Claritromicina Tillomed
Claritromicina Tillomed (Claritromicina Lattobionato)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Claritromicina Tillomed: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Claritromicina Tillomed
01.0 Denominazione del medicinale
Claritromicina Tillomed 500 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni flaconcino contiene 500 mg di claritromicina (come claritromicina lattobionato).
Eccipiente con effetti noti:
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per concentrato per soluzione per infusione
Polvere liofilizzata di colore da bianco a biancastro
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Claritromicina Tillomed è indicato negli adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni.
Claritromicina Tillomed è indicato ogni qualvolta sia richiesta una terapia parenterale per il trattamento di infezioni causate da batteri sensibili nelle seguenti condizioni:
- infezioni delle vie respiratorie inferiori, per esempio esacerbazione acuta di bronchiti
croniche e polmonite (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1 per quanto riguarda i test di sensibilità)
- infezioni delle vie respiratorie superiori (ad es.sinusiti e faringiti)
- infezioni della cute e dei tessuti molli (ad es. follicolite, cellulite, erisipela) (vedere paragrafi
4.4 e 5.1 per quanto riguarda i test di sensibilità).
Tenere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Adulti e adolescenti di età superiore a 12 anni: la dose raccomandata di Claritromicina Tillomed 500 mg è di 1 g al giorno, suddivisa in due dosi singole da 500 mg ciascuna. Le dosi singole devono essere somministrate ad intervalli di 12 ore.
Popolazione pediatrica Claritromicina Tillomed 500 mg non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 12 anni. Deve essere utilizzata una sospensione pediatrica di claritromicina. Pazienti in trattamento con Ritonavir:
Non è necessaria una riduzione della dose nei pazienti con funzionalità renale normale; tuttavia, la dose giornaliera non deve superare 1 g di claritromicina. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, la normale dose giornaliera deve essere ridotta in base alla clearance della creatinina (vedere “Pazienti con funzionalità renale compromessa”).
Compromissione renale:
Nei pazienti con grave compromissione renale (con clearance della creatinina è inferiore a 30 ml/min), la normale dose giornaliera (2×500 mg di claritromicina a intervalli di 12 ore) il giorno 1). Dal giorno 2 la dose giornaliera deve essere ridotta della metà.
Nei pazienti con compromissione renale trattati contemporaneamente con ritonavir, la normale dose giornaliera deve essere ridotta come segue, a seconda della clearance della creatinina:
- in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 60
ml/min) riduzione della metà;
- in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min)
riduzione del 75%.
Durata della somministrazione La terapia con claritromicina per via endovenosa non deve durare per più di 2 giorni; in caso di infezioni gravi non più di 5 giorni. Successivamente, si deve passare a claritromicina per via orale. Dopo la scomparsa dei sintomi di infezione, il trattamento con claritromicina deve proseguire per via orale per almeno 2 giorni.
In caso di infezioni da streptococco, la durata totale del trattamento è di almeno 10 giorni.
Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, la durata del trattamento non deve superare i 14 giorni.
La durata usuale del trattamento per la terapia sequenziale, che inizia con claritromicina per via endovenosa (vedere sopra) e poi continua per via orale, è di 6-14 giorni.
Modo di somministrazione Solo per uso endovenoso. Per le istruzioni sulla ricostituzione/diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo, ad altri antibiotici macrolidi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
La somministrazione concomitante di claritromicina e alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina o diidroergotamina) è controindicata, in quanto può condurre a tossicità da segale cornuta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
La somministrazione concomitante di claritromicina e lomitapide è controindicata (vedere paragrafo 4.5).
La somministrazione concomitante di claritromicina e midazolam per uso orale è controindicata (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di claritromicina con uno qualsiasi dei seguenti medicinali è controindicata: astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina, poiché possono indurre un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache, inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Claritromicina Tillomed non deve essere somministrato a pazienti con pregresso prolungamento dell’intervallo QT (prolungamento dell’intervallo QT congenito o acquisito accertato) o aritmia cardiaca ventricolare, inclusa torsione di punta (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
La somministrazione concomitante con ticagrelor, ivabradina o ranolazina è controindicata.
Claritromicina Tillomed non deve essere somministrato contemporaneamente agli inibitori della HMG-CoA riduttasi (statine), che sono ampiamente metabolizzati dal CYP3A4 (lovastatina o simvastatina), a causa dell’aumento del rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).
Come per altri potenti inibitori del CYP3A4, Claritromicina Tillomed non deve essere utilizzato in pazienti che assumono colchicina (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).
Claritromicina Tillomed non deve essere somministrato a pazienti con disturbi elettrolitici (ipokaliemia o ipomagnesemia a causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QT.
Claritromicina Tillomed non deve essere utilizzato in pazienti che soffrono di grave insufficienza epatica associata a danno renale.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Il medico non deve prescrivere claritromicina a donne in gravidanza senza un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, in particolare durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.6).
Compromissione renale:
È necessario inoltre prestare attenzione nel somministrare claritromicina ai pazienti che manifestano compromissione renale da moderata a grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) e deve essere usato solo sotto stretta sorveglianza medica (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica:
La claritromicina è metabolizzata principalmente dal fegato. Pertanto, si deve prestare cautela quando si somministra questo antibiotico a pazienti con funzione epatica compromessa. Nei pazienti che si sospetta abbiano disturbi della funzionalità epatica, le concentrazioni sieriche di transaminasi (AST, ALT) di γ-GT, di fosfatasi alcalina e bilirubina devono essere attentamente monitorate (vedere paragrafo 4.3).
Con claritromicina è stata segnalata disfunzione epatica, tra cui aumento degli enzimi epatici ed epatite epatocellulare e/o colestatica, con o senza ittero. Questa disfunzione epatica può essere grave e solitamente è reversibile. Sono stati segnalati casi di insufficienza epatica con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti potrebbero aver avuto malattie epatiche di base o aver assunto altri medicinali epatotossici. Si deve raccomandare ai pazienti di interrompere il trattamento e contattare il proprio medico nel caso si presentassero segni e sintomi di malattia epatica, come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.
Colite pseudomembranosa:
Con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, compresi i macrolidi, sono stati segnalati casi di colite pseudomembranosa con un intervallo di gravità tra il moderato e il rischioso per la vita. Vi sono state segnalazioni di casi di Diarrea associata a Clostridioides Difficile (CDAD) con l’uso della maggior parte degli agenti antibatterici, compresa la claritromicina, il cui intervallo di gravità può variare dalla diarrea moderata alla colite fatale. Il trattamento con agenti antibatterici altera la normale flora batterica intestinale, che può condurre a una proliferazione eccessiva del C. difficile. In tutti i pazienti che, in seguito all’assunzione di antibiotici, lamentino episodi di diarrea, si deve valutare l’eventuale presenza di CDAD. È necessaria un’attenta anamnesi poiché è stato segnalato che la CDAD si può presentare nel corso dei due mesi che seguono l’assunzione di agenti antibatterici. Pertanto, la sospensione del trattamento con claritromicina deve essere presa in considerazione senza tener conto dell’indicazione terapeutica. Deve essere effettuato un test microbico e iniziato un trattamento adeguato. È necessario evitare la somministrazione di medicinali antiperistaltici.
L’uso a lungo termine, come con altri antibiotici, può causare colonizzazione con un numero maggiore di batteri e funghi non sensibili. Se si verificano superinfezioni, si deve istituire una terapia appropriata.
La claritromicina deve essere usata con cautela quando somministrata contemporaneamente a medicinali che inducono l’enzima citrocromo CYP3A4 (vedere paragrafo 4.5).
Colchicina:
Sono stati riportati casi post-marketing di tossicità da colchicina con l’uso concomitante di claritromicina e colchicina, specialmente in pazienti anziani, alcuni dei quali si sono verificati in pazienti con insufficienza renale. Sono stati riportati decessi in alcuni di questi pazienti (vedere paragrafo 4.5). La somministrazione concomitante di claritromicina e colchicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Triazolobenzodiazepine:
Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di claritromicina e triazolobenzodiazepine, come triazolam e midazolam per via endovenosa od oromucosale (vedere paragrafo 4.5).
