intervallo di dose come “Cτ”). Tabella 3 Interazioni farmacologiche

Medicinali per aree t erapeutiche	Interazione Variazione della media geometrica (%)	Raccomandazioni relative alla co- somministrazione
Medicinali antivirali contro l’HIV-1
Inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa: Etravirina	Cabotegravir  AUC  1% C  4% max Cτ  0%	Etravirina non ha modificato in modo significativo la concentrazione plasmatica di cabotegravir. Nessun aggiustamento della dose di Apretude è necessario quando si iniziano le i niezioni dopo l’uso di etravirina.
Inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa: Rilpivirina	Cabotegravir  AUC  12% C  5% max Cτ  14% Rilpivirina  AUC  1% C  4% max Cτ  8%	Rilpivirina non ha modificato in modo significativo la concentrazione plasmatica di cabotegravir o viceversa. Nessun aggiustamento della dose di Apretude o rilpivirina è necessario quando co- somministrati.
Anticonvulsivanti
Carbamazepina Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbital	Cabotegravir 	Induttori metabolici possono ridurre in modo significativo la concentrazione plasmatica di cabotegravir. La co-somministrazione è c ontroindicata (vedere paragrafo 4.3).
Antimicobatterici
Rifampicina	Cabotegravir  AUC  59% C  6% max	Rifampicina ha significativamente diminuito la concentrazione plasmatica di cabotegravir, che probabilmente comporta una perdita di effetto terapeutico. Non sono state stabilite raccomandazioni sul dosaggio per la co- somministrazione di Apretude con rifampicina e la co-somministrazione di Apretude con rifampicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifapentina	Cabotegravir 	Rifapentina può diminuire significativamente le concentrazioni plasmatiche di cabotegravir. La co-somministrazione è controindicata (vedere p aragrafo 4.3).

Rifabutina	Cabotegravir  AUC  21% C  17% max Cτ  26%	Quando rifabutina viene iniziata prima o in concomitanza con la prima iniezione iniziale di cabotegravir, lo schema di dosaggio raccomandato per cabotegravir è un’iniezione da 600 mg seguita, 2 settimane dopo, da una seconda iniezione iniziale da 600 mg e, successivamente, da un’iniezione mensile durante la somministrazione di rifabutina. Quando rifabutina viene iniziata al momento della seconda iniezione iniziale o successivamente, lo schema di dosaggio raccomandato è di 600 mg, mensili, durante la somministrazione di rifabutina. Dopo l’interruzione di rifabutina, lo schema di dosaggio raccomandato per cabotegravir è di 6 00 mg ogni 2 mesi.
Contraccettivi orali
Etinil estradiolo (EE) e Levonorgestrel (LNG)	EE  AUC  2% C  8% max Cτ  0% LNG  AUC  12% C  5% max Cτ  7%	Cabotegravir non ha modificato significativamente le concentrazioni plasmatiche di etinil estradiolo e levonorgestrel in misura clinicamente rilevante. Nessun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali è necessario quando co-somministrati con Apretude.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

04.6 Gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere informate sulle caratteristiche del rilascio prolungato di cabotegravir iniettabile. Se una donna pianifica una gravidanza, devono essere discussi i benefici e i rischi di iniziare/continuare la PrEP con Apretude (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza

I dati relativi all’uso di cabotegravir in donne in gravidanza sono limitati. L’effetto di cabotegravir sulla gravidanza è sconosciuto.

Cabotegravir non è risultato teratogeno quando studiato in femmine gravide di ratto e coniglio, ma esposizioni superiori alla dose terapeutica hanno mostrato tossicità riproduttiva negli animali (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza per la gravidanza umana non è nota.

Apretude iniettabile non è raccomandato durante la gravidanza a meno che il beneficio atteso giustifichi il potenziale rischio per il feto.

Cabotegravir è stato rilevato nella circolazione sistemica fino a 12 mesi o più dopo un’iniezione, pertanto, è necessario prendere in considerazione la potenziale esposizione del feto durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.4). Allattamento

Sulla base dei dati negli animali, si prevede che cabotegravir venga escreto nel latte umano, anche se ciò non è stato confermato negli esseri umani. Cabotegravir può essere presente nel latte umano fino a 12 mesi o più dopo l’ultima iniezione di Apretude.

Si raccomanda alle donne di allattare al seno solo se il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il bambino.

Fertilità

Non vi sono dati sugli effetti di cabotegravir sulla fertilità umana maschile o femminile. Gli studi sugli animali non indicano effetti di cabotegravir sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

I soggetti devono essere informati che sono stati osservati capogiri, sonnolenza e stanchezza durante il trattamento con Apretude iniettabile. Lo stato clinico del soggetto e il profilo delle reazioni avverse di Apretude iniettabile devono essere tenuti in considerazione quando si valuta la capacità del soggetto di guidare veicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse riportate più frequentemente nello studio HPTN 083 sono state: reazioni nel sito di iniezione (82%), cefalea (17%) e diarrea (14%).

Le reazioni avverse più frequentemente riportate nello studio HPTN 084 sono state: reazioni nel sito di iniezione (38%), cefalea (23%) e aumento delle transaminasi (19%).

In associazione alla somministrazione di cabotegravir sono state riportate le SCAR SJS e TEN (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse per cabotegravir sono state identificate dagli studi clinici di Fase III, HPTN 083 e HPTN 084 e dai dati post-marketing. Nello studio HPTN 083, la durata mediana dello studio in cieco è stata di 65 settimane e 2 giorni (da 1 giorno a 156 settimane e 1 giorno), con un’esposizione totale a cabotegravir di 3270 anni-persona. Nello studio HPTN 084, la durata mediana dello studio in cieco è stata di 64 settimane e 1 giorno (da 1 giorno a 153 settimane e 1 giorno), con un’esposizione totale a cabotegravir di 1920 anni-persona.

Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate a cabotegravir negli adulti e negli adolescenti sono elencate nella Tabella 4 della classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥1/1 000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000). Tabella 4 Sintesi in forma tabellare delle reazioni avverse1

Classificazione per sistemi e organi (System Organ Class – SOC) secondo MedDRA	Categoria di frequenza	Reazioni avverse
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Ipersensibilità*
Disturbi psichiatrici	Comune	Sogni anormali Insonnia Depressione Ansia
	Non comune	Tentato suicidio; idea suicida (in particolare nei soggetti con anamnesi pre- esistente di malattie psichiatriche)
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
	Comune	Capogiri
	Non comune	Sonnolenza Reazioni vasovagali (in risposta alle iniezioni)
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea
	Comune	Nausea Dolore addominale2 Flatulenza Vomito
Patologie epatobiliari	Non comune	Epatotossicità
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea3
	Non comune	Orticaria* Angioedema*
	Molto raro	Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Piressia5 Reazioni nel sito di iniezione4 (dolore6 e fastidio, noduli e indurimento)
	Comune	Reazioni nel sito di iniezione4 (tumefazione, lividura, eritema, calore, prurito, anestesia) Stanchezza Malessere
	Non comune	Reazioni nel sito di iniezione4 (ematoma, alterazione del colore, ascesso)
Esami diagnostici	Molto comune	Transaminasi aumentate
	Non comune	Peso aumentato Bilirubina ematica aumentata

1 La frequenza delle reazioni avverse identificate si basa su tutti i casi segnalati di reazioni avverse e non si limita a quelli considerati dall’investigatore come almeno possibilmente correlati. 2 Il dolore addominale include il seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: dolore addominale superiore e dolore addominale. 3 Eruzione cutanea include il seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa. 4 Reazioni nel sito di iniezione elencate nella tabella sono state osservate in 2 soggetti o più. 5 Piressia include il seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: piressia, sensazione di caldo. La maggior parte delle reazioni avverse di piressia sono stati segnalati entro una settimana dalle iniezioni. 6 Raramente può causare alterazione temporanea dell’andatura. *Fare riferimento al paragrafo 4.4.

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Reazioni locali nel sito di iniezione (injection site reactions – ISR)

Nello studio HPTN 083 il 2% dei partecipanti ha interrotto cabotegravir a causa di ISR. Su 20286 iniezioni, sono state segnalate 8900 ISR. Un totale di 2117 partecipanti ha ricevuto almeno un’iniezione. Dei 1740 (82%) partecipanti che hanno sperimentato almeno una ISR, la gravità massima di ISR riportata è stata lieve (Grado 1, 34% dei partecipanti), moderata (Grado 2, 46% dei partecipanti) o severa (Grado 3, 3% dei partecipanti). La durata mediana delle reazioni avverse ISR complessive è stata di 4 giorni. La percentuale dei partecipanti che hanno riferito ISR a ogni visita e la gravità delle ISR sono diminuite nel tempo.

Nello studio HPTN 084, nessun partecipante ha interrotto cabotegravir a causa di ISR. Su 13068 iniezioni, sono state segnalate 1171 ISR. Un totale di 1519 partecipanti ha ricevuto almeno un’iniezione. Dei 578 (38%) partecipanti che hanno manifestato almeno una ISR, la gravità massima di ISR riportata è stata lieve (Grado 1, 25% dei partecipanti), moderata (Grado 2, 13% dei partecipanti) o severa (Grado 3, < 1% dei partecipanti). La durata mediana delle reazioni avverse ISR complessive è stata di 8 giorni. La percentuale di partecipanti che hanno riportato ISR a ogni visita e la gravità delle ISR sono generalmente diminuite nel tempo.

Aumento del peso

Ai timepoints della settimana 41 e della settimana 97 nello studio HPTN 083, i partecipanti che hanno ricevuto cabotegravir hanno avuto un aumento di peso mediano di 1,2 kg (Interquartile Range [IQR] -1,0, 3,5; n=1623) e di 2,1 kg (IQR; -0,9, 5. 9 n=601) rispetto al basale, rispettivamente; quelli del gruppo tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) hanno avuto un aumento di peso mediano di 0,0 kg (IQR -2,1, 2,4, n=1611) e 1,0 kg (IQR; -1,9, 4,0 n=598)) rispetto al basale, rispettivamente.

Ai timepoints della settimana 41 e della settimana 97 nello studio HPTN 084, i partecipanti che hanno ricevuto cabotegravir hanno avuto un aumento di peso mediano di 2,0 kg (IQR 0,0, 5,0; n=1151) e di 4,0 kg (IQR; 0,0, 8. 0, n=216) rispetto al basale, rispettivamente; quelli del gruppo tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) hanno avuto un aumento di peso mediano di 1,0 kg (IQR -1,0, 4,0, n=1131) e 3,0 kg (IQR; -1,0, 6,0 n=218) rispetto al basale, rispettivamente.

