Arsenico Triossido Eg
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Arsenico Triossido Eg: ultimo aggiornamento pagina: 17/06/2021 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
ARSENICO TRIOSSIDO EG 1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Un ml di ARSENICO TRIOSSIDO EG contiene 1 mg di arsenico triossido. Eccipiente con effetto noto
1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 0.7 mg di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione per infusione.
ARSENICO TRIOSSIDO EG, concentrato per soluzione per infusione è una soluzione acquosa sterile, limpida, incolore con un pH compreso tra 7.0 – 8.5.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
ARSENICO TRIOSSIDO EG è indicato per l’induzione della remissione e come terapia di consolidamento in pazienti adulti affetti da:
leucemia promielocitica acuta (LPA) di nuova diagnosi a rischio basso/intermedio (conta leucocitaria ≤10
x 103 /µL) in combinazione con acido all-trans retinoico (ATRA)
leucemia promielocitica acuta (LPA) recidivata/refrattaria (il trattamento precedente deve aver incluso un retinoide e chemioterapia)
caratterizzata dalla presenza della traslocazione t(15;17) e/o dalla presenza del gene Leucemia
Promielocitica/recettore alfa dell’acido retinoico (PML/RAR-alfa).
Il tasso di risposta all’arsenico triossido di altri sottotipi di leucemia mieloide acuta non è stato esaminato.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento delle leucemie acute e le speciali procedure di monitoraggio descritte nel paragrafo 4.4 devono essere assolutamente seguite.
Posologia
La dose consigliata è la stessa per adulti ed anziani.
Leucemia promielocitica acuta (LPA) a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi
Programma del trattamento di induzione
ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die tutti i giorni, fino alla remissione completa. Se la remissione completa non si verifica entro il 60° giorno, la somministrazione deve essere interrotta.
Programma del trattamento di consolidamento
ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die
5 giorni a settimana. Il trattamento deve essere proseguito per 4 settimane, seguite da 4 settimane di sospensione, per un totale di 4 cicli.
Leucemia promielocitica acuta (LPA) recidivata/refrattaria
Programma del trattamento di induzione
ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose fissa di 0,15 mg/kg/die tutti i giorni, fino alla remissione completa (presenza di meno del 5% di blasti nel midollo osseo cellulare, con nessun segno della presenza di cellule leucemiche). Se la remissione completa non si verifica entro il 50° giorno, la somministrazione deve essere interrotta.
Programma del trattamento di consolidamento
Il trattamento di consolidamento deve iniziare tra le 3 e le 4 settimane successive al completamento della terapia di induzione. ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere somministrato per via endovenosa ad una dose di 0,15 mg/kg/die per 25 dosi, somministrata per 5 giorni la settimana, seguita da 2 giorni di sospensione e ripetuta per 5 settimane.
Differimento, modifica e nuovo inizio della somministrazione
Il trattamento con ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere temporaneamente interrotto prima della fine prevista della terapia ogniqualvolta si osservi una tossicità di Grado 3 o maggiore, secondo i National Cancer Institute Common Toxicity Criteria e la si giudichi possibilmente correlata al trattamento con ARSENICO TRIOSSIDO EG. I pazienti che presentano queste reazioni che sono considerate essere correlate a ARSENICO TRIOSSIDO EG devono riprendere il trattamento solo dopo la risoluzione dell’evento tossico o il recupero delle condizioni basali dall’anomalia che ha provocato l’interruzione. In tali casi, il trattamento deve essere ripreso ad una dose pari al 50% di quella giornaliera precedente. Se l’evento tossico non si ripresenta entro 7 giorni dalla ripresa del trattamento alla dose ridotta, la dose giornaliera può essere nuovamente aumentata al 100% di quella originale. I pazienti che manifestino una tossicità ricorrente devono essere esclusi dal trattamento.
Per quanto riguarda l’ECG, le anomalie elettrolitiche e l’epatotossicità, vedere il paragrafo 4.4. Popolazioni speciali
Pazienti con compromissione epatica
Poiché non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione epatica e possono verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con arsenico triossido, si consiglia cautela nell’uso di ARSENICO TRIOSSIDO EG nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Pazienti con compromissione renale
Poiché non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione renale, si consiglia cautela nell’uso di ARSENICO TRIOSSIDO EG in questo tipo di pazienti.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia dell’arsenico triossido nei bambini di età fino a 17 anni non sono state stabilite. I dati al momento disponibili per i bambini di età compresa tra 5 e 16 anni sono riportati al paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Non ci sono dati disponibili per i bambini di età inferiore a 5 anni.
Modo di somministrazione
ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere somministrato per via endovenosa nell’arco di 1-2 ore. La durata dell’infusione può essere prolungata fino ad un massimo di 4 ore se si osservano reazioni vasomotorie. Non è necessario l’impiego di un catetere venoso centrale. A causa dei sintomi connessi alla patologia, per i pazienti sarà necessario procedere a ricovero all’inizio del trattamento onde assicurare un monitoraggio adeguato.
Per le istruzioni sulla preparazione del medicinale prima della somministrazione si rimanda al paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
I pazienti clinicamente instabili affetti da LPA sono a rischio particolarmente alto e richiederanno un monitoraggio più frequente dei livelli di elettroliti e glicemia, oltre ad analisi più frequenti dei parametri ematologici, epatici, renali e della coagulazione.