Eventi cardiovascolari:
In pazienti trattati con i macrolidi, inclusa la claritromicina, sono stati osservati prolungamento dell’intervallo QT, con effetti sulla ripolarizzazione cardiaca, che possono determinare un rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsione di punta (vedere paragrafo 4.8). A causa dell’aumentato rischio di prolungamento dell’intervallo QT e di aritmie ventricolari (incluse torsioni di punta), l’uso di claritromicina è controindicato: nei pazienti che assumono astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina; nei pazienti che presentano disturbi elettrolitici quali ipomagnesemia o ipokaliemia; e nei pazienti con una storia di prolungamento dell’intervallo QT o aritmia cardiaca ventricolare (vedere paragrafo 4.3).
Occorre valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di somministrare claritromicina a pazienti che assumono idrossiclorochina o clorochina, a causa del potenziale aumento del rischio di eventi cardiovascolari e mortalità cardiovascolare (vedere paragrafo 4.5).
Inoltre la claritromicina deve essere usata con cautela nei seguenti casi:
- Pazienti con malattia coronarica, grave insufficienza cardiaca, disturbi della conduzione o
bradicardia clinicamente rilevante
- Pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali associati al prolungamento
dell’intervallo QT, diversi da quelli controindicati.
Studi epidemiologici che hanno valutato il rischio di esiti cardiovascolari avversi con macrolidi hanno mostrato risultati variabili. Alcuni studi osservazionali hanno identificato un raro rischio a breve termine di aritmia, infarto miocardico e mortalità cardiovascolare associati ai macrolidi, tra cui la claritromicina. Quando si prescrive la claritromicina, si devono bilanciare questi risultati con i benefici del trattamento.
Polmonite:
In previsione della crescente resistenza dello Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante eseguire test di sensibilità quando si prescrive la claritromicina per il trattamento della polmonite acquisita in comunità. Nelle polmoniti acquisite in ambito ospedaliero, la claritromicina deve essere somministrata solo in combinazione con appropriati antibiotici addizionali.
Infezioni della cute e dei tessuti molli di gravità da lieve a moderata:
Queste infezioni sono più spesso provocate da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes; entrambe le specie possono essere resistenti ai macrolidi. Pertanto, è importante eseguire test di sensibilità. Nei casi in cui non possano essere utilizzati gli antibiotici betalattamici (ad es. allergie), altri antibiotici, come la clindamicina, possono essere i medicinali di prima scelta. Attualmente si ritiene che i macrolidi giochino un ruolo solo in alcune infezioni della cute e dei tessuti molli, come quelle causate da Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, erisipela e in situazioni in cui il trattamento con penicillina non può essere usato.
In caso di gravi reazioni di ipersensibilità acuta, come anafilassi, reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) (ad es. pustolosi esantematica acuta generalizzata [AGEP], sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica ed eruzione cutanea da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici [DRESS]), la terapia con claritromicina deve essere interrotta immediatamente e occorre iniziare con urgenza un trattamento appropriato.
Inibitori della HMG-CoA riduttasi (statine):
L’uso concomitante di claritromicina e lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Occorre prestare cautela quando si prescrive claritromicina con altre statine. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi in pazienti che assumevano questi medicinali contemporaneamente. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia.
In situazioni in cui l’uso concomitante di claritromicina e statine non può essere evitato, si raccomanda di prescrivere la dose più bassa registrata di statine. Può essere preso in considerazione l’uso di una statina non dipendente dal metabolismo dell’enzima CYP3A (ad es. fluvastatina) (vedere paragrafo 4.5).
Agenti ipoglicemizzanti orali/insulina:
L’uso concomitante di claritromicina e agenti ipoglicemizzanti orali (come sulfoniluree) e/o insulina può provocare una significativa ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio del glucosio (vedere paragrafo 4.5).
Anticoagulanti orali: sussiste un rischio di grave emorragia e di aumenti significativi del rapporto internazionale normalizzato (INR) e del tempo di protrombina quando la claritromicina è somministrata in concomitanza con warfarin (vedere paragrafo 4.5). L’INR e i tempi di protrombina devono essere frequentemente monitorati in quei pazienti che assumono contemporaneamente claritromicina e anticoagulanti orali.
Si deve prestare cautela quanto la claritromicina viene co-somministrata con anticoagulanti orali ad azione diretta quali dabigatran, rivaroxaban, apixaban e adoxaban, in particolare nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).
. Resistenza crociata:
È necessario inoltre prestare attenzione alla possibilità di resistenza crociata tra claritromicina e altri farmaci macrolidi, come eritromicina, nonché lincomicina e clindamicina.
Sinusite, faringite/tonsillite:
La claritromicina per via endovenosa non è di solito il medicinale di prima scelta per il trattamento della sinusite o faringite/tonsillite causata da Streptococcus pyrogenes.
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, pertanto è essenzialmente “privo di sodio”.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
L’uso dei seguenti medicinali è assolutamente controindicato a causa dei potenziali gravi effetti di interazione farmacologica:
Astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina
Sono stati segnalati elevati livelli di cisapride in pazienti che assumevano contemporaneamente cisapride e claritromicina. Ciò può portare a un prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache, inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta. Effetti simili sono stati osservati in pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e pimozide (vedere paragrafo 4.3).
È stato riportato che i macrolidi alterano il metabolismo della terfenadina aumentandone i livelli che occasionalmente sono stati associati ad aritmie cardiache, come prolungamento dell’intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafo 4.3). In uno studio condotto su 14 volontari sani, la somministrazione concomitante di claritromicina e terfenadina ha portato a un incremento di 2-3 volte dei livelli sierici del metabolita acido della terfenadina e a un prolungamento dell’intervallo QT che non ha portato ad alcun effetto clinicamente rilevante. Effetti simili sono stati osservati con la somministrazione concomitante di astemizolo e altri macrolidi.
Alcaloidi dell’ergot
Le segnalazioni post-marketing indicano che la somministrazione contemporanea di claritromicina ed ergotamina o diidroergotamina è stata associata a tossicità acuta da ergot, caratterizzata da vasospasmo e ischemia delle estremità e di altri tessuti, compreso il sistema nervoso centrale. La somministrazione concomitante di claritromicina e di alcaloidi della segale cornuta è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Midazolam orale
Quando midazolam è stato somministrato in concomitanza con compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno), l’AUC di midazolam è aumentata di 7 volte dopo la somministrazione orale di midazolam. La somministrazione concomitante di midazolam orale e claritromicina è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Inibitori della HMG-CoA riduttasi (statine)
L’utilizzo concomitante di claritromicina con lovastatina o simvastatina è controindicato (vedere paragrafo 4.3) in quanto queste statine vengono ampiamente metabolizzate dal CYP3A4 e il trattamento concomitante con claritromicina ne aumenta la loro concentrazione plasmatica, con conseguente aumento del rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi per i pazienti che assumevano claritromicina contemporaneamente a queste statine. Se il trattamento con claritromicina non può essere evitato, la terapia con lovastatina o simvastatina deve essere sospesa durante il trattamento.
Occorre prestare cautela quando si prescrive claritromicina con statine. In situazioni in cui l’uso concomitante di claritromicina e statine non può essere evitato, si raccomanda di prescrivere la dose più bassa registrata di statine. Può essere preso in considerazione l’uso di una statina non dipendente dal metabolismo dell’enzima CYP3A (ad es. fluvastatina). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di miopatia.
Lomitapide
La somministrazione concomitante di claritromicina con lomitapide è controindicata a causa del potenziale aumento marcato delle transaminasi (vedere paragrafo 4.3).
Effetti di altri medicinali sulla claritromicina
I seguenti farmaci sono noti per influenzare o si sospetta che influenzino le concentrazioni in circolo di claritromicina; può essere necessario un aggiustamento del dosaggio di claritromicina o prendere in considerazione trattamenti alternativi.