Variazioni dei parametri chimici di laboratorio

In entrambi gli studi HPTN 083 e HPTN 084, è stata osservata una percentuale simile di partecipanti nei gruppi cabotegravir e TDF/FTC con livelli elevati di transaminasi epatiche (ALT/AST) e gli aumenti massimi post basale sono stati per lo più di Grado 1 e 2. Nello studio HPTN 083 il numero di partecipanti nei gruppi cabotegravir vs TDF/FTC che hanno registrato livelli massimi di ALT di Grado 3 o 4 dopo il basale è stato rispettivamente 40 (2%) vs 44 (2%) e i livelli di AST di Grado 3 o 4 sono stati 68 (3%) vs 79 (3%), rispettivamente. Nello studio HPTN 084, il numero di partecipanti nei gruppi cabotegravir vs TDF/FTC che hanno registrato livelli massimi di ALT di Grado 3 o 4 dopo il basale è stato rispettivamente 12 (< 1%) vs 18 (1%) e i livelli di AST di Grado 3 o 4 sono stati 15 (< 1%) vs 14 (< 1%) rispettivamente. Alcuni partecipanti sia nel gruppo cabotegravir che nel gruppo TDF/FTC hanno avuto reazioni avverse come aumento di AST o ALT che hanno comportato l’interruzione dello studio. Nello studio HPTN 083 il numero di partecipanti nei gruppi cabotegravir vs TDF/FTC che hanno interrotto a causa dell’aumento delle ALT è stato: 29 (1%) vs 31 (1%) e a causa dell’aumento delle AST è stato 7 (< 1%) vs 8 (< 1%), rispettivamente. Nello studio HPTN 084, il numero di partecipanti nei gruppi cabotegravir vs TDF/FTC che hanno interrotto a causa dell’aumento delle ALT è stato di 12 (< 1%) vs 15 (< 1%) e non ci sono state interruzioni a causa dell’aumento delle AST.

Adolescenti

Sulla base dei dati di due studi clinici multicentrici in aperto (HPTN 083-01 e HPTN 084-01) su 64 adolescenti (di peso corporeo ≥ 35 kg all’arruolamento), a rischio, senza infezione da HIV trattati con cabotegravir, non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza negli adolescenti rispetto al profilo di sicurezza stabilito negli adulti trattati con cabotegravir per la PrEP per l’HIV-1, negli studi HPTN 083 e HPTN 084.

Sulla base dei dati dell’analisi dalla Settimana 16 dello studio MOCHA negli adolescenti con infezione da HIV (di almeno 12 anni di età e di peso pari o superiore a 35 kg) trattati con terapia antiretrovirale combinata di background, non sono stati identificati nuovi problemi di sicurezza negli adolescenti con l’aggiunta di cabotegravir orale seguito da cabotegravir iniettabile (n=29) rispetto al profilo di sicurezza stabilito con cabotegravir negli adulti (vedere paragrafo 5.1).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Non esiste alcun trattamento specifico per il sovradosaggio di Apretude. In caso di sovradosaggio, il soggetto deve essere trattato, se necessario, con terapie di supporto con un appropriato monitoraggio.

È noto che cabotegravir è altamente legato alle proteine plasmatiche, quindi, è improbabile che la dialisi sia utile ad eliminare il medicinale dall’organismo. La gestione del sovradosaggio di Apretude iniettabile deve prendere in considerazione l’esposizione prolungata al medicinale in seguito a un’iniezione (vedere paragrafo 4.4).

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitore dell’integrasi, codice ATC: J05AJ04

Meccanismo d’azione

Cabotegravir inibisce l’integrasi dell’HIV legandosi al sito attivo dell’integrasi e bloccando la fase di trasferimento del filamento (strand transfer) dell’integrazione dell’acido desossiribonucleico (DNA) retrovirale, essenziale per il ciclo di replicazione dell’HIV.

Effetti farmacodinamici

Attività antivirale in coltura cellulare

Cabotegravir ha mostrato un’attività antivirale verso ceppi wild-type HIV-1 di laboratorio ad una concentrazione media di cabotegravir 0,22 nM, valori necessari a ridurre la replicazione virale del 50% (EC ) nelle cellule della frazione mononucleata del sangue periferico (PBMC), di 0,74 nM nelle cellule 293T e di 0,57 nM nelle cellule MT-4. Cabotegravir ha mostrato attività antivirale in coltura cellulare verso un gruppo di 24 isolati clinici di HIV-1 (tre per ogni isolato del gruppo M nei sottotipi, A, B, C, D, E, F, e G, e 3 del gruppo O) con valori di EC che variavano da 0,02 nM a 1,06 nM, per HIV-1. I valori di EC di cabotegravir contro tre isolati clinici di HIV-2 variavano da 0,10 nM a 0,14 nM.

Attività antivirale in associazione con altri medicinali

Nessun medicinale con attività anti-HIV intrinseca è risultato antagonista all’attività antiretrovirale di cabotegravir (le analisi in vitro sono state condotte in associazione con rilpivirina, lamivudina, tenofovir ed emtricitabina). Resistenza in vitro

Attività verso il ceppo wild-type HIV-1 e verso ceppi resistenti: nel corso di passaggi seriali fino a 112 giorni con ceppo HIV-1 IIIB, non sono stati osservati virus che abbiano prodotto un aumento dell’EC di cabotegravir > di 10 volte. Nel corso di passaggio seriale con HIV-1 wild-type (con polimorfismo T124A), in presenza di cabotegravir, sono emerse le seguenti mutazioni nell’integrasi:

Q146L (intervallo del fold-change 1,3-4,6), S153Y (intervallo del fold-change 2,8-8,4) e I162M (foldchange 2,8). Come sopra riportato, l’identificazione della T124A è da considerarsi la selezione di una variante minoritaria preesistente che non comporta diversa suscettibilità a cabotegravir. Non sono state selezionate sostituzioni amminoacidiche nella regione dell’integrasi durante passaggio seriale con ceppo wild-type HIV-1 NL-432, in presenza di cabotegravir 6,4 nM, fino a 56 giorni.

In presenza di mutanti con sostituzioni multiple, è stato osservato un fold-change più elevato in mutanti contenenti la Q148K o Q148R. La E138K/Q148H ha comportato una diminuzione di 0,92 volte della sensibilità a cabotegravir, ma la E138K/Q148R ha comportato una diminuzione della sensibilità di 12 volte e la E138K/Q148K ha comportato una diminuzione di 81 volte della sensibilità a cabotegravir. Le G140C/Q148R e G140S/Q148R hanno determinato rispettivamente una diminuzione di 22 e 12 volte della sensibilità a cabotegravir. Mentre la N155H non ha alterato la sensibilità a cabotegravir, la N155H/Q148R ha comportato una diminuzione di 61 volte della sensibilità a cabotegravir. Altre mutazioni multiple che hanno comportato una variazione del fold-change tra 5 e 10 sono: T66K/L74M (fold-change 6,3), G140S/Q148K (fold-change 5,6), G140S/Q148H (fold-change 6,1) e E92Q/N155H (fold-change 5,3).

Resistenza in vivo

HPTN 083

Nell’analisi primaria dello studio HPTN 083, si sono verificate 13 infezioni incidenti nel braccio cabotegravir e 39 infezioni incidenti nel braccio tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC). Nel braccio cabotegravir, si sono verificate 5 infezioni incidenti durante le iniezioni di cabotegravir per la PrEP, di cui 4 partecipanti hanno ricevuto iniezioni puntuali e 1 partecipante ha avuto un’iniezione fuori dalla schedula. Cinque infezioni incidenti si sono verificate ≥ 6 mesi dopo l’ultima dose di cabotegravir per la PrEP. Tre infezioni incidenti si sono verificate durante il periodo di induzione orale.

La genotipizzazione e la fenotipizzazione dell’HIV sono state tentate alla prima visita quando la carica virale dell’HIV era > 500 copie/mL. Delle 13 infezioni incidenti nel braccio cabotegravir, 4 partecipanti presentavano mutazioni di resistenza agli inibitori di strand transfer dell’integrasi (INSTI). Nel braccio TDF/FTC, i 4 partecipanti con resistenza agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) (di cui 3 con resistenza a più classi) includevano 3 con M184V/I e uno con K65R.

Nessuno dei 5 partecipanti che sono stati infettati dopo un’interruzione prolungata della somministrazione di cabotegravir presentava mutazioni di resistenza agli INSTI. Per uno dei 5 partecipanti, con appena 770 copie/mL di HIV-1 RNA, non è stato possibile determinare né il genotipo né il fenotipo. Non è stato possibile determinare il fenotipo di resistenza all’integrasi per uno degli altri 4 partecipanti. Gli altri 3 partecipanti hanno mantenuto la sensibilità a tutti gli INSTI.

Tre partecipanti si sono infettati durante la fase di induzione orale, prima di ricevere le iniezioni di cabotegravir. Un partecipante con livelli plasmatici di cabotegravir non rilevabili non presentava mutazioni di resistenza agli INSTI ed era sensibile a tutti gli INSTI. Due partecipanti con concentrazioni plasmatiche di cabotegravir rilevabili presentavano mutazioni di resistenza agli INSTI. Il primo partecipante presentava mutazioni di resistenza agli INSTI E138E/K, G140G/S, Q148R e E157Q. Non è stato possibile determinare il fenotipo dell’integrasi. Il secondo partecipante presentava le mutazioni di resistenza agli INSTI E138A e Q148R. Questo virus era resistente a cabotegravir (fold-change 5,92) ma sensibile a dolutegravir (fold-change 1,69).

Cinque partecipanti hanno acquisito l’HIV-1, nonostante le regolari iniezioni di cabotegravir per 4 partecipanti e un’iniezione fuori schedula per un partecipante. Due partecipanti avevano cariche virali troppo basse per essere analizzate. Il terzo partecipante non presentava mutazioni di resistenza agli INSTI alla prima visita per determinare la viremia (settimana 17), ma presentava R263K, 112 e 117 giorni dopo. Sebbene non sia stato possibile determinare il fenotipo 112 giorni dopo, il fenotipo al 117° giorno ha mostrato che questo virus era sensibile sia a cabotegravir (fold-change 2,32) che a dolutegravir (fold-change 2,29). Il quarto partecipante presentava mutazioni di resistenza agli INSTI G140A e Q148R. Il fenotipo mostrava resistenza a cabotegravir (fold-change 13) ma sensibilità a dolutegravir (fold-change 2,09). Il quinto partecipante non presentava mutazioni di resistenza agli INSTI.

Oltre alle13 infezioni incidenti, un altro partecipante è risultato infetto da HIV-1 al momento dell’arruolamento e non presentava mutazioni di resistenza agli INSTI; tuttavia, 60 giorni dopo, sono state rilevate le mutazioni di resistenza agli INSTI E138K e Q148K. Non è stato possibile determinare il fenotipo.

