Celecoxib Pensa Pharma
Celecoxib Pensa Pharma (Celecoxib)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Celecoxib Pensa Pharma: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Celecoxib Pensa Pharma
01.0 Denominazione del medicinale
Celecoxib Pensa Pharma 200 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula contiene 200 mg di celecoxib.
Eccipiente con effetti noti Ogni capsula contiene 47,26 mg di lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsule rigide.
Capsule di gelatina dura numero 0, opache, corpo e cappuccio bianchi, contenenti una polvere omogenea bianca o quasi bianca priva di particelle e con una dimensione di 21,0 mm ± 5 mm di lunghezza.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Celecoxib Pensa Pharma è indicato negli adulti per il sollievo sintomatico nel trattamento dell’osteoartrosi, dell’artrite reumatoide e della spondilite anchilosante.
La decisione di prescrivere un inibitore selettivo della cicloossigenasi-2 (COX-2) deve basarsi su una valutazione dei rischi complessivi del singolo paziente (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia Poiché i rischi cardiovascolari (CV) di celecoxib possono aumentare con la dose e la durata dell’esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzato il dosaggio giornaliero minimo efficace. La necessità del paziente di avere sollievo sintomatico e la risposta alla terapia devono essere rivalutate periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.8 e 5.1).
Osteoartrosi La dose giornaliera abituale raccomandata è di 200 mg da assumere una volta al giorno o in due dosi frazionate. In alcuni pazienti, in cui il sollievo dei sintomi non si è dimostrato sufficiente, una dose aumentata di 200 mg due volte al giorno può aumentare l’efficacia. In assenza di un aumento del beneficio terapeutico dopo due settimane, devono essere prese in considerazione altre opzioni terapeutiche.
Artrite reumatoide La dose giornaliera iniziale raccomandata è di 200 mg assunti in due dosi frazionate. Se necessario, la dose può essere successivamente aumentata a 200 mg due volte al giorno. In assenza di un aumento del beneficio terapeutico dopo due settimane, devono essere prese in considerazione altre opzioni terapeutiche.
Spondilite anchilosante La dose giornaliera raccomandata è di 200 mg da assumere una volta al giorno o in due dosi frazionate. In alcuni pazienti, in cui il sollievo dei sintomi non si è dimostrato sufficiente, una dose aumentata di 400 mg una volta al giorno o suddivisa in due dosi può aumentare l’efficacia. In assenza di un aumento del beneficio terapeutico dopo due settimane, devono essere prese in considerazione altre opzioni terapeutiche.
La dose massima giornaliera raccomandata è pari a 400 mg per tutte le indicazioni.
Popolazioni speciali
Anziani Come negli adulti più giovani, inizialmente devono essere utilizzati 200 mg al giorno. Se necessario, la dose può essere successivamente aumentata a 200 mg due volte al giorno. Particolare cautela deve essere prestata nei pazienti anziani con peso corporeo inferiore a 50 kg (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Compromissione epatica Nei pazienti con compromissione epatica moderata accertata con un’albumina sierica di 25-35 g/l, il trattamento deve essere iniziato con metà della dose raccomandata. L’esperienza in tali pazienti è limitata ai pazienti con cirrosi epatica (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Compromissione renale L’esperienza con celecoxib in pazienti con compromissione renale lieve o moderata è limitata; pertanto, tali pazienti devono essere trattati con cautela (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Scarsi metabolizzatori del CYP2C9 Ai pazienti che presentano una riduzione, accertata o sospetta, dell’attivita metabolica per il CYP2C9 sulla base del genotipo o di storia/esperienze precedenti con altri substrati del CYP2C9, deve essere somministrato celecoxib con cautela poiché il rischio di effetti indesiderati dose-dipendenti aumenta. Considerare di ridurre la dose alla metà della dose più bassa raccomandata (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica L’uso di celecoxib non è indicato nei bambini.
Modo di somministrazione Le capsule di celecoxib sono per uso orale.
Questo medicinale può essere assunto con o senza cibo. Per i pazienti che hanno difficoltà a deglutire le capsule, il contenuto di una capsula di celecoxib può essere aggiunto a mousse di mele, crema di riso, yogurt o purea di banana. A tale scopo, l’intero contenuto della capsula deve essere versato con cautela in un cucchiaino raso di mousse di mele, crema di riso, yogurt o purea di banana freschi o a temperatura ambiente e ingerito immediatamente con 240 mL di acqua. Il contenuto della capsula cosparso su mousse di mele, crema di riso o yogurt è stabile fino a 6 ore in condizioni refrigerate (2‑8°C). Il contenuto della capsula cosparso sulla purea di banana non deve essere conservato in condizioni refrigerate e deve essere ingerito subito.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Ipersensibilità nota alle sulfonamidi.
Ulcera peptica attiva o sanguinamento gastrointestinale (GI).
Pazienti che hanno manifestato asma, rinite acuta, polipi nasali, edema angioneurotico, orticaria o altre reazioni di tipo allergico dopo l’assunzione di acido acetilsalicilico (aspirina) o di altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi gli inibitori della COX-2. Gravidanza e donne in età fertile che non fanno uso di un metodo contraccettivo efficace (vedere paragrafo 4.6). È stato dimostrato che celecoxib causa malformazioni nelle due specie animali studiate (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). Il potenziale rischio derivante dalla somministrazione durante la gravidanza è sconosciuto, ma non può essere escluso.
Allattamento al seno (vedere paragrafi 4.6 e 5.3).
Grave insufficienza epatica (albumina sierica <25 g/l o punteggio Child-Pugh10).
Pazienti con clearance stimata della creatinina <30 mL/min.
Infiammazione cronica dell’intestino.
Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV).
Cardiopatia ischemica, arteriopatia periferica e/o malattia cerebrovascolare.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Effetti gastrointestinali (GI) Complicazioni a carico del tratto gastrointestinale superiore e inferiore (perforazioni, ulcere o sanguinamenti), alcune delle quali con esito fatale, sono state riscontrate in pazienti trattati con celecoxib. Si consiglia cautela nel trattamento con FANS di pazienti maggiormente a rischio di sviluppare una complicanza gastrointestinale: gli anziani, i pazienti che utilizzano contemporaneamente qualsiasi altro FANS, acido acetilsalicilico o glucocorticoidi, i pazienti che utilizzano alcol o i pazienti con una precedente storia di malattie gastrointestinali, come ulcere e sanguinamento gastrointestinale.
Quando celecoxib viene assunto in concomitanza con acido acetilsalicilico (anche a basse dosi), vi è un ulteriore aumento del rischio di eventi avversi gastrointestinali per celecoxib (ulcerazione gastrointestinale o altre complicazioni gastrointestinali). Negli studi clinici a lungo termine non è stata dimostrata una differenza significativa nella sicurezza gastrointestinale tra gli inibitori selettivi della COX-2 + acido acetilsalicilico e FANS + acido acetilsalicilico (vedere paragrafo 5.1).