Sindrome da attivazione leucocitaria (Sindrome da differenziazione LPA)
Il 27% dei pazienti affetti da LPA nel setting recidivato/refrattario trattati con arsenico triossido ha manifestato sintomi simili ad una sindrome denominata sindrome da acido retinoico-leucemica promielocitica acuta (AR- LPA) o sindrome da differenziazione LPA, caratterizzata da febbre, dispnea, aumento del peso, infiltrati polmonari e versamento pleurico o pericardico con o senza leucocitosi. Questa sindrome può rivelarsi fatale. Nei pazienti con LPA di nuova diagnosi trattati con arsenico triossido e acido all-trans retinoico (ATRA), la sindrome da differenziazione LPA è stata osservata nel 19% dei casi, 5 dei quali gravi. Al manifestarsi dei primi segni suggestivi della sindrome (febbre ingiustificata, dispnea e/o aumento del peso, reperti anomali all’auscultazione toracica o anomalie radiografiche), il trattamento con arsenico triossido deve essere temporaneamente interrotto e deve essere cominciato immediatamente il trattamento con steroidi ad alte dosi (desametasone 10 mg, somministrato per via endovenosa due volte al giorno), indipendentemente dalla conta leucocitaria. Il trattamento deve essere continuato per almeno 3 giorni o più, fino alla remissione dei segni e sintomi. Se clinicamente giustificato/necessario, si raccomanda anche una terapia diuretica concomitante. La maggioranza dei pazienti non richiede l’interruzione permanente della terapia con arsenico triossido durante il trattamento della sindrome da differenziazione LPA. Non appena i segni e sintomi risultano attenuati, il trattamento con arsenico triossido può essere ripreso a una dose pari al 50% della dose precedente per i primi 7 giorni. Successivamente, in assenza di un peggioramento della precedente tossicità, arsenico triossido può essere ripreso a dosaggio pieno. Se i sintomi si ripresentano, arsenico triossido deve essere ridotto al dosaggio precedente. Per prevenire lo sviluppo di una sindrome da differenziazione LPA durante il trattamento di induzione, può essere somministrato prednisone (0,5 mg/kg di peso corporeo al giorno per l’intera durata del trattamento di induzione) dal 1° giorno di somministrazione dell’arsenico triossido al termine della terapia di induzione nei pazienti con LPA. Si raccomanda di astenersi dall’aggiungere la chemioterapia al trattamento steroideo, vista l’assenza di esperienza con la somministrazione concomitante di steroidi e chemioterapia durante il trattamento della sindrome da attivazione leucocitaria dovuta all’arsenico triossido. L’esperienza successiva all’immissione in commercio suggerisce che una sindrome simile si può verificare in pazienti affetti da altre neoplasie. Per il monitoraggio e la gestione di questi pazienti, attenersi a quanto descritto sopra.
Anomalie dell’elettrocardiogramma (ECG)
L’arsenico triossido può provocare un prolungamento dell’intervallo QT e blocco atrioventricolare completo. Il prolungamento del tratto QT può portare ad un’aritmia ventricolare del tipo torsione di punta, che può essere fatale. Un precedente trattamento con antracicline può aumentare il rischio del prolungamento QT. Il rischio di torsioni di punta è correlato all’entità del prolungamento QT, alla somministrazione concomitante di medicinali che prolungano il tratto QT [quali gli antiaritmici di classe Ia e III (es. chinidina, amiodarone, sotalolo, dofetilide), gli antipsicotici (es. tioridazina), gli antidepressivi (es. amitriptilina), alcuni macrolidi (es. eritromicina), alcuni antistaminici (es. terfinadina e astemizolo), alcuni chinolonici (es. sparfloxacina) ed altri farmaci noti per prolungare l’intervallo QT (es. cisapride)], un’anamnesi di torsioni di punta, prolungamento preesistente dell’intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, somministrazione di diuretici potassio– disperdenti, amfotericina B ed altre condizioni che portano a ipokaliemia o ipomagnesiemia. Nei trial clinici, nel setting recidivato/refrattario, il 40% dei pazienti trattati con arsenico triossido ha riportato almeno un prolungamento dell’intervallo QT-corretto (QTc) maggiore di 500 ms. È stato osservato un prolungamento dell’intervallo QTc tra 1 e 5 settimane dopo l’infusione di arsenico triossido, che è poi ritornato ai valori basali entro 8 settimane dall’infusione di arsenico triossido. Un paziente (che riceveva politerapia concomitante, inclusa amfotericina B) ha avuto torsione di punta asintomatica nel corso della terapia di induzione per LPA recidivata con arsenico triossido. Dei pazienti con LPA di nuova diagnosi, il 15,6% ha mostrato un prolungamento dell’intervallo QTc con arsenico triossido in combinazione con ATRA (vedere paragrafo 4.8). In un paziente di nuova diagnosi il trattamento di induzione è stato interrotto a causa di un severo prolungamento dell’intervallo QTc e di anomalie elettrolitiche al 3° giorno del trattamento di induzione.
Raccomandazioni per il monitoraggio di ECG ed elettroliti
Prima di iniziare la terapia con arsenico triossido, devono essere eseguiti un ECG a 12 derivazioni e l’analisi degli elettroliti sierici (potassio, calcio e magnesio) e della creatinina. Eventuali anomalie elettrolitiche preesistenti devono essere corrette e, se possibile, i medicinali noti per prolungare l’intervallo QT devono essere interrotti. Nei pazienti che presentano fattori di rischio per il prolungamento dell’intervallo QTc o torsione di punta deve essere effettuato un monitoraggio elettrocardiografico continuo. Nel caso di pazienti con QTc maggiore di 500 ms, è necessario completare misure correttive e rivalutare il QTc con ECG seriali e, se disponibile, richiedere il consulto di uno specialista prima di considerare l’uso di arsenico triossido. Durante la terapia con arsenico triossido, le concentrazioni di potassio devono essere mantenute sopra i 4 mEq/L e quelle di magnesio sopra gli 1,8 mg/dL. I pazienti che raggiungono un valore assoluto dell’intervallo QT>500 ms devono essere riesaminati e, se necessario, devono essere prese misure immediate per correggere gli eventuali fattori di rischio concomitanti, considerando nel contempo il rapporto rischio/beneficio del proseguimento rispetto alla sospensione della terapia con arsenico triossido. Se si
verifica sincope o battito cardiaco rapido o irregolare, il paziente deve essere ricoverato e monitorato in maniera continua, dovranno essere valutati gli elettroliti sierici e la terapia con arsenico triossido deve essere sospesa finché l’intervallo QTc regredirà a meno di 460 ms, le anomalie elettrolitiche non saranno corrette e cesseranno la sincope e il battito cardiaco irregolare. Dopo il recupero, il trattamento deve essere ripreso ad una dose pari al 50% di quella giornaliera precedente. Se il prolungamento dell’intervallo QTc non si ripresenta entro 7 giorni dalla ripresa del trattamento alla dose ridotta, il trattamento con arsenico triossido può essere ripreso ad una dose di 0,11 mg/kg di peso corporeo al giorno per una seconda settimana. La dose giornaliera può essere nuovamente aumentata al 100% di quella originale se non si verifica alcun prolungamento. Non vi sono dati sull’effetto di arsenico triossido sull’intervallo del QTc durante l’infusione. L’elettrocardiogramma deve essere eseguito due volte la settimana, e con maggiore frequenza nei pazienti clinicamente instabili, durante il trattamento di induzione e di consolidamento.