Dopo l’analisi primaria, è stato eseguito un test virologico retrospettivo esteso per caratterizzare meglio la tempistica di insorgenza delle infezioni da HIV. Di conseguenza, una delle 13 infezioni incidenti di un partecipante che ha ricevuto iniezioni puntuali di cabotegravir è stata determinata come infezione prevalente.

HPTN 084

Nell’analisi primaria dello studio HPTN 084, si sono verificate 4 infezioni incidenti nel braccio cabotegravir e 36 infezioni incidenti nel braccio TDF/FTC.

Nel braccio cabotegravir, si sono verificate 2 infezioni incidenti durante la somministrazione delle iniezioni; un partecipante aveva ritardato 3 iniezioni di cabotegravir ed entrambi non avevano aderito alla terapia con cabotegravir orale.

Due infezioni incidenti si sono verificate dopo l’ultima dose di cabotegravir orale; entrambi i partecipanti non avevano aderito alla terapia con cabotegravir orale. Per un partecipante la prima visita che ha determinato la sieropositività è avvenuta circa 11 settimane dopo l’arruolamento, per l’altro partecipante, 57 settimane dopo l’arruolamento.

La genotipizzazione dell’HIV è stata effettuata alla prima visita quando la carica virale dell’HIV era > 500 c/mL (prima visita viremica). I risultati della genotipizzazione dell’HIV erano disponibili per 3 dei 4 partecipanti del braccio cabotegravir. Non sono state rilevate mutazioni importanti di resistenza agli INSTI.

I risultati della genotipizzazione dell’HIV erano disponibili per 33 delle 36 infezioni incidenti nel gruppo TDF/FTC. Un partecipante presentava una mutazione maggiore agli NRTI (M184V); questo partecipante presentava anche una resistenza agli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) con la mutazione K103N. Altri nove partecipanti presentavano resistenza agli NNRTI (7 avevano K103N, da sola o con E138A o P225H; 1 aveva K101E da sola; 1 aveva E138K da sola).

Dopo l’analisi primaria, è stato eseguito un test virologico retrospettivo esteso per caratterizzare meglio la tempistica di insorgenza delle infezioni da HIV-1. Il risultato è stato che 1 delle 4 infezioni incidenti nei partecipanti trattati con cabotegravir era un’infezione prevalente.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia di cabotegravir per la PrEP è stata valutata in due studi randomizzati (1:1), in doppio cieco, multi-sito, a due bracci, controllati. L’efficacia di cabotegravir è stata confrontata con quella di tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) per via orale una volta al giorno.

I partecipanti randomizzati per ricevere cabotegravir hanno iniziato con una fase di induzione orale al dosaggio di una compressa di cabotegravir da 30 mg e placebo al giorno, per un massimo di 5 settimane, seguito da un’iniezione intramuscolare (IM) di cabotegravir (singola iniezione da 600 mg, ai mesi 1, 2 e successivamente ogni 2 mesi e una compressa di placebo al giorno. I partecipanti randomizzati a ricevere TDF/FTC hanno iniziato con TDF 300 mg/FTC 200 mg per via orale e placebo per un massimo di 5 settimane, seguiti da TDF 300 mg/FTC 200 mg per via orale al giorno e da un’iniezione di placebo (IM) (3 mL, emulsione lipidica iniettabile al 20% ai mesi 1, 2 e successivamente ogni 2 mesi).

HPTN 083

Nello studio HPTN 083, uno studio di non inferiorità, 4566 uomini cisgender e donne transgender che hanno rapporti sessuali con uomini sono stati randomizzati 1:1 e hanno ricevuto cabotegravir (n=2281) o TDF/FTC (n=2285) come medicinali di studio in cieco fino alla settimana 153.

Al basale, l’età mediana dei partecipanti era di 26 anni, il 12% erano donne transgender, il 72% non erano bianchi, il 67% era di età inferiore ai 30 anni e meno dell’1% aveva più di 60 anni.

L’endpoint primario era il tasso di infezioni incidenti da HIV tra i partecipanti randomizzati a cabotegravir orale e cabotegravir iniettabile rispetto a TDF/FTC orale (corretto per l’interruzione anticipata). L’analisi primaria ha dimostrato la superiorità di cabotegravir rispetto a TDF/FTC con un 66% di riduzione del rischio di contrarre un’infezione incidente da HIV, hazard ratio (95% CI) 0,34 (0,18, 0,62); ulteriori test hanno evidenziato che una delle infezioni con cabotegravir era prevalente, con una riduzione del 69% del rischio di infezione incidente rispetto a TDF/FTC (vedere Tabella 5).

Tabella 5 Endpoint primario di efficacia: confronto dei tassi di infezioni incidenti da HIV durante la fase randomizzata in HPTN 083 (analisi per intenzione al trattamento modificata, mITT, test virologici retrospettivi estesi)

	Cabotegravir (N=2278)	TDF/FTC (N=2281)	Superiorità P- Value
Anni-persona	3211	3193
Infezioni incidenti da HIV-1 (tasso di incidenza per 100 anni-persona)	121 (0,37)	39 (1,22)
Hazard ratio (95% CI)	0,31 (0,16, 0,58)		p=0,0003

1 Dopo l’analisi primaria, è stato eseguito un test virologico retrospettivo esteso per caratterizzare meglio il tempo di insorgenza delle infezioni da HIV. Di conseguenza, una delle 13 infezioni incidenti su cabotegravir è stata determinata come infezione prevalente. L’hazard ratio originale (95% CI) dell’analisi primaria è 0,34 (0,18, 0,62).

I risultati di tutte le analisi di sottogruppo sono stati consistenti con l’effetto protettivo generale, con un tasso inferiore di infezioni incidenti da HIV-1 osservato per i partecipanti randomizzati al gruppo cabotegravir rispetto ai partecipanti randomizzati al gruppo TDF/FTC (vedere Tabella 6). Tabella 6 Tasso di infezioni incidenti da HIV-1 per sottogruppo nello studio HPTN 083 (analisi per intenzione al trattamento modificata, mITT, test virologici retrospettivi estesi)

Sottogruppo	Cabotegravir incidenza per 100 anni-persona	Cabotegravir anni-persona	TDF/FTC incidenza per 100 anni-persona	TDF/FTC anni-persona	Hazard Ratio (95% CI)
Età
< 30 anni	0,47	2110	1,66	1987	0,29 (0,15, 0,59)
≥ 30 anni	0,18	1101	0,50	1206	0,39 (0,08, 1,84)
Genere
MSM	0,35	2836	1,14	2803	0,32 (0,16, 0,64)
TGW	0,54	371	1,80	389	0,34 (0,08, 1,56)
Popolazione (USA)
Nera	0,58	691	2,28	703	0,26 (0,09, 0,76)
Non-nera	0,00	836	0,50	801	0,11 (0,00, 2,80)
Regione
USA	0,26	1528	1,33	1504	0,21 (0,07, 0,60)
America Latina	0,49	1020	1,09	1011	0,47 (0,17, 1,35)
Asia	0,35	570	1,03	581	0,39 (0,08, 1,82)
Africa	1,08	93	2,07	97	0,63 (0,06, 6,50)

MSM= uomini cisgender che hanno rapporti sessuali con uomini TGW = donne transgender che hanno rapporti sessuali con uomini

HPTN 084

Nello studio HPTN 084, uno studio di superiorità, 3224 donne cisgender sono state randomizzate 1:1 e hanno ricevuto cabotegravir (n=1614) o TDF/FTC (n=1610) come medicinale di studio in cieco fino alla settimana 153.

Al basale, l’età mediana delle partecipanti era di 25 anni, > 99% non erano bianche, > 99% erano donne cisgender e il 49% aveva meno di 25 anni, con un’età massima di 45 anni.

L’endpoint primario era il tasso di infezioni incidenti da HIV tra le partecipanti randomizzate a cabotegravir orale e cabotegravir iniettabile rispetto a TDF/FTC orale (corretto per l’interruzione anticipata). L’analisi primaria ha dimostrato la superiorità (p<0,0001) di cabotegravir rispetto a TDF/FTC con una riduzione dell’88% del rischio di contrarre un’infezione incidente da HIV-1, hazard ratio (95% CI) 0,12 (0,05, 0,31); ulteriori test hanno evidenziato che 1 delle infezioni con cabotegravir era prevalente, con una riduzione del 90% del rischio di infezione incidente da HIV-1 rispetto a TDF/FTC (vedere Tabella 7). Tabella 7 Endpoint primario di efficacia nello studio HPTN 084: confronto dei tassi di infezioni incidenti da HIV durante la fase randomizzata (analisi per intenzione al trattamento modificata, mITT, test virologici retrospettivi estesi)

	Cabotegravir (N=1613)	TDF/FTC (N=1610)	Superiorità P-Value
Anni-persona	1960	1946
Infezioni incidenti da HIV-1 (tasso di incidenza per 100 anni-persona)	31 (0,15)	36 (1,85)
Hazard ratio (95% CI)	0,10 (0,04, 0,27)		p< 0,0001

1 Dopo l’analisi primaria, è stato eseguito un test virologico retrospettivo esteso per caratterizzare meglio il tempo di insorgenza delle infezioni da HIV-1. Di conseguenza, 1 delle 4 infezioni incidenti da HIV-1 nei partecipanti trattati con cabotegravir è stata determinata come infezione prevalente. L’hazard ratio originale corretto per l’interruzione precoce (95% CI) dall’analisi primaria è 0,12 (0,05, 0,31).

I risultati delle analisi di sottogruppo pre-pianificate sono stati consistenti con l’effetto protettivo generale, con un tasso inferiore di infezioni incidenti da HIV-1 osservato per i partecipanti randomizzati al gruppo cabotegravir rispetto ai partecipanti randomizzati al gruppo TDF/FTC (vedere Tabella 8).