I farmaci che sono induttori del CYP3A (ad es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. Questo può portare a livelli sub-terapeutici di claritromicina con riduzione dell’efficacia terapeutica. Inoltre, può essere necessario monitorare i livelli plasmatici dell’induttore CYP3A, che potrebbero aumentare a seguito dell’inibizione del CYP3A da parte della claritromicina (vedere anche le relative informazioni sul prodotto per l’inibitore del CYP3A4 somministrato). La somministrazione concomitante di rifabutina e claritromicina ha determinato un aumento dei livelli sierici della rifabutina e una diminuzione dei livelli sierici della claritromicina associati a un maggiore rischio di uveite.
Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina
Forti induttori del sistema del metabolismo del citocromo P450 come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina possono accelerare il metabolismo della claritromicina e ridurre quindi i livelli plasmatici di claritromicina, aumentando invece quelli di 14-OH-claritromicina, un metabolita che è attivo anche a livello microbiologico. Poiché le attività microbiologiche della claritromicina e del 14-OH-claritromicina sono differenti per batteri diversi, l’effetto terapeutico atteso potrebbe essere compromesso durante la somministrazione concomitante di claritromicina e induttori enzimatici.
L’esposizione alla claritromicina è stata diminuita dall’etravirina; tuttavia, le concentrazioni del metabolita attivo, 14-OH-claritromicina, risultavano aumentate. Poiché 14-OH-claritromicina ha una attività ridotta nei confronti del Mycobacterium Avium Complex (MAC), l’attività generale contro questo patogeno può risultare alterata; pertanto per il trattamento del MAC è necessario valutare delle alternative alla claritromicina.
La somministrazione concomitante di fluconazolo 200 mg al giorno e claritromicina 500 mg due volte al giorno a 21 volontari sani ha portato ad aumenti della concentrazione media minima di claritromicina (C ) allo stato stazionario e dell’area sotto la curva (AUC) rispettivamente del 33% e min del 18%. Le concentrazioni allo stato stazionario del metabolita attivo 14-OH-claritromicina non sono state significativamente influenzate dalla somministrazione concomitante di fluconazolo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di claritromicina.
Ritonavir
Uno studio di farmacocinetica ha dimostrato che la somministrazione concomitante di 200 mg di ritonavir ogni 8 ore e 500 mg di claritromicina ogni 12 ore conduce a una marcata inibizione del metabolismo della claritromicina. Con la somministrazione contemporanea di ritonavir è stato osservato un aumento della C della claritromicina del 31%, un aumento della C del 182% e un max min aumento dell’AUC del 77%. È stata notata un’inibizione, praticamente completa, della formazione del 14-OH-claritromicina. A causa dell’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non è necessaria alcuna riduzione del dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale. Tuttavia, per i pazienti con insufficienza renale, deve essere considerato il seguente aggiustamento posologico: nei pazienti con CL compresa tra 30 e 60 ml/minuto, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Nei CR pazienti con CL <30 ml/minuto, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Non CR somministrare contemporaneamente dosi di claritromicina superiori a 1 g/die con ritonavir.
Simili aggiustamenti posologici devono essere presi in considerazione per i pazienti con funzionalità renale ridotta ai quali viene somministrato ritonavir come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della HIV proteasi, inclusi atazanavir e saquinavir (vedere sotto, paragrafo “Interazioni farmacologiche bidirezionali”).
Effetti della claritromicina su altri medicinali
Interazioni basate sul CYP3A
La somministrazione concomitante di claritromicina, che inibisce il CYP3A, e di un farmaco metabolizzato principalmente dal CYP3A, può essere associata ad aumenti delle concentrazioni dei farmaci che potrebbero aumentare o prolungare gli effetti sia terapeutici, sia avversi del farmaco concomitante.
L’uso di claritromicina è controindicato in pazienti che ricevono i substrati del CYP3A, astemizolo, cisapride, domperidone, pimozide e terfenadina a causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QT e aritmie cardiache, tra cui tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsione di punta (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
L’uso di claritromicina è inoltre controindicato con alcaloidi dell’ergot, midazolam orale, inibitori della HMG CoA reduttasi metabolizzati principalmente dal CYP3A4 (ad es. lovastatina e simvastatina), colchicina, ticagrelor, ivabradina e ranolazina (vedere paragrafo 4.3).E’ richiesta cautela se la claritromicina viene somministrata insieme ad altri medicinali noti per essere substrati dell’enzima CYP3A, soprattutto se il substrato CYP3A ha un margine di sicurezza ristretto (ad es. carbamazepina) e/o il substrato è ampiamente metabolizzato da questo enzima. Possono essere presi in considerazione aggiustamenti del dosaggio e, quando possibile, le concentrazioni sieriche di medicinali metabolizzati principalmente dal CYP3A devono essere monitorate attentamente nei pazienti che assumono contemporaneamente claritromicina. I medicinali o le classi di medicinali che sono noti per essere o si sospetta che siano metabolizzati dallo stesso isozima del CYP3A includono (ma questo elenco non è esaustivo) alprazolam, carbamazepina, cilostazolociclosporina, disopiramide, ibrutinib, metadone, metilprednisolone, midazolam (endovenoso), omeprazolo, anticoagulanti orali (ad es. warfarin, rivaroxaban, apixaban), antipsicotici atipici (ad es. quetiapina), chinidina, rifabutina, sildenafil, sirolimus, tacrolimus, triazolam e vinblastina.
I farmaci che interagiscono con meccanismi analoghi attraverso altri isozimi nell’ambito del sistema del citocromo P450 includono fenitoina, teofillina e valproato.
Antiaritmici Sono stati riportati casi post-marketing di torsione di punta a seguito dell’impiego concomitante di claritromicina e chinidina o disopiramide. Durante la somministrazione di claritromicina in concomitanza con questi farmaci è necessario effettuare un monitoraggio del tracciato elettrocardiografico per rilevare l’eventuale presenza di un prolungamento dell’intervallo QT. Durante la terapia con claritromicina devono essere monitorati i livelli sierici di chinidina e disopiramide.
Vi sono state segnalazioni post-marketing di ipoglicemia con la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide. Di conseguenza, devono essere monitorati i livelli di glucosio nel sangue durante la somministrazione concomitante di claritromicina e disopiramide.
Agenti ipoglicemizzanti orali/insulina
L’uso concomitante con alcuni farmaci ipoglicemizzanti quali nateglinide e repaglinide può causare l’inibizione dell’enzima CYP3A da parte della claritromicina e ciò può provocare ipoglicemia. È raccomandato un attento monitoraggio del glucosio.
Claritromicina (500 mg ogni 8 ore) è stata somministrata in associazione a omeprazolo (40 mg al giorno) a soggetti adulti sani. Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario di omeprazolo sono aumentate (la C , l’AUC e il T sono aumentati rispettivamente del 30%, 89% e 34%) con la max 0-24 1/2 somministrazione concomitante di claritromicina. Il valore medio del pH gastrico nelle 24 ore è stato di 5,2 quando omeprazolo è stato somministrato in monoterapia, e di 5,7 quando omeprazolo è stato somministrato in concomitanza con claritromicina.
Anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC)
I DOAC dabigatran e edoxaban sono substrati per il trasportatore di efflusso P-gp. Rivaroxaban e apixaban sono metabolizzati tramite il CYP3A4 e sono anche substrati per il P-gp. Si deve usare cautela quando la claritromicina viene somministrata contemporaneamente a questi agenti, in particolare a pazienti ad alto rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).
Sildenafil, tadalafil e vardenafil
Ognuno di questi inibitori della fosfodiesterasi viene metabolizzato, almeno in parte, dal CYP3A, e il CYP3A può essere inibito dalla claritromicina somministrata in concomitanza. È stato segnalato che l’eritromicina aumenta l’esposizione sistemica (AUC) del sildenafil.
È molto probabile che la somministrazione contemporanea di claritromicina e sildenafil, tadalafil o vardenafil determini un aumento dell’esposizione all’inibitore della fosfodiesterasi.
In uno studio in cui il vardenafil è stato somministrato in concomitanza con l’eritromicina (500 mg tre volte al giorno) è stato osservato un aumento di quattro volte dell’AUC di vardenafil e un aumento di tre volte della concentrazione massima di vardenafil (C ). max
Deve pertanto essere presa in considerazione una riduzione del dosaggio di sildenafil, tadalafil e vardenafil quando tali farmaci vengono somministrati in concomitanza con la claritromicina.
Teofillina, carbamazepina
I risultati degli studi clinici indicano un aumento modesto ma statisticamente significativo (p ≤0,05) dei livelli di teofillina o carbamazepina in circolo quando uno di questi medicinali viene somministrato in concomitanza con claritromicina. Può essere necessario prendere in considerazione una riduzione della dose.
Tolterodina La via metabolica principale della tolterodina passa attraverso l’isoforma 2D6 del citocromo P450 (CYP2D6). Tuttavia, in un sottogruppo della popolazione priva del CYP2D6, la via metabolica identificata è attraverso il CYP3A. In questo sottogruppo di popolazione, l’inibizione del CYP3A determina concentrazioni sieriche di tolterodina significativamente maggiori. Può essere necessaria una riduzione della dose di tolterodina in presenza di inibitori del CYP3A, come claritromicina, nella popolazione con scarsa capacità di metabolizzazione del CYP2D6.
Triazolobenzodiazepine (ad es. alprazolam, midazolam, triazolam)
Quando midazolam è stato somministrato in concomitanza con claritromicina in compresse (500 mg due volte al giorno), l’AUC di midazolam è aumentata di 2,7 volte dopo la somministrazione endovenosa di midazolam. Se midazolam per via endovenosa viene somministrato in concomitanza con claritromicina, il paziente deve essere attentamente monitorato per consentire l’aggiustamento della dose. La somministrazione di midazolam per via oromucosale, che può oltrepassare l’eliminazione pre-sistemica del farmaco, darà presumibilmente origine a un’interazione simile a quella osservata dopo la somministrazione di midazolam per via endovenosa anziché per via orale. Le stesse precauzioni si devono applicare anche ad altre benzodiazepine che vengono metabolizzate dal CYP3A, incluso triazolam e alprazolam. Per le benzodiazepine che non dipendono dal CYP3A per la loro eliminazione (temazepam, nitrazepam, lorazepam), è improbabile un’interazione clinicamente importante con claritromicina.
Vi sono state segnalazioni post-marketing di interazioni farmacologiche e di effetti sul Sistema Nervoso Centrale (SNC) (ad es. sonnolenza e confusione) con l’uso concomitante di claritromicina e triazolam. Si suggerisce il monitoraggio del paziente per verificare l’aumento degli effetti farmacologici sul SNC.
Altre interazioni farmacologiche
Colchicina
Colchicina è un substrato sia per il CYP3A sia per il trasportatore di efflusso, la P-glicoproteina (Pgp). La claritromicina e altri macrolidi sono noti per l’inibizione del CYP3A e della Pgp. Quando claritromicina e colchicina vengono somministrate insieme, l’inibizione della Pgp e/o del CYP3A da parte di claritromicina può comportare una maggiore esposizione alla colchicina (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La somministrazione concomitante di claritromicina e colchicina nei pazienti con disfunzione renale o epatica è controindicata (vedere paragrafo 4.3).
Si ritiene che la digossina sia un substrato del trasportatore di efflusso, la P-glicoproteina (Pgp). La claritromicina è nota per l’inibizione della Pgp. Quando claritromicina e digossina vengono somministrate insieme, l’inibizione della Pgp da parte della claritromicina può comportare una maggiore esposizione alla digossina. Nella sorveglianza post-marketing, sono state segnalate anche concentrazioni sieriche elevate di digossina in pazienti che assumevano claritromicina e digossina in concomitanza. Alcuni pazienti hanno mostrato segni clinici compatibili con tossicità da digossina, comprese aritmie potenzialmente fatali. Le concentrazioni sieriche di digossina devono essere monitorate attentamente quando i pazienti ricevono contemporaneamente digossina e claritromicina.
La somministrazione orale contemporanea di compresse di claritromicina e zidovudina a pazienti adulti con infezione da HIV può determinare una riduzione delle concentrazioni di zidovudina allo stato stazionario. Poiché sembra che la claritromicina interferisca con l’assorbimento di zidovudina orale somministrata in concomitanza, questa interazione può essere ampiamente evitata scaglionando le dosi di claritromicina e zidovudina in modo che vi sia un intervallo di 4 ore tra un farmaco e l’altro. Questa interazione non sembra verificarsi nei pazienti pediatrici con infezione da HIV che assumono claritromicina come sospensione con zidovudina o dideossinosina. Questa interazione è improbabile quando claritromicina viene somministrata mediante infusione endovenosa.
Non vi sono dati in vivo sull’uomo che descrivano una interazione di claritromicina con i seguenti medicinali: aprepitant, eletriptan, alofantrina e ziprasidone. Tuttavia, i dati in vitro indicano che questi medicinali sono substrati del CYP3A, quindi si deve prestare cautela quando vengono usati in concomitanza con claritromicina.
Sono disponibili altri medicinali che sono stati segnalati o pubblicati spontaneamente in merito ad un’interazione con la claritromicina:
Interazioni basate sul CYP3A:
Sono state segnalate interazioni di eritromicina e/o claritromicina con bromocriptina, ciclosporina, tacrolimus, rifabutina, metilprednisolone, vinblastina e cilostazolo, che sono metabolizzati dal CYP3A.
La somministrazione concomitante di eritromicina o claritromicina con un medicinale metabolizzato principalmente tramite CYP3A può essere associata ad un aumento delle concentrazioni del farmaco che aumentano o prolungano sia le reazioni terapeutiche che le reazioni avverse del medicinale concomitante. Deve essere preso in considerazione un aggiustamento della dose e, ove possibile, le concentrazioni sieriche dei medicinali metabolizzati principalmente tramite CYP3A devono essere attentamente monitorate nei pazienti che assumono contemporaneamente eritromicina o claritromicina.
Fenitoina e valproato
Vi sono state segnalazioni spontanee o pubblicate di interazioni di inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina, con farmaci che non si riteneva fossero metabolizzati dal CYP3A (ad es. fenitoina, valproato ed esobarbitale). Si raccomandano determinazioni dei livelli sierici di questi farmaci quando vengono somministrati in concomitanza con claritromicina. Sono stati riportati aumenti delle concentrazioni sieriche.
Idrossiclorochina e clorochina
Claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti in trattamento con questi medicinali noti per prolungare l’intervallo QT a causa della potenziale induzione di aritmie cardiache ed eventi cardiovascolari avversi gravi.
Interazioni farmacologiche bidirezionali
Atazanavir
Sia claritromicina sia atazanavir sono substrati e inibitori del CYP3A, ed esiste evidenza di un’interazione farmacologica bidirezionale. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di atazanavir (400 mg una volta al giorno) ha comportato un aumento di 2 volte dell’esposizione alla claritromicina e una riduzione del 70% dell’esposizione al 14-OHclaritromicina, con un aumento del 28% dell’AUC di atazanavir. A causa dell’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non è necessaria alcuna riduzione del dosaggio nei pazienti con funzionalità renale normale. Per i pazienti con funzionalità renale moderata (clearance della creatinina da 30 a 60 ml/min), la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Per i pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min, la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%, utilizzando un’appropriata formulazione di claritromicina.
Dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere somministrate contemporaneamente a inibitori della proteasi. Per le indicazioni non correlate all’infezione causata dal complesso Mycobacterium avium, si deve prendere in considerazione una terapia alternativa.
I pazienti che assumono contemporaneamente atazanavir e claritromicina devono essere tenuti sotto osservazione per quanto riguarda la comparsa di anomalie o sintomi di effetto farmacologico aumentato o prolungato.
Bloccanti dei canali del calcio
Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di claritromicina e bloccanti dei canali del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (ad es. verapamil, amlodipina, diltiazem) a causa del rischio di ipotensione. Le concentrazioni plasmatiche di claritromicina così come quelle dei bloccanti dei canali del calcio possono aumentare a causa dell’interazione. In pazienti che hanno assunto contemporaneamente claritromicina e verapamil sono state osservate ipotensione, bradiaritmia e acidosi lattica.
Sia claritromicina sia itraconazolo sono substrati e inibitori del CYP3A, e ciò determina un’interazione farmacologica bidirezionale.
La claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo, mentre l’itraconazolo può aumentare i livelli plasmatici di claritromicina.
Per quanto riguarda l’effetto di itraconazolo su claritromicina, un caso clinico pubblicato ha riferito di 3 pazienti che mostravano concentrazioni di claritromicina più elevate del previsto quando assumevano contemporaneamente itraconazolo. In un piccolo studio di farmacocinetica con pazienti affetti da HIV, è stato dimostrato che claritromicina aumenta le concentrazioni plasmatiche di itraconazolo.
I pazienti che assumono itraconazolo e claritromicina contemporaneamente devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni o sintomi di effetti farmacologici potenziati o prolungati.
Saquinavir
Sia claritromicina sia saquinavir sono substrati e inibitori del CYP3A, ed esiste evidenza di un’interazione farmacologica bidirezionale. La somministrazione concomitante di claritromicina (500 mg due volte al giorno) e di saquinavir (capsule di gelatina molle, 1200 mg tre volte al giorno) a 12 volontari sani ha determinato valori di AUC e di C di saquinavir allo stato stazionario che sono max stati più alti del 177% e del 187% rispetto a quelli osservati con saquinavir in monoterapia. I valori di AUC e di C di claritromicina sono stati approssimativamente del 40% più elevati di quelli osservati max con claritromicina in monoterapia. Non è necessario alcun aggiustamento della dose quando i due farmaci vengono somministrati in concomitanza per un periodo di tempo limitato alle dosi/formulazioni studiate. Le osservazioni ottenute da studi di interazione farmacologica utilizzando la formulazione in capsule di gelatina molle possono non essere rappresentative degli effetti osservati utilizzando le capsule di gelatina rigida di saquinavir. Le osservazioni ottenute da studi di interazione farmacologica eseguiti con saquinavir in monoterapia possono non essere rappresentative degli effetti osservati con la terapia a base di saquinavir/ritonavir. Quando saquinavir viene somministrato in concomitanza con ritonavir, occorre prendere in considerazione i potenziali effetti del ritonavir sulla claritromicina (vedere paragrafo 4.5: Ritonavir).
Corticosteroidi È necessario prestare attenzione nell’uso concomitante di claritromicina con corticosteroidi sistemici e inalatori che sono metabolizzati principalmente da CYP3A a causa del potenziale aumento di esposizione sistemica ai corticosteroidi. Se si ha un uso concomitante, i pazienti devono essere monitorati attentamente per effetti indesiderati da corticosteroidi sistemici.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza
La sicurezza dell’uso di claritromcina durante la gravidanza non è stata stabilita. Sulla base di risultati variabili ottenuti da studi sugli animali e sull’esperienza negli esseri umani, non si può escludere la possibilità di effetti avversi sullo sviluppo embriofetale. Alcuni studi osservazionali che valutano l’esposizione a claritromicina durante il primo e il secondo trimestre hanno riportato un aumentato rischio di aborto spontaneo rispetto al non utilizzo di antibiotici o all’uso di altri antibiotici durante lo stesso periodo. Gli studi epidemiologici disponibili sul rischio di gravi malformazioni congenite con l’uso di macrolidi, inclusa la claritromicina, durante la gravidanza forniscono risultati contrastanti.
Pertanto, l’uso durante la gravidanza non è consigliato senza valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio (vedere paragrafo 5.3).
Allattamento
La sicurezza dell’uso di claritromicina durante l’allattamento al seno dei neonati non è stata stabilita. La claritromicina viene escreta nel latte materno umano in piccole quantità. È stato stimato che un neonato allattato esclusivamente al seno riceverebbe circa l’1,7% della dose di claritromicina aggiustata in base al peso materno.
Nel neonato allattato al seno, potrebbero verificarsi alterazioni della flora intestinale con diarrea e colonizzazione di lieviti, per cui potrebbe essere necessario interrompere l’allattamento. Deve essere anche presa in considerazione la possibilità di sensibilizzazione. Nelle donne che allattano, il beneficio del trattamento per la madre deve essere attentamente valutato rispetto al potenziale rischio per il bambino.
Fertilità:
Nel ratto, gli studi sulla fertilità non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti dannosi (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono disponibili dati sull’effetto della claritromicina sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Prima che i pazienti guidino veicoli o utilizzino macchinari, deve essere presa in considerazione la possibilità che si verifichino capogiri, vertigini, confusione e disorientamento in seguito alla somministrazione.
04.8 Effetti indesiderati
a. Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più frequenti e comuni correlate alla terapia con claritromicina riscontrate sia nella popolazione adulta che pediatrica sono dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e alterazione del gusto. Queste reazioni avverse sono generalmente di lieve intensità e sono coerenti con il profilo di sicurezza noto degli antibiotici macrolidi (vedere sezione b del paragrafo 4.8).
Non vi è alcuna differenza significativa nell’incidenza di queste reazioni avverse gastrointestinali durante gli studi clinici tra la popolazione di pazienti con o senza infezioni micobatteriche preesistenti.
b. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse
La seguente tabella mostra le reazioni avverse segnalate durante gli studi clinici e l’esperienza postmarketing con claritromicina compresse a rilascio immediato, granulato per sospensione orale, polvere per soluzione iniettabile, compresse a rilascio prolungato e compresse a rilascio modificato.
Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate alla claritromicina sono classificate per organi e frequenza, utilizzando la convenzione seguente:
molto comune (≥1/10) comune (≥1/100 e <1/10) non comune (≥1/1.000 e <1/100) non nota (reazioni avverse derivanti dall’esperienza post-marketing; non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità quando è stato possibile valutare la gravità.
| Classificazione per sistemi e organi | Categoria di frequenza | ||||
| Molto comune (≥1/10) | Comune (≥1/100 e <1/10) | Non comune (≥1/1.000 e <1/100) | Non nota* (non può essere definita sulla base dei dati disponibili) | ||
| Infezioni e infestazioni | Cellulite1, candidiasi, | Colite pseudomembranosa, erisipela | |||
| gastroenterite2, | |||||
| infezione3, infezione | |||||
| vaginale | |||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Leucopenia, neutropenia4, trombocitemia3, eosinofilia4 | Agranulocitosi, trombocitopenia | |||
| Disturbi del sistema immunitario | Reazione anafilattoide1, ipersensibilità | Reazione anafilattica, angioedema | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Anoressia, diminuzione dell’appetito | ||||
| Disturbi psichiatrici | Insonnia | Ansia, nervosismo3 | Disturbo psicotico, stato confusionale5, depersonalizzazione, depressione, disorientamento, allucinazione, sogni anormali, mania | ||
| Patologie del sistema nervoso | Disgeusia, cefalea | Perdita di coscienza1, discinesia1, capogiri, sonnolenza5, tremore | Convulsioni, ageusia, parosmia, anosmia, parestesia |
| Patologie dell’orecchio e del labirinto | Vertigini, udito compromesso, tinnito | Sordità (solitamente reversibile dopo la sospensione del medicinale) | ||
| Patologie cardiache | Arresto cardiaco1, fibrillazione atriale1, intervallo QT dell’elettrocardiogramm a prolungato, extrasistole1, palpitazioni | Torsione di punta, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare | ||
| Patologie vascolari | Vasodilatazion e1 | Emorragia | ||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Asma1, epistassi2, embolia polmonare1 | |||
| Patologie gastrointestinali | Diarrea, vomito, dispepsia, nausea, dolore addominale | Esofagite1, malattia da reflusso gastroesofageo2, gastrite, proctalgia2, stomatite, glossite, distensione addominale4, stipsi, bocca secca, eruttazione, flatulenza | Pancreatite acuta, alterazione del colore della lingua, alterazione del colore dei denti | |
| Patologie epatobiliari | Test della funzionalità epatica anormali | Colestasi4, epatite4, aumento dell’alanina aminotransferasi, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della gammaglutamiltransfera si4 | Insufficienza epatica, ittero epatocellulare | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Eruzione cutanea, iperidrosi | Dermatite bollosa1, prurito, orticaria, eruzione cutanea maculopapulare3 | Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) (ad es. pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzione cutanea da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)), acne | |
| Patologie del sistema muscoloscheletric | Spasmi muscolari3, rigidità muscoloscheletrica1, | Rabdomiolisi2,6, miopatia |
| o e del tessuto connettivo | mialgia2 | |||
| Patologie renali e urinarie | Aumento della creatinina nel sangue1, aumento dell’urea nel sangue1 | Insufficienza renale, nefrite interstiziale | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Flebite nel sito di iniezione1 | Dolore nel sito di iniezione1, infiammazione nel sito di iniezione1 | Malessere4, piressia3, astenia, dolore toracico4, brividi4, affaticamento4 | |
| Esami diagnostici | Rapporto albumina globuline anomalo1, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue4, aumento della lattato deidrogenasi nel sangue4 | Aumento del rapporto internazionale normalizzato, prolungamento del tempo di protrombina, colorazione anomala delle urine | ||
| 1 Reazioni avverse riportate solo per la formulazione in Polvere per concentrato per soluzione per | ||||
| infusione | ||||
| 2 Reazioni avverse riportate solo per la formulazione in Compresse a rilascio prolungato | ||||
| 3 Reazioni avverse riportate solo per la formulazione in Granulato per sospensione orale | ||||
| 4 Reazioni avverse riportate solo per la formulazione in Compresse a rilascio immediato | ||||
| 5,6 vedere sezione c) | ||||
| * Poiché queste reazioni vengono segnalate volontariamente da una popolazione di dimensioni non | ||||
| meglio precisate, non è sempre possibile fornire una stima affidabile della loro frequenza o stabilire | ||||
| una relazione causale con l’esposizione al farmaco. Si stima che l’esposizione del paziente sia | ||||
| superiore a un miliardo di giorni di trattamento del paziente con claritromicina. | ||||
| c. Descrizione delle reazioni avverse selezionate | ||||
| Flebiti nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione e infiammazione nel sito di iniezione sono | ||||
| specifiche della formulazione endovenosa di claritromicina. | ||||
| In alcune delle segnalazioni di rabdomiolisi, la claritromicina è stata somministrata in concomitanza | ||||
| con statine, fibrati, colchicina o allopurinolo (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). | ||||
| Vi sono state segnalazioni post-marketing di interazioni farmacologiche e di effetti sul Sistema | ||||
| Nervoso Centrale (SNC) (ad es. sonnolenza e confusione) con l’uso concomitante di claritromicina e | ||||
| triazolam. Si suggerisce il monitoraggio del paziente per verificare l’aumento degli effetti | ||||
| farmacologici sul SNC (vedere paragrafo 4.5). | ||||
| Sono stati segnalati rari casi di compresse a rilascio prolungato di claritromicina nelle feci, molte delle | ||||
| quali si sono verificate in pazienti con disturbi gastrointestinali anatomici (incluse ileostomia o | ||||
| colostomia) o funzionali con tempi di transito gastrointestinale ridotti. In diverse segnalazioni i residui | ||||
| di compressa sono apparsi durante episodi di diarrea. Per i pazienti che presentano residui di |
compressa nelle feci e nessun miglioramento della loro condizione, è raccomandato il passaggio a una formulazione di claritromicina diversa (ad es. sospensione) o a un altro antibiotico.
Popolazione speciale: reazioni avverse nei pazienti immunocompromessi (vedere sezione e).
d. Popolazione pediatrica
Sono stati condotti studi clinici somministrando la formulazione in sospensione pediatrica di claritromicina in bambini da 6 mesi a 12 anni di età. Pertanto, i bambini di età inferiore a 12 anni devono usare la sospensione pediatrica di claritromicina.
La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini si ritiene siano le stesse degli adulti.
e. Altre popolazioni speciali
Pazienti immunocompromessi
Nei pazienti affetti da AIDS e in altri pazienti immunocompromessi trattati per infezioni micobatteriche con dosi di claritromicina più alte per lunghi periodi di tempo è stato spesso difficile distinguere gli eventi avversi possibilmente associati alla somministrazione di claritromicina dai segni di base della malattia da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) o altra malattia intercorrente.
Nei pazienti adulti, le reazioni avverse più frequentemente segnalate dai pazienti trattati con dosi giornaliere totali di 1000 mg e 2000 mg di claritromicina sono state: nausea, vomito, alterazione del gusto, dolore addominale, diarrea, eruzione cutanea, flatulenza, cefalea, stipsi, disturbi dell’udito, aumenti della transaminasi sierica glutammico ossalacetica (SGOT) e della transaminasi sierica glutammico piruvica (SGPT). Ulteriori eventi a bassa frequenza hanno compreso dispnea, insonnia e bocca secca. Le incidenze sono state paragonabili per i pazienti trattati con 1000 mg e 2000 mg, ma sono state generalmente da 3 a 4 volte più frequenti per i pazienti che hanno assunto dosi giornaliere totali di 4000 mg di claritromicina.
In questi pazienti immunocompromessi, le valutazioni dei valori di laboratorio sono state effettuate analizzando i valori al di fuori dei livelli gravemente anomali (ad es. limite estremo alto o basso) per il test specificato. Sulla base di questi criteri, circa il 2-3% di quei pazienti che trattati con 1000 mg o 2000 mg di claritromicina al giorno hanno evidenziato livelli elevati gravemente anomali di SGOT e SGPT, e conte eccessivamente basse di globuli bianchi e di piastrine. Una percentuale più bassa di pazienti in questi due gruppi di dosaggio ha inoltre evidenziato livelli di azotemia elevati. Nei pazienti che hanno avevano assunto 4000 mg al giorno sono state osservate incidenze lievemente superiori di valori anomali per tutti i parametri ad eccezione dei globuli bianchi.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sito https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Sovradosaggio
In base alle segnalazioni, si prevede che l’ingestione di grandi quantità di claritromicina per via orale possa provocare sintomi gastrointestinali.
Un paziente con anamnesi di disturbo bipolare dopo aver ingerito 8 grammi di claritromicina ha mostrato stato mentale confuso, comportamento paranoide, ipokaliemia e lieve ipossiemia. Le reazioni avverse che accompagnano il sovradosaggio devono essere trattate con l’immediata eliminazione del farmaco non assorbito e opportune terapie di sostegno. Come per altri macrolidi, i livelli sierici di claritromicina non si ritiene che vengano sufficientemente influenzati da emodialisi o dialisi peritoneale.
In caso di sovradosaggio, il trattamento con claritromicina deve essere sospeso e devono essere adottate tutte le opportune misure di supporto.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antibatterici per uso sistemico; macrolidi
Codice ATC: J01FA09.
Meccanismo d’azione:
La claritromicina è un antibiotico appartenente al gruppo degli antibiotici macrolidi. Esercita la sua azione antibatterica legandosi selettivamente alla sub-unità ribosomiale 50S dei batteri sensibili, impedendo la traslocazione degli aminoacidi attivati. Inibisce la sintesi proteica intracellulare dei batteri sensibili.
Il metabolita 14-idrossi della claritromicina, un prodotto del metabolismo del farmaco originario, possiede anch’esso un’attività antimicrobica. Il metabolita è meno attivo rispetto al composto originario per la maggior parte degli organismi, incluso Mycobacterium spp. Un’eccezione è rappresentata da Haemophilus influenzae, dove il metabolita 14-idrossi è due volte più attivo rispetto al composto principale.
Relazionefarmacocinetica/farmacodinamica
Recenti studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che l’attività battericida della claritromicina è principalmente concentrazione-dipendente. La claritromicina si attiva e si accumula a concentrazioni elevate nei fagociti. L’effetto post-antibiotico è 2-3 volte più forte in vivo che con l’eritromicina. L’efficacia dipende essenzialmente dal periodo di tempo durante il quale il livello del farmaco è superiore alla Concentrazione Minima Inibente (MIC) del patogeno.
Meccanismi di resistenza:
La resistenza alla claritromicina può basarsi sui seguenti meccanismi:
- Efflusso: la resistenza può essere causata dall’aumento del numero di pompe di efflusso nella
membrana citoplasmatica, che interessa solamente i macrolidi a 14 e 15 atomi (chiamati fenotipo M);
- Alterazione del sito bersaglio: come risultato della metilazione dell’rRNA 23S, l’affinità per i siti di
legame ribosomiale è ridotta, portando alla resistenza ai macrolidi (M) ai lincosamidi (L) e alle streptogramine di gruppo B (SB) (chiamate fenotipo MLSB).
- L’inattivazione enzimatica dei macrolidi è solo di importanza clinica minore.
Il fenotipo M mostra una resistenza crociata completa tra la claritromicina e l’azitromicina, l’eritromicina e la roxitromicina. Il fenotipo MLSB mostra inoltre una resistenza crociata con la clindamicina e la streptogramina B. Vi è una resistenza crociata parziale con il macrolide a 16 atomi spiramicina.
Valore soglia:
Definizioni – S: sensibile all’esposizione standard; I: sensibile all’esposizione incrementata; R:
resistente.
Il test di claritromicina viene eseguito utilizzando la consueta diluzione seriale. Sono state definite le seguenti concentrazioni minime inibitorie per germi sensibili e resistenti:
Breakpoint EUCAST (Comitato Europeo per i Test di Sensibilità Antimicrobica) (v. 14.0)
| Patogeno | S | R) |
| Staphylococcus spp.1) | ≤ 1mg/l | > 1 mg/l |
| Streptococcus spp. 1) (Gruppi A, B, C, G) | ≤ 0,25mg/l | > 0,25 mg/l |
| Streptococcus pneumoniae 1) | ≤ 0,25mg/l | > 0,25 mg/l |
| Moraxella catarrhalis 1) | ≤ 0,25mg/l | > 0,25 mg/l |
| Helicobacter pylori | ≤ 0,25mg/l | > 0,25 mg/l |
| Kingella kingae1) | ≤0.5 mg/l | >0.5 mg/l |
| 1) E’ possibile utilizzare l’eritromicina come sostanza di prova per dimostrare la sensibilità alla | ||
| claritromcina. | ||
| La claritromicina è solitamente attiva contro i seguenti organismi in vitro: | ||
| Prevalenza della resistenza acquisita in Germania | ||
| La prevalenza della resistenza acquisita delle singole specie può variare a livello locale e nel tempo. | ||
| Pertanto, sono necessarie informazioni locali sulla situazione di resistenza soprattutto per il | ||
| trattamento adeguato di infezioni gravi. Se l’efficacia di claritromicina viene messa in discussione a | ||
| causa della situazione di resistenza locale, si deve richiedere consulenza terapeutica da parte di esperti. | ||
| In particolare, in caso di infezioni gravi o di fallimento del trattamento, si deve ricercare una diagnosi | ||
| microbiologica con individuazione del patogeno e della sua sensibilità alla claritromicina. | ||
| Prevalenza della resistenza acquisita in Germania sulla base dei dati degli ultimi 5 anni provenienti | ||
| da progetti e studi nazionali di sorveglianza della resistenza (Stato: aprile 2023). |
Specie solitamente suscettibili
Microrganismi Gram-positivi aerobici Streptococcus pyogenes ≈
Microrganismi Gram-negativi aerobici
Legionella pneumophila °
Moraxella catarrhalis
Altri microrganismi
Chlamydophila pneumoniae°
Mycobacterium avium°
Mycobacterium chelonae
Mycobacterium intracellulare °
Mycobacterium kansasii°
Mycoplasma pneumoniae
Specie per le quali la resistenza acquisita può rappresentare un problema nell’uso
Microrganismi Gram-positivi aerobici
Staphylococcus aureus (sensibile alla meticillina)
Staphylococcus aureus (resistente alla meticillina)+
Staphylococcus epidermidis
Staphylococcus haemolyticus
Staphylococcus hominis
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae Ω
Microrganismi Gram-negativi aerobici
Helicobacter pylori1
Altri microrganismi
Mycobacterium fortuitum
Specie naturalmente resistenti
Microrganismi Gram-negativi aerobici
Escherichia coli
Klebsiella spp.
Pseudomonas aeruginosa
° Non erano disponibili dati aggiornati al momento della pubblicazione delle tabelle. Si presume che la sensibilità sia quella della letteratura primaria, dei lavori standard e delle raccomandazioni terapeutiche. + In almeno una regione il tasso di resistenza supera il 50%. 1 Tasso di resistenza in pazienti già trattati una volta ≥ 50%. Ω Negli isolati di malattie invasive, il tasso di resistenza è inferiore al 10%. ≈ In almeno una regione il tasso di resistenza supera il 10%.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La somministrazione endovenosa di una singola dose di claritromicina lattobionato per un periodo di 30 minuti ha determinato i seguenti parametri in seguito alla misurazione della claritromicina presente nel plasma:
| Dose di claritromicina (mg) | C (µg/ml) max | t (h) max | T (h) 1/2 | AUC (h.µg/ml) |
| 75 | 1,23 | 0,5 | 2,1 | 2,29 |
| 125 | 1,87 | 0,5 | 2,3 | 3,61 |
| 250 | 4,75 | 0,5 | 2,6 | 11,44 |
Allo stato stazionario, in uno studio condotto su 39 volontari sani dopo la somministrazione endovenosa di claritromicina lattobionato due volte al giorno in seguito alla misurazione della claritromicina presente nel plasma sono stati rilevati i seguenti valori:
| Dose di claritromicina (mg) | Durata dell’infusione (min) | C (µg/ml) max | T (h) 1/2 |
| 125 | 30 | 2,1 | 2,8 |
| 250 | 30 | 3,2 | 3,4 |
| 500 | 60 | 5,5 | 6,3 |
Distribuzione
Il legame proteico della claritromicina nel plasma è del 72% alle concentrazioni di 0,45-4,5 μg/ml. Il grado di legame diminuisce con l’aumentare della concentrazione plasmatica.
Studi sperimentali e studi condotti sull’uomo dimostrano l’eccellente mobilità tissutale del principio attivo. Tranne che nel sistema nervoso centrale (o nel liquido cerebrospinale), in tutti gli altri tessuti esaminati si raggiungono concentrazioni molto più elevate rispetto alle concentrazioni plasmatiche e fino a 10 volte superiori rispetto alle corrispondenti concentrazioni di eritromicina nel tessuto.
Concentrazioni di claritromicina nel tessuto (mg/kg) allo stato stazionario dopo somministrazione orale di 250 mg 2 volte al giorno o 500 mg 2 volte al giorno * Claritromicina:
| 1 ora | 4 ore | 12 ore | |
| Polmone | Non specificata | 17,5 | 3,8 |
| Mucosa nasale | 4,2 | 8,3 | 2,8 |
| Tonsille | 1,8 | 6,7 | 2,6 |
Metabolismo/Eliminazione
La claritromicina è ampiamente metabolizzata, soprattutto attraverso N-demetilazione o ossidazione alla posizione 14 della molecola. L’idrossilazione alla posizione C-14 è stereospecifica. Il principale metabolita plasmatico è il 14-idrossi (R) epimero della claritromicina con concentrazioni di picco di 0,6 μg/ml dopo somministrazione orale di 250 mg di claritromicina due volte al giorno. L’emivita del metabolita è di 5-6 ore. Piccole quantità di descladinosil-claritromicina sono state rilevate nel plasma solamente dopo la somministrazione della massiccia dose orale di 1200 mg di claritromicina.
Negli adulti sani, l’emivita plasmatica della claritromicina dopo la somministrazione orale di 1000 mg al giorno, suddivisi in 2 dosi singole, è stata di 4,5-4,8 ore e, analogamente, 6,9-8,7 ore per il 14idrossi claritromicina.
Il comportamento farmacocinetico non lineare della claritromicina, insieme alla riduzione relativa nella 14-idrossilazione e nella N-demetilazione a dosi più elevate, indica che il metabolismo della claritromicina si satura a dosi elevate.
Le misurazioni con sostanze radioattive dimostrano che l’eliminazione del principio attivo avviene principalmente (70-80%) attraverso le feci. Il 20-30% viene escreto immodificato per via renale.
Anziani Nei pazienti anziani (65-81 anni) sono state osservate concentrazioni plasmatiche di claritromicina più elevate dopo la somministrazione orale di 500 mg di claritromicina due volte al giorno rispetto ai pazienti più giovani (21-29 anni). Dopo la somministrazione della 5º dose, è stata riscontrata una C max di 2,4 μg/ml nel gruppo dei pazienti più giovani e una C di 3,28 μg/ml nel gruppo dei pazienti più max anziani. L’emivita di eliminazione è stata di 4,9 e 7,7 ore, rispettivamente. Lo stesso vale per il metabolita 14-idrossi. Tali differenze possono essere correlate alla riduzione fisiologica della funzionalità renale negli anziani.
Compromissione della funzionalità renale Quando sono stati somministrati per via orale 500 mg di claritromicina due volte al giorno a pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina da 10 a 122 ml/min), i parametri C , C , t e AUC sono risultati più elevati. Dopo 5 giorni di utilizzo, in pazienti con max min 1/2 grave insufficienza renale è stata calcolata una C di 8,3 μg/ml (clearance della creatinina da 10 a 29 max ml/min). Variazioni simili sono state osservate per la cinetica del metabolita 14-idrossi. La maggior parte dei parametri farmacocinetici hanno una chiara correlazione con la clearance della creatinina.
Compromissione della funzionalità epatica Non sono state osservate variazioni nei dati di farmacocinetica della claritromicina e del metabolita 14-idrossi in pazienti con danno epatico lieve correlato all’alcol. Non sono disponibili studi su pazienti con funzionalità epatica gravemente compromessa.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi sugli animali, la tossicità della claritromicina è risultata correlata alla dose e alla durata del trattamento. In tutte le specie, l’organo bersaglio primario è il fegato, in cui sono state osservate lesioni entro 14 giorni nei cani e nelle scimmie. I livelli sistemici di esposizione, correlati a questa tossicità, non sono noti in dettaglio, ma le dosi tossiche (300 mg/kg/die) erano chiaramente superiori alle dosi terapeutiche raccomandate nell’uomo.
Studi in vitro e in vivo hanno dimostrato che la claritromicina non possiede alcun potenziale genotossico.
Non sono stati condotti studi sulla fertilità con somministrazione endovenosa (I.V.) di claritromicina. Studi sulla fertilità e riproduzione nei ratti, per via orale non hanno mostrato effetti avversi.
Studi sulla tossicità embrio-fetale, per via endovenosa, non hanno mostrato alcuna evidenza di tossicità embrio-fetale o teratogenicità a dosaggi tossici per la madre fino a 160 mg/kg/die nei ratti (~ 1,5 volte la Dose Massima Raccomandata nell’Uomo (MRHD) su base mg/m2) e 30 mg/kg/die nei conigli (~ 0,6 volte la MRHD su base mg/m2). Nei conigli, la perdita del feto in utero si è verificata a una dose endovenosa di 33 mg/m2, che è 17 volte inferiore alla MRHD pari a 618 mg/ m2. Studi sulla teratogenicità, con somministrazione orale, in ratti, conigli e scimmie non sono riusciti a dimostrare alcuna teratogenicità da claritromicina alle dosi più elevate testate fino a 1,5, 2,4 e 1,5 volte la MRHD pari a 1 g/die per via orale su base mg/m2 nelle rispettive specie. Tuttavia, uno studio simile su ratti Sprague-Dawley ha indicato una bassa (6%) incidenza di anomalie cardiovascolari che sembravano essere dovute all’espressione spontanea di cambiamenti genetici. Due studi con somministrazione orale nei topi ha rivelato un’incidenza variabile (3-30%) di palatoschisi a dosi pari a 1000 mg/kg/die (~ 5 volte la MRHD pari a 1 g/die per uso orale su base mg/m2). La perdita embrionale è stata osservata nelle scimmie ma solo a livelli di dose chiaramente tossici per le madri.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio idrossido 1N (per la regolazione del pH).
06.2 Incompatibilità
Nessuna nota. Tuttavia, questo medicinale deve essere diluito solo con i diluenti elencati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
Soluzione ricostituita: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a 20-25 °C e per 24 ore a 2-8 °C.
Soluzione ricostituita e diluita: la stabilità chimica e fisica in uso è stata dimostrata per 6 ore a 2025 °C e per 24 ore a 2-8 °C. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/ricostituzione/diluizione non escluda il rischio di contaminazione microbica, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni precedenti all’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e non superano i tempi indicati in precedenza in merito alla stabilità chimica e fisica in uso.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione/diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconcino di vetro tubolare trasparente di tipo I da 15 ml, chiuso con tappo in gomma bromobutilica grigio con due fessure e sigillato con guarnizione in alluminio blu a prova di bambino.
Confezione: 1 flaconcino.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Dopo la ricostituzione la soluzione per infusione deve essere somministrata in una delle vene prossimali più grandi mediante infusione endovenosa di 60 minuti, utilizzando una concentrazione di soluzione di circa 2 mg/ml. La claritromicina non deve essere somministrata come bolo o come iniezione intramuscolare.
Preparazione all’uso
Ricostituzione (fase 1)
Preparare la soluzione iniziale di claritromicina 500 mg aggiungendo 10 ml di acqua sterile per iniezione al flaconcino. Agitare fino allo scioglimento del contenuto del flaconcino. Utilizzare solamente acqua sterile per preparazioni iniettabili poiché altri diluenti possono causare precipitazione durante la ricostituzione. Non usare diluenti contenenti conservanti o sali inorganici. Ogni ml contiene 50 mg di claritromicina.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
Diluizione (fase 2)
La soluzione ricostituita (500 mg di claritromicina in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili) deve essere aggiunta ad almeno 250 ml di uno dei seguenti diluenti prima della somministrazione: destrosio 50 g/ml (5%) in soluzione di Ringer lattato, destrosio 50 mg/ml (5%), Ringer lattato, destrosio 50 mg/ml (5%) in soluzione di 3 mg/ml di cloruro di sodio (0,3%), Normosol-M in destrosio 50 mg/ml (5%), Normosol-R in destrosio 50 mg/ml (5%), destrosio 50 mg/ml (5%) in soluzione di 4,5 mg/ml di cloruro di sodio (0,45%) e 9 mg/ml di cloruro di sodio (0,9%). 1 ml di soluzione per infusione così preparata contiene 2 mg di claritromicina.
Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
IMPORTANTE: PRIMA DELL’USO DEVONO ESSERE COMPLETATE ENTRAMBE LE FASI DI DILUIZIONE (1 e 2).
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Tillomed Italia S.r.l. viale Richard 1, Torre A 20143, Milano Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
048727010 – “500 Mg Polvere Per Concentrato/Soluzione/Infusione” 1 Flaconcino In Vetro Da 15 Ml
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 23 dicembre 2020
DATA DI REVISIONE DEL TESTO