Uso concomitante di FANS L’uso concomitante di celecoxib e di un FANS diverso dall’acido acetilsalicilico deve essere evitato.
Effetti cardiovascolari In uno studio clinico a lungo termine controllato verso placebo in pazienti con poliposi adenomatosa sporadica trattati con celecoxib ai dosaggi di 200 mg due volte al giorno (BID) e 400 mg BID rispetto al placebo è stato osservato un aumento del numero degli eventi cardiovascolari (CV) gravi, principalmente infarto del miocardio (vedere paragrafo 5.1).
Poichè i rischi cardiovascolari di celecoxib possono aumentare con il dosaggio e con la durata dell’esposizione, la durata del trattamento deve essere la più breve possibile e deve essere utilizzato il dosaggio giornaliero minimo efficace. L’assunzione di FANS a lungo termine, inclusi gli inibitori della COX 2, è stato associato al rischio aumentato di eventi avversi cardiovascolari e trombotici. Non sono state stabilite nè l’esatta entità del rischio associato ad una singola dose, nè la durata esatta della terapia associata ad un aumento del rischio. La necessità di trattamento e la risposta alla terapia devono essere rivalutati periodicamente, specialmente nei pazienti con osteoartrosi (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.8 e 5.1).
I pazienti con fattori di rischio significativi per eventi cardiovascolari (p.es. ipertensione, iperlipidemia, diabete mellito, abitudine al fumo di sigaretta) devono essere trattati con celecoxib solo dopo attenta valutazione (vedere paragrafo 5.1).
Gli inibitori selettivi della COX-2 non sono un sostituto dell’acido acetilsalicilico per la profilassi delle malattie tromboemboliche di origine cardiovascolare perchè non hanno effetti antipiastrinici. Pertanto, la terapia antipiastrinica non deve essere interrotta (vedere paragrafo 5.1).
Ritenzione di liquidi ed edema Come con altri medicinali che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, nei pazienti trattati con celecoxib sono stati osservati ritenzione di liquidi ed edema. Pertanto, celecoxib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di insufficienza cardiaca, disfunzione ventricolare sinistra o ipertensione e nei pazienti con edema preesistente dovuto a qualsiasi altra ragione, poiché l’inibizione delle prostaglandine può comportare un deterioramento della funzionalità renale e ritenzione di liquidi. È richiesta cautela anche nei pazienti in trattamento con diuretici o a rischio di ipovolemia.
Ipertensione Come tutti i FANS, celecoxib può portare all’insorgenza di ipertensione o al peggioramento dell’ipertensione preesistente, che possono entrambe contribuire ad un aumento dell’incidenza di eventi cardiovascolari. La pressione arteriosa deve, quindi, essere monitorata attentamente all’inizio della terapia con celecoxib e durante tutto il corso del trattamento.
Effetti epatici e renali Una compromissione della funzionalita renale o epatica e specialmente un’alterata funzionalità cardiaca sono più facilmente riscontrabili nei pazienti anziani e pertanto questi pazienti devono essere tenuti sotto stretto controllo medico.
I FANS, incluso celecoxib, possono causare tossicita renale. Studi clinici condotti con celecoxib hanno dimostrato effetti a carico della funzionalità renale simili a quelli osservati con i FANS di confronto. I pazienti con rischio più elevato di tossicità renale sono quelli con funzionalità renale alterata, scompenso cardiaco, compromissione della funzionalità epatica, pazienti in cura con diuretici, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), antagonisti del recettore dell’angiotensina II, e gli anziani (vedere paragrafo 4.5). Tali pazienti devono essere attentamente monitorati durante il trattamento con celecoxib.
Durante il trattamento con celecoxib sono stati segnalati alcuni casi di reazioni epatiche gravi, tra cui epatite fulminante (alcuni casi con esito fatale), necrosi epatica e insufficienza epatica (alcuni casi con esito fatale o che hanno richiesto trapianto del fegato). Tra i casi per i quali + noto il tempo di insorgenza, la maggior parte degli eventi avversi epatici gravi si sono sviluppati entro un mese dall’inizio della terapia con celecoxib (vedere paragrafo 4.8).
Se nel corso del trattamento si verifica un deterioramento delle condizioni cliniche del paziente di uno qualsiasi dei sistemi d’organo descritti sopra, devono essere adottate misure appropriate e deve essere presa in considerazione l’interruzione della terapia con celecoxib.
Inibizione del CYP2D6 Celecoxib inibisce il citocromo CYP2D6. Sebbene non sia un forte inibitore di questo enzima, una riduzione della dose, su base individuale, può rendersi necessaria per i medicinali metabolizzati dal citocromo CYP2D6 (vedere paragrafo 4.5).
Scarsi metabolizzatori del CYP2C9 I pazienti che hanno un’attività metabolica ridotta per il CYP2C9 devono essere trattati con cautela (vedere paragrafo 5.2).
Reazioni di ipersensibilità cutanea e sistemica Gravi reazioni cutanee, alcune delle quali fatali, tra cui dermatiti esfoliative, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica sono state segnalate molto raramente in associazione all’uso di celecoxib (vedere paragrafo 4.8). I pazienti sembrano essere maggiormente a rischio per queste reazioni avverse nelle fasi iniziali del trattamento: nella maggior parte dei casi l’insorgenza dei sintomi si verifica entro il primo mese di trattamento. In pazienti in trattamento con celecoxib sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità (inclusi anafilassi, angioedema, rash farmacologico con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), sindrome da ipersensibilità) (vedere paragrafo 4.8). I pazienti con anamnesi di allergia alle sulfonamidi o altre allergie da farmaci possono presentare un rischio maggiore di reazioni cutanee gravi o reazioni di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento con celecoxib deve essere interrotto alla comparsa dei primi segni di eruzione cutanea, lesioni a livello delle mucose o di qualsiasi altro segno di ipersensibilità.
Generale Celecoxib può mascherare gli stati febbrili e altri segni di infiammazione.
Uso con anticoagulanti orali
In pazienti in concomitante trattamento con warfarin sono stati segnalati gravi episodi di sanguinamento, alcuni dei quali fatali. Con la terapia concomitante è stato segnalato un incremento del tempo di protrombina (INR), che deve essere pertanto attentamente monitorato nei pazienti trattati con warfarin/anticoagulanti orali di tipo cumarinico, in particolare quando inizia il trattamento con celecoxib o quando la dose di celecoxib viene modificata (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di anticoagulanti e FANS potrebbe aumentare il rischio di sanguinamento. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione contemporanea di celecoxib con warfarin o altri anticoagulanti orali, inclusi i nuovi anticoagulanti orali (es. apixaban, dabigatran e rivaroxaban).