Tabella 8 Tasso di infezione incidente da HIV-1 per sottogruppo nello studio HPTN 084 (analisi per intenzione al trattamento modificata, mITT, test virologici retrospettivi estesi)

Sottogruppo	Cabotegravir incidenza per 100 anni-persona	Cabotegravir anni-persona	TDF/FTC incidenza per 100 anni-persona	TDF/FTC anni-persona	Hazard Ratio (95% CI)
Età
< 25 anni	0,23	868	2,34	853	0,12 (0,03, 0,46)
≥ 25 anni	0,09	1093	1,46	1093	0,09 (0,02, 0,49)
BMI
< 30	0,22	1385	1,88	1435	0,12 (0,04, 0,38)
≥ 30	0,00	575	1,76	511	0,04 (0,00, 0,93)

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Apretude iniettabile nei bambini di età inferiore ai 12 anni, per la profilassi dell’infezione da HIV-1.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di cabotegravir è simile tra i soggetti sani e quelli con infezione da HIV. La variabilità della farmacocinetica di cabotegravir è da moderata ad alta. Nei soggetti con infezione da HIV, che hanno partecipato agli studi di Fase III, il coefficiente di variabilità tra soggetti (CVb) % tra i soggetti per C variava dal 39 al 48 %. Una maggiore variabilità tra i soggetti che andava dal 65 % al tau 76 % è stata osservata con la somministrazione di una singola dose di cabotegravir iniettabile a lunga durata d’azione. Tabella 9. Parametri farmacocinetici dopo somministrazione orale di cabotegravir una volta al giorno e le iniezioni intramuscolari iniziali e di mantenimento ogni 2 mesi negli adulti

Fase di somministrazione	Regime posologico	Media geometrica (5o, 95o percentile)1
		AUC 2 (0-tau) (µg•h/mL)	C max (µg/mL)	C tau (µg/mL)
Induzione orale3 (opzionale)	30 mg una volta al giorno	145 (93,5, 224)	8,0 (5,3, 11.9)	4,6 (2,8, 7,5)
Iniezione iniziale4	600 mg IM Dose iniziale	1591 (714, 3245)	8,0 (5,3, 11,9)	1,5 (0,65, 2,9)
Iniezione ogni 2 mesi5	600 mg IM Ogni 2 mesi	3764 (2431, 5857)	4,0 (2,3, 6,8)	1,6 (0,8, 3,0)

1 I valori dei parametri farmacocinetici (PK) erano basati su stime individuali post-hoc dai modelli di PK di popolazione per i soggetti negli studi di trattamento di Fase III. 2 tau è l’intervallo di somministrazione: 24 ore per la somministrazione orale; 1 mese per l’iniezione iniziale IM e 2 mesi per le iniezioni ogni due mesi, della sospensione iniettabile a rilascio prolungato 3 i valori dei parametri farmacocinetici dell’induzione orale rappresentano lo steady-state. 4 I valori di C dell’iniezione iniziale riflettono principalmente la somministrazione orale, poiché l’iniezione max iniziale è stata somministrata lo stesso giorno dell’ultima dose orale; tuttavia, i valori di AUC e C (0-tau) tau riflettono l’iniezione iniziale. Quando è stato somministrato senza una fase di induzione orale a soggetti con infezione da HIV (n = 110), la C geometrica media (5°, 95° percentile) osservata di cabotegravir (1 settimana max dopo l’iniezione iniziale) è stata di 1,89 mcg/mL (0,438, 5,69) e la C è stata di 1,43 mcg/mL (0,403, 3,90). tau 5 I valori dei parametri farmacocinetici rappresentano lo steady state.

Assorbimento

Cabotegravir iniettabile mostra una cinetica di assorbimento limitato derivante dal lento assorbimento di cabotegravir dal muscolo gluteo nella circolazione sistemica, con una conseguente concentrazione plasmatica sostenuta nel tempo. Dopo una singola dose da 600 mg intramuscolare, le concentrazioni plasmatiche di cabotegravir sono rilevabili fin dal primo giorno con concentrazioni mediane di cabotegravir di 0,290 g/mL a 4 ore dalla dose, che sono superiori alla PA-IC90 in vitro di 0,166 g/mL, fino a raggiungere la massima concentrazione plasmatica con un T mediana a 7 giorni. max Le concentrazioni target vengono raggiunte dopo l’iniezione intramuscolare (IM) iniziale (vedere Tabella 9). Cabotegravir è stato rilevato nel plasma fino a 52 settimane o più dopo la somministrazione di una singola iniezione.

Distribuzione

Cabotegravir è altamente legato (> 99%) alle proteine plasmatiche umane, sulla base dei dati in vitro. Dopo somministrazione di compresse per via orale, il volume apparente di distribuzione (Vz/F) medio nel plasma era di 12,3 litri. Negli esseri umani, la stima del volume apparente del compartimento centrale (Vc/F) di cabotegravir nel plasma è stata di 5,27 litri e il volume apparente del compartimento periferico di distribuzione (Vp/F) era di 2,43 litri. Queste stime sul volume, insieme all’ipotesi di elevata biodisponibilità, suggeriscono una certa distribuzione di cabotegravir nello spazio extracellulare.

Cabotegravir è presente nel tratto genitale femminile e maschile dopo una singola iniezione IM da 600 mg, come osservato in uno studio su partecipanti sani (n=15). Le concentrazioni mediane di cabotegravir al giorno 3 (il primo campione di PK tissutale) erano 0,49 g/mL nel tessuto cervicale, 0,29 g/mL nel fluido cervicovaginale, 0,37 g/mL nel tessuto vaginale, 0,32 g/mL nel tessuto rettale e 0,69 g/mL nel fluido rettale, che sono superiori alla PA-IC90 in vitro.

In vitro, cabotegravir non è un substrato del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 o del trasportatore di cationi organici (OCT1). Biotrasformazione

Cabotegravir è metabolizzato principalmente mediante UGT1A1 e, con un componente minoritaria, mediante UGT1A9. Cabotegravir è il principale composto circolante nel plasma, rappresentando > 90% del radiocarbonio totale del plasma. Dopo somministrazione orale nell’uomo, cabotegravir viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo; l’eliminazione renale di cabotegravir immodificato è bassa (< 1% della dose). Il 47 % della dose orale totale viene escreta come cabotegravir immodificato nelle feci. Non è noto se tutto o parte di questo sia dovuto al farmaco non assorbito o all’escrezione biliare del coniugato-glucuronide che può essere ulteriormente degradato a formare il composto principale nel lume intestinale. È stato osservato che cabotegravir è presente nei campioni di bile duodenale. Il metabolita glucuronide era presente anche in alcuni, ma non in tutti, i campioni biliari duodenali. Il 27 % della dose orale totale viene escreta nelle urine, principalmente come metabolita glucuronide (75 % della radioattività urinaria, 20 % della dose totale).

Cabotegravir non è un inibitore clinicamente rilevante dei seguenti enzimi e trasportatori: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15, e UGT2B17, P-gp, BCRP, Bile salt export pump (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, multidrug and toxin extrusion (MATE) 1, MATE 2-K, multidrug resistance protein (MRP) 2 o MRP4.

Eliminazione

L’emivita terminale apparente media di cabotegravir è limitata dalla velocità di assorbimento e si stima che sia compresa tra 5,6 e 11,5 settimane dopo una singola iniezione IM. L’emivita apparente significativamente più lunga rispetto a quella orale riflette la diffusione dal sito di iniezione alla circolazione sistemica. La clearance apparente a seguito di somministrazioni orale e IM (CL/F) era di 0,151 L/h.

Linearità/Non linearità

L’esposizione plasmatica a cabotegravir aumenta in modo proporzionale o poco meno che proporzionale alla dose, in seguito a iniezioni IM singole e ripetute di dosi comprese tra 100 a 800 mg.

Polimorfismo

In una meta-analisi degli studi condotti su soggetti sani e con infezione da HIV, nei soggetti con infezione da HIV che avevano un genotipo UGT1A1 che conferiva lento metabolismo a cabotegravir è stato rilevato un aumento medio di circa 1,2 volte di AUC, C e C di cabotegravir allo steady-state, max tau dopo somministrazione di iniezione a lunga durata d’azione rispetto ai soggetti con genotipi associati a un metabolismo normale UGT1A1. Queste differenze non sono ritenute clinicamente rilevanti. Nei soggetti con polimorfismi UGT1A1 non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Popolazioni speciali

Genere Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante del genere sull’esposizione a cabotegravir. Inoltre, nello studio HPTN 083 non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nelle concentrazioni plasmatiche di cabotegravir in base al sesso, compresi uomini cisgender e donne transgender con o senza uso di terapia ormonale cross-sex. Pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base al genere.

Etnia Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante dell’etnia sull’esposizione a cabotegravir, pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base all’etnia. Body Mass Index (BMI) Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante del BMI sull’esposizione a cabotegravir, pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base al BMI.

Adolescenti Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato nessuna differenza clinicamente rilevante nell’esposizione tra i soggetti adolescenti e i soggetti adulti con e senza infezione da HIV-1 dal programma di sviluppo di cabotegravir; pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose per gli adolescenti di peso ≥ 35 kg.

Tabella 10 Parametri farmacocinetici dopo l’assunzione di cabotegravir per via orale una volta al giorno e iniezioni intramuscolari iniziali e di mantenimento ogni 2 mesi in soggetti adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni (≥ 35 kg)

Fase di somministrazione	Regime posologico	Media geometrica (5o, 95o percentile)1
		AUC 2 (0-tau) (µg•h/mL)	C max (µg/mL)	C tau (µg/mL)
Induzione orale3 (opzionale)	30 mg una volta al giorno	203 (136, 320)	11 (7,4, 16,6)	6,4 (4,2,10,5)
Iniezione iniziale4	600 mg IM Dose iniziale	2085 (1056, 4259)	11 (7,4, 16,6)	1,9 (0,80, 3,7)
Iniezione ogni 2 mesi5	600 mg IM Ogni 2 mesi	5184 (3511, 7677)	5,1 (3,1, 8,2)	2,5 (1,3, 4,2)

1 I valori dei parametri farmacocinetici (PK) erano basati su stime individuali post-hoc da modelli di PK di popolazione sia in una popolazione di adolescenti con infezione da HIV-1 (n=147), di peso compreso tra 35,2 e 98,5 kg sia in una popolazione di adolescenti senza infezione da HIV (n=62), di peso corporeo compreso tra 39,9 e 167 kg. 2 tau è l’intervallo di somministrazione: 24 ore per la somministrazione orale; 1 mese per l’iniezione iniziale IM e 2 mesi per le iniezioni ogni 2 mesi della sospensione iniettabile a rilascio prolungato. 3 i valori dei parametri farmacocinetici dell’induzione orale rappresentano lo steady-state. 4 I valori di C dell’iniezione iniziale riflettono principalmente la somministrazione orale, poiché l’iniezione max iniziale è stata somministrata lo stesso giorno dell’ultima dose orale; tuttavia, i valori di AUC e C (0-tau) tau riflettono l’iniezione iniziale. 5 I valori dei parametri farmacocinetici rappresentano lo steady state.

Bambini La farmacocinetica e le raccomandazioni posologiche di cabotegravir nei soggetti pediatrici di età inferiore a 12 anni o di peso corporeo inferiore a 35 kg non sono state stabilite.

Anziani Le analisi di farmacocinetica di popolazione di cabotegravir non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante dell’età sull’esposizione a cabotegravir. I dati di farmacocinetica di cabotegravir nei soggetti di età > 65 anni sono limitati.