Epatotossicità (di grado 3 o superiore)
Il 63,2% dei pazienti con LPA a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi ha sviluppato effetti tossici epatici di grado 3 o 4 durante il trattamento di induzione o di consolidamento con arsenico triossido in combinazione con ATRA (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, gli effetti tossici si sono risolti con la sospensione temporanea di arsenico triossido, di ATRA o di entrambi. Il trattamento con arsenico triossido deve essere interrotto prima del termine programmato della terapia ogniqualvolta si osservi un’epatotossicità di grado 3 o superiore in base ai National Cancer Institute Common Toxicity Criteria. Non appena i valori di bilirubina e/o SGOT e/o fosfatasi alcalina scendono a 4 volte al di sotto del limite superiore di normalità, il trattamento con arsenico triossido deve essere ripreso ad una dose pari al 50% di quella giornaliera precedente per i primi 7 giorni. Successivamente, in assenza di un peggioramento della precedente tossicità, arsenico triossido deve essere ripreso al dosaggio pieno. Se l’epatotossicità si ripresenta, arsenico triossido dovrà essere interrotto permanentemente.
Differimento e modificazioni della somministrazione
Il trattamento con arsenico triossido deve essere temporaneamente interrotto prima del termine programmato della terapia ogniqualvolta si osservi un grado di tossicità pari a 3 o più in base ai National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, qualora si ritenga possibilmente correlato al trattamento con arsenico triossido (vedere paragrafo 4.2).
Test di laboratorio
I livelli di elettroliti e glicemia, oltre alle analisi dei parametri ematologici, epatici, renali e della coagulazione del paziente devono essere monitorati almeno due volte la settimana, e con maggiore frequenza nei pazienti clinicamente instabili, durante la fase di induzione ed almeno una volta la settimana nella fase di consolidamento.
Pazienti con compromissione renale
Poiché non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione renale, si consiglia cautela nell’uso di arsenico triossido in questo tipo di pazienti. L’esperienza in pazienti con grave compromissione renale è insufficiente a stabilire se è necessario un aggiustamento della dose.
L’uso di arsenico triossido nei pazienti in dialisi non è stato studiato.
Pazienti con compromissione epatica
Poiché non sono disponibili dati per quanto riguarda tutti i gruppi con compromissione epatica e potrebbero verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con arsenico triossido, si consiglia cautela nell’uso di arsenico triossido nei pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 4.4 sull’epatotossicità e paragrafo 4.8). L’esperienza in pazienti con grave compromissione epatica è insufficiente per stabilire se è necessario un aggiustamento della dose.
Anziani
I dati clinici disponibili sull’uso di arsenico triossido negli anziani sono limitati. Si richiede cautela in questi pazienti.
Iperleucocitosi
In alcuni pazienti con LPA recidivata/refrattaria, il trattamento con arsenico triossido è stato associato allo sviluppo di iperleucocitosi (≥10 x 103 /μl). Non sembrava esserci alcun rapporto fra la conta leucocitaria basale e lo sviluppo di iperleucocitosi, né una correlazione fra la conta leucocitaria basale e le conte leucocitarie di picco. L’iperleucocitosi non è mai stata trattata con ulteriore chemioterapia e si è risolta con il proseguimento del trattamento con arsenico triossido. Le conte leucocitarie durante la terapia di consolidamento non erano alte come durante il trattamento di induzione ed erano di <10 x 103 /μL, ad eccezione di un solo paziente che aveva una conta leucocitaria di 22 x 103 /μL durante il trattamento di
consolidamento. Venti pazienti (50%) con LPA recidivata/refrattaria hanno sviluppato leucocitosi. Tuttavia, in tutti questi pazienti, la conta leucocitaria era in calo oppure si era normalizzata entro l’inizio della remissione del midollo osseo, e pertanto non è stato necessario procedere a chemioterapia citotossica o a leucoferesi. Tra i pazienti con LPA a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi, 35 pazienti su 74 (47%) hanno sviluppato leucocitosi durante la terapia di induzione (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, tutti i casi sono stati efficacemente trattati con una terapia a base di idrossiurea.
Nei pazienti di nuova diagnosi e nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria che sviluppano una leucocitosi sostenuta dopo l’avvio della terapia, deve essere somministrata idrossiurea. La terapia con idrossiurea deve essere proseguita alla dose stabilita per mantenere la conta leucocitaria ≤10 x 103 /μl, e successivamente procedere alla progressiva riduzione.
Tabella 1 Raccomandazione per l’avvio della terapia con idrossiurea
| Leucociti WBC | Idrossiurea |
|---|---|
| 10–50 x 103/μl | 500 mg quattro volte/die |
| > 50 x 103/μl | 1000 mg quattro volte/die |
Sviluppo di seconde neoplasie primitive
Il principio attivo di ARSENICO TRIOSSIDO EG, arsenico triossido, è cancerogeno per gli esseri umani. Monitorare i pazienti per lo sviluppo di seconde neoplasie primitive.
Encefalopatia
Sono stati segnalati casi di encefalopatia in seguito a trattamento con arsenico triossido. In pazienti con carenza di vitamina B1 è stata segnalata l’encefalopatia di Wernicke dopo trattamento con arsenico triossido. I pazienti a rischio di carenza di vitamina B1 devono essere strettamente monitorati in merito ai segni e sintomi di encefalopatia dopo l’inizio del trattamento con arsenico triossido. Alcuni casi si sono risolti con un’integrazione di vitamina B1.
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per ml di concentrato per soluzione per infusione, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Questo medicinale contiene 0.7 mg di sodio per ml di concentrato per soluzione per infusione. Questo equivale allo 0.035% della dose massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono state condotte valutazioni formali delle interazioni farmacocinetiche fra arsenico triossido ed altri medicinali terapeutici.
Medicinali che causano notoriamente un prolungamento dell’intervallo QT/QTc, ipokaliemia o ipomagnesiemia
Il prolungamento dell’intervallo QT/QTc è previsto durante il trattamento con arsenico triossido e sono stati inoltre osservati casi di torsione di punta e arresto cardiaco completo. I pazienti che assumono o che hanno assunto medicinali noti per causare ipokaliemia o ipomagnesiemia, quali i diuretici o l’amfotericina B, possono essere a rischio maggiore per le torsioni di punta. Si consiglia cautela quando arsenico triossido è somministrato insieme ad altri medicinali che provocano il prolungamento dell’intervallo QT/QTc, quali gli antibiotici macrolidi, l’antipsicotico tioridazina, o medicinali che provocano ipokaliemia o ipomagnesiemia. Il paragrafo 4.4 contiene ulteriori informazioni sui medicinali che prolungano l’intervallo QT.
Medicinali che causano effetti epatotossici
Possono verificarsi effetti epatotossici durante il trattamento con arsenico triossido. Si consiglia cautela quando arsenico triossido viene somministrato in concomitanza con altri medicinali che causano effetti epatotossici (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Altri medicinali antileucemici
Non si conosce l’influenza di arsenico triossido sull’efficacia di altri medicinali antileucemici.
04.6 Gravidanza e allattamento
Misure contraccettive negli uomini e nelle donne
Le donne in età fertile devono far uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con arsenico triossido.
Arsenico triossido si è dimostrato embriotossico e teratogeno negli studi sugli animali (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati effettuati studi in donne in gravidanza in trattamento con arsenico triossido. Se questo medicinale è utilizzato durante la gravidanza, oppure se la paziente inizia una gravidanza mentre assume questo prodotto, la paziente deve essere informata del possibile rischio per il feto.
Allattamento
L’arsenico è escreto nel latte materno. Per il rischio di potenziali reazioni avverse gravi da arsenico triossido nei lattanti, l’allattamento deve essere interrotto prima e durante l’intero periodo di somministrazione.
Fertilità
Con arsenico triossido non sono stati condotti studi clinici o non-clinici sulla fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
L’arsenico triossido non ha effetti, se non minimi, sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Nel corso degli studi clinici si sono verificate reazioni avverse correlate di grado CTC 3 e 4 nel 37% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria. Le reazioni riferite con maggiore frequenza sono state iperglicemia, ipokaliemia, neutropenia ed aumento dell’alanina aminotransferasi (ALT). La leucocitosi si è verificata nel 50% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria, come determinata da esami ematologici.
Le reazioni avverse gravi erano comuni (1-10%) e non inaspettate nella popolazione recidivata/refrattaria. Le reazioni avverse gravi attribuite ad arsenico triossido includevano sindrome da differenziazione LPA (3), leucocitosi (3), prolungamento dell’intervallo QT (4, di cui 1 con torsione di punta), fibrillazione atriale/flutter atriale (1), iperglicemia (2), ed una varietà di reazioni avverse gravi associate ad emorragia, infezioni, dolore, diarrea, nausea.
In generale, gli eventi indesiderati insorti col trattamento tendevano a ridursi col tempo nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria, forse grazie al miglioramento del processo patologico di base. I pazienti tendevano a tollerare la terapia di consolidamento e mantenimento con meno tossicità rispetto al trattamento di induzione. Ciò è dovuto probabilmente all’effetto confondente della malattia incontrollata sugli eventi avversi all’inizio del ciclo di trattamento e dalla miriade di medicinali concomitanti necessari per controllare i sintomi e la morbidità.
In uno studio di fase 3 multicentrico, di non inferiorità, che ha messo a confronto l’acido all-trans retinoico (ATRA)+ chemioterapia con ATRA + arsenico triossido nei pazienti con LPA a rischio basso/intermedio di nuova diagnosi (Studio APL0406; vedere anche il paragrafo 5.1), per i pazienti trattati con arsenico triossido sono stati osservate reazioni avverse tra cui tossicità epatica, trombocitopenia, neutropenia e prolungamento dell’intervallo QTc.
Sintesi tabulare delle reazioni avverse
I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati durante lo studio clinico APL0406 nei pazienti di nuova diagnosi e in studi clinici e/o nell’esperienza post-marketing nei pazienti con LPA recidivata/refrattaria. Gli effetti indesiderati sono elencati sotto alla tabella 2 usando la terminologia MedDRA, in base alla classificazione per sistemi e organi e frequenza osservati nei trial clinici con arsenico triossido in 52 pazienti con APL refrattaria/recidivata. Le frequenze sono definite come: (molto comune ≥ 1/10), (comune da ≥1/100 a <1/10), (non comune da ≥ 1/1.000 a < 1/100), non nota (la frequenza non può essere stabilita in base ai dati disponibili).
Entro ciascun gruppo di frequenze, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 2
| Tutti i gradi Gradi ≥ 3 |
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Infezioni ed infestazioni Herpes Zoster Comune Non nota Sepsi Non nota Non nota Polmonite Non nota Non nota |
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Patologie del sistema emolinfopoietico Neutropenia febbrile Comune Comune Leucocitosi Comune Comune Neutropenia Comune Comune Pancitopenia Comune Comune Trombocitopenia Comune Comune Anemia Comune Non nota Leucopenia Non nota Non nota Linfopenia Non nota Non nota |
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione Iperglicemia Molto comune Molto comune Ipopotassiemia Molto comune Molto comune Ipomagnesiemia Molto comune Comune Ipernatremia Comune Comune Chetoacidosi Comune Comune Ipermagnesiemia Comune Non nota Disidratazione Non nota Non nota Ritenzione di liquidi Non nota Non nota |
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Disturbi psichiatrici Stato confusionale Non nota Non nota |
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Patologie del sistema nervoso Parestesia Molto comune Comune Capogiri Molto comune Non nota Cefalea Molto comune Non nota Convulsioni Comune Non nota Encefalopatia, encefalopatia di Wernicke Non nota Non nota |
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Patologie dell’occhio Visione offuscata Comune Non nota |
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Patologie cardiache Tachicardia Molto comune Comune Versamento pericardico Comune Comune Extrasistoli ventricolare Comune Non nota Insufficienza cardiaca Non nota Non nota Tachicardia ventricolare Non nota Non nota |
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Patologie vascolari Vasculite Comune Comune Ipotensione Comune Non nota |
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Sindrome di differenziazione Molto comune Molto comune Dispnea Molto comune Comune Ipossia Comune Comune Versamento pleurico Comune Comune Dolore pleuritico Comune Comune Emorragia alveolare polmonare Comune Comune Polmonite Non nota Non nota |
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Patologie gastrointestinali Diarrea Molto comune Comune Vomito Molto comune Non nota Nausea Molto comune Non nota Dolore addominale Comune Comune |
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Prurito Molto comune Non nota Eruzione cutanea Molto comune Non nota Eritema Comune Comune Edema al viso Comune Non nota |
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Mialgia Molto comune Comune |
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Artralgia Comune Comune Dolore osseo Comune Comune |
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Patologie renali e urinarie Insufficienza renale Comune Non nota |
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia Molto comune Comune Dolore Molto comune Comune Affaticamento Molto comune Non nota Edema Molto comune Non nota Dolore al torace Comune Comune Brividi Comune Non nota |
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Esami diagnostici Alanina aminotransferasi aumentata Molto comune Comune Aspartato aminotrasferasi aumentata Molto comune Comune Intervallo QT prolungato all’ECG Molto comune Comune Iperbilirubinemia Comune Comune Creatinina ematica aumentata Comune Non nota Aumento ponderale Comune Non nota Gamma glutamiltransferasi aumentata* Non nota* Non nota* |
*Nello studio CALGB C9710 sono stati riportati 2 casi di aumento della GGT di grado ≥3 su 200 pazienti che assumevano arsenico triossido in cicli di consolidamento (ciclo 1 e ciclo 2), mentre nessun caso è stato osservato nel braccio di controllo.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Sindrome di differenziazione
Durante il trattamento con arsenico triossido, 14 dei 52 pazienti partecipanti agli studi sulla LPA nel setting recidivato hanno sviluppato uno o più sintomi della sindrome da differenziazione LPA, caratterizzati da febbre, dispnea, aumento di peso, infiltrati polmonari e versamenti pleurici o pericardici, con o senza leucocitosi (vedere paragrafo 4.4). Ventisette pazienti hanno avuto leucocitosi (conta leucocitaria basale 10 x 103 /L) durante la terapia di induzione, e 4 di essi avevano valori superiori a 100.000/L. La conta leucocitaria basale non era correlata allo sviluppo della leucocitosi e le conte leucocitarie durante la terapia di consolidamento non erano cosi alte come durante la terapia di induzione. In questi studi la leucocitosi non era trattata con medicinali chemioterapici. I medicinali usati per ridurre la conta leucocitaria spesso aggravano le tossicità associate alla leucocitosi e nessun approccio standard si è dimostrato efficace. Un paziente trattato con un protocollo sperimentale è deceduto per infarto cerebrale dovuto a leucocitosi, a seguito del trattamento con chemioterapici per ridurre la conta leucocitaria. L’approccio consigliato è l’osservazione, con intervento solo in casi selezionati.
La mortalità negli studi pivotal nel setting recidivato dovuta all’emorragia associata a coagulazione intravascolare disseminata (CID) era molto comune (>10%), in linea con la mortalità precoce osservata in letteratura.
Nei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio, la sindrome da differenziazione è stata osservata nel 19% dei casi, 5 dei quali severi.
Nell’esperienza post-marketing, una sindrome da differenziazione simile alla sindrome da acido retinoico è stata riportata anche per il trattamento con arsenico triossido di neoplasie maligne diverse da LPA.
Prolungamento dell’intervallo QT
Arsenico triossido può provocare un prolungamento dell’intervallo QT (vedere paragrafo 4.4). Il prolungamento QT può portare ad un’aritmia ventricolare di tipo torsione di punta, che può essere fatale. Il rischio di torsioni di punta è correlato all’entità del prolungamento QT, alla somministrazione concomitante di medicinali noti per prolungare l’intervallo QT, ad un’anamnesi di torsioni di punta, prolungamento preesistente dell’intervallo QT, insufficienza cardiaca congestizia, somministrazione di diuretici risparmiatori di potassio, o altre condizioni che portano ipokaliemia o ipomagnesiemia. Un paziente (che riceveva politerapia concomitante, inclusa amfotericina B) ha avuto torsioni di punta asintomatiche nel corso della terapia di induzione per LPA recidivata con arsenico triossido. La paziente ha proseguito con la terapia di consolidamento senza ulteriori episodi di prolungamento dell’intervallo QT.
Nei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio, il prolungamento dell’intervallo QTc è stato osservato nel 15,6% dei pazienti. In un paziente, il trattamento di induzione è stato interrotto a causa di un severo prolungamento dell’intervallo QTc e di anomalie elettrolitiche al 3° giorno.
Neuropatia periferica
La neuropatia periferica, caratterizzata da parestesie/disestesie, è un effetto comune e ben attestato dell’arsenico ambientale. Solo 2 pazienti con LPA recidivata/refrattaria hanno interrotto il trattamento prima del previsto a causa di questo evento indesiderato, ed uno di essi ha continuato con ulteriore arsenico triossido in un protocollo successivo. Il 44% dei pazienti con LPA recidivata/refrattaria ha accusato sintomi associabili alla neuropatia. Gran parte di questi sintomi era di entità da lieve a moderata, e reversibile terminando il trattamento con arsenico triossido.
Epatotossicità (grado 3 o 4)
Il 63,2% dei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio ha sviluppato effetti epatotossici di grado 3 o 4 durante il trattamento di induzione o di consolidamento con arsenico triossido in combinazione con ATRA. Tuttavia, gli effetti tossici si sono risolti con la sospensione temporanea di arsenico triossido, ATRA o di entrambi (vedere paragrafo 4.4).
Tossicità ematologica e gastrointestinale
Nei pazienti di nuova diagnosi con LPA a rischio basso/intermedio si sono verificate tossicità gastrointestinale, neutropenia di grado 3-4 e trombocitopenia di grado 3 o 4, tuttavia con una frequenza 2,2 volte inferiore nei pazienti trattati con arsenico triossido in combinazione con ATRA rispetto ai pazienti trattati con ATRA + chemioterapia.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/come-segnalare-una- sospetta-reazione-avversa.
04.9 Sovradosaggio
Se compaiono sintomi che suggeriscono una grave tossicità acuta da arsenico (es. convulsioni, debolezza muscolare e stato confusionale), arsenico triossido deve essere immediatamente sospeso e si può prendere in considerazione la terapia chelante con penicillamina a dosi giornaliere di ≤1 g/die. La durata del trattamento con penicillamina deve essere valutata in base ai valori di laboratorio per l’arsenico urinario. Per quei pazienti non in grado di assumere medicinali per via orale, è consigliabile il dimercaprolo somministrato alla dose di 3 mg/kg per via intramuscolare ogni 4 ore fino al regresso della tossicità ad esito potenzialmente fatale. Successivamente, si può somministrare penicillamina a dosi giornaliere di 1 g/die. In presenza di coagulopatia, si consiglia la somministrazione dell’agente chelante succimero (acido dimercaptosuccinico) 10 mg/kg oppure 350 mg/m2 ogni 8 ore per 5 giorni, e poi ogni 12 ore per 2 settimane. Nel caso di pazienti con sovradosaggio di arsenico severo e acuto, la dialisi deve essere presa in considerazione.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri agenti antineoplastici, Codice ATC: L01XX27. Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione di arsenico triossido non è completamente compreso. L’arsenico triossido provoca cambiamenti morfologici e la frammentazione dell’acido desossiribonucleico (DNA) caratteristica dell’apoptosi nelle cellule NB4 della leucemia promielocitica umana in vitro. L’arsenico triossido causa inoltre danno o degradazione a carico della proteina di fusione PML/RAR-alfa.
Efficacia e sicurezza clinica
Pazienti con LPA di nuova diagnosi non ad alto rischio
L’arsenico triossido è stato studiato in 77 pazienti di nuova diagnosi affetti da LPA a rischio basso/intermedio in uno studio clinico di fase 3 controllato, randomizzato, di non inferiorità, che ha messo a confronto l’efficacia e la sicurezza dell’arsenico triossido in associazione ad acido all-trans retinoico (ATRA) con quelle
di ATRA+chemioterapia (es. idarubicina e mitoxantrone) (studio APL0406). Lo studio ha incluso pazienti con LPA di nuova diagnosi confermata dalla presenza di t(15; 17) o PML-RARα alla RT-PCR o di distribuzione nucleare di PML microgranulare nelle cellule leucemiche. Non ci sono dati disponibili relativi a pazienti con traslocazioni varianti come t(11; 17) (PLZF/RARα). Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con aritmie significative, anomalie all’ECG (sindrome del QT lungo congenito, anamnesi o presenza di tachiaritmia ventricolare o atriale significativa, bradicardia a riposo clinicamente significativa (<50 battiti al minuto), QTc
>450 msec all’ECG di screening, blocco di branca destra più emiblocco anteriore sinistro, blocco bifascicolare) o neuropatia. I pazienti del gruppo di trattamento con ATRA+ arsenico triossido hanno ricevuto ATRA per via orale a dosi giornaliere di 45 mg/m2 e arsenico triossido e.v. a dosi giornaliere di 0,15 mg/kg fino alla remissione completa (complete remission, CR). Durante la terapia di consolidamento, ATRA è stato somministrato alla stessa dose per periodi di 2 settimane di trattamento seguite da 2 settimane di sospensione, per un totale di 7 cicli, e l’arsenico triossido è stato somministrato alla stessa dose per 5 giorni a settimana, per 4 settimane di trattamento seguite da 4 settimane di sospensione, per un totale di 4 cicli. I pazienti nel gruppo di trattamento con ATRA+ chemioterapia hanno ricevuto idarubicina e.v. a dosi di 12 mg/m2 i giorni 2, 4, 6 e 8 e ATRA per via orale a dosi giornaliere di 45 mg/m 2 fino alla CR. Durante il trattamento di consolidamento, i pazienti hanno ricevuto idarubicina a dosi di 5 mg/m2 nei giorni da 1 a 4 e ATRA a dosi giornaliere di 45 mg/m2 per 15 giorni, quindi mitoxantrone e.v. a dosi di 10 mg/m2 nei giorni da 1 a 5 e di nuovo ATRA a dosi giornaliere di 45 mg/m2 per 15 giorni, e infine una singola dose di idarubicina di 12 mg/m2 e ATRA a dosi giornaliere di 45 mg/m2 per 15 giorni. Ogni ciclo del trattamento di consolidamento è stato avviato al recupero ematologico dal ciclo precedente, definito come conta assoluta dei neutrofili
>1,5×109 /L e piastrine >100×109 /L. I pazienti del gruppo di trattamento con ATRA+ chemioterapia hanno ricevuto anche un trattamento di mantenimento a base di 6-mercaptopurina per via orale a dosi giornaliere di 50 mg/m2, metotressato per via intramuscolare a dosi settimanali di 15 mg/m2 e ATRA a dosi giornaliere di 45 mg/m2 per 15 giorni ogni 3 mesi, per un massimo di 2 anni.
I principali risultati di efficacia sono sintetizzati nella tabella 3 di seguito:
Tabella 3
| Endpoint |
ATRA + arsenico triossido (n = 77) [%] |
ATRA + Chemioterapia (n = 79) [%] |
Intervallo di confidenza (IC) | Valore di p |
|---|---|---|---|---|
| Sopravvivenza libera | p<0.001 | |||
| da eventi (event-free | IC 95% per la | Per la non-inferiorità | ||
| survival, EFS) a 2 anni | differenza, 2-22 | |||
| 97 | 86 | punti percentuali | p = 0.02 | |
| per la superiorità di | ||||
| ATRA+ | ||||
| arsenico triossido | ||||
| Remissione ematologica completa (hematologic complete remission, HCR) | 100 | 95 | p = 0.12 | |
|
Sopravvivenza globale (overall survival, OS) a
2 anni |
99 | 91 | p = 0.02 | |
| Sopravvivenza libera da malattia (disease- free survival, DFS) a 2 anni | 97 | 90 | p = 0.11 | |
|
Incidenza cumulativa di recidiva (cumulative incidence of relapse, CIR) a 2 anni |
1 | 6 | p = 0.24 |
LPA = leucemia promielocitica acuta; ATRA = acido all-trans retinoico
LPA recidivata/refrattaria
L’arsenico triossido è stato studiato in 52 pazienti affetti da LPA, precedentemente trattati con un regime a base di antraciclina e retinoidi, in due studi in aperto, a braccio singolo e non comparativi. Uno era uno studio clinico che ha coinvolto un unico centro (n=12) e l’altro era uno studio multicentrico che coinvolgeva 9
istituti (n=40). I pazienti partecipanti al primo studio hanno ricevuto una dose mediana di 0,16 mg/kg/die di arsenico triossido (dosi comprese fra 0,06 e 0,20 mg/kg/die), mentre i pazienti partecipanti allo studio multicentrico hanno ricevuto una dose fissa di 0,15 mg/kg/die. L’arsenico triossido è stato somministrato per via endovenosa nell’arco di 1-2 ore finché il midollo osseo risultava esente dalle cellule leucemiche, fino ad un massimo di 60 giorni. I pazienti con remissione completa hanno ricevuto una terapia di consolidamento con arsenico triossido per altre 25 dosi in un periodo di 5 settimane. La terapia di consolidamento è cominciata 6 settimane (range 3-8) dopo il trattamento di induzione nello studio monocentrico e 4 settimane (range 3-6) dopo il trattamento di induzione nello studio multicentrico. La remissione completa (RC) è stata definita come l’assenza di cellule leucemiche visibili all’interno del midollo osseo e recupero periferico di piastrine e leucociti.
I pazienti partecipanti allo studio monocentrico avevano avuto una recidiva a seguito di 1-6 regimi precedenti, e 2 pazienti avevano avuto una recidiva a seguito del trapianto di cellule staminali. I pazienti partecipanti allo studio multicentrico avevano avuto una recidiva a seguito di 1-4 regimi precedenti e 5 pazienti avevano avuto una recidiva a seguito del trapianto di cellule staminali. L’età mediana dei partecipanti allo studio monocentrico era di 33 anni (età compresa fra 9 e 75 anni). L’età mediana dei partecipanti allo studio multicentrico era di 40 anni (età compresa fra 5 e 73 anni).
I risultati sono sintetizzati nella tabella 4 di seguito:
Tabella 4
| Studio monocentrico N°=12 | Studio multicentrico N=40 | |
|---|---|---|
|
Dose di arsenico triossido mg/kg/die (mediana, range) |
0.16 (0.06 – 0.20) | 0.15 |
| Remissione completa | 11 (92%) | 34 (85%) |
| Tempo alla remissione del midollo osseo (mediana) | 32 giorni | 35 giorni |
|
Tempo alla remissione completa (mediana) |
54 giorni | 59 giorni |
| Sopravvivenza a 18 mesi | 67% | 66% |
Lo studio monocentrico comprendeva 2 pazienti pediatrici (<18 anni di età) entrambi i quali hanno raggiunto una remissione completa. Lo studio multicentrico comprendeva 5 pazienti pediatrici (<18 anni di età), 3 dei quali hanno raggiunto una remissione completa. Non sono stati trattati bambini sotto i 5 anni d’età.
Nel trattamento di follow-up successivo alla terapia di consolidamento, 7 pazienti partecipanti allo studio monocentrico e 18 pazienti partecipanti allo studio multicentrico hanno ricevuto ulteriore terapia di mantenimento con arsenico triossido. Tre pazienti partecipanti allo studio monocentrico e 15 pazienti partecipanti allo studio multicentrico hanno ricevuto il trapianto di cellule staminali dopo aver completato la terapia con arsenico triossido. La durata mediana della remissione completa sulla base della misurazione col metodo di Kaplan-Meier per lo studio monocentrico è di 14 mesi, e non è stata raggiunta per lo studio multicentrico. Al momento dell’ultimo follow-up, 6 dei 12 pazienti partecipanti allo studio monocentrico erano vivi con un follow-up mediano di 28 mesi (range da 25 a 29). Nello studio multicentrico, 27 dei 40 pazienti partecipanti erano vivi con follow-up mediano di 16 mesi (range da 9 a 25). Le stime di Kaplan-Meier della sopravvivenza a 18 mesi per ciascuno studio sono mostrate di seguito.
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La conferma citogenetica della conversione in un normale genotipo e il rilevamento mediante trascrittasi inversa – reazione a catena della polimerasi (RT-PCR) della conversione del PML/RARalfa in normale sono mostrati nella tabella 5 sottostante.
Citogenetica a seguito della terapia con arsenico triossido
Tabella 5
| Studio pilota monocentrico N con RC= 11 | Studio multicentrico N con RC= 34 | |
|---|---|---|
| Citogenetica Tradizionale | ||
| [t(15;17)] | ||
| Assente | 8 (73%) | 31 (91%) |
| Presente | 1 (9%) | 0 % |
| Non misurabile | 2 (18%) | 3 (9%) |
| RT-PCR per PML/ | ||
| RARα | ||
| Negativa | 8 (73%) | 27 (79%) |
| Positiva | 3 (27%) | 4 (12%) |
| Non misurabile | 0 | 3 (9%) |
Sono state osservate risposte in tutti i gruppi d’età esaminati, da 6 a 75 anni. Il tasso di risposta era simile per i due sessi. Non si ha esperienza dell’effetto dell’arsenico triossido sulla variante APL contenente le traslocazioni cromosomiche t(11;17) e t(5;17).
Popolazione pediatrica
L’esperienza nei bambini è limitata. Su 7 pazienti di età inferiore ai 18 anni (range 516 anni) trattati con arsenico triossido alla dose raccomandata di 0,15 mg/kg/die, 5 hanno ottenuto una risposta completa (vedere paragrafo 4.2).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La forma inorganica, liofilizzata dell’arsenico triossido, quando posta in soluzione, immediatamente dà origine al prodotto di idrolisi acido arsenioso (AsIII ). L’AsIII è la specie farmacologicamente attiva dell’arsenico triossido.
Distribuzione
Il volume di distribuzione (Vd) dell’ As
III è grande (>400 L), il che indica una distribuzione significativa nei tessuti, con trascurabile legame proteico. Il Vd dipende anche dal peso corporeo, aumentando con l’aumento di questo. L’arsenico totale si accumula principalmente nel fegato, nei reni, nel cuore e, in misura minore, nei polmoni, nei capelli e nelle unghie.
Biotrasformazione
Il metabolismo dell’arsenico triossido coinvolge l’ossidazione dell’acido arsenioso (AsIII ), la specie attiva dell’arsenico triossido, ad acido arsenico (AsV ), nonché la metilazione ossidativa ad acido monometilarsonico (MMAV ) e acido dimetilarsinico (DMAV) ad opera di metiltransferasi, soprattutto nel fegato. I metaboliti pentavalenti, MMAV e DMAV compaiono lentamente nel plasma (circa 10-24 ore dopo la prima somministrazione di arsenico triossido) ma, a causa della loro più lunga emivita, in seguito a somministrazioni multiple, si accumulano maggiormente rispetto all’ AsIII. Il prolungato accumulo di questi metaboliti è dipendente dal regime posologico. In confronto alla somministrazione unica, dopo somministrazioni multiple questo accumulo varia da 1,4 a 8 volte. L’ AsV è presente nel plasma solo a livelli relativamente bassi.
Studi enzimatici condotti in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che arsenico triossido non ha attività inibitrice sui substrati dei principali enzimi del citocromo P450, quali 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, 4A9/11. Non ci si aspetta quindi che le sostanze che sono substrati per questi enzimi P450 interagiscano con arsenico triossido.
Eliminazione
Circa il 15% della dose di arsenico triossido somministrata viene escreta nelle urine come AsIII immodificato. I metaboliti metilati dell’AssIII (MMAV, DMAV) sono escreti principalmente nelle urine. La concentrazione plasmatica di AsIII si abbassa da quella di picco in maniera bifasica, con una emivita di eliminazione terminale media di 10-14 ore. La clearance totale dell’ AsIII nel range posologico di 7-32 mg a dose singola (somministrati in una dose di 0,15 mg/Kg) è di 49 L/h, e la clearance renale di 9 L/h. La clearance non dipende dal peso corporeo del soggetto o della dose somministrata nel range posologico studiato. Le emivite di eliminazione terminali stimate dei metaboliti MMAV e DMAV sono, rispettivamente, di 32 ore e 70 ore.
Compromissione renale
La clearance plasmatica dell’AsIII non è risultata alterata in pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina: 50-80 mL/min) o moderata (clearance della creatinina: 30-49 mL/min). La clearance plasmatica dell’AsIII nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina: <30 mL/min) era del 40% inferiore a quella dei pazienti con funzione renale normale (vedere paragrafo 4.4).
L’esposizione sistemica a MMAV e DMAV tendeva ad essere maggiore nei pazienti con compromissione renale; le conseguenze cliniche di ciò non sono note, ma non è stata osservata un’aumentata tossicità.
Compromissione epatica
I dati farmacocinetici relativi a pazienti con carcinoma epatocellulare con compromissione epatica da lieve a moderata indicano che l’ AsIII o AsV non si accumulano dopo infusioni bi-settimanali. Non si è osservata alcuna chiara tendenza all’aumento dell’esposizione sistemica ad AsIII, AsV, MMAV o DMAV con livelli decrescenti di funzione epatica valutati per mezzo dell’AUC normalizzata per la dose (in milligrammi).
Linearità/non linearità
Nel range posologico totale a dose singola da 7 a 32 mg (somministrato alla dose di 0.15 mg/Kg), l’esposizione sistemica (AUC) appare lineare. Il declino della concentrazione plasmatica di picco dell’ AsIII ha luogo in maniera bifasica ed è caratterizzato da una fase rapida iniziale di distribuzione, seguita da una fase più lenta di eliminazione terminale. Dopo somministrazione di una dose di 0,15 mg/Kg in un regime giornaliero (n=6) o bisettimanale (n=3), è stato osservato un accumulo di AsIII di circa 2 volte rispetto ad una infusione unica. Tale accumulo era lievemente superiore a quello atteso sulla base dei risultati ottenuti con la dose singola.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I limitati studi sulla tossicità riproduttiva dell’arsenico triossido negli animali indicano embriotossicità e teratogenicità (difetti del tubo neurale, anoftalmia e microftalmia) con la somministrazione di dosi superiori di 1-10 volte alla dose clinica consigliata (mg/m2). Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla fertilità dell’arsenico triossido. I composti dell’arsenico inducono aberrazioni cromosomiche e trasformazioni morfologiche delle cellule di mammifero in vitro e in vivo. Non sono stati condotti studi formali sul potenziale cancerogeno dell’arsenico triossido. Tuttavia, l’arsenico triossido ed altri composti inorganici dell’arsenico sono riconosciuti come cancerogeni per gli esseri umani.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Idrossido di sodio
Acido cloridrico (come regolatore del pH) Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di incompatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
24 mesi.
Dopo diluizione con soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% o soluzione di glucosio al 5%, ARSENICO TRIOSSIDO EG si mantiene stabile dal punto di vista chimico e fisico per 24 ore a 25ºC e per 48 ore a temperature refrigerate (2°C-8ºC). Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se esso non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione in uso, prima dell’utilizzo del medicinale, sono sotto la responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non devono di norma superare 24 ore a 2ºC-8ºC, fatto salvo che la diluizione sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Fiala di vetro al borosilicato di tipo I contenente 10 mL di concentrato. Ogni confezione contiene 10 fiale.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Preparazione di ARSENICO TRIOSSIDO EG
Per tutte le procedure di manipolazione di ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere rigorosamente osservata una tecnica asettica, in quanto nessun conservante è presente nel prodotto.
ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere diluito con 100-250 ml di soluzione iniettabile di glucosio 50 mg/mL (5%), o soluzione iniettabile di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%), immediatamente dopo averlo aspirato dalla fiala. Il medicinale è esclusivamente monouso e le parti inutilizzate di ciascuna fiala devono essere smaltite secondo modalità appropriate. Non conservare le parti non utilizzate per una somministrazione successiva.
ARSENICO TRIOSSIDO EG non deve essere miscelato con altri medicinali né somministrato simultaneamente a loro nella stessa linea endovenosa.
ARSENICO TRIOSSIDO EG deve essere somministrato per via endovenosa nell’arco di 1-2 ore. La durata dell’infusione può essere prolungata fino ad un massimo di 4 ore se si osservano reazioni vasomotorie. Non è necessario l’impiego di un catetere venoso centrale.
La soluzione diluita deve essere limpida e incolore. Tutte le soluzioni parenterali devono essere ispezionate a vista, per escludere la presenza di materia particellare e scolorimento prima della somministrazione. Non usare la preparazione se essa contiene materia particellare estranea.
Procedura per il corretto smaltimento
Il medicinale non utilizzato, gli articoli che vengono a contatto con il prodotto, o i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
EG S.p.A., Via Pavia 6, 20136 Milano
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
047507013 – "1 mg/ml concentrato per soluzione per infusione" 10 fiale in vetro da 10 ml
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 20/04/2021