Eccipienti Celecoxib Pensa Pharma contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.
Celecoxib Pensa Pharma contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Interazioni farmacodinamiche
Anticoagulanti L’attività anticoagulante deve essere monitorata particolarmente nei primi giorni successivi all’inizio del trattamento o alla modifica del dosaggio di celecoxib in pazienti che assumono warfarin o altri anticoagulanti perchè questi pazienti presentano un rischio maggiore di complicanze da sanguinamento. Pertanto, i pazienti in trattamento con anticoagulanti orali devono essere attentamente monitorati per il tempo di protrombina (INR), in particolare nei primi giorni di terapia quando inizia il trattamento con celecoxib o quando il dosaggio di celecoxib viene modificato (vedere paragrafo 4.4.). Sono stati segnalati episodi di sanguinamento, alcuni dei quali fatali, associati ad incrementi del tempo di protrombina, soprattutto in pazienti anziani trattati con celecoxib e warfarin.
Antipertensivi I FANS possono ridurre l’effetto degli antipertensivi, inclusi gli ACE inibitori, gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II, i diuretici e i beta-bloccanti. Come per i FANS, il rischio di insufficienza renale acuta, che generalmente e reversibile, può aumentare in alcuni pazienti con funzionalità renale compromessa (p.es. pazienti disidratati, pazienti in cura con diuretici o anziani) quando gli ACE-inibitori, gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e/o diuretici vengono associati ai FANS, incluso celecoxib (vedere paragrafo 4.4). Pertanto, la somministrazione di questi medicinali in associazione deve essere effettuata con cautela, specialmente nei pazienti anziani. I pazienti devono essere idratati in modo adeguato e si deve considerare di fare il monitoraggio della funzionalità renale dopo l’inizio del trattamento e successivamente su base periodica. In uno studio clinico di 28 giorni effettuato su pazienti con ipertensione di stadio I e II controllata con lisinopril, la somministrazione di 200 mg BID di celecoxib non ha portato, rispetto al placebo, ad aumenti clinicamente significativi dei valori medi giornalieri della pressione arteriosa sistolica o diastolica, come risulta dal controllo pressorio ambulatoriale delle 24 ore. Tra i pazienti trattati con celecoxib 200 mg BID, 48% sono stati considerati non rispondenti al lisinopril alla visita clinica finale (pazienti che presentavano o una pressione arteriosa diastolica >90 mmHg oppure un aumento della pressione arteriosa diastolica >10% rispetto al basale), in confronto al 27% dei pazienti trattati con placebo, questa differenza e risultata statisticamente significativa.
Ciclosporina e Tacrolimus La co-somministrazione di FANS e ciclosporina o tacrolimus può aumentare l’effetto nefrotossico rispettivamente di ciclosporina o tacrolimus. La funzionalità renale deve essere monitorata quando celecoxib e uno qualsiasi di questi medicinali vengono associati.
Acido acetilsalicilico Celecoxib può essere utilizzato con acido acetilsalicilico a basso dosaggio ma non è un sostituto dell’acido acetilsalicilico per la profilassi CV. Negli studi presentati, come con altri FANS, è stato dimostrato un aumento del rischio di ulcerazione gastrointestinale o di altre complicazioni gastrointestinali rispetto all’uso di celecoxib da solo in caso di somministrazione concomitante di acido acetilsalicilico a basse dosi (vedere paragrafo 5.1).
Interazioni farmacocinetiche
Effetti di celecoxib su altri medicinali
Inibizione del CYP2D6 Celecoxib è un inibitore del citocromo CYP2D6. Le concentrazioni plasmatiche dei medicinali che interagiscono con questo enzima possono aumentare in caso di somministrazione contemporanea di celecoxib. Esempi di medicinali che vengono metabolizzati dal CYP2D6 sono gli antidepressivi (triciclici e SSRI), i neurolettici, i medicinali antiaritmici, ecc. La dose determinata individualmente di tali medicinali, substrati del citocromo CYP2D6, può essere ridotta quando inizia il trattamento con celecoxib, o può essere aumentate quando viene interrotto.
La somministrazione concomitante di celecoxib 200 mg due volte al giorno ha determinato aumenti rispettivamente di 2,6 e 1,5 volte delle concentrazioni plasmatiche di destrometorfano e metoprololo (substrati del CYP2D6). Questi aumenti sono dovuti all’inibizione da parte di celecoxib del metabolismo del substrato del CYP2D6.
Inibizione del CYP2C19 Studi in vitro hanno dimostrato che celecoxib possiede un certo potenziale di inibizione nei confronti del metabolismo catalizzato dal citocromo CYP2C19. La rilevanza clinica di tale fenomeno, rilevato in vitro, non è nota. Diazepam, citalopram ed imipramina sono esempi di medicinali metabolizzati dal citocromo CYP2C19.
Metotressato Nei pazienti affetti da artrite reumatoide, celecoxib non ha avuto effetti statisticamente significativi sulla farmacocinetica (clearance plasmatica o renale) del metotressato (a dosi utilizzate nel trattamento reumatologico). Tuttavia, quando si associano questi due medicinali si deve prendere in considerazione un adeguato monitoraggio della tossicità correlata al metotressato.
Litio In soggetti sani, la co-somministrazione di celecoxib 200 mg due volte al giorno con 450 mg due volte al giorno di litio ha determinato un aumento medio della C e dell’area sotto la curva del litio max rispettivamente del 16% e del 18%. Pertanto, i pazienti in terapia con litio devono essere strettamente monitorati quando viene iniziato o sospeso il trattamento con celecoxib.
Contraccettivi orali Nel corso di uno studio di interazione, celecoxib non ha evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica dei contraccettivi orali (1 mg noretisterone/35 mcg etinilestradiolo).
Tolbutamide/Glibenclamide Celecoxib non influenza in misura clinicamente rilevante la farmacocinetica della tolbutamide (substrato del CYP2C9) o della glibenclamide.
Effetti di altri medicinali su celecoxib
Scarsi metabolizzatori del CYP2C9 Nei pazienti che presentano una riduzione dell’attività metabolica del CYP2C9 e che mostrano un aumento dell’esposizione sistemica al celecoxib, il trattamento concomitante con gli inibitori del CYP2C9, come il fluconazolo, può aumentare ulteriormente l’esposizione al celecoxib. Nei pazienti con accertata riduzione dell’attività metabolica per il CYP2C9 bisogna evitare queste associazioni (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Inibitori e induttori del CYP2C9 Poichè celecoxib viene metabolizzato principalmente dal citocromo CYP2C9, i pazienti in trattamento con fluconazolo devono essere trattati con un dosaggio pari alla metà di quello raccomandato. L’uso concomitante di una dose singola di celecoxib 200 mg e di 200 mg/die di fluconazolo, un potente inibitore del CYP2C9, ha causato un aumento medio della C e della AUC di celecoxib rispettivamente del 60% max e del 130%. L’uso concomitante degli induttori del citocromo CYP2C9 quali rifampicina, carbamazepina e barbiturici può ridurre le concentrazioni plasmatiche di celecoxib.
Ketoconazolo e antiacidi Non è stato osservato che ketoconazolo o antiacidi influiscano sulla farmacocinetica di celecoxib.
Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza Studi sugli animali (ratti e conigli) hanno mostrato tossicità sulla funzione riproduttiva, comprese malformazioni (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). L’inibizione della sintesi delle prostaglandine potrebbe influire negativamente sulla gravidanza. I dati provenienti da studi epidemiologici suggeriscono un aumento del rischio di aborto spontaneo a seguito dell’utilizzo di inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi mesidi gravidanza. Il potenziale rischio nell’uomo durante la gravidanza non è noto, ma non può essere escluso. Celecoxib, come altri medicinali che inibiscono la sintesi delle prostaglandine, può causare inerzia uterina e chiusura prematura del dotto arterioso durante l’ultimo trimestre di gravidanza.
L’uso dei FANS, incluso il celecoxib, durante il secondo o terzo trimestre di gravidanza, può causare disfunzione renale fetale che può determinare, nei casi gravi, la riduzione del volume del liquido amniotico o oligoidramnios. Tali effetti possono verificarsi subito dopo l’inizio del trattamento e sono di solito reversibili con l’interruzione.
Celecoxib è controindicato in gravidanza e nelle donne che possono andare incontro a una gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). In caso di gravidanza durante il trattamento, la somministrazione di celecoxib deve essere interrotta.
Allattamento Celecoxib viene escreto nel latte dei ratti in fase di allattamento in concentrazioni simili a quelle riscontrabili nel plasma. La somministrazione di celecoxib ad un numero limitato di donne in allattamento ha evidenziato un’escrezione molto bassa di celecoxib nel latte materno. Le donne in trattamento con Celecoxib Pensa Pharma non devono allattare.
Fertilità A causa del meccanismo d’azione, l’utilizzo dei FANS, compreso celecoxib, può ritardare o impedire la rottura dei follicoli ovarici, evento associato a infertilità reversibile in alcune donne.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
I pazienti che manifestano capogiri, vertigini o sonnolenza durante il trattamento con celecoxib devono astenersi dal guidare o dall’utilizzare macchinari. Celecoxib Pensa Pharma ha un’influenza trascurabile o lieve sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e classificate in base alla frequenza nella Tabella 1, in base ai dati provenienti dalle seguenti fonti:
Reazioni avverse riportate in pazienti con osteoartrosi e pazienti con artrite reumatoide con tassi di incidenza superiori allo 0,01% e superiori a quelli riportati per il placebo nel corso di 12 studi clinici vs placebo e/o altro controllo attivo della durata massima di 12 settimane con dosi giornaliere di celecoxib da 100 mg a 800 mg. In altri studi condotti con FANS non selettivi come farmaci di confronto, circa 7.400 pazienti affetti da osteoartrosi e artrite reumatoide sono stati trattati con dosi giornaliere di celecoxib fino a un massimo di 800 mg, compresi i circa 2.300 pazienti in trattamento per un anno o più. Le reazioni avverse osservate con celecoxib in questi ulteriori studi sono risultate coerenti con quelle riscontrate nei pazienti affetti da osteoartrite e artrite reumatoide elencate nella Tabella 1. Reazioni avverse segnalate con incidenze maggiori rispetto al placebo per soggetti trattati con dosi giornaliere di 400 mg di celecoxib negli studi a lungo termine della durata di 3 anni sulla prevenzione della poliposi (APC, Prevenzione dell’adenoma con celecoxib e PreSAP Prevenzione dei polipi colorettali adenomatosi sporadici); vedere paragrafo 5.1, sicurezza cardiovascolare – studi a lungo termine su pazienti con polipi adenomatosi sporadici). Reazioni avverse risultanti dalla farmacovigilanza post-marketing segnalate spontaneamente in un arco di tempo in cui si stima siano stati trattati con celecoxib (con diverse dosi, durate e indicazioni) oltre 70 milioni di pazienti. Anche se le seguenti reazioni sono state identificate come reazioni risultanti da segnalazioni postmarketing, sono stati consultati i dati degli studi clinici per stimarne la frequenza. Le frequenze sono basate su una metanalisi cumulativa dell’insieme degli studi, che rappresentano l’esposizione in 38.102 pazienti.
Tabella 1. Reazioni avverse al farmaco negli studi clinici con celecoxib e nella farmacovigilanza post-marketing (terminologia MedDRA) 1 , 2
| Frequenza delle reazioni avverse ai farmaci | ||||||
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune (≥1/10) | Comune (≥1/100 a <1/10) | Non comune (≥1/1 000 a <1/100) | Raro (≥1/10 000 a <1/1 000) | Molto rara (<1/10 000) | Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) |
| Infezioni ed infestazioni | Sinusite, infezione delle vie respiratorie superiori, faringite, infezione delle vie urinarie |
| Patologie del sistema emolinfopoietic o | Anemia | Leucopenia, trombocitope nia | Pancitopenia4 | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Ipersensib ilità | Shock anafilattico 4 , reazione anafilattica | ||||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Iperkaliemia | 4 | ||||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Ansia, depressione, stanchezza | Stato confusionale , allucinazioni 4 | |||
| Patologie del sistema nervoso | Capogiro, ipertonia, cefalea 4 | Infarto cerebrale1, parestesia, sonnolenza | Atassia,d isgeusia | Emorragia intracranica (inclusa emorragia intracranica fatale)4, meningite asettica4, epilessia (inclusa epilessia | ||
| Patologie dell’occhio | Visione offuscata, congiuntivite 4 | Emorragi a oculare 4 | aOgcgcrlauvsaiotan e) 4 , adgeellu’asritae4r ia , arneotsimniiac4 a4, occlusione della vena retinica 4 | |||
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | tinnito, ipoacusia 1 | |||||
| Patologie cardiache | Infarto miocardico 1 | Insufficienza cardiaca, palpitazioni, tachicardia | Aritmia4 | |||
| Patologie vascolari | Ipertensione 1 (inclusa ipertensione aggravata) | Embolia polmonare4 vampate4 | Vasculite 4 |
| Frequenza delle reazioni avverse ai farmaci | ||||||||
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune (≥1/10) | Comune (≥1/100 a <1/10) | Raro (≥1/1 000 a <1/100) | Raro (≥1/10 000 a <1/1 000) | Molto rara (<1/10 000) | Frequenz a non nota (non può essere stimata sulla base dei dati | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Rinite, tosse, dispnea 1 | Broncospas mo 4 | Polmonite 4 | d isponibili ) | ||||
| Patologie gastrointestinali | Nausea 4 , Dolore addominale, diarrea, dispepsia, flatulenza, vomito1 , disfagia1 | Stipsi, gastrite, stomatite, infiammazi one gastrointesti nale (Compreso aggravamen to di infiammazi one gastrointesti nale ), eruttazione | Emorragia Gastro- intestinale4 , ulcera duodenale, ulcera gastrica, ulcera esofagea , intestinale ulcera e grande ulcera intestinale; perforazione intestinale; esofagite, melena; pancreatite, colite 4 | |||||
| Patologie epatobiliari | Funzione eeppaattiiccoa aennozirmmaa le Eeapupamattieiccnoot a, to (incluso aaauummenentoto d di i SGOT e SGPT a umentato) | Epatite 4 | Insufficienza epatica4 (a volte fatale o che ha richiesto trapianto di fegato), epatite fulminante 4 (talvolta con esito fatale), necrosi epatica4, colestasi 4, epatite colestatica4, 4 | |||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cpurutarniteoa , (include prurito generalizzato) | Orticaria, ecchimosi 4 | Angioedema 4, alopecia, foto- sensibilità | i tt e r o D e r m a tite esfoliativa4, eritema multiforme4, sindrome di Stevens-Johnson4, necrolisi epidermica tossica 4, reazione a farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) 4, pustolosi acuta generalizzata e esantematica4, dermatite bollosa4 | ||||
| Patologie del sistema muscoloscheletri co e del tessuto connettivo | Artralgia 4 | Spasmi muscolari (crampi alle gambe) | Miosite 4 | |||||
| Patologie renali e urinarie | Creatinina ematica aumentata, urea | Insufficienza renale acuta 4, ipo- natriemia 4 | Nefrite tubulointerstiziale4, sindrome nefrosica4, glomerulonefrite a | |||||
| Doc | umento reso disponi | bile da AIFA il | 17/10/2025 | ematica | lesione minima 4 | |||
| aumentata | aumentata |
| Frequenza delle reazioni avverse ai farmaci | ||||||
| Organo del scilsatsesme a | Molto comune (≥1/10) | Comune (≥1/100 a <1/10) | Raro (≥1/1 000 a <1/100) | Raro (≥1/10 000 a <1/1.000) | Molto rara (<1/10 000) | Frequenza non c(noonno sciuptuoò estsismeraeto dal disponibile dati) |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Disturbo Mestruale4 | Infertilità femminile (fertilità femminile ridotta) 3 | ||||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e | Malattia similinfluen zale, edema periferico/ ritenzione di liquidi | Edema facciale, dolore toracico 4 | ||||
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni di procedura | Lesione Edema del (lesione volto, accidentale) dolore toracico4 | |||||
| SGOT: transaminasi glutammico -Tosrsaaulamcaettiicsa sierica – glutammato piruvato transaminasi msieor,i ca avvelename 1 Reazioni avverse al farmaco nvteor ief icatesi negli studi sulla prevenzione della poliposi, che rappresentavano soggetti trattati con celecoxib c4o0m0p mlicga zaiol giorno in 2 studi clinici della durata fino a 3 anni (studi APC e PreSAP). Le reazioni avverse anl if adrim aco sopraelencate per gli studi sulla prevenzione della poliposi sono solo quelle precedentemente riconopsrcoicuetde unrae ll’esperienza di sorveglianza post-marketing o quelle che si sono verificate con maggiore frequenLzeasi orinsep etto agli studi sull’artrite. 2 Inoltre, le seguenti reazioni avverse precedentemente sconosciute si sono verificate negli studi sulla prevenzione della poliposi, in soggetti trattati con celecoxib 400 mg al giorno in 2 studi clinici della durata fino a 3 anni (gli studi APC e PreSAP): comune: angina pectoris, sindrome dell’intestino irritabile, nefrolitiasi, aumento della creatinina ematica, iperplasia prostatica benigna, aumento di peso. Non comune: infezione da helicobacter, herpes zoster, erisipela, broncopolmonite, labirintite, infezione gengivale, lipoma, mosche volanti nel vitreo, emorragia congiuntivale, trombosi venosa profonda, disfonia, emorroidi emorragia, movimenti intestinali frequenti, ulcerazioni della bocca, dermatite allergica, ganglio, nicturia , emorragia vaginale , tensione mammaria, frattura degli arti inferiori, aumento del sodio nel sangue. 3 Le donne che intendono iniziare una gravidanza sono escluse da tutti gli studi; quindi, la consultazione del database degli studi per la frequenza di questo evento non era ragionevole. 4 Le frequenze si basano su una metanalisi cumulativa con un pool di studi che rappresentano l’esposizione in 38102 pazienti. |
SGPT
Nei dati finali (aggiudicati) risultanti dagli studi APC e PreSAP nei pazienti trattati con dosi giornaliere di 400 mg di celecoxib per un periodo massimo di 3 anni (dati combinati di entrambi gli studi – vedere paragrafo 5.1 per i risultati dei singoli studi), l’incidenza maggiore dell’infarto miocardico rispetto al placebo era pari a 7,6 eventi per 1 000 pazienti (non comune), e non è stata riscontrata un’incidenza maggiore rispetto al placebo per quanto riguarda l’ictus (tipologie non differenziate).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Non sono stati evidenziati casi di sovradosaggio. Dosi singole fino a 1200 mg e dosi multiple fino a 1200 mg due volte al giorno sono state somministrate in volontari sani per 9 giorni senza che si siano verificati eventi avversi clinicamente significativi. In caso di sospetto sovradosaggio occorre fornire assistenza medica appropriata, ad esempio lavanda gastrica, supervisione medica e, se necessario, l’istituzione di un trattamento sintomatico. Non si ritiene che la dialisi possa essere un metodo efficace per l’eliminazione del medicinale dato il suo elevato legame con le proteine plasmatiche.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antinfiammatori e antireumatici non steroidei, FANS, Coxib. Codice ATC: M01AH01.
Meccanismo di azione Celecoxib è un inibitore orale selettivo della cicloossigenasi-2 (COX-2) nell’intervallo di dosaggio clinico (200-400 mg al giorno). Non è stata osservata alcuna inibizione statisticamente significativa della COX-1 (valutata come inibizione ex vivo della formazione di trombossano B [ TxB ]) in 2 2 questo intervallo di dosi in volontari sani.
Effetti farmacodinamici La ciclo-ossigenasi è responsabile della formazione di prostaglandine. Sono state identificate due isoforme della ciclo-ossigenasi, la COX-1 e la COX-2. È stato dimostrato che la COX-2 e l’isoforma dell’enzima indotta in risposta a stimoli pro-infiammatori e si ritiene che sia primariamente responsabile della sintesi dei prostanoidi che causano dolore, infiammazione e febbre. La COX-2 e anche coinvolta nei processi di ovulazione, impianto dell’ovulo e chiusura del dotto arterioso, nella regolazione della funzionalità renale e nell’attività del sistema nervoso centrale (induzione della febbre, percezione del dolore e funzionalità cognitiva). Può avere un ruolo anche nella cicatrizzazione delle ulcere: è stata infatti isolata nei tessuti circostanti ulcere gastriche nell’uomo ma la sua importanza nel processo di cicatrizzazione delle ulcere non è stata stabilita.
La differenza nell’attività antipiastrinica tra alcuni FANS inibitori della COX-1 e gli inibitori selettivi della COX-2 può avere significato clinico nei pazienti a rischio di reazioni tromboemboliche. Gli inibitori selettivi della COX-2 riducono la formazione di prostaciclina sistemica (e quindi possibilmente endoteliale) senza influenzare il trombossano piastrinico.
Celecoxib e un pirazolo diaril-sostituito, chimicamente simile ad altre sulfonamidi non-arilaminiche (es. tiazidici, furosemide) ma che differisce dalle sulfonamidi arilaminiche (es. sulfametossazolo e altri antibiotici sulfonamidici).
Un effetto dose-dipendente sul TxB2 è stato osservato in seguito alla somministrazione di alte dosi di celecoxib. Tuttavia, in studi di dimensioni ridotte, condotti su volontari sani con dosi multiple da 600 mg BID (3 volte il dosaggio massimo raccomandato), celecoxib non ha evidenziato alcun effetto sull’aggregazione piastrinica e sul tempo di sanguinamento rispetto al placebo.
Efficacia e sicurezza clinica Sono stati effettuati numerosi studi clinici che hanno confermato l’efficacia e la sicurezza di celecoxib nell’osteoartrosi, nell’artrite reumatoide e nella spondilite anchilosante. Celecoxib è stato valutato nel trattamento degli stati infiammatori e dolorosi nell’osteoartrosi del ginocchio e dell’anca in circa 4.200 pazienti arruolati in studi clinici fino a 12 settimane, controllati a confronto con il placebo e farmaci attivi.
Celecoxib è stato valutato anche per il trattamento degli stati infiammatori e dolorosi nell’artrite reumatoide in circa 2.100 pazienti arruolati in studi clinici fino a 24 settimane controllati verso placebo e farmaci attivi. Con l’impiego di celecoxib in dosi giornaliere di 200-400 mg è stata ottenuta una riduzione del dolore in meno di 24 ore dalla somministrazione. Celecoxib è stato valutato inoltre per il trattamento sintomatico della spondilite anchilosante in 896 pazienti arruolati in studi clinici fino a 12 settimane controllati verso placebo e farmaci attivi. In questi studi, somministrato in dosi di 100 mg BID, 200 mg QD, 200 mg BID e 400 mg QD, Celecoxib ha dimostrato un significativo miglioramento del dolore, dell’attività globale di malattia e della funzionalità nella spondilite anchilosante.
Cinque studi controllati, randomizzati in doppio cieco, hanno previsto il controllo endoscopico del tratto gastrointestinale superiore su circa 4.500 pazienti, trattati a dosaggi di 50 – 400 mg BID di celecoxib e che all’inizio dello studio non presentavano ulcerazioni. Negli studi endoscopici a 12 settimane celecoxib (100-800 mg/die) è stato associato ad un rischio significativamente inferiore di ulcere gastroduodenali rispetto a naprossene (1000 mg/die) ed ibuprofene (2400 mg/die). I dati non sono risultati significativi rispetto al diclofenac (150 mg/die). In due degli studi a 12 settimane la percentuale di pazienti con ulcerazione gastroduodenale endoscopicamente rilevata non è stata significativamente diversa rispetto al placebo e a celecoxib 200 mg BID e 400 mg BID.
In uno studio prospettico a lungo termine condotto per valutare la sicurezza del trattamento (studio CLASS, durata 6-15 mesi), 5.800 pazienti con osteoartrosi e 2.200 pazienti con artrite reumatoide sono stati trattati con celecoxib 400 mg BID (rispettivamente 4 volte e 2 volte i dosaggi raccomandati per l’osteoartrosi e l’artrite reumatoide), ibuprofene 800 mg tre volte al giorno (TID) o diclofenac 75 mg BID (entrambi ai dosaggi terapeutici). Il 22% dei pazienti arruolati assumeva contemporaneamente bassi dosaggi di acido acetilsalicilico (≤ 325 mg/die), principalmente per la profilassiCV. Per quanto concerne l’endpoint primario, ovvero il numero di ulcere complicate (definite come sanguinamento gastrointestinale, perforazione o ostruzione), celecoxib non si è dimostrato significativamente diverso dall’ibuprofene o dal diclofenac valutati singolarmente. Anche quando il confronto è stato effettuato con i FANS nel loro complesso non è stata osservata una differenza statisticamente significativa per le ulcere complicate (rischio relativo 0.77, 95% IC 0,41-1,46, basato sull’intera durata del trattamento). Per quanto riguarda l’endpoint combinato, ovvero le ulcere complicate e sintomatiche, l’incidenza è stata significativamente inferiore nel gruppo trattato con celecoxib rispetto al gruppo in trattamento con FANS (rischio relativo 0,66, 95% IC 0,45-0,97), anche se questa differenza non è stata riscontrata tra celecoxib e diclofenac. Nei pazienti in trattamento con celecoxib e bassi dosaggi di acido acetilsalicilico è stata segnalata una frequenza di ulcere complicate 4 volte maggiore rispetto ai pazienti che assumevano solo celecoxib. L’incidenza di riduzioni clinicamente significative dei livelli di emoglobina (>2 g/dL), confermata da test ripetuti, è stata significativamente inferiore nei pazienti in trattamento con celecoxib rispetto al gruppo di pazienti in trattamento con i FANS (rischio relativo 0,29, 95% IC 0,17-0,48). L’incidenza significativamente inferiore di questo evento è rimasta inalterata sia con che senza l’uso di acido acetilsalicilico.
In uno studio di sicurezza prospettico randomizzato di 24 settimane in pazienti di eta ≥60 anni o che presentavano un’anamnesi di ulcere gastroduodenali [esclusi quelli che facevano uso di acido acetilsalicilico (ASA)], le percentuali di pazienti con diminuzione dell’emoglobina (≥2 g/dL) e/o dell’ematocrito (≥10%) di origine gastrointestinale accertata o presunta erano piu basse nei pazienti trattati con celecoxib 200 mg BID (N=2238) rispetto ai pazienti trattati con diclofenac a rilascio prolungato 75 mg BID piu omeprazolo 20 mg una volta al giorno (N=2246) (0,2% vs. 1,1% in caso di origine gastrointestinale accertata, p=0,004; 0,4% vs. 2,4% in caso di origine gastrointestinale presunta, p=0,0001). Le percentuali di complicanze gastrointestinali clinicamente manifeste quali perforazione, ostruzione o emorragia erano molto basse, senza differenze tra i gruppi di trattamento (4-5 per gruppo).
Sicurezza cardiovascolare – Studi a lungo termine che coinvolgono soggetti con polipi adenomatosi sporadici Sono stati condotti con celecoxib due studi su soggetti con polipi adenomatosi sporadici, ovvero lo studio APC e lo studio PreSAP. Nello studio APC, si è verificato un aumento dose-correlato dell’endpoint cobinato di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus (aggiudicato) con celecoxib rispetto al placebo nell’arco di 3 anni di trattamento. Lo studio PreSAP non ha dimostrato un aumento del rischio statisticamente significativo per lo stesso endpoint combinato.
Nello studio APC i rischi relativi rispetto al placebo per l’endpoint composito (aggiudicato) di morte cardiovascolare, infarto miocardico o ictus sono stati di 3,4 (95% IC 1,4-8,5) con dose di 400 mg BID di celecoxib e di 2,8 (95% IC 1,1-7,2) con dose di 200 mg BID di celecoxib. Le percentuali cumulate nell’arco di 3 anni per questo endpoint composito sono risultate pari a 3,0% (20/671 pazienti) e a 2,5% (17/685 pazienti) rispettivamente, rispetto allo 0,9 % (6/679 pazienti) per il placebo. Gli aumenti per entrambi i gruppi in trattamento con celecoxib rispetto al placebo sono stati dovuti principalmente a una maggiore incidenza dell’infarto miocardico.
Nello studio PreSAP, il rischio relativo rispetto al placebo per questo stesso endpoint composito (aggiudicato) e stato di 1,2% (95% IC 0,6 – 2,4) con dose singola giornaliera di 400 mg di celecoxib, rispetto al placebo. Le percentuali cumulate nei 3 anni per questo endpoint composito sono state 2,3% (21/933 pazienti) e 1,9% (12/628 pazienti), rispettivamente. L’incidenza di infarto miocardico (aggiudicato) e risultata pari a 1,0% (9/933 pazienti) con dose singola giornaliera di 400 mg di celecoxib e a 0.6% (4/628 pazienti) con placebo.
I dati provenienti da un terzo studio a lungo termine, ADAPT (The Alzheimer’s Disease Antiinflammatory Prevention Trial), non hanno mostrato un aumento significativo del rischio cardiovascolare con celecoxib 200 mg BID rispetto al placebo. Il rischio relativo rispetto al placebo per un endpoint combinato simile (morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus) e stato pari a 1,14 (95% IC 0,61 – 2,15) con 200 mg BID di celecoxib. L’incidenza di infarto miocardico e risultata pari a 1,1% (8/717 pazienti) con celecoxib 200 mg BID e a 1,2% (13/1070) con placebo.
Valutazione prospettica randomizzata della sicurezza integrata di celecoxib verso ibuprofene o naprossene (Prospective Randomised Evaluation of Celecoxib Integrated Safety – PRECISION) Lo studio PRECISION è uno studio in doppio cieco sulla sicurezza cardiovascolare in pazienti con osteoartrosi (OA) o artrite reumatoide (AR) ad alto rischio di malattia cardiovascolare che ha messo a confronto celecoxib (200-400 mg/die) con naprossene (750-1000 mg/die) e ibuprofene (1800-2400 mg/die). L’endpoint primario, Antiplatelet Trialists Collaboration (APTC), è stata una combinazione determinata in modo indipendente di morte cardiovascolare (compresa la morte per emorragia), infarto del miocardio non fatale o ictus non fatale. Lo studio è stato progettato con una potenza dell’80% per valutare la non inferiorità. A tutti i pazienti è stato prescritto esomeprazolo in aperto (20-40 mg) per la protezione gastrica. Ai pazienti che assumevano aspirina a basso dosaggio è stato permesso di continuare la terapia; al basale circa la metà dei soggetti era trattata con aspirina. Gli endpoint secondari e terziari includevano esiti cardiovascolari, gastrointestinali e renali. La dose media somministrata e stata di 209±37 mg/die per celecoxib, 2045±246 per ibuprofene e 852±103 per naprossene. Per quanto riguarda l’endpoint primario, celecoxib, rispetto a naprossene o ibuprofene, ha soddisfatto tutti e quattro i requisiti di non inferiorità predefiniti; vedere la Tabella 2.
Altri endpoint secondari e terziari determinati in modo indipendente includevano esiti cardiovascolari, gastrointestinali e renali. Inoltre, è stato condotto uno studio secondario di 4 mesi sugli effetti dei tre farmaci sulla pressione arteriosa, misurata misurata mediante monitoraggio ambulatoriale (ABPM).
Tabella 2. Analisi primaria dell’endpoint composito APTC aggiudicato
| Analisi Intent-To-Treat (ITT, fino al mese 30) | |||
| Celecoxib 100-200 mg due | Ibuprofene 600-800 mg tid | Naprossene 375-500 mg | |
| N | v8o.0l7te2 al giorno | 8.040 | d7.u9e6 9v olte al giorno |
| Soggetti con eventi | 188 (2,3%) | 218 (2,7%) | 201 (2,5%) |
| Confronto a coppie | Celecoxib vs Naprossene | Celecoxib vs Ibuprofene | Ibuprofene vs Naprossene |
| HR (IC al 95%) | 0,93 (0,76, 1,13) | 0,86 (0,70, 1,04) | 1,08 (0,89, 1,31) |
| Analisi intent-to-treat modificata ( mITT , in trattamento fino al mese 43) | |||
| Celecoxib 100-200 mg due | Ibuprofene 600-800 mg tid | Naprossene 375-500 mg | |
| N | v8o.0l3te0 al giorno | 7.990 | d7.u9e3 3v olte al giorno |
| Soggetti con eventi | 134 (1,7%) | 155 (1,9%) | 144 (1,8%) |
| Confronto a coppie | Celecoxib vs Naprossene | Celecoxib vs Ibuprofene | Ibuprofene vs Naprossene |
| HR (IC al 95%) | 0,90 (0,72, 1,14) | i0b,8u1p r(0o,f6e4n,e 1 ,02) | o1s,1s2en (e0 ,889, 1,40) |
i M o d i f HR – hazard ratio i e d I n BID – due volte al giorno TID – tre volte al giorno
Complessivamente, i risultati sono stati numericamente simili nei gruppi di celecoxib e dei comparatori per gli endpoint secondari e terziari e nel complesso non ci sono stati esiti di sicurezza inattesi.
In complesso, lo studio PRECISION indica che celecoxib alla dose minima approvata di 100 mg due volte al giorno e non inferiore a ibuprofene somministrato nell’intervallo di 600 mg-800 mg tre volte al giorno o a naprossene somministrato nell’intervallo di 375 mg-500 mg due volte al giorno, in relazione agli effetti avversi cardiovascolari. I rischi cardiovascolari della classe dei FANS, inclusi i coxib, sono dose-dipendenti; pertanto, i risultati per celecoxib 200 mg al giorno sull’endpoint cardiovascolare combinato non possono essere estrapolati a regimi di dosaggio che utilizzano dosi più elevate di celecoxib.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento Celecoxib viene ben assorbito raggiungendo il picco di concentrazione plasmatica dopo circa 2-3 ore. La somministrazione con il cibo (pasto ricco di grassi) ritarda l’assorbimento di celecoxib di circa 1 ora determinando un T di circa 4 ore e aumenta la biodisponibilità di circa il 20%. , max
In volontari adulti sani, l’esposizione sistemica complessiva (AUC) di celecoxib risulta equivalente quando celecoxib veniva somministrato sotto forma di capsula intatta o con il contenuto della capsula cosparso su mousse di mela. Non sono state riscontrate alterazioni significative nella C T o T max, max 1/2 dopo la somministrazione del contenuto della capsula sulla mousse di mela.
Distribuzione Aconcentrazioni plasmatiche che coincidenti con le dosi terapeutiche il legame con le proteine plasmatiche e pari a circa il 97%. Il medicinale non si lega in modo preferenziale agli eritrociti.
Biotrasformazione Il metabolismo del Celecoxib è mediato principalmente dal citocromo P450 2C9. Nel plasma umano sono stati identificati tre metaboliti, inattivi come inibitori della COX-1 o della COX-2, cioè un alcol primario, il corrispondente acido carbossilico e il suo glicuroconiugato.
L’attività del citocromo P450 2C9 è ridotta nei soggetti con polimorfismi genetici che portano a una riduzione dell’attività enzimatica, come quelli omozigoti per il polimorfismo del CYP2C9*3.
In uno studio farmacocinetico con monosomministrazione giornaliera di 200 mg di celecoxib a volontari sani, con diversi genotipi come CYP2C9*1/*1, CYP2C9*1/*3 o CYP2C9*3/*3, la Cmax e l’AUC0-24 mediane di celecoxib al settimo giorno sono risultate rispettivamente circa 4 e 7 volte piu elevate nei soggetti con genotipo CYP2C9*3/*3, rispetto agli altri genotipi. In tre studi distinti con dosi singole, su un totale di 5 soggetti con genotipo CYP2C9*3/*3, l’AUC0-24 per singola dose e quasi triplicata rispetto ai metabolizzatori normali. Si calcola che la frequenza del genotipo *3/*3 omozigote sia pari a 0,3-1,0% tra i diversi gruppi etnici.
Ai pazienti con accertata o sospetta riduzione dell’attività metabolica per il CYP2C9 sulla base della storia/esperienze precedenti con altri substrati del CYP2C9 bisogna somministrare celecoxib con cautela (vedere paragrafo 4.2).
Non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nei parametri farmacocinetici di celecoxib tra pazienti anziani afroamericani e caucasici.
La concentrazione plasmatica di celecoxib risulta aumentata di circa il 100% nelle donne anziane (>65 anni). Rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale, i pazienti con compromissione epatica lieve hanno evidenziato un aumento medio della C max del 53% e dell’AUC di celecoxib del 26%. I valori corrispondenti nei pazienti con compromissione epatica moderata erano rispettivamente del 41% e del 146%. La capacità metabolica in pazienti con alterazione da lieve a moderata è stata direttamente correlata ai valori dell’albumina. Nei pazienti con compromissione epatica moderata (con albumina sierica compresa tra 25 e 35 g/L) il trattamento deve essere iniziato con la metà della dose raccomandata. I pazienti con grave compromissione epatica (albumina sierica <25 g/L) non sono stati studiati e pertanto celecoxib è controindicato in questo gruppo di pazienti.
L’esperienza sull’uso di celecoxib in pazienti con compromissione della funzionalità renale è limitata. La farmacocinetica di celecoxib non è stata studiata in pazienti con compromissione renale ma è improbabile che venga modificata in modo significativo in questi pazienti. Pertanto, si consiglia cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza renale. L’impiego di celecoxib in caso di grave alterazione della funzionalità renale è controindicato.
Eliminazione Celecoxib viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo. Meno dell’1% della dose viene escreta immodificata nelle urine. La variabilità tra soggetti nell’esposizione a celecoxib è di circa 10 volte. Celecoxib mostra una farmacocinetica indipendente da dose e tempo nell’intervallo posologico terapeutico. L’emivita di eliminazione è pari a 8-12 ore. Le concentrazioni plasmatiche allo steady state vengono raggiunte entro 5 giorni dall’inizio del trattamento.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici di sicurezza non hanno rivelato rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di tossicità a dosi ripetute, mutagenicità o cancerogenicità.
Celecoxib a dosi orali ≥ 150 mg/kg/die (circa 2 volte l’esposizione umana a 200 mg due volte al giorno misurata dall’AUC ), ha causato un aumento dell’incidenza di difetti del setto ventricolare, 0-24 un evento raro, e alterazioni fetali, come costole fuse, sternebre fuse e sternebre deformi quando i conigli venivano trattati durante l’organogenesi. Un aumento dose-dipendente delle ernie diaframmatiche è stato osservato quando ai ratti è stato somministrato celecoxib a dosi orali ≥ 30 mg/kg/giorno (circa 6 volte l’esposizione umana basata sull’AUC a 200 mg due volte al giorno) 0-24 durante l’organogenesi. Questi effetti sono attesi a seguito dell’inibizione della sintesi delle prostaglandine. Nei ratti, l’esposizione a celecoxib durante le prime fasi dello sviluppo embrionale ha provocato perdite pre- e post-impianto e una riduzione dei livelli di sopravvivenza embrionali/fetali.
Celecoxib viene escreto nel latte di ratto. In uno studio peri -postnatale condotto sui ratti è stata osservata tossicità nella prole.
In uno studio di tossicità di due anni a dosi elevate è stato osservato un aumento della trombosi non surrenale nel ratto maschio.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula:
Sodio Laurilsolfato Povidone Lattosio monoidrato Croscarmellosa sodica Magnesio stearato Involucro della capsula:
Titanio diossido (E171) Gelatina
06.2 Incompatibilità
Non applicabile.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30ºC.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PVC/ alluminio.
Dimensioni della confezione:
Blister in confezioni da 20 o 30 capsule rigide
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
TOWA PHARMACEUTICAL S.p.A. Via Enrico Tazzoli, 6 20154 Milano – Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
051224018 – “200 mg capsule rigide” 20 capsule in blister PVC/Al 051224020 – “200 mg capsule rigide” 30 capsule in blister PVC/Al