Compromissione renale Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative tra soggetti con compromissione renale severa (clearance della creatinina da ≥ 15 a < 30 mL/min e non in dialisi) e i corrispondenti soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i soggetti con compromissione renale lieve, moderata o severa (non in dialisi). Cabotegravir non è stato studiato nei pazienti in dialisi.

Compromissione epatica Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative tra soggetti con compromissione epatica moderata e i corrispondenti soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata (Grado A o B della classificazione Child-Pugh). L’effetto di una compromissione epatica severa (Grado C della classificazione Child-Pugh) sulla farmacocinetica di cabotegravir non è stato studiato.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Cancerogenesi e mutagenesi

Cabotegravir non è risultato mutageno o clastogeno usando i test in vitro nei batteri e nelle colture cellulari di mammifero e, in vivo nel ratto, nel test del micronucleo. Cabotegravir non è risultato cancerogeno negli studi a lungo termine condotti nel topo e nel ratto.

Studi di tossicologia riproduttiva

Nessun effetto è stato osservato sulla fertilità maschile o femminile nei ratti trattati con cabotegravir a dosi orali fino a 1000 mg/kg/die (> 20 volte l’esposizione alla dose massima raccomandata nell’uomo (Maximum Recommended Human Dose-MRHD) di 30 mg/die per via orale).

In uno studio di sviluppo embrio-fetale non ci sono stati esiti negativi sullo sviluppo dopo somministrazione orale di cabotegravir a femmine gravide di coniglio fino a una dose tossica per la madre di 2000 mg/kg/giorno (0,66 volte l’esposizione nell’uomo alla MRHD orale) o a femmine gravide di ratto a dosi fino a 1000 mg/kg/die (> 30 volte l’esposizione nell’uomo alla MRHD orale). Nei ratti sono state osservate alterazioni della crescita fetale (diminuzione del peso corporeo) alla dose di 1000 mg/kg/die. Studi su femmine gravide di ratto hanno dimostrato che cabotegravir attraversa la placenta e può essere ritrovato nel tessuto fetale.

Negli studi pre e post-natali nei ratti, cabotegravir induceva in modo riproducibile un ritardo nell’inizio del parto e un aumento del numero dei nati morti e della mortalità neonatale alla dose di 1000 mg/kg/die (> 30 volte l’esposizione negli esseri umani alla MRHD orale). Ad una dose più bassa di 5 mg/kg/die (circa 10 volte l’esposizione nell’uomo alla MRHD orale) cabotegravir non è stato associato con parto ritardato o mortalità neonatale. Negli studi su conigli e ratti non vi è stato alcun effetto sulla sopravvivenza quando i feti sono stati partoriti con taglio cesareo. Dato il tasso di esposizione, la rilevanza per l’uomo è sconosciuta.

Tossicità a dosi ripetute

L’effetto del trattamento giornaliero prolungato con alte dosi di cabotegravir è stato valutato negli studi di tossicità a dosi ripetute per via orale nei ratti (26 settimane) e nelle scimmie (39 settimane). Non ci sono stati effetti avversi correlati al medicinale nei ratti o nelle scimmie ai quali era stato somministrato cabotegravir per via orale a dosi fino a 1000 mg/kg/die o 500 mg/kg/giorno, rispettivamente.

In uno studio di tossicità a 14 e 28 giorni nella scimmia, sono stati osservati effetti gastrointestinali (perdita di peso, emesi, feci liquide/sciolte, disidratazione da moderata a severa) ma erano il risultato della somministrazione locale del farmaco (orale) e non della tossicità sistemica.

In uno studio a 3 mesi nei ratti, in cui cabotegravir è stato somministrato per iniezione mensile sottocutanea (SC) (fino a una dose di 100 mg/kg); per iniezione mensile IM (fino a una dose di 75 mg/kg) o per iniezione settimanale SC (dose di 100 mg/kg), non sono stati rilevati effetti avversi e nessuna nuova tossicità di organi bersaglio (ad esposizioni > 49 volte l’esposizione umana alla MRHD della dose di 600 mg IM).

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Mannitolo (E421) Polisorbato 20 (E432) Macrogol (E1521) Acqua per preparazioni iniettabili

06.2 Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

06.3 Periodo di validità

Flaconcino non aperto

3 anni

Validità della sospensione in siringa

La stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 2 ore a 25°C. Una volta che la sospensione è stata aspirata nella siringa, l’iniezione deve essere somministrata il più presto possibile, ma può essere conservata fino a 2 ore. Superate le 2 ore il medicinale, la siringa e l’ago devono essere scartati. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Flaconcino non aperto

Non congelare.

Sospensione in siringa

Non conservare a temperatura superiore ai 25C (vedere paragrafo 6.3).

06.5 Natura e contenuto della confezione

Flaconcino da 3 mL di vetro marrone di tipo I, con tappo in gomma bromobutilica e un sigillo in alluminio grigio con una capsula flip-cap in plastica di colore arancione.

Confezioni da 1 flaconcino o 25 flaconcini.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Tenere saldamente il flaconcino e agitare vigorosamente per 10 secondi. Capovolgere il flaconcino e controllare la risospensione. Dovrebbe apparire uniforme. Se la sospensione non è uniforme, agitare nuovamente il flaconcino. È normale vedere piccole bolle d’aria.

Le istruzioni complete per l’uso e la manipolazione di Apretude iniettabile sono riportate nel foglio illustrativo (vedere Istruzioni per l’uso).

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Paesi Bassi

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

EU/1/23/1760/002 EU/1/23/1760/003

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 15 Settembre 2023

10.0 Data di revisione del testo

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Apretude 30 mg compresse rivestite con film

2 COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene cabotegravir sodio equivalente a 30 mg di cabotegravir.

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 155 mg di lattosio (come monoidrato).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3 FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa).

Compresse rivestite con film, di colore bianco, ovali (di circa 8,0 mm per 14,3 mm), con inciso ‘SV CTV’ su un lato.

4 INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Apretude è indicato in associazione con pratiche sessuali sicure, per la profilassi pre-esposizione (preexposure prophylaxis-PrEP) a breve termine, al fine di ridurre il rischio di infezione da HIV-1 acquisita per via sessuale negli adulti e adolescenti di peso corporeo di almeno 35 kg, ad alto rischio (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Apretude compresse può essere usato per:

la fase di induzione orale per determinare la tollerabilità di Apretude prima della somministrazione

della formulazione iniettabile, a lunga durata d’azione, di cabotegravir

per la PrEP orale per coloro che non possono presentarsi alla visita pianificata per l’iniezione di

cabotegravir.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Apretude deve essere prescritto da un medico con esperienza nella gestione della PrEP dell’HIV.

Le persone devono essere sottoposte al test per l’HIV-1, prima di iniziare cabotegravir (vedere paragrafo 4.3). Un test combinato antigene/anticorpo e un test HIV-RNA devono risultare entrambi negativi. Si consiglia ai medici di eseguire entrambi i test, anche se il risultato del test HIV-RNA sarà disponibile dopo la somministrazione orale. Se la strategia combinata che includa entrambi i test non è disponibile, fare riferimento alle linee guida locali per i test per l’HIV.

Prima di iniziare Apretude, le persone devono essere accuratamente selezionate per accettare lo schema di dosaggio richiesto e devono essere informate sull’importanza di rispettare le visite per le somministrazioni programmate al fine di contribuire a ridurre il rischio di contrarre l’infezione da HIV-1. L’operatore sanitario e il soggetto possono decidere di utilizzare cabotegravir compresse per la fase di induzione orale prima dell’inizio dell’iniezione di Apretude, al fine di valutarne la tollerabilità (vedere Tabella 1) o possono procedere direttamente con le iniezioni di Apretude (vedere RCP di Apretude iniettabile).

Posologia

Fase di induzione orale

Quando usato per la fase di induzione orale, cabotegravir compresse deve essere assunto per circa un mese (almeno 28 giorni), per valutare la tollerabilità di cabotegravir (vedere paragrafo 4.4). Una compressa di Apretude da 30 mg deve essere assunta una volta al giorno con o senza cibo.

Tabella 1 Schema posologico raccomandato

	Fase di induzione orale
Medicinale	Durante il mese 1
Apretude	30 mg una volta al giorno

Somministrazione orale nel caso di mancate iniezioni di cabotegravir

Se non è possibile evitare un ritardo superiore a 7 giorni dalla data di iniezione programmata, può essere utilizzato Apretude 30 mg compresse una volta al giorno, in sostituzione di una visita di somministrazione programmata. La prima dose di cabotegravir orale (o di una PrEP orale alternativa) deve essere assunta due mesi (+/-7 giorni) dopo l’ultima iniezione di cabotegravir. Per una durata della PrEP orale superiore a due mesi, si raccomanda un regime PrEP alternativo a cabotegravir orale.

La somministrazione per via iniettiva deve essere ripresa il giorno in cui si completa la somministrazione di cabotegravir per via orale o entro i 3 giorni successivi (vedere RCP di Apretude iniettabile).

Dosi dimenticate

Se un individuo dimentica una dose di Apretude compresse, deve assumere il più presto possibile la dose dimenticata ma solo se mancano più di 12 ore dall’assunzione successiva. Se la dose successiva è prevista entro 12 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata ma semplicemente assumere la dose usuale, al momento stabilito.

Vomito

Se il soggetto vomita entro 4 ore dall’assunzione di Apretude compresse, deve assumere un’altra compressa di Apretude. Se il soggetto vomita dopo più di 4 ore dall’assunzione di Apretude compresse, non ha bisogno di prendere un’altra compressa di Apretude fino alla successiva dose normalmente programmata.

Popolazioni speciali

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei soggetti anziani. Sono disponibili dati limitati sull’uso di cabotegravir nei soggetti di età pari o superiore a 65 anni (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei soggetti con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B). Cabotegravir non è stato studiato nei soggetti con compromissione epatica severa (Child-Pugh C, [vedere paragrafo 5.2]). Se somministrato a un soggetto con compromissione epatica severa, cabotegravir deve essere usato con cautela. Compromissione renale

Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei soggetti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina da ≥ 60 a < 90 mL/min), moderata (clearance della creatinina da ≥ 30 a < 60 mL/min) o severa (clearance della creatinina da ≥ 15 a < 30 mL/min e non in dialisi [vedere paragrafo 5.2]). Cabotegravir non è stato studiato nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale in terapia renale sostitutiva. Poiché cabotegravir è legato alle proteine per più del 99%, non si prevede che la dialisi alteri l’esposizione a cabotegravir. Se somministrato a un soggetto in terapia renale sostitutiva, cabotegravir deve essere usato con cautela.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di cabotegravir nei bambini e negli adolescenti di peso inferiore a 35 kg non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Uso orale

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Soggetti con stato HIV-1 positivo o sconosciuto (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Uso concomitante con rifampicina, rifapentina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoina o fenobarbital (vedere paragrafo 4.5).

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego

Strategia generale di prevenzione dell’infezione da HIV-1

Apretude può non essere sempre efficace nella prevenzione dell’infezione da HIV-1 (vedere paragrafo 5.1). Concentrazioni di cabotegravir associate a un’attività antivirale significativa (> 4 volte la concentrazione inibitoria aggiustata per le proteine, PA-IC90, vedere paragrafo 5.2) vengono raggiunte e mantenute entro alcune ore dall’inizio dell’induzione orale. Non si conosce il tempo esatto che intercorre dall’inizio della somministrazione di Apretude per la PrEP dell’HIV-1 alla massima protezione contro l’infezione da HIV-1.

Apretude deve essere usato solo per ridurre il rischio di contrarre l’infezione da HIV-1 nei soggetti nei quali è stata confermata la negatività all’HIV (vedere paragrafo 4.3). Nei soggetti deve essere riconfermata la negatività all’HIV ad intervalli frequenti. Un test combinato antigene/anticorpo e un test HIV-RNA devono risultare entrambi negativi. Si consiglia ai medici di eseguire entrambi i test, anche se il risultato del test HIV-RNA sarà disponibile dopo la somministrazione orale. Se durante l’assunzione di Apretude una strategia combinata che includa entrambi i test non è disponibile, fare riferimento alle linee guida locali per i test per l’HIV.

Se sono presenti sintomi clinici coerenti con un’infezione virale acuta e si sospetta un’esposizione recente (< 1 mese) all’HIV-1, è necessario riconfermare lo status dell’HIV-1.

Rischio potenziale di resistenza

Esiste un rischio potenziale di sviluppare resistenza a cabotegravir se un individuo contrae l’HIV-1 prima o durante l’assunzione o dopo l’interruzione di cabotegravir. Per ridurre al minimo questo rischio, è essenziale confermare lo stato di negatività all’HIV-1 ad intervalli frequenti. Un test combinato antigene/anticorpo e un test HIV-RNA devono risultare entrambi negativi. Si consiglia ai medici di eseguire entrambi i test, anche se il risultato del test HIV-RNA sarà disponibile dopo la somministrazione orale. Se la strategia combinata che includa entrambi i test non è disponibile, fare riferimento alle linee guida locali per i test per l’HIV. Le persone a cui viene diagnosticato l’HIV-1 devono iniziare immediatamente la terapia antiretrovirale (ART).

Apretude da solo non costituisce un regime completo per il trattamento dell’HIV-1 e in alcune persone con infezione da HIV-1 non rilevata che stavano assumendo solo Apretude sono emerse mutazioni che conferiscono resistenza all’HIV-1.

Si devono considerare forme alternative di PrEP dopo sospensione di cabotegravir per quegli individui a rischio continuo di contrarre l’infezione da HIV e devono essere iniziate entro 2 mesi dall’ultima iniezione di cabotegravir.

Importanza dell’aderenza al trattamento

Le persone devono essere periodicamente informate di attenersi rigorosamente allo schema di dosaggio della fase di induzione orale al fine di ridurre il rischio di contrarre l’infezione da HIV-1 e il potenziale sviluppo di resistenza.

Reazioni avverse cutanee severe (SCAR)

Reazioni di ipersensibilità

Epatotossicità

Si raccomanda il monitoraggio clinico e dei parametri biochimici e Apretude compresse deve essere interrotto se l’epatotossicità è confermata e i soggetti devono essere gestiti come indicato clinicamente. Adolescenti

Interazioni con altri medicinali

Occorre prestare attenzione nel prescrivere Apretude compresse con medicinali che possono ridurne l’esposizione (vedere paragrafo 4.5).

Si raccomanda di assumere gli antiacidi contenenti cationi polivalenti almeno 2 ore prima e 4 ore dopo l’assunzione di Apretude compresse (vedere paragrafo 4.5).

Eccipienti

I soggetti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi e malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di cabotegravir

Cabotegravir è metabolizzato principalmente dall’enzima uridina difosfato glucuronosil transferasi (UGT) 1A1 e in misura minore da UGT1A9. Si prevede che i medicinali che sono potenti induttori di UGT1A1 o UGT1A9 riducano le concentrazioni plasmatiche di cabotegravir, con conseguente mancanza di efficacia (vedere paragrafo 4.3 e Tabella 2 di seguito). Nei lenti metabolizzatori di UGT1A1, che esprimono una inibizione clinica massima di UGT1A1, l’AUC, la C e la C medie di max tau cabotegravir orale sono aumentate fino a 1,5 volte (vedere paragrafo 5.2). Non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio per Apretude in presenza di inibitori di UGT1A1.

Effetto di cabotegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali

In vivo, cabotegravir non ha avuto un effetto su midazolam, un substrato del citocromo P450 (CYP) 3A4. In vitro, cabotegravir non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, o CYP3A4.

In vitro cabotegravir ha inibito i trasportatori degli anioni organici (OAT)1 (IC =0,81 µM) e OAT3 (IC =0,41 µM). Cabotegravir può aumentare l’AUC dei substrati OAT1/3 fino a circa l’80%, pertanto, si consiglia cautela nella co-somministrazione con medicinali substrati di OAT1/3 con basso indice terapeutico (ad esempio metotrexato).

Sulla base del profilo di interazione farmacologica in vitro e clinico, non ci si aspetta che cabotegravir alteri le concentrazioni di altri farmaci antiretrovirali, compresi gli inibitori della proteasi, gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa, gli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, gli inibitori dell’integrasi, gli inibitori dell’entrata e ibalizumab. I dati di interazione farmacologica forniti nella Tabella 2 sono stati ottenuti da studi con cabotegravir orale (aumento indicato come “↑”, diminuzione come “↓”, nessun cambiamento come “↔”, area sotto la curva della concentrazione verso tempo come “AUC”, concentrazione massima osservata come “C ”, max concentrazione alla fine dell’intervallo di dose come “Cτ”).

Tabella 2 Interazioni farmacologiche

Medicinali per aree t erapeutiche	Interazione Variazione della media geometrica (%)	Raccomandazioni relative alla co- somministrazione
Medicinali antivirali contro l’HIV-1
Inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa: Etravirina	Cabotegravir  AUC  1% C  4% max Cτ  0%	Etravirina non ha modificato in modo significativo la concentrazione plasmatica di cabotegravir. Nessun aggiustamento della dose di Apretude compresse è necessario.
Inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa: Rilpivirina	Cabotegravir  AUC  12% C  5% max Cτ  14% Rilpivirina  AUC  1% C  4% max Cτ  8%	Rilpivirina non ha modificato in modo significativo la concentrazione plasmatica di cabotegravir o viceversa. Nessun aggiustamento della dose di Apretude o rilpivirina è necessario quando co- somministrati.
Anticonvulsivanti
Carbamazepina Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbital	Cabotegravir 	Induttori metabolici possono ridurre in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di cabotegravir, la co-somministrazione è c ontroindicata (vedere paragrafo 4.3).
Antiacidi
Antiacidi (ad es. magnesio, alluminio o calcio)	Cabotegravir 	La co-somministrazione di integratori antiacidi potrebbe diminuire l’assorbimento di cabotegravir orale e non è stata studiata. Si raccomanda la somministrazione di prodotti antiacidi contenenti cationi polivalenti almeno 2 ore prima o 4 ore dopo Apretude orale (vedere paragrafo 4.4).
Antimicobatterici
Rifampicina	Cabotegravir  AUC  59% C  6% max	Rifampicina ha significativamente diminuito la concentrazione plasmatica di cabotegravir, che probabilmente comporta una perdita di effetto terapeutico. Non sono state stabilite raccomandazioni sul dosaggio per la co- somministrazione di Apretude con rifampicina e la co-somministrazione di Apretude con rifampicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Rifapentina	Cabotegravir 	Rifapentina può diminuire significativamente le concentrazioni plasmatiche di cabotegravir, la co-somministrazione è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Rifabutina	Cabotegravir  AUC  21% C  17% max Cτ  26%	Rifabutina non ha modificato in modo significativo la concentrazione plasmatica di cabotegravir. Nessun aggiustamento della dose è richiesto.
Contraccettivi orali
Etinil estradiolo (EE) e Levonorgestrel (LNG)	EE  AUC  2% C  8% max Cτ  0% LNG  AUC  12% C  5% max Cτ  7%	Cabotegravir non ha modificato significativamente le concentrazioni plasmatiche di etinil estradiolo e levonorgestrel in misura clinicamente rilevante. Nessun aggiustamento della dose dei contraccettivi orali è necessario quando co-somministrati con Apretude compresse.

Popolazione pediatrica

Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Donne in età fertile

Se una donna pianifica una gravidanza, devono essere discussi i benefici e i rischi di iniziare/continuare la PrEP con Apretude (vedere paragrafo 4.4).

Gravidanza

I dati relativi all’uso di cabotegravir in donne in gravidanza sono limitati. L’effetto di cabotegravir sulla gravidanza è sconosciuto.

Apretude compresse non è raccomandato durante la gravidanza a meno che il beneficio atteso giustifichi il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Sulla base dei dati negli animali, si prevede che cabotegravir venga escreto nel latte umano, anche se ciò non è stato confermato negli esseri umani.

Si raccomanda alle donne di allattare al seno solo se il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il bambino.

Fertilità

I soggetti devono essere informati che sono stati osservati capogiri, sonnolenza e stanchezza durante il trattamento con Apretude compresse. Lo stato clinico del soggetto e il profilo delle reazioni avverse di Apretude compresse devono essere tenuti in considerazione quando si valuta la capacità del soggetto di guidare veicoli o di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse riportate più frequentemente nello studio HPTN 083 sono state: cefalea (17%) e diarrea (14%).

Le reazioni avverse più frequentemente riportate nello studio HPTN 084 sono state: cefalea (23%) e aumento delle transaminasi (19%).

In associazione alla somministrazione di cabotegravir sono state riportate le SCAR SJS e TEN (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse per cabotegravir sono state identificate dagli studi clinici di Fase III, HPTN 083 e HPTN 084 e dai dati post-marketing. Nello studio HPTN 083, la durata mediana dello studio in cieco è stata di 65 settimane e 2 giorni (da 1 giorno a 156 settimane e 1 giorno), con un’esposizione totale a cabotegravir di 3231 anni-persona. Nello studio HPTN 084, la durata mediana dello studio in cieco è stata di 64 settimane e 1 giorno (da 1 giorno a 153 settimane e 1 giorno), con un’esposizione totale a cabotegravir di 2009 anni-persona.

Le reazioni avverse identificate con cabotegravir negli adulti e negli adolescenti sono elencate nella Tabella 3 della classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le frequenze sono definite come molto comune (≥ 1/10), comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1 000 a < 1/100), raro (da ≥1/10 000 a < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000). Tabella 3 Sintesi in forma tabellare delle reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi (System Organ Class – SOC) secondo MedDRA	Categoria di frequenza	Reazioni avverse
Disturbi del sistema immunitario	Non comune	Ipersensibilità*
Disturbi psichiatrici	Comune	Sogni anormali Insonnia Depressione Ansia
	Non comune	Tentato suicidio; idea suicida (in particolare nei soggetti con anamnesi pre-esistente di malattie psichiatriche)
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
	Comune	Capogiri
	Non comune	Sonnolenza
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Diarrea
	Comune	Nausea Dolore addominale1 Flatulenza Vomito
Patologie epatobiliari	Non comune	Epatotossicità
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune	Eruzione cutanea2
	Non comune	Orticaria* Angioedema*
	Molto raro	Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Comune	Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Piressia3
	Comune	Stanchezza Malessere
Esami diagnostici	Molto comune	Transaminasi aumentate
	Non comune	Peso aumentato Bilirubina ematica aumentata

1 Il dolore addominale include il seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: dolore addominale superiore e dolore addominale. 2 Eruzione cutanea include il seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: eruzione cutanea, eruzione cutanea eritematosa, eruzione cutanea maculare, eruzione cutanea maculo-papulare, eruzione cutanea morbilliforme, eruzione cutanea papulare, eruzione cutanea pruriginosa. 3 Piressia include il seguente gruppo di termini stabilito da MedDRA: piressia, sensazione di caldo. *Fare riferimento al paragrafo 4.4. Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Aumento del peso

Ai timepoints della settimana 41 e della settimana 97 nello studio HPTN 083, i partecipanti che hanno ricevuto cabotegravir hanno avuto un aumento di peso mediano di 1,2 kg (Interquartile Range [IQR] -1,0, 3,5; n=1623) e di 2,1 kg (IQR; -0,9, 5,9 n=601) rispetto al basale, rispettivamente; quelli del gruppo tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) hanno avuto un aumento di peso mediano di 0,0 kg (IQR -2,1, 2,4, n=1611) e 1,0 kg (IQR; -1,9, 4,0 n=598) rispetto al basale, rispettivamente.

Ai timepoints della settimana 41 e della settimana 97 nello studio HPTN 084, i partecipanti che hanno ricevuto cabotegravir hanno avuto un aumento di peso mediano di 2,0 kg (IQR 0,0, 5,0; n=1151) e di 4,0 kg (IQR; 0,0, 8,0, n=216) rispetto al basale, rispettivamente; quelli del gruppo tenofovir disoproxil fumarato (TDF)/emtricitabina (FTC) hanno avuto un aumento di peso mediano di 1,0 kg (IQR -1,0, 4,0, n=1131) e 3,0 kg (IQR; -1,0, 6,0 n=218) rispetto al basale, rispettivamente.

Variazioni dei parametri chimici di laboratorio

In entrambi gli studi HPTN 083 e HPTN 084, è stata osservata una percentuale simile di partecipanti nei gruppi cabotegravir e TDF/FTC con livelli elevati di transaminasi epatiche (ALT/AST) e gli aumenti massimi post basale sono stati per lo più di Grado 1 e 2. Nello studio HPTN 083 il numero di partecipanti nei gruppi cabotegravir vs TDF/FTC che hanno registrato livelli massimi di ALT di Grado 3 o 4 dopo il basale è stato rispettivamente 40 (2%) vs 44 (2%) e i livelli di AST di Grado 3 o 4 sono stati 68 (3%) vs 79 (3%), rispettivamente. Nello studio HPTN 084, il numero di partecipanti nei gruppi cabotegravir vs TDF/FTC che hanno registrato livelli massimi di ALT di Grado 3 o 4 dopo il basale è stato rispettivamente 12 (< 1%) vs 18 (1%) e i livelli di AST di Grado 3 o 4 sono stati 15 (< 1%) vs 14 (< 1%), rispettivamente. Alcuni partecipanti sia nel gruppo cabotegravir che nel gruppo TDF/FTC hanno avuto reazioni avverse come aumento di AST o ALT che hanno comportato l’interruzione dello studio. Nello studio HPTN 083 il numero di partecipanti nei gruppi cabotegravir vs TDF/FTC che hanno interrotto a causa dell’aumento delle ALT è stato: 29 (1%) vs 31 (1%) e a causa dell’aumento delle AST è stato 7 (< 1%) vs 8 (< 1%), rispettivamente. Nello studio HPTN 084, il numero di partecipanti nei gruppi cabotegravir vs TDF/FTC che hanno interrotto a causa dell’aumento delle ALT è stato di 12 (< 1%) vs 15 (< 1%) e non ci sono state interruzioni a causa dell’aumento delle AST.

Adolescenti

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È noto che cabotegravir è altamente legato alle proteine plasmatiche, quindi, è improbabile che la dialisi sia utile ad eliminare il medicinale dall’organismo.

5 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, inibitore dell’integrasi, codice ATC: J05AJ04

Meccanismo d’azione

Effetti farmacodinamici

Attività antivirale in coltura cellulare

Attività antivirale in associazione con altri medicinali antivirali

Resistenza in vitro

Q146L (intervallo del fold-change 1,3-4,6), S153Y (intervallo del fold-change 3,6-8,4) e I162M (foldchange 2,8). Come sopra riportato, l’identificazione della T124A è da considerarsi la selezione di una variante minoritaria preesistente che non comporta diversa suscettibilità a cabotegravir. Non sono state selezionate sostituzioni amminoacidiche nella regione dell’integrasi durante passaggio seriale con ceppo wild-type HIV-1 NL-432, in presenza di cabotegravir 6,4 nM, fino a 56 giorni.

In presenza di mutanti con sostituzioni multiple, è stato osservato un fold-change più elevato in mutanti contenenti la Q148K o Q148R. La E138K/Q148H ha comportato una diminuzione di 0,92 volte della sensibilità a cabotegravir, ma la E138K/Q148R ha comportato una diminuzione della sensibilità di 12 volte e la E138K/Q148K ha comportato una diminuzione di 81 volte della sensibilità a cabotegravir. Le G140C/Q148R e G140S/Q148R hanno determinato rispettivamente una diminuzione di 22 e 12 volte della sensibilità a cabotegravir. Mentre la N155H non ha alterato la sensibilità a cabotegravir, la N155H/Q148R ha comportato una diminuzione di 61 volte della sensibilità a cabotegravir. Altre mutazioni multiple che hanno comportato una variazione del fold-change tra 5 e 10 sono: T66K/L74M (fold-change =6,3), G140S/Q148K (fold-change =5,6), G140S/Q148H (fold-change =6,1) e E92Q/N155H (fold-change =5,3).

Resistenza in vivo

HPTN 083

La genotipizzazione e la fenotipizzazione dell’HIV sono state tentate alla prima visita quando la carica virale dell’HIV era > 500 copie/mL. Delle 13 infezioni incidenti nel braccio cabotegravir, 4 partecipanti presentavano mutazioni di resistenza agli inibitori di stand transfer dell’integrasi (INSTI). Nel braccio TDF/FTC, i 4 partecipanti con resistenza agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) (di cui 3 con resistenza a più classi) includevano 3 con M184V/I e uno con K65R.

Tre partecipanti si sono infettati durante la fase di induzione orale, prima di ricevere le iniezioni di cabotegravir. Un partecipante con livelli plasmatici di cabotegravir non rilevabili non presentava mutazioni di resistenza agli INSTI ed era sensibile a tutti gli INSTI. Due partecipanti con concentrazioni plasmatiche di cabotegravir rilevabili presentavano mutazioni di resistenza agli INSTI. Il primo partecipante presentava mutazioni di resistenza agli INSTI E138E/K, G140G/S, Q148R e E157Q. Non è stato possibile determinare il fenotipo dell’integrasi. Il secondo partecipante presentava le mutazioni di resistenza agli INSTI E138A e Q148R. Questo virus era resistente a cabotegravir (fold-change =5,92) ma sensibile a dolutegravir (fold-change =1,69).

Cinque partecipanti hanno acquisito l’HIV-1, nonostante le regolari iniezioni di cabotegravir per 4 partecipanti e un’iniezione fuori schedula per un partecipante. Due partecipanti avevano cariche virali troppo basse per essere analizzate. Il terzo partecipante non presentava mutazioni di resistenza agli INSTI alla prima visita per determinare la viremia (settimana 17), ma presentava R263K 112 e 117 giorni dopo. Sebbene non sia stato possibile determinare il fenotipo 112 giorni dopo, il fenotipo al 117° giorno ha mostrato che questo virus era sensibile sia a cabotegravir (fold-change =2,32) che a dolutegravir (fold-change =2,29). Il quarto partecipante presentava mutazioni di resistenza agli INSTI G140A e Q148R. Il fenotipo mostrava resistenza a cabotegravir (fold-change =13) ma sensibilità a dolutegravir (fold-change =2,09). Il quinto partecipante non presentava mutazioni di resistenza agli INSTI.

Nell’analisi primaria dello studio HPTN 084, si sono verificate 4 infezioni incidenti nel braccio cabotegravir e 36 infezioni incidenti nel braccio TDF/FTC.

Due infezioni incidenti si sono verificate dopo l’ultima dose di cabotegravir orale; entrambi i partecipanti non avevano aderito alla terapia con cabotegravir orale. Per un partecipante la prima visita di controllo che ha determinato la sieropositività è avvenuta circa 11 settimane dopo l’arruolamento per l’altro partecipante 57 settimane dopo l’arruolamento.

Efficacia e sicurezza clinica

I partecipanti randomizzati per ricevere cabotegravir hanno iniziato con una fase di induzione orale al dosaggio di una compressa di cabotegravir da 30 mg e placebo al giorno, per un massimo di 5 settimane, seguito da un’iniezione intramuscolare (IM) di cabotegravir (singola iniezione da 600 mg, ai mesi 1, 2 e successivamente ogni 2 mesi) e una compressa di placebo al giorno. I partecipanti randomizzati a ricevere TDF/FTC hanno iniziato con TDF 300 mg/FTC 200 mg per via orale e placebo per un massimo di 5 settimane, seguiti da TDF 300 mg/FTC 200 mg per via orale al giorno e da un’iniezione di placebo (IM) (3 mL, emulsione lipidica iniettabile al 20% ai mesi 1, 2 e successivamente ogni 2 mesi).

HPTN 083

Al basale, l’età mediana dei partecipanti era di 26 anni, il 12% erano donne transgender, il 72% non erano bianchi, il 67% era di età inferiore ai 30 anni e meno dell’1% aveva più di 60 anni.

Tabella 4 Endpoint primario di efficacia: confronto dei tassi di infezioni incidenti da HIV durante la fase randomizzata in HPTN 083 (analisi per intenzione al trattamento modificata, mITT, test virologici retrospettivi estesi)

	Cabotegravir (N=2278)	TDF/FTC (N=2281)	Superiorità P-Value
Anni-persona	3211	3193
Infezioni incidenti da HIV-1 (tasso di incidenza per 100 anni-persona)	121 (0,37)	39 (1,22)
Hazard ratio (95% CI)	0,31 (0,16, 0,58)		p=0,0003

Tabella 5 Tasso di infezioni incidenti da HIV-1 per sottogruppo nello studio HPTN 083 (analisi per intenzione al trattamento modificata, mITT, test virologici retrospettivi estesi)

Sottogruppo	Cabotegravir incidenza per 100 anni-persona	Cabotegravir anni-persona	TDF/FTC incidenza per 100 anni-persona	TDF/FTC anni-persona	Hazard Ratio (95% CI)
Età
< 30 anni	0,47	2110	1,66	1987	0,29 (0,15, 0,59)
≥ 30 anni	0,18	1101	0,50	1206	0,39 (0,08, 1,84)
Genere
MSM	0,35	2836	1,14	2803	0,32 (0,16, 0,64)
TGW	0,54	371	1,80	389	0,34 (0,08, 1,56)
Popolazione (USA)
Nera	0,58	691	2,28	703	0,26 (0,09, 0,76)
Non-nera	0,00	836	0,50	801	0,11 (0,00, 2,80)
Regione
USA	0,26	1528	1,33	1504	0,21 (0,07, 0,60)
America Latina	0,49	1020	1,09	1011	0,47 (0,17, 1,35)
Asia	0,35	570	1,03	581	0,39 (0,08, 1,82)
Africa	1,08	93	2,07	97	0,63 (0,06, 6,50)

MSM= uomini cisgender che hanno rapporti sessuali con uomini TGW = donne transgender che hanno rapporti sessuali con uomini

HPTN 084

Al basale, l’età mediana delle partecipanti era di 25 anni, > 99% non erano bianche, > 99% erano donne cisgender e il 49% aveva meno di 25 anni, con un’età massima di 45 anni. L’endpoint primario era il tasso di infezioni incidenti da HIV tra le partecipanti randomizzate a cabotegravir orale e cabotegravir iniettabile rispetto a TDF/FTC orale (corretto per l’interruzione anticipata). L’analisi primaria ha dimostrato la superiorità di cabotegravir rispetto a TDF/FTC con una riduzione dell’88% del rischio di contrarre un’infezione incidente da HIV-1 hazard ratio (95% CI) 0,12 (0,05, 0,31); ulteriori test hanno evidenziato che 1 delle infezioni con cabotegravir era prevalente, con una riduzione del 90% del rischio di infezione incidente da HIV-1 rispetto a TDF/FTC (vedere Tabella 6).

Tabella 6 Endpoint primario di efficacia nello studio HPTN 084: confronto dei tassi di infezioni incidenti da HIV durante la fase randomizzata ((analisi per intenzione al trattamento modificata, mITT, test virologici retrospettivi estesi)

	Cabotegravir (N=1613)	TDF/FTC (N=1610)	Superiorità P-Value
Anni-persona	1960	1946
Infezioni incidenti da HIV-1 (tasso di incidenza per 100 anni-persona)	31(0,15)	36 (1,85)
Hazard ratio (95% CI)	0,10 (0,04, 0,27)		p< 0,0001

Tabella 7 Tasso di infezione incidente da HIV-1 per sottogruppo nello studio HPTN 084 ((analisi per intenzione al trattamento modificata, mITT, test virologici retrospettivi estesi)

Sottogruppo	Cabotegravir incidenza per 100 anni-persona	Cabotegravir anni-persona	TDF/FTC incidenza per 100 anni-persona	TDF/FTC anni-persona	HR (95% CI)
Età
< 25 anni	0,23	868	2,34	853	0,12 (0,03, 0,46)
≥ 25 anni	0,09	1093	1,46	1093	0,09 (0,02, 0,49)
BMI
< 30	0,22	1385	1,88	1435	0,12 (0,04, 0,38)
≥ 30	0,00	575	1,76	511	0,04 (0,00, 0,93)

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Apretude compresse nei bambini di età inferiore ai 12 anni, per la profilassi dell’infezione da HIV-1.

5.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di cabotegravir è simile tra i soggetti sani e quelli con infezione da HIV con lo stesso ADME (Absorption, distribution, metabolism, and excretion) osservato in tutte le popolazioni. La variabilità della farmacocinetica di cabotegravir è moderata. Negli studi di Fase I su soggetti sani, il coefficiente di variabilità tra soggetti (CVb) % per AUC, C e C variava dal 26 al 34% negli studi su max tau soggetti sani. La variabilità all’interno del soggetto (CVw%) è inferiore alla variabilità tra i soggetti. Tabella 8 Parametri farmacocinetici in seguito alla somministrazione di cabotegravir per via orale una volta al giorno- negli adulti

Fase di somministrazione	Regime posologico	Media geometrica (5o, 95o percentile)1
		AUC 2 (0-tau) (µg•h/mL)	C max (mcg/mL)	C tau (mcg/mL)
Induzione orale3	30 mg una volta al giorno	145 (93,5, 224)	8,0 (5,3, 11,9)	4,6 (2,8, 7,5)

Assorbimento

Cabotegravir viene assorbito rapidamente dopo la somministrazione orale, con una T mediana a 3 ore max dalla dose per la formulazione in compresse. Con la somministrazione una volta al giorno, lo steady-state farmacocinetico viene raggiunto entro 7 giorni. Cabotegravir può essere somministrato con o senza cibo. La biodisponibilità di cabotegravir è indipendente dal contenuto dei pasti: i pasti ad alto contenuto di grassi hanno aumentato l’AUC di (0-) cabotegravir del 14% e la C del 14% rispetto alle condizioni a digiuno. Questi aumenti non sono max clinicamente significativi.

La biodisponibilità assoluta di cabotegravir non è stata stabilita.

Distribuzione

In vitro, cabotegravir non è un substrato del polipeptide trasportatore di anioni organici (OATP) 1B1, OATP2B1, OATP1B3 o del trasportatore di cationi organici (OCT1).

Biotrasformazione

Eliminazione

Cabotegravir ha un’emivita terminale media di 41 ore e una clearance apparente (CL/F) di 0,21 L all’ora.

Polimorfismo

In una meta-analisi degli studi condotti su soggetti sani e con infezione da HIV, nei soggetti con un genotipo UGT1A1 che conferiva lento metabolismo a cabotegravir è stato rilevato un aumento medio da 1,3 a 1,5 volte di AUC, C e C di cabotegravir allo steady-state, rispetto ai soggetti con genotipi max tau associati a un metabolismo normale UGT1A1. Queste differenze non sono ritenute clinicamente rilevanti. Nei soggetti con polimorfismi UGT1A1 non è richiesto alcun aggiustamento della dose.

Popolazioni speciali

Genere Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante del genere sull’esposizione a cabotegravir, pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base al genere.

Body Mass Index (BMI) Le analisi di farmacocinetica di popolazione non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante del BMI sull’esposizione a cabotegravir, pertanto, non è richiesto alcun aggiustamento della dose in base al BMI.

Tabella 9 Parametri farmacocinetici dopo somministrazione di cabotegravir per via orale una volta al giorno negli adolescenti di età compresa tra 12 e meno di 18 anni (≥ 35 kg)

Fase di somministrazione	Regime posologico	Media geometrica (5o, 95o percentile)a
		AUC b (0-tau) (µg•h/mL)	C max (µg/mL)	C tau (µg/mL)
Induzione oralec	30 mg una volta al giorno	203 (136, 320)	11 (7,4, 16,6)	6,4 (4,2, 10,5)

a I valori dei parametri farmacocinetici (PK) erano basati su stime individuali post-hoc da modelli di PK di popolazione sia in una popolazione di adolescenti con infezione da HIV-1 (n=147), di peso compreso tra 35,2 e 98,5 kg sia in una popolazione di adolescenti senza infezione da HIV (n=62), di peso corporeo compreso tra 39,9 e 167 kg. b tau è l’intervallo di somministrazione: 24 ore per la somministrazione orale. c I valori dei parametri farmacocinetici dell’induzione orale rappresentano lo steady-state. Bambini La farmacocinetica e le raccomandazioni di dosaggio di cabotegravir nei soggetti pediatrici di età inferiore a 12 anni o di peso inferiore a 35 kg non sono state stabilite.

Compromissione renale Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative tra soggetti con compromissione renale severa (clearance della creatinina da ≥15 a < 30 mL/min e non in dialisi) e i corrispondenti soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i soggetti con compromissione renale lieve, moderata o severa (non in dialisi). Cabotegravir non è stato studiato nei pazienti in dialisi.

Compromissione epatica Non sono state osservate differenze farmacocinetiche clinicamente significative tra soggetti con compromissione epatica moderata e i corrispondenti soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (Grado A o B della classificazione Child-Pugh). L’effetto di una compromissione epatica severa (Grado C della classificazione Child-Pugh) sulla farmacocinetica di cabotegravir non è stato studiato.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Cancerogenesi e mutagenesi

Cabotegravir non è risultato mutageno o clastogeno usando i test in vitro nei batteri e nelle colture cellulari di mammifero e, in vivo nei roditori, nel test del micronucleo. Cabotegravir non è risultato cancerogeno negli studi a lungo termine condotti nel topo e nel ratto.

Studi di tossicologia riproduttiva

Tossicità a dosi ripetute L’effetto del trattamento giornaliero prolungato con alte dosi di cabotegravir è stato valutato negli studi di tossicità a dosi ripetute per via orale nei ratti (26 settimane) e nelle scimmie (39 settimane). Non ci sono stati effetti avversi correlati al medicinale nei ratti o nelle scimmie ai quali era stato somministrato cabotegravir per via orale a dosi fino a 1000 mg/kg/die o 500 mg/kg/giorno, rispettivamente.

6 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa

Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina (E460) Ipromellosa (E464) Sodio amido glicolato Magnesio stearato

Rivestimento della compressa

Ipromellosa (E464) Titanio biossido (E171) Macrogol (E1521)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente.

6.3 Periodo di validità

5 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione

Questo medicinale non richiede nessuna particolare modalità di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Flaconi bianchi in HDPE (polietilene ad alta densità), chiusi con chiusura a prova di bambino in polipropilene, con un sigillo ad induzione a caldo in polietilene. Ogni flacone contiene 30 compresse rivestite con film.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente. 7 TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Paesi Bassi

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

EU/1/23/1760/001

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 15 Settembre 2023

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu