Daptomicina Tillomed
Daptomicina Tillomed (Daptomicina)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Daptomicina Tillomed: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
01.0 Denominazione del medicinale
Daptomicina Tillomed 350 mg polvere per soluzione iniettabile/per infusione Daptomicina Tillomed 500 mg polvere per soluzione iniettabile/per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Daptomicina Tillomed 350 mg polvere per soluzione iniettabile/per infusione Ogni flaconcino contiene 350 mg di daptomicina. Dopo la ricostituzione con 7 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %), 1 ml contiene 50 mg di daptomicina.
Daptomicina Tillomed 500 mg polvere per soluzione iniettabile/per infusione Ogni flaconcino contiene 500 mg di daptomicina. Dopo la ricostituzione con 10 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %), 1 ml contiene 50 mg di daptomicina.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente “senza sodio”.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per soluzione iniettabile/per infusione Liofilizzato o polvere di colore da giallo pallido a marrone chiaro.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
La daptomicina è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
- Pazienti adulti e pediatrici (da 1 a 17 anni) con infezioni complicate della cute e dei tessuti molli
(cSSTI).
- Pazienti adulti con endocardite infettiva del cuore destro (RIE) da Staphylococcus aureus. Si
raccomanda che la decisione di utilizzare la daptomicina sia presa considerando la sensibilità antibatterica dell’organismo e basata sul parere di un esperto. Vedere paragrafi 4.4 e 5.1.
- Pazienti adulti e pediatrici (da 1 a 17 anni) con batteriemia da Staphylococcus aureus (SAB).
Negli adulti, l’utilizzo nella batteriemia deve essere associato a RIE o a cSSTI, mentre nei pazienti pediatrici, l’utilizzo nella batteriemia deve essere associato a cSSTI.
La daptomicina è attiva solo contro i batteri Gram-positivi (vedere paragrafo 5.1). Nelle infezioni miste, in cui si sospetta la presenza di batteri Gram-negativi e/o di alcuni tipi di batteri anaerobi, la daptomicina deve essere somministrata in concomitanza con uno o più agenti antibatterici appropriati.
Devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Gli studi clinici sui pazienti sono stati condotti somministrando daptomicina mediante infusione della durata di almeno 30 minuti. Non c’è esperienza clinica nei pazienti relativamente alla somministrazione di daptomicina mediante iniezione della durata di 2 minuti. Questo modo di somministrazione è stato studiato solo nei soggetti sani. Tuttavia, se paragonato con le stesse dosi somministrate per infusione endovenosa della durata di 30 minuti, non ci sono state differenze clinicamente significative nella farmacocinetica e nel profilo di sicurezza della daptomicina (vedere anche i paragrafi 4.8 e 5.2).
Posologia
Adulti
- cSSTI senza concomitante SAB: la daptomicina 4 mg/kg viene somministrata una volta ogni 24
ore per 7-14 giorni o fino alla risoluzione dell’infezione (vedere paragrafo 5.1).
- cSSTI con concomitante SAB: la daptomicina 6 mg/kg viene somministrata una volta ogni 24
ore. Per l’adattamento della dose in pazienti con compromissione renale vedere di seguito. Può essere necessario prolungare la durata della terapia per più di 14 giorni, tenendo conto del possibile rischio di complicazioni nel singolo paziente.
- Nota o sospetta RIE da Staphylococcus aureus: la daptomicina 6 mg/kg viene somministrata
una volta ogni 24 ore. Per l’adattamento della dose in pazienti con compromissione renale vedere di seguito. La durata della terapia deve essere in accordo con le raccomandazioni ufficiali disponibili.
La daptomicina viene somministrata per via endovenosa in soluzione di sodio cloruro 0,9 % (vedere paragrafo 6.6). La daptomicina non deve essere usata più di una volta al giorno.
I livelli di creatinfosfochinasi (CPK) devono essere misurati durante il trattamento, al basale e ad intervalli regolari (almeno settimanalmente) (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale La daptomicina viene eliminata principalmente per via renale.
Alla luce della limitata esperienza clinica (vedere la tabella e le sottostanti annotazioni), la daptomicina deve essere utilizzata solo in pazienti adulti con qualsiasi grado di compromissione renale (CrCl < 80 ml/min) quando si considera che il beneficio clinico previsto superi il rischio potenziale. La risposta al trattamento, la funzionalità renale e i livelli di creatinfosfochinasi (CPK) devono essere attentamente monitorati in tutti i pazienti con qualsiasi grado di compromissione renale (vedere anche paragrafi 4.4 e 5.2). Lo schema posologico della daptomicina in pazienti pediatrici con compromissione renale non è stato stabilito.
Adattamenti della dose in pazienti adulti con compromissione renale, sulla base dell’indicazione e della clearance della creatinina
| Indicazione d’uso | Clearance della creatinina | Raccomandazione posologica | Commenti | |
| cSSTI senza SAB | ≥ 30 ml/min | 4 mg/kg una volta al giorno | Vedere paragrafo 5.1 | |
| < 30 ml/min | 4 mg/kg ogni 48 ore | (1, 2) | ||
| RIE o cSSTI associata a SAB | ≥ 30 ml/min | 6 mg/kg una volta al giorno | Vedere paragrafo 5.1 | |
| < 30 ml/min | 6 mg/kg ogni 48 ore | (1, 2) |
cSSTI = infezioni complicate della cute e dei tessuti molli; SAB = batteriemia da S. aureus (1) La sicurezza e l’efficacia dell’adattamento dell’intervallo di dose non sono state valutate in sperimentazioni cliniche controllate e la raccomandazione deriva da studi e da risultati di modelli farmacocinetici (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). (2) Gli stessi adattamenti della dose, derivanti dai dati di farmacocinetica nei volontari, inclusi i risultati dei modelli farmacocinetici, sono raccomandati per pazienti adulti in emodialisi (HD) o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua (CAPD). Quando possibile, la daptomicina deve essere somministrata nei giorni previsti per la dialisi, dopo il completamento della dialisi (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica Non è richiesto alcun adattamento della dose quando la daptomicina viene somministrata ai pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Classe B di Child-Pugh) (vedere paragrafo 5.2). Non vi sono dati disponibili nei pazienti con compromissione epatica grave (Classe C di Child-Pugh). Pertanto è richiesta cautela se la daptomicina viene somministrata a questa tipologia di pazienti.
Pazienti anziani Le dosi raccomandate devono essere somministrate ai pazienti anziani, ad eccezione di quelli che presentano compromissione renale grave (vedere sopra e paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica (da 1 a 17 anni) Gli schemi posologici raccomandati per i pazienti pediatrici sulla base dell’età e dell’indicazione sono mostrati di seguito.
| Gruppo di età | Indicazione | ||||
| cSSTI senza SAB | cSSTI associata a SAB | ||||
| Schema posologico | Durata della terapia | Schema posologico | Durata della terapia | ||
| da 12 a 17 anni | 5 mg/kg, una volta ogni 24 ore, da somministrare per infusione nell’arco di 30 minuti | Fino a 14 giorni | 7 mg/kg, una volta ogni 24 ore, da somministrare per infusione nell’arco di 30 minuti | (1) | |
| da 7 a 11 anni | 7 mg/kg, una volta ogni 24 ore, da somministrare per infusione nell’arco di 30 minuti | 9 mg/kg, una volta ogni 24 ore, da somministrare per infusione nell’arco di 30 minuti | |||
| da 2 a 6 anni | 9 mg/kg, una volta ogni 24 ore, da somministrare per infusione nell’arco di 60 minuti | 12 mg/kg, una volta ogni 24 ore, da somministrare per infusione nell’arco di 60 minuti | |||
| da 1 a < 2 anni | 10 mg/kg, una volta ogni 24 ore, da somministrare per infusione nell’arco di 60 minuti | 12 mg/kg, una volta ogni 24 ore, da somministrare per infusione nell’arco di 60 minuti | |||
| cSSTI = infezioni complicate della cute e dei tessuti molli; SAB = batteriemia da S. aureus; (1) Per la durata minima della terapia con daptomicina per SAB pediatrica, si deve tenere conto del possibile rischio di complicazioni nel singolo paziente. Può essere necessario prolungare la durata della terapia con daptomicina per più di 14 giorni, tenendo conto del possibile rischio di complicazioni nel singolo paziente. Nello studio per SAB pediatrica, la durata media della terapia con daptomicina per e.v era di 12 giorni, con un intervallo da 1 a 44 giorni. La durata della terapia deve essere in accordo con le raccomandazioni ufficiali disponibili. | . |
La daptomicina viene somministrata per via endovenosa in soluzione di sodio cloruro 0,9 % (vedere paragrafo 6.6). La daptomicina non deve essere usata più di una volta al giorno.
I livelli di creatinfosfochinasi (CPK) devono essere misurati durante il trattamento, al basale e a intervalli regolari (almeno settimanalmente) (vedere paragrafo 4.4).
La daptomicina non deve essere somministrata a pazienti pediatrici di età inferiore a un anno per via del rischio di potenziali effetti sui sistemi muscolare, neuromuscolare e/o nervoso (periferico e/o centrale), effetti che sono stati osservati in cani neonati (vedere paragrafo 5.3).
Modo di somministrazione Negli adulti, la daptomicina viene somministrata per infusione endovenosa (vedere paragrafo 6.6) della durata di 30 minuti o per iniezione endovenosa (vedere paragrafo 6.6) della durata di 2 minuti.
Nei pazienti pediatrici di età da 7 a 17 anni, la daptomicina viene somministrata per infusione endovenosa della durata di 30 minuti (vedere paragrafo 6.6). Nei pazienti pediatrici di età da 1 a 6 anni, la daptomicina viene somministrata per infusione endovenosa della durata di 60 minuti (vedere paragrafo 6.6). Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Generali Se dopo l’inizio della terapia con daptomicina viene identificato un focolaio di infezione diverso da cSSTI o RIE, si deve prendere in considerazione l’istituzione di una terapia antibatterica alternativa che si sia dimostrata efficace nel trattamento dello specifico tipo di infezione(i) presente(i).
Reazioni anafilattiche e di ipersensibilità Con la daptomicina sono state segnalate reazioni anafilattiche e di ipersensibilità. Se si verifica una reazione allergica alla daptomicina, si deve interromperne l’uso e istituire una terapia appropriata.
Polmonite Gli studi clinici hanno dimostrato che la daptomicina non è efficace nel trattamento della polmonite. La daptomicina non è quindi indicata nel trattamento della polmonite.
RIE da Staphylococcus aureus I dati clinici sull’uso di daptomicina nel trattamento della RIE da Staphylococcus aureus si limitano a 19 pazienti adulti (vedere “Efficacia clinica negli adulti” al paragrafo 5.1). La sicurezza e l’efficacia della daptomicina nei bambini e negli adolescenti di età al di sotto di 18 anni con endocardite infettiva del cuore destro (RIE) da Staphylococcus aureus non sono state stabilite.
Nei pazienti con infezioni di protesi valvolari o con endocardite infettiva del cuore sinistro da Staphylococcus aureus l’efficacia della daptomicina non è stata dimostrata.
Infezioni profonde I pazienti con infezioni profonde devono essere sottoposti, senza alcun ritardo, a qualsiasi intervento chirurgico necessario (ad es., sbrigliamento, rimozione di dispositivi protesici, intervento di sostituzione valvolare).
Infezioni da enterococchi Non ci sono evidenze sufficienti che consentano di trarre conclusioni sulla possibile efficacia clinica della daptomicina nei confronti di infezioni da enterococchi, compresi Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium. Inoltre, gli schemi posologici di daptomicina che potrebbero essere adeguati per il trattamento di infezioni enterococciche, con o senza batteriemia, non sono stati determinati. Sono stati segnalati fallimenti della terapia con daptomicina nel trattamento di infezioni enterococciche, nella maggior parte dei casi associate a batteriemia. In alcuni casi il fallimento terapeutico è stato associato alla selezione di organismi con ridotta sensibilità o conclamata resistenza alla daptomicina (vedere paragrafo 5.1).
Microrganismi non sensibili L’uso di antibatterici può promuovere l’iperproliferazione di microrganismi non sensibili. Se in corso di terapia si manifesta una sovrainfezione si devono adottare misure appropriate.
Diarrea associata a Clostridioides difficile Con daptomicina è stata riportata diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD) (vedere paragrafo 4.8). In caso di CDAD sospetta o confermata, può essere necessario interrompere l’uso della daptomicina e iniziare un trattamento appropriato, come indicato dal punto di vista clinico.
Interazioni con farmaci e con esami diagnostici Sono stati osservati un falso prolungamento del tempo di protrombina (PT) e l’innalzamento del rapporto internazionale normalizzato (INR) quando venivano utilizzati per il saggio alcuni reagenti di tromboplastina ricombinante (vedere anche paragrafo 4.5).
Creatinfosfochinasi e miopatia Durante la terapia con daptomicina, sono stati riportati aumenti dei livelli plasmatici di creatinfosfochinasi (CPK; isoenzima MM), associati a dolori muscolari e/o debolezza e casi di miosite, mioglobinemia e rabdomiolisi (vedere anche paragrafi 4.5, 4.8 e 5.3). Negli studi clinici, l’aumento marcato della CPK plasmatica a > 5 volte il limite superiore del valore normale (ULN) senza sintomi muscolari si è verificato più comunemente nei pazienti trattati con daptomicina (1,9 %) rispetto a quelli trattati con i farmaci di confronto (0,5 %). Pertanto, si raccomanda di:
- Misurare la CPK plasmatica al basale e, successivamente, ad intervalli regolari (almeno una
volta alla settimana), durante la terapia in tutti i pazienti.
- Misurare la CPK più frequentemente (ad es., ogni 2-3 giorni, almeno durante le prime due
settimane di trattamento), nei pazienti che presentano un rischio più elevato di sviluppare miopatia, ad esempio nei pazienti con compromissione renale di qualsiasi grado (clearance della creatinina < 80 ml/min; vedere anche paragrafo 4.2), compresi quelli in emodialisi o CAPD, e nei pazienti che assumono altri medicinali noti per la loro associazione con la miopatia (ad es., inibitori della HMG-CoA reduttasi, fibrati e ciclosporina).
- Tenere presente che non si può escludere che i pazienti, con valori di CPK che superano di 5
volte il limite superiore del valore normale al basale, possano essere a maggior rischio di ulteriori aumenti in corso di terapia con daptomicina. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si inizia la terapia con daptomicina e, nel caso in cui la daptomicina venga somministrata, questi pazienti devono essere monitorati più frequentemente di una volta alla settimana.
- Non somministrare la daptomicina ai pazienti che stanno assumendo altri medicinali associati a
miopatia, a meno che non si ritenga che il beneficio per il paziente superi il rischio.
- Sottoporre i pazienti ad esami regolari in corso di terapia, per accertare la presenza di eventuali
segni e sintomi che possano essere indicativi di miopatia.
- Monitorare i livelli di CPK ogni 2 giorni nei pazienti in cui insorgono inspiegabilmente dolore,
sensibilità, debolezza e crampi muscolari. La somministrazione della daptomicina deve essere interrotta in presenza di una sintomatologia muscolare inspiegabile se il livello di CPK supera di 5 volte il limite superiore del valore normale.
Neuropatia periferica I pazienti che, durante la terapia con daptomicina, manifestano segni e sintomi indicativi di neuropatia periferica devono essere esaminati e si deve prendere in considerazione l’interruzione del trattamento con daptomicina (vedere paragrafi 4.8 e 5.3). Popolazione pediatrica La daptomicina non deve essere somministrata a pazienti pediatrici di età inferiore ad un anno per il rischio di potenziali effetti sui sistemi muscolare, neuromuscolare e/o nervoso (sia periferico e/o centrale), effetti che sono stati osservati in cani neonati (vedere paragrafo 5.3).
Polmonite eosinofila Sono stati segnalati casi di polmonite eosinofila nei pazienti a cui è stata somministrata daptomicina (vedere paragrafo 4.8). Nella maggior parte dei casi riportati associati a daptomicina, i pazienti hanno sviluppato febbre, dispnea con insufficienza respiratoria ipossica e infiltrati polmonari diffusi o polmonite in via di organizzazione. La maggior parte dei casi si è verificata dopo oltre 2 settimane di trattamento con daptomicina ed è migliorata dopo interruzione della daptomicina e inizio di terapia steroidea. Dopo una ri-esposizione sono state riportate recidive di polmoniti eosinofile. I pazienti che sviluppano questi segni e sintomi durante il trattamento con daptomicina devono essere sottoposti ad una tempestiva valutazione medica, comprensiva, se appropriato, di lavaggio broncoalveolare per escludere altre cause (ad es., infezioni batteriche, infezioni micotiche, parassiti, altri medicinali). Il trattamento con daptomicina deve essere immediatamente interrotto e, ove appropriato, si deve iniziare il trattamento con steroidi per via sistemica.
Reazioni avverse cutanee severe Con l’uso di daptomicina sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (Severe cutaneous adverse reactions, SCARs) comprese la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) ed l’eruzione cutanea vescicolo-bollosa con o senza coinvolgimento della membrana mucosa (sindrome di Stevens-Johnson (Stevens-Johnson Syndrome, SJS) o necrolisi epidermica tossica (Toxic Epidermal Necrolysis, TEN)), che possono essere pericolose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati su segni e sintomi delle reazioni cutanee gravi e devono essere monitorati attentamente. Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, l’uso della daptomicina deve essere immediatamente interrotto e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato una reazione avversa cutanea grave con l’uso di daptomicina, in questo paziente il trattamento con daptomicina non deve essere ripreso in nessun momento.
Nefrite tubulo-interstiziale Nell’esperienza post-marketing, con daptomicina è stata riportata nefrite tubulo-interstiziale (tubulointerstitial nephritis TIN). I pazienti che manifestano febbre, eruzione cutanea, eosinofilia e/o compromissione renale nuova o in peggioramento durante il trattamento con daptomicina devono essere sottoposti a valutazione medica. Se si sospetta una TIN, l’uso di daptomicina deve essere prontamente interrotto e devono essere presi in considerazione trattamento e/o misure appropriati.
Compromissione renale Sono stati segnalati casi di compromissione renale durante il trattamento con daptomicina. La presenza di compromissione renale grave può, di per sé, anche predisporre il paziente all’aumento dei livelli di daptomicina che, a sua volta, può aumentare il rischio di insorgenza di miopatia (vedere punti precedenti).
Nei pazienti adulti con clearance della creatinina < 30 ml/min, è necessario modificare l’intervallo tra le dosi di daptomicina (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La sicurezza e l’efficacia della modifica dell’intervallo tra le dosi non sono state valutate in sperimentazioni cliniche controllate e la raccomandazione si basa principalmente su dati di modelli farmacocinetici. La daptomicina deve essere somministrata solo a questa tipologia di pazienti, quando si ritiene che il beneficio clinico previsto superi il rischio potenziale.
Prima di iniziare la terapia con daptomicina, si consiglia cautela nella somministrazione di daptomicina ai pazienti che presentano già un certo grado di compromissione renale (clearance della creatinina < 80 ml/min). Si consiglia il monitoraggio regolare della funzionalità renale (vedere anche paragrafo 5.2). Inoltre, si consiglia il monitoraggio della funzionalità renale anche nel caso di somministrazione concomitante di agenti potenzialmente nefrotossici, a prescindere dallo stato della funzionalità renale preesistente (vedere anche paragrafo 4.5).
Nei pazienti pediatrici con compromissione renale, lo schema posologico della daptomicina non è stato stabilito.
Obesità Nei soggetti obesi con un indice di massa corporea (Body Mass Index, BMI) > 40 kg/m2, ma con una clearance della creatinina > 70 ml/min, l’AUC della daptomicina è risultata significativamente più 0-∞ elevata (media superiore del 42 %) rispetto all’identico gruppo di controllo di non obesi. I dati sulla sicurezza e l’efficacia della daptomicina nei pazienti molto obesi sono limitati, e quindi si raccomanda cautela nel suo uso. Tuttavia, attualmente non esistono evidenze della necessità di ridurre la dose (vedere paragrafo 5.2).
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Il metabolismo della daptomicina non è mediato, o lo è in misura lieve, dal citocromo P450 (CYP450). È improbabile che la daptomicina possa inibire o indurre il metabolismo di medicinali metabolizzati dal sistema P450.
Gli studi di interazione di daptomicina sono stati condotti con aztreonam, tobramicina, warfarin e probenecid. La daptomicina non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di warfarin o di probenecid, né questi medicinali hanno alterato la farmacocinetica della daptomicina. La farmacocinetica della daptomicina non è stata significativamente alterata dall’aztreonam.
Sebbene siano state osservate piccole variazioni della farmacocinetica di daptomicina e tobramicina quando co-somministrate mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti, usando una dose di daptomicina di 2 mg/kg, tali variazioni non sono risultate statisticamente significative. Alle dosi approvate di daptomicina, l’interazione tra daptomicina e tobramicina non è nota. Si raccomanda cautela quando la daptomicina è co-somministrata con tobramicina.
L’esperienza relativa alla somministrazione concomitante di daptomicina e warfarin è limitata. Non sono stati condotti studi sulla daptomicina con anticoagulanti diversi dal warfarin. L’attività anticoagulante nei pazienti che ricevono daptomicina e warfarin deve essere monitorata sin dall’inizio e per diversi giorni dopo che è stata istituita la terapia con daptomicina.
L’esperienza relativa alla somministrazione concomitante della daptomicina e altri medicinali che possono scatenare la miopatia (ad es., inibitori dell’HGM-CoA reduttasi) è limitata. Tuttavia, nei pazienti adulti che assumevano uno di questi medicinali contemporaneamente a daptomicina, sono stati osservati alcuni casi di marcato innalzamento dei livelli di CPK e di rabdomiolisi. Si raccomanda di sospendere temporaneamente, durante il trattamento con daptomicina, se possibile, l’uso degli altri medicinali associati a miopatia, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio. Qualora la co-somministrazione non possa essere evitata, i livelli di CPK devono essere misurati con frequenza superiore ad una volta alla settimana e i pazienti devono essere monitorati attentamente per accertare l’eventuale presenza di segni o sintomi indicativi di miopatia. Vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.3.
Considerato che la daptomicina viene eliminata principalmente per filtrazione renale, i livelli plasmatici possono risultare aumentati durante la co-somministrazione di medicinali che riducono la filtrazione renale (ad es., FANS ed inibitori della COX-2). È inoltre possibile che si verifichi un’interazione farmacodinamica durante la co-somministrazione, causata da effetti renali aggiuntivi. Pertanto, è richiesta cautela nella co-somministrazione della daptomicina e di qualsiasi altro medicinale, noto per la capacità di ridurre la filtrazione renale. Durante la sorveglianza post-marketing, sono stati segnalati casi di interferenza tra la daptomicina e particolari reagenti impiegati in alcuni saggi per determinare il tempo di protrombina/rapporto di normalizzazione internazionale (PT/INR). Tale interferenza ha provocato un falso prolungamento del PT e un aumento dell’INR. Qualora vengano osservate anomalie inspiegabili nel PT/INR dei pazienti in terapia con daptomicina, deve essere presa in considerazione una possibile interazione in vitro con il test di laboratorio. La possibilità di risultati errati può essere minimizzata posticipando il più possibile il prelievo dei campioni per gli esami del PT e l’INR fino a quando la concentrazione di daptomicina nel plasma è ai livelli più bassi (vedere paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza Per la daptomicina non sono disponibili dati clinici relativi alla gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale, parto o sviluppo post-natale (vedere paragrafo 5.3).
La daptomicina non deve essere usata durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità, ossia solo se il beneficio atteso superi il possibile rischio.
Allattamento In uno studio su un singolo caso nell’uomo, la daptomicina è stata somministrata per via endovenosa, ogni giorno per 28 giorni, ad una madre che allattava con latte materno, ad una dose di 500 mg/die e al 27° giorno sono stati raccolti campioni del latte della paziente nell’arco delle 24 ore. La più alta concentrazione di daptomicina misurata nel latte materno è risultata essere 0,045 µg/ml, che corrisponde ad una concentrazione bassa. Pertanto, sino a quando non si avrà una maggiore esperienza, l’allattamento con latte materno deve essere interrotto quando la daptomicina viene somministrata a donne che allattano.
Fertilità Per la daptomicina non sono disponibili dati clinici relativi alla fertilità. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.
Sulla base delle segnalazioni di reazioni avverse da farmaco, si ritiene improbabile che la daptomicina induca effetti sulla capacità di guidare e sull’uso di macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Negli studi clinici, la daptomicina è stata somministrata a 2.011 soggetti adulti. Nell’ambito di tali studi, 1.221 soggetti hanno ricevuto una dose giornaliera di 4 mg/kg, di questi 1.108 erano pazienti e 113 volontari sani; 460 soggetti ricevevano una dose giornaliera di 6 mg/kg, di questi 304 erano pazienti e 156 volontari sani. Negli studi pediatrici, 372 pazienti hanno ricevuto daptomicina, di questi 61 hanno ricevuto una dose singola e 311 hanno ricevuto un regime terapeutico per cSSTI o SAB (le dosi giornaliere variavano da 4 mg/kg a 12 mg/kg). Sono state riportate reazioni avverse (ossia quelle considerate dallo sperimentatore possibilmente, probabilmente o sicuramente correlate al medicinale) con frequenze simili per daptomicina e per gli schemi posologici di confronto.
Le reazioni avverse riportate più frequentemente (frequenza comune (≥ 1/100, < 1/10)) sono: infezioni micotiche, infezioni delle vie urinarie, infezione da Candida, anemia, ansia, insonnia, capogiro, cefalea, ipertensione, ipotensione, dolore gastrointestinale e addominale, nausea, vomito, stipsi, diarrea, flatulenza, meteorismo e distensione, esami di funzionalità epatica anormali (aumento di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) o fosfatasi alcalina (ALP)), eruzione cutanea, prurito, dolore degli arti, aumento della creatinfosfochinasi (CPK) sierica, reazioni in sede di infusione, piressia, astenia.
Reazioni avverse riportate meno frequentemente, ma più gravi, comprendono reazioni di ipersensibilità, polmonite eosinofila (che occasionalmente si presenta come polmonite in via di organizzazione), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), angioedema e rabdomiolisi.
Tabella delle reazioni avverse Sono state riportate le seguenti reazioni avverse durante la terapia e il follow-up, con frequenza corrispondente a molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); rara (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto rara (< 1/10.000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili):
All’interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1 Reazioni avverse da studi clinici e da segnalazioni successive all’immissione in commercio
| Classificazione per | Frequenza | Reazioni avverse | |||||||||||
| sistemi e organi | |||||||||||||
| Infezioni ed infestazioni | Comune: | Infezioni micotiche, infezioni delle vie urinarie, infezione da | |||||||||||
| Candida | |||||||||||||
| Non comune | : | Fungemia | |||||||||||
| Non nota *: | Diarrea associata a | Clostridioides difficile** | |||||||||||
| Patologie del sistema | Comune: | Anemia | |||||||||||
| emolinfopoietico | |||||||||||||
| Trombocitemia, eosinofilia, aumento dell’INR (rapporto | |||||||||||||
| Non comune | : | ||||||||||||
| internazionale normalizzato), leucocitosi | |||||||||||||
| Raro: | Prolungamento del PT (tempo di protrombina) | ||||||||||||
| Non nota*: | Trombocitopenia | ||||||||||||
| Disturbi del sistema | Non nota*: | Ipersensibilità**, riportata attraverso segnalazioni isolate | |||||||||||
| immunitario | spontanee comprendenti, ma non limitate a angioedema, | ||||||||||||
| eosinofilia polmonare, sensazione di gonfiore orofaringeo, | |||||||||||||
| anafilassi**, reazioni all’infusione che comprendono i | |||||||||||||
| seguenti sintomi: tachicardia, respiro sibilante, piressia, | |||||||||||||
| brividi febbrili, rossore sistemico, vertigini, sincope e sapore | |||||||||||||
| metallico | |||||||||||||
| Disturbi del metabolismo e | Non comune | : | Appetito ridotto, iperglicemia, squilibrio elettrolitico | ||||||||||
| della nutrizione | |||||||||||||
| Disturbi psichiatrici | Comune: | Ansia, insonnia | |||||||||||
| Patologie del sistema nervoso Comune: | Comune: | Capogiro, cefalea | |||||||||||
| Parestesia, patologie del gusto, tremore, irritazione oculare | |||||||||||||
| Non comune | : | ||||||||||||
| Non nota*: | Neuropatia periferica** | ||||||||||||
| Patologie dell’orecchio e del | Non comune | : | Vertigini | ||||||||||
| labirinto | |||||||||||||
| Patologie cardiache | Non comune | : | Tachicardia sopraventricolare, extrasistole | ||||||||||
| Patologie vascolari | Comune: | Ipertensione, ipotensione | |||||||||||
| Non comune | : | Vampate | |||||||||||
| Patologie respiratorie, | Non nota*: | Polmonite eosinofìla1**, tosse | |||||||||||
| toraciche e mediastiniche |
| Patologie gastrointestinali Comune: | Dolore gastrointestinale e addominale, nausea, vomito, stips | i, | |||||||||||||
| diarrea, flatulenza, meteorismo e distensione | |||||||||||||||
| Non comune | : | Dispepsia, glossite | |||||||||||||
| Patologie epatobiliari Comune: | Comune: | Esami di funzionalità epatica anormali2 (aumento di alanina | |||||||||||||
| aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) o | |||||||||||||||
| fosfatasi alcalina (ALP)) | |||||||||||||||
| Raro: | Ittero | ||||||||||||||
| Patologie della cute e del | Comune: | Eruzione cutanea, prurito | |||||||||||||
| tessuto sottocutaneo | Non comune: | Orticaria | |||||||||||||
| Non nota*: | Pustolosi esantematica acuta generalizzata ( | Acute | |||||||||||||
| generalised exanthematous pustulosis, AGEP), | reazione da | ||||||||||||||
| farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)**, | |||||||||||||||
| eruzione cutanea vescicolo-bollosa con o senza | |||||||||||||||
| coinvolgimento della membrana mucosa (SJS o TEN)** | |||||||||||||||
| Patologie del sistema | Comune: | Dolore agli arti, aumento della creatinfosfochinasi (CPK)2 | |||||||||||||
| muscoloscheletrico e del | sierica | ||||||||||||||
| tessuto connettivo | |||||||||||||||
| Non comune | : | Miosite, aumento della mioglobina, debolezza muscolare, | |||||||||||||
| dolore muscolare, artralgia, aumento della lattato | |||||||||||||||
| deidrogenasi (LDH) sierica, crampi muscolari | |||||||||||||||
| Non nota*: | Rabdomiolisi3 ** | ||||||||||||||
| Patologie renali e urinarie Non comune: | Non comune: | Compromissione renale, compresa l’insufficienza renale, | |||||||||||||
| aumento della creatinina sierica | |||||||||||||||
| Non nota*: | N efrite tubulo-interstiziale (TIN)** | ||||||||||||||
| Patologie dell’apparato | Non comune: | ||||||||||||||
| riproduttivo e della mammella | |||||||||||||||
| Patologie generali e Comune: | Reazioni in sede di infusione, piressia, astenia | ||||||||||||||
| condizioni relative alla sede di Non comune: | Stanchezza, dolore |
* sommSinuilsltar abzaiosnee d elle segnalazioni post-marketing. Dal momento che queste reazioni sono segnalate spontaneamente da una popolazione di dimensione incerta, non è possibile definire in modo affidabile la loro frequenza, che è quindi classificata come non nota. ** Vedere paragrafo 4.4. 1 Sebbene l’esatta incidenza della polmonite eosinofila associata a daptomicina non sia nota, attualmente il numero di segnalazioni spontanee è molto basso (< 1/10.000). 2 In alcuni casi di miopatia accompagnata da innalzamento della CPK e sintomi muscolari, i pazienti presentavano anche un aumento delle transaminasi, probabilmente correlato agli effetti muscolo-scheletrici. Nella maggior parte dei casi, l’aumento delle transaminasi presentava una tossicità di Grado 1-3 e si risolveva dopo la sospensione del trattamento. 3 Laddove erano disponibili i dati clinici dei pazienti per una valutazione, circa il 50 % dei casi si è manifestato in pazienti con compromissione renale preesistente o in quelli che ricevevano una terapia concomitante con medicinali noti per provocare la rabdomiolisi.
I dati sulla sicurezza della somministrazione di daptomicina mediante iniezione endovenosa della durata di 2 minuti derivano da due studi di farmacocinetica condotti su volontari adulti sani. Sulla base dei risultati di questi studi, entrambi i metodi di somministrazione della daptomicina, l’iniezione endovenosa della durata di 2 minuti e l’infusione endovenosa della durata di 30 minuti, hanno mostrato profili simili di sicurezza e tollerabilità. Non ci sono state differenze rilevanti nella tollerabilità locale o nella natura e frequenza delle reazioni avverse.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni- Codice campo modificato reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio, si consiglia una terapia di supporto. La daptomicina viene eliminata lentamente dall’organismo mediante emodialisi (circa il 15 % della dose somministrata viene eliminata nell’arco di 4 ore) o attraverso dialisi peritoneale (circa l’11 % della dose somministrata viene eliminata nell’arco di 48 ore).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Antibatterici per uso sistemico, Altri antibatterici, codice ATC:
J01XX09
Meccanismo d’azione La daptomicina è un prodotto naturale lipopeptidico ciclico, attivo solo contro i batteri Gram-positivi.
Il meccanismo d’azione coinvolge il legame (in presenza di ioni calcio) alle membrane delle cellule batteriche sia nella fase di crescita che in quella stazionaria, provocandone la depolarizzazione e portando alla rapida inibizione della sintesi di proteine, DNA e RNA. Questa azione porta alla morte della cellula batterica con lisi cellulare trascurabile.
Rapporto PK/PD In modelli animali, la daptomicina mostra una rapida azione battericida concentrazione dipendente contro gli organismi Gram-positivi in vitro e in vivo. Nei modelli animali, l’AUC/MIC e la C /MIC max si correlano all’efficacia e alla prevista attività battericida in vivo a dosi singole equivalenti nell’uomo adulto, alle dosi giornaliere di 4 mg/kg e di 6 mg/kg.
Meccanismi di resistenza Sono stati segnalati ceppi con una ridotta sensibilità alla daptomicina, specialmente durante il trattamento di pazienti con infezioni difficili da trattare e/o dopo somministrazione per periodi prolungati. In particolare, in pazienti con infezioni da Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis o Enterococcus faecium, compresi pazienti con batteriemia, sono stati riportati casi di fallimento terapeutico che sono stati correlati alla selezione di organismi con sensibilità ridotta o resistenza conclamata durante la terapia con daptomicina. Il(i) meccanismo(i) di resistenza alla daptomicina non è (sono) completamente chiarito(i).
Breakpoint Il breakpoint di concentrazione minima inibente (MIC) stabilito dall’EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) per stafilococchi e streptococchi (ad eccezione di S. pneumoniae) sono: Sensibile ≤ 1 mg/l e Resistente > 1 mg/l.
Sensibilità La prevalenza della resistenza può variare per aree geografiche e nel tempo per specie selezionate, per cui è opportuno disporre di dati locali sulla resistenza, in particolare nel trattamento delle infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe richiedere il parere di esperti quando la prevalenza locale della resistenza è tale da rendere discutibile l’utilità dell’agente, almeno per alcuni tipi di infezione.
| Specie comunemente sensibili | |
| Staphylococcus aureus * | |
| Staphylococcus haemolyticus | |
| Stafilococchi coagulasi-negativi | |
| Streptococcus agalactiae* | |
| Streptococcus dysgalactiae sottospecie equisimilis* |
| Streptococcus pyogenes* | |
| Streptococchi di gruppo G | |
| Clostridium perfringens | |
| Peptostreptococcus spp | |
| Organismi intrinsecamente resistenti | |
| Organismi Gram-negativi |
* negli studi clinici denota le specie contro le quali si ritiene che l’attività sia stata dimostrata in modo soddisfacente.
Efficacia clinica negli adulti In due sperimentazioni cliniche sulle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli negli adulti, il 36 % dei pazienti trattati con daptomicina ha soddisfatto i criteri della sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS). Il tipo più comune di infezione trattata era l’infezione delle lesioni (38 % dei pazienti), mentre il 21 % presentava ascessi maggiori. Nel decidere se utilizzare la daptomicina, devono essere prese in considerazione queste limitazioni nella popolazione di pazienti trattata.
In uno studio clinico randomizzato controllato, condotto in aperto su 235 pazienti adulti con batteriemia da Staphylococcus aureus (ossia almeno una coltura ematica positiva per Staphylococcus aureus prima di ricevere la prima dose), 19 pazienti su 120, trattati con daptomicina, ha soddisfatto i criteri per RIE. Di questi 19 pazienti, 11 erano infetti da Staphylococcus aureus sensibile alla meticillina e 8 da Staphylococcus aureus resistente alla meticillina. Le percentuali di successo nei pazienti con RIE sono descritte nella tabella sottostante.
| Popolazione | Daptomicina | Confronto | Differenze nel successo | |
| n/N (%) | n/N (%) | Tasso (IC 95 %) | ||
| Popolazione ITT (iniziale da trattare, intention to treat) | ||||
| RIE | 8/19 (42,1 %) | 7/16 (43,8 %) | -1,6 % (-34,6; 31,3) | |
| Popolazione PP (per protocollo) | ||||
| RIE | 6/12 (50,0 %) | 4/8 (50,0 %) | 0,0 % (-44,7; 44,7) |
L’insuccesso del trattamento a causa di infezioni da Staphylococcus aureus persistenti o recidivanti è stato osservato in 19/120 pazienti (15,8 %) trattati con daptomicina, in 9/53 pazienti (16,7 %) trattati con vancomicina e in 2/62 pazienti (3,2 %) trattati con penicillina semisintetica antistafilococcica. Nell’ambito di questi fallimenti, sei pazienti trattati con daptomicina ed un paziente trattato con vancomicina erano infetti da Staphylococcus aureus e avevano sviluppato un aumento della MIC di daptomicina durante o successivamente alla terapia (vedere sopra “Meccanismi di resistenza”). La maggior parte dei pazienti per i quali la terapia non ha avuto successo a causa di infezione da Staphylococcus aureus persistente o recidivante, presentavano infezione profonda e non erano stati sottoposti ai necessari interventi chirurgici.
Efficacia clinica nei pazienti pediatrici La sicurezza e l’efficacia della daptomicina sono state valutate in pazienti pediatrici di età compresa fra 1 e 17 anni (Studio DAP-PEDS-07-03) con cSSTI causata da patogeni Gram positivi. I pazienti sono stati arruolati, con un approccio graduale, in gruppi di età ben definiti e trattati con dosi etàdipendenti una volta al giorno per un massimo di 14 giorni, come segue:
- Gruppo di età 1 (n=113): da 12 a 17 anni trattati con daptomicina alla dose di 5 mg/kg o con
terapia standard di confronto (Standard-Of-Care, SOC);
- Gruppo di età 2 (n=113): da 7 a 11 anni trattati con daptomicina alla dose di 7 mg/kg o con
SOC;
- Gruppo di età 3 (n=125): da 2 a 6 anni trattati con daptomicina alla dose di 9 mg/kg o con SOC;
- Gruppo di età 4 (n=45): da 1 a < 2 anni trattati con daptomicina alla dose di 10 mg/kg o con
SOC. L’obiettivo primario dello Studio DAP-PEDS-07-03 era la valutazione della sicurezza del trattamento. Gli obiettivi secondari comprendevano una valutazione di efficacia di dosi età-dipendenti di daptomicina somministrata per via endovenosa rispetto alla terapia standard. Il principale endpoint di efficacia era l’esito clinico alla valutazione della cura (TOC) definito dallo sponsor, rilevato da un medico in cieco. Nello studio è stato trattato un totale di 389 soggetti, inclusi 256 soggetti che avevano ricevuto daptomicina e 133 soggetti che avevano ricevuto la terapia standard. In tutte le popolazioni le percentuali di successo clinico erano comparabili tra i bracci di trattamento con daptomicina e SOC, supportando l’analisi di efficacia primaria nella popolazione ITT.
Riassunto dell’esito clinico alla TOC definito dallo sponsor:
Successo clinico nel cSSTI pediatrico Daptomicina Confronto n/N (%) n/N (%) differenza % Popolazione iniziale da trattare (Intent- 227/257 114/132 to-treat) (88,3 %) (86,4 %) 2,0 Popolazione iniziale da trattare (Intent-to-treat) 186/210 92/105 modificata (88,6 %) (87,6 %) 0,9 204/207 Valutabile clinicamente (98,6 %) 99/99 (100 %) -1,5 164/167 Valutabile microbiologicamente (ME) (98,2 %) 78/78 (100 %) -1,8
Inoltre, il tasso di risposta terapeutica complessiva è stato simile nei bracci di trattamento con daptomicina e SOC per le infezioni da MRSA, MSSA e Streptococcus pyogenes (vedere tabella di seguito; popolazione ME); i tassi di risposta per questi patogeni comuni sono stati > 94 % per entrambi i bracci di trattamento.
Riassunto della risposta terapeutica complessiva per tipo di patogeno al basale (popolazione ME):
| Patogeno | Tasso di successoa complessivo nel cSSTI pediatrico n/N (%) | |
| Daptomicina | Confronto | |
| Staphylococcus aureus meticillino sensibile (MSSA) | 68/69 (99 %) | 28/29 (97 %) |
| Staphylococcus aureus meticillino resistente (MRSA) | 63/66 (96 %) | 34/34 (100 %) |
| Streptococcus pyogenes | 17/18 (94 %) | 5/5 (100 %) |
a I soggetti che hanno raggiunto il successo clinico (Risposta Clinica di “Cura” o “Migliorata”) e il successo microbiologico (risposta a livello di patogeno di “Eradicato” o “Presunto eradicato”) sono classificati come successo terapeutico complessivo.
La sicurezza e l’efficacia della daptomicina sono state valutate in pazienti pediatrici di età compresa fra 1 e 17 anni (Studio DAP-PEDBAC-11-02) con batteriemia causata da Staphylococcus aureus. I pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 2:1 nei seguenti gruppi di età e trattati con dosi etàdipendenti una volta al giorno per un massimo di 42 giorni, come segue:
- Gruppo di età 1 (n=21): da 12 a 17 anni trattati con daptomicina alla dose di 7 mg/kg o con SOC
di confronto;
- Gruppo di età 2 (n=28): da 7 a 11 anni trattati con daptomicina alla dose di 9 mg/kg o con SOC;
- Gruppo di età 3 (n=32): da 1 a 6 anni trattati con daptomicina alla dose di 12 mg/kg o con SOC.
L’obiettivo primario dello Studio DAP-PEDBAC-11-02 era la valutazione della sicurezza della daptomicina per via endovenosa versus gli antibiotici SOC. Gli obiettivi secondari comprendevano:
esito clinico sulla base della valutazione della risposta clinica da parte dello sperimentatore in cieco (successo [cura, migliorata], fallimento o non valutabile) alla Visita TOC; e risposta microbiologica (successo, fallimento o non valutabile) sulla base della valutazione al basale della TOC del patogeno infettante.
Nello studio è stato trattato un totale di 81 soggetti, inclusi 55 soggetti che avevano ricevuto daptomicina e 26 soggetti che avevano ricevuto la terapia standard. Nello studio non sono stati arruolati pazienti di età da 1 a <2 anni. In tutte le popolazioni le percentuali di successo clinico erano paragonabili tra i bracci di trattamento con daptomicina versus SOC.
Riassunto dell’esito clinico in cieco definito dal Valutatore alla TOC:
Successo clinico nel SAB pediatrico Daptomicina Confronto n/N (%) n/N (%) differenza % Popolazione iniziale da trattare (Intent-totreat) modificata (MITT) 46/52 (88,5 %) 19/24 (79,2 %) 9,3 % Popolazione iniziale da trattare (Intent-totreat) modificata microbiologicamente (mMITT) 45/51 (88,2 %) 17/22 (77,3 %) 11,0 % Valutabile clinicamente (CE) 36/40 (90,0 %) 9/12 (75,0 %) 15,0 %
L’esito microbiologico alla TOC nei bracci di trattamento con daptomicina e SOC per infezioni causate da MRSA e MSSA è mostrato nella tabella sottostante (popolazione mMITT).
| Patogeno | Tasso di successo microbiologico nel SAB pediatrico n/N (%) | |
| Daptomicina | Confronto | |
| Staphylococcus aureus meticillino-sensibile (MSSA) | 43/44 (97,7 %) | 19/19 (100,0 %) |
| Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA) | 6/7 (85,7 %) | 3/3 (100,0 %) |
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica della daptomicina è generalmente lineare ed indipendente dal tempo a dosi comprese tra 4 e 12 mg/kg somministrate nei volontari adulti sani in dose singola giornaliera mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti per un periodo fino a 14 giorni. Le concentrazioni allo stato stazionario (steady state) vengono raggiunte alla terza dose giornaliera.
Nell’intervallo delle dosi terapeutiche approvate da 4 a 6 mg/kg, la daptomicina somministrata mediante iniezione endovenosa della durata di 2 minuti ha mostrato anche una farmacocinetica proporzionale alla dose. Nei soggetti adulti sani si è riscontrata una esposizione paragonabile (AUC e C ) dopo somministrazione di daptomicina per iniezione endovenosa della durata di 2 minuti o per max infusione endovenosa della durata di 30 minuti.
Gli studi su animali hanno dimostrato che, dopo somministrazione orale, la daptomicina non viene assorbita in misura significativa.
Distribuzione Nei soggetti adulti sani, il volume di distribuzione allo stato stazionario (steady state) della daptomicina è risultato di circa 0,1 l/kg ed indipendente dalla dose. Nei ratti, gli studi di distribuzione tissutale hanno evidenziato che, dopo somministrazione di una dose singola o di dosi multiple, la daptomicina sembra attraversare solo in minima parte la barriera ematoencefalica e placentare. La daptomicina si lega reversibilmente alle proteine plasmatiche umane in maniera indipendente dalla concentrazione. Nei volontari adulti sani e nei pazienti adulti trattati con daptomicina, il legame con le proteine era in media pari al 90 %, compresi i soggetti con compromissione renale.
Biotrasformazione Negli studi in vitro, la daptomicina non è stata metabolizzata dagli enzimi microsomiali epatici umani. Gli studi in vitro con epatociti umani indicano che la daptomicina non inibisce e non induce l’attività delle seguenti isoforme del citocromo P450 umano: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1e 3A4. È improbabile che la daptomicina possa inibire o indurre il metabolismo di medicinali metabolizzati dal sistema P450.
Dopo infusione con daptomicina-14C in adulti sani, la radioattività plasmatica è risultata simile alla concentrazione determinata con la titolazione microbiologica. Nelle urine sono stati rilevati metaboliti inattivi, determinati mediante la differenza tra le concentrazioni radioattive totali e le concentrazioni microbiologicamente attive. In un altro studio, nessun metabolita è stato osservato nel plasma, mentre nelle urine sono state rilevate piccole quantità di tre metaboliti ossidativi e di un composto non identificato. Il sito del metabolismo non è stato identificato.
Eliminazione La daptomicina viene escreta principalmente per via renale. Nell’uomo, la somministrazione concomitante di probenecid e daptomicina non ha effetti sulla farmacocinetica della daptomicina; questa osservazione suggerisce la bassa o assente secrezione tubulare della daptomicina.
A seguito di somministrazione endovenosa, la clearance plasmatica della daptomicina è di circa 7-9 ml/h/kg, mentre la sua clearance renale è di 4-7 ml/h/kg.
In uno studio sull’equilibrio di massa con l’uso di materiale radiomarcato, il 78 % della dose somministrata è stato rilevato dalle urine sulla base della radioattività totale, mentre il recupero urinario della daptomicina immodificata era di circa il 50 % della dose. Circa il 5 % del radio marcatore somministrato è stato escreto nelle feci.
Popolazioni speciali
Anziani Nei soggetti anziani (età ≥ 75 anni), dopo somministrazione di una dose singola per via endovenosa di 4 mg/kg di daptomicina mediante infusione della durata di 30 minuti, la clearance totale media della daptomicina è risultata inferiore di circa il 35 % e la media dell’AUC superiore di circa il 58 % 0-∞ rispetto a quelle nei soggetti giovani sani (età compresa tra 18 e 30 anni). Non ci sono state differenze nella C . Molto probabilmente le differenze riscontrate sono dovute alla normale riduzione della max funzionalità renale che si osserva nella popolazione anziana.
Non è richiesto un adattamento della dose sulla base della sola età. Tuttavia, si deve valutare la funzionalità renale e la dose deve essere ridotta se vi sia evidenza di compromissione renale grave.
Bambini e adolescenti (età da 1 a 17 anni) Nei soggetti pediatrici, la farmacocinetica della daptomicina è stata valutata in 3 studi farmacocinetici a dose singola. Dopo una singola dose di 4 mg/kg di daptomicina, la clearance totale normalizzata sulla base del peso e l’emivita di eliminazione della daptomicina in adolescenti (12-17 anni) con infezione da Gram positivi sono risultate simili rispetto agli adulti. In bambini di età compresa tra 711 anni con infezione da Gram positivi, dopo una singola dose di 4 mg/kg di daptomicina, la clearance totale della daptomicina è risultata superiore rispetto che negli adolescenti, mentre l’emivita di eliminazione è risultata più breve. In bambini di età compresa tra 2-6 anni, dopo una singola dose di 4, 8 o 10 mg/kg di daptomicina, la clearance totale e l’emivita di eliminazione della daptomicina sono risultate simili a dosi differenti; la clearance totale è risultata superiore e l’emivita di eliminazione è risultata più breve rispetto che negli adolescenti. In bambini di età compresa tra 13-24 mesi, dopo una singola dose di 6 mg/kg di daptomicina, la clearance e l’emivita di eliminazione della daptomicina sono risultate simili a quelle dei bambini di età compresa tra 2-6 anni che avevano ricevuto una singola dose di 4-10 mg/kg. I risultati di questi studi mostrano che, nei pazienti pediatrici, le esposizioni (AUC) alle varie dosi sono generalmente inferiori, a dosi comparabili, con quelle degli adulti.
Pazienti pediatrici con cSSTI È stato condotto uno studio di fase 4 (DAP-PEDS-07-03) per valutare la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica della daptomicina in pazienti pediatrici (da 1 a 17 anni, inclusi) con cSSTI causata da patogeni Gram-positivi. La farmacocinetica di daptomicina nei pazienti di questo studio è riassunta nella Tabella 2. Dopo la somministrazione di dosi multiple e dopo l’adattamento posologico sulla base del peso corporeo e dell’età, l’esposizione alla daptomicina è risultata simile tra i diversi gruppi di età. I livelli di esposizioni plasmatiche raggiunti con queste dosi sono risultati coerenti con quelli raggiunti nello studio sul cSSTI nell’adulto (dopo una dose giornaliera di 4 mg/kg negli adulti).
Tabella 2 Media (Deviazione Standard) dei valori di farmacocinetica della daptomicina in pazienti pediatrici con cSSTI (da 1 a 17 anni) nello studio DAP-PEDS-07-03
| Fascia di Età | 12-17 anni (N=6) | 7-11 anni (N=2)a | 2-6 anni (N=7) | da 1 a <2 anni (N=30)b | |||
| Dose Tempo di infusione | 5 mg/kg 30 minuti | 7 mg/kg 30 minuti | 9 mg/kg 60 minuti | 10 mg/kg 60 minuti | |||
| AUC0-24hr (μg×h/ml) | 387 (81) | 438 | 439 (102) | 466 | |||
| C ( max | μ | g/ml) | 62,4 (10,4) | 64,9, 74,4 | 81,9 (21,6) | 79,2 | |
| t (h) apparente 1/2 | 5,3 (1,6) | 4,6 | 3,8 (0,3) | 5,04 | |||
| CL/wt (ml/h/kg) | 13,3 (2,9) | 16,0 | 21,4 (5,0) | 21,5 |
Valori dei parametri farmacocinetici stimati mediante un’analisi non-compartimentale.
aValori individuali riportati, poiché solamente due pazienti in questo gruppo hanno fornito campioni farmacocinetici per consentire l’analisi farmacocinetica; AUC, t apparente e CL/wt possono essere 1/2 determinati solamente per uno dei due pazienti
bAnalisi farmacocinetica condotta sul profilo farmacocinetico aggregato con concentrazioni medie tra soggetti ad ogni tempo di rilevazione (time point)
Pazienti pediatrici con SAB È stato condotto uno studio di fase 4 (DAP- PEDBAC-11-02) per valutare la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica della daptomicina in pazienti pediatrici (da 1 a 17 anni, inclusi) con SAB. La farmacocinetica di daptomicina nei pazienti di questo studio è riassunta nella Tabella 3. Dopo la somministrazione di dosi multiple e dopo l’adattamento posologico sulla base del peso corporeo e dell’età, l’esposizione alla daptomicina è risultata simile tra i diversi gruppi di età. I livelli di esposizioni plasmatiche raggiunti con queste dosi sono risultati coerenti con quelli raggiunti nello studio sul SAB nell’adulto (dopo una dose giornaliera di 6 mg/kg negli adulti).
Tabella 3 Media (Deviazione Standard) della farmacocinetica della daptomicina in pazienti pediatrici con SAB (da 1 a 17 anni) nello studio DAP-PEDBAC-11-02
| Fascia di Età | 12-17 anni (N=13) | 7-11 anni (N=19) | da 1 a 6 anni (N=19)* | ||
| Dose Tempo di infusione | 7 mg/kg 30 minuti | 9 mg/kg 30 minuti | 12 mg/kg 60 minuti | ||
| AUC0-24hr (μg×h/ml) | 656 (334) | 579 (116) | 620 (109) | ||
| C ( max | μg/ml) | 104 (35,5) | 104 (14,5) | 106 (12,8) | |
| t (h) apparente 1/2 | 7,5 (2,3) | 6,0 (0,8) | 5,1 (0,6) |
CL/wt (ml/h/kg) 12,4 (3,9) 15,9 (2,8) 19,9 (3,4) Valori dei parametri farmacocinetici stimati utilizzando un approccio basato sul modello con pochi campioni farmacocinetici raccolti da singoli pazienti dello studio
*Media (Deviazione standard) calcolata per pazienti da 2 a 6 anni di età, poiché nello studio non sono stati arruolati pazienti da 1 a <2 anni di età. Una simulazione effettuata utilizzando un modello farmacocinetico di popolazione ha dimostrato che le AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo allo stato stazionario) della daptomicina in pazienti pediatrici da 1 a <2 anni di età che ricevono 12 mg/kg una volta al giorno sarebbero paragonabili a quelle degli adulti che ricevono 6 mg/kg una volta al giorno.
Obesità Rispetto ai soggetti non obesi, l’esposizione sistemica alla daptomicina, misurata dall’AUC, è risultata superiore di circa il 28 % nei soggetti moderatamente obesi (Indice di massa corporea di 25-40 kg/m2) e del 42 % in quelli estremamente obesi (Indice di massa corporea > 40 kg/m2). Non si ritiene, tuttavia, che sia necessario adattare la dose unicamente in base all’obesità.
Sesso Nella farmacocinetica della daptomicina, non sono state osservate differenze clinicamente significative correlate al sesso.
Compromissione renale In pazienti adulti con diversi gradi di compromissione renale, dopo la somministrazione di una singola dose endovenosa di 4 mg/kg o di 6 mg/kg di daptomicina mediante infusione della durata di 30 minuti, mg/kg o di 6 mg/kg di daptomicina mediante infusione della durata di 30 minuti, con il diminuire della funzionalità renale (clearance della creatinina) la clearance totale (CL) della daptomicina è diminuita, mentre è aumentata l’esposizione sistemica (AUC).
In pazienti adulti in emodialisi o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua, sulla base dei dati e dei modelli di farmacocinetica, l’AUC della daptomicina nel primo giorno dopo somministrazione di una dose di 6 mg/kg è risultata 2 volte superiore a quella osservata nei pazienti adulti con normale funzionalità renale che hanno ricevuto la stessa dose. Nel secondo giorno di somministrazione di una dose di 6 mg/kg a pazienti adulti in emodialisi e in dialisi peritoneale ambulatoriale continua l’AUC della daptomicina è risultata circa 1,3 volte superiore a quella osservata dopo una seconda dose di 6 mg/kg nei pazienti adulti con normale funzionalità renale. Sulla base di quanto sopra, si raccomanda di somministrare la daptomicina ai pazienti adulti in emodialisi o in dialisi peritoneale ambulatoriale continua ogni 48 ore, alla dose raccomandata per il tipo di infezione in trattamento (vedere paragrafo 4.2).
In pazienti pediatrici con compromissione renale, lo schema posologico di daptomicina non è stato stabilito.
Compromissione epatica Nei soggetti con compromissione epatica moderata (classificazione Child-Pugh B della compromissione della funzionalità epatica ) e dopo la somministrazione di una dose singola di 4 mg/kg, la farmacocinetica della daptomicina non è risultata alterata rispetto ai volontari sani identici per sesso, età e peso. Non è necessario alcun adattamento della dose quando la daptomicina viene somministrata a pazienti con compromissione epatica moderata. La farmacocinetica della daptomicina nei pazienti affetti da compromissione epatica grave (classificazione Child-Pugh C), non è stata valutata.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Nel ratto e nel cane, la somministrazione di daptomicina è risultata associata ad alterazioni muscoloscheletriche degenerative/rigenerative da minime a lievi. Le alterazioni microscopiche nel muscolo scheletrico sono risultate minime (circa lo 0,05 % delle miofibre colpite) e alle dosi più alte sono state accompagnate da innalzamenti della CPK. Non è stata osservata fibrosi o rabdomiolisi. A seconda della durata dello studio, tutti gli effetti sulla muscolatura, incluse le alterazioni microscopiche, sono risultati completamente reversibili entro 1-3 mesi dopo la sospensione della somministrazione. Non sono state osservate alterazioni funzionali o patologiche del muscolo liscio o cardiaco.
la dose minima (LOEL) a cui si osserva miopatia nei ratti e nei cani corrisponde a livelli di esposizione da 0,8 a 2,3 volte i livelli terapeutici nell’uomo alla dose di 6 mg/kg (mediante infusione endovenosa della durata di 30 minuti) per i pazienti con funzionalità renale normale. Poiché le proprietà farmacocinetiche (vedere paragrafo 5.2) sono comparabili, i margini di sicurezza di entrambi i metodi di somministrazione sono molto simili.
Uno studio sul cane ha dimostrato che la miopatia scheletrica veniva ridotta dopo somministrazione singola giornaliera rispetto alla stessa dose totale giornaliera somministrata in modo frazionato, suggerendo che negli animali gli effetti miopatici sono principalmente correlati all’intervallo tra le dosi.
Nei ratti e nei cani adulti, sono stati osservati effetti sui nervi periferici a dosi superiori rispetto a quelle associate agli effetti muscoloscheletrici, ed erano principalmente correlati alla C plasmatica. max Le alterazioni neuroperiferiche erano caratterizzate da una degenerazione assonale da minima a lieve ed erano frequentemente associate ad alterazioni funzionali. Gli effetti microscopici e funzionali si sono rivelati completamente reversibili entro 6 mesi successivi alla somministrazione della dose. Nei ratti e nei cani, i margini di sicurezza per gli effetti sui nervi periferici sono di 8 e 6 volte, rispettivamente, sulla base del confronto dei valori di C al NOEL (livello al quale non si osserva max effetto/ No Observed Effect Level), con il C raggiunto alla dose singola giornaliera di 6 mg/kg max mediante infusione endovenosa di 30 minuti in pazienti con funzionalità renale normale.
I risultati degli studi in vitro e di alcuni studi in vivo disegnati per studiare il meccanismo della miotossicità da daptomicina indicano che il bersaglio della tossicità è la membrana plasmatica di cellule muscolari differenziate che si contraggono spontaneamente. Non è stato identificato quale componente specifico della superficie cellulare sia il bersaglio diretto della daptomicina. È stato anche osservato danno/perdita mitocondriale; tuttavia, il ruolo ed il significato di questa evidenza sulla patologia complessiva non sono noti. Questa evidenza non è stata associata ad un effetto sulla contrazione muscolare.
A differenza dei cani adulti, quelli giovani sembravano presentare una maggiore sensibilità alle lesioni neuroperiferiche rispetto alla miopatia scheletrica. I cani giovani hanno sviluppato lesioni dei nervi periferici e spinali a dosi inferiori rispetto a quelle associate a tossicità muscoloscheletrica.
In cani neonati, la daptomicina ha causato marcati segni clinici di contrazione, rigidità muscolare agli arti e compromissione dell’uso degli arti, determinando diminuzioni del peso corporeo e dello stato di salute generale a dosi ≥ 50 mg/kg/die e richiedendo una precoce interruzione del trattamento in questi gruppi di dose. A livelli di dose inferiori (25 mg/kg/die), sono stati osservati segni clinici lievi e reversibili di contrazione e una incidenza di rigidità muscolare senza alcun effetto sul peso corporeo. Non vi è stata alcuna correlazione istopatologica nel tessuto del sistema nervoso periferico e centrale, o nel muscolo scheletrico, a qualsiasi livello di dose, e il meccanismo e la rilevanza clinica dei segni clinici avversi sono pertanto sconosciuti.
I test di tossicità riproduttiva non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti sulla fertilità, sullo sviluppo embriofetale o postnatale. Tuttavia, nelle femmine di ratto gravide, la daptomicina può attraversare la barriera placentare (vedere paragrafo 5.2). L’escrezione della daptomicina nel latte di animali in allattamento non è stata studiata.
Non sono stati condotti studi di carcinogenicità a lungo termine nei roditori. La daptomicina si è dimostrata non mutagena o non clastogenica in una serie di test di genotossicità in vivo e in vitro.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Sodio idrossido
06.2 Incompatibilità
Daptomicina Tillomed è incompatibile fisicamente o chimicamente con le soluzioni contenenti glucosio. Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.
06.3 Periodo di validità
3 anni
Dopo la ricostituzione: la stabilità chimico-fisica durante l’uso della soluzione ricostituita nel flaconcino è stata dimostrata per 12 ore a 25° C e fino a 48 ore a 2° C – 8° C. È stato stabilito che la stabilità chimico-fisica della soluzione diluita in sacche da infusione è di 12 ore a 25° C o di 24 ore a 2° C – 8° C.
Per l’infusione endovenosa della durata di 30 minuti, il periodo di conservazione complessivo (soluzione ricostituita nel flaconcino e soluzione diluita nella sacca da infusione; vedere paragrafo 6.6) a 25° C non deve superare le 12 ore (o 24 ore a 2° C – 8° C).
Per l’iniezione endovenosa della durata di 2 minuti, il periodo di conservazione della soluzione ricostituita nel flaconcino (vedere paragrafo 6.6) a 25° C non deve superare le 12 ore (o 48 ore a 2° C
- 8° C).
Tuttavia, dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Questo medicinale non contiene conservanti o agenti batteriostatici. Se non viene utilizzato immediatamente, l’utilizzatore è responsabile del periodo di conservazione durante l’uso che, di regola, non deve superare le 24 ore a 2° C – 8° C, a meno che la ricostituzione/diluizione sia effettuata in condizioni asettiche controllate e convalidate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2° C – 8° C). Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e dopo la ricostituzione e diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Daptomicina Tillomed 350 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione Flaconcini monouso in vetro di tipo I da 10 ml con tappo bromobutilico di gomma in e sigillati con una chiusura rimovibile.
Daptomicina Tillomed 500 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione Flaconcini monouso in vetro di tipo I da 10 ml con tappo bromobutilico di gomma e sigillati con una chiusura rimovibile.
Disponibili in confezioni contenenti 1 flaconcino o 5 flaconcini. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Negli adulti, la daptomicina può essere somministrata per via endovenosa come infusione della durata di 30 minuti o come iniezione della durata di 2 minuti. La daptomicina non deve essere somministrata come iniezione della durata di 2 minuti a pazienti pediatrici. Ai pazienti pediatrici di età compresa tra i 7 e i 17 anni la daptomicina deve essere somministrata per infusione nell’arco di 30 minuti. Nei pazienti pediatrici di età inferiore a 7 anni che ricevono una dose di 9-12 mg/kg, la daptomicina deve essere somministrata nell’arco di 60 minuti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). La preparazione della soluzione per infusione richiede una ulteriore diluizione, come descritto di seguito.
Somministrazione di Daptomicina Tillomed per infusione endovenosa da 30 o 60 minuti Mediante ricostituzione del liofilizzato con 7 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) si ottiene una concentrazione di 50 mg/ml di Daptomicina Tillomed 350 mg polvere per infusione
Mediante ricostituzione del liofilizzato con 10 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) si ottiene una concentrazione di 50 mg/ml di Daptomicina Tillomed 500 mg polvere per infusione.
Per la dissoluzione del liofilizzato sono necessari circa 15 minuti. Il medicinale completamente ricostituito ha un aspetto limpido e possono esserci alcune piccole bollicine o della schiuma attorno ai bordi del flaconcino.
Daptomicina Tillomed 350 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione Per la preparazione di Daptomicina Tillomed per infusione endovenosa ci si deve attenere alle seguenti istruzioni:
Durante l’intera operazione di ricostituzione o diluizione del liofilizzato di Daptomicina Tillomed deve essere utilizzata una tecnica asettica.
Per la ricostituzione:
1. Togliere la sovracapsula in polipropilene in modo da esporre la parte centrale del tappo di gomma. Pulire la parte superiore del tappo di gomma con un tampone imbevuto di alcool o di un’altra soluzione antisettica e lasciare asciugare. Dopo averlo pulito, non toccare il tappo di gomma o non lasciare che lo stesso tocchi una qualsiasi altra superficie. Prelevare 7 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) in una siringa usando un ago di trasferimento sterile di diametro di 21 gauge o inferiore, o un dispositivo senza ago, e quindi iniettarli lentamente nel flaconcino inserendo l’ago nella parte centrale del tappo di gomma con la punta diretta verso la parete del flaconcino. 2. Ruotare il flaconcino delicatamente per assicurarsi che il prodotto venga completamente bagnato dal liquido, quindi lasciare riposare per 10 minuti. 3. Infine, ruotare il flaconcino delicatamente per qualche minuto fino ad ottenere una soluzione ricostituita limpida. Si deve evitare di agitare o scuotere energicamente il flaconcino per impedire la formazione di schiuma. 4. Prima dell’uso, la soluzione ricostituita deve essere controllata accuratamente per assicurarsi che il prodotto sia completamente dissolto e ispezionata ad occhio nudo per riscontrare l’assenza di particolato. Il colore della soluzione ricostituita di Daptomicina Tillomed può variare da giallo pallido a marrone chiaro. 5. La soluzione ricostituita deve quindi essere diluita con una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) (volume tipico 50 ml).
Per la diluizione:
1. Rimuovere lentamente il liquido opportunamente ricostituito (50 mg di daptomicina/ml) dal flaconcino usando un nuovo ago sterile di diametro di 21 gauge o inferiore capovolgendo il flaconcino per consentire alla soluzione di scendere verso il tappo. Utilizzando una siringa, inserire l’ago nel flaconcino capovolto. Mantenendo il flaconcino capovolto, posizionare la punta dell’ago sul fondo della soluzione nel flaconcino mentre si aspira la soluzione nella siringa. Prima di estrarre l’ago dal flaconcino tirare indietro lo stantuffo fino alla fine del corpo della siringa per aspirare la soluzione necessaria dal flaconcino capovolto. 2. Espellere l’aria, le bolle grandi e la soluzione in eccesso fino ad ottenere la dose richiesta. 3. Trasferire la dose ricostituita necessaria in 50 ml di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %). 4. La soluzione ricostituita e diluita deve quindi essere infusa per via endovenosa nell’arco di 30 o 60 minuti, come descritto nel paragrafo 4.2.
Daptomicina Tillomed 500 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione Per la preparazione di Daptomicina Tillomed per infusione endovenosa ci si deve attenere alle seguenti istruzioni:
Durante l’intera operazione di ricostituzione o diluizione del liofilizzato di Daptomicina Tillomed deve essere utilizzata una tecnica asettica.
Per la ricostituzione:
1. Togliere la sovracapsula in polipropilene in modo da esporre la parte centrale del tappo di gomma. Pulire la parte superiore del tappo di gomma con un tampone imbevuto di alcool o di un’altra soluzione antisettica e lasciare asciugare. Dopo averlo pulito, non toccare il tappo di gomma o non lasciare che lo stesso tocchi una qualsiasi altra superficie. Prelevare 10 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) in una siringa usando un ago di trasferimento sterile di diametro di 21 gauge o inferiore, o un dispositivo senza ago, e quindi iniettarli lentamente nel flaconcino inserendo l’ago nella parte centrale del tappo di gomma con la punta diretta verso la parete del flaconcino. 2. Ruotare il flaconcino delicatamente per assicurarsi che il prodotto venga completamente bagnato dal liquido, quindi lasciare riposare per 10 minuti. 3. Infine, ruotare il flaconcino delicatamente per qualche minuto fino ad ottenere una soluzione ricostituita limpida. Si deve evitare di agitare o scuotere energicamente il flaconcino per impedire la formazione di schiuma. 4. Prima dell’uso, la soluzione ricostituita deve essere controllata accuratamente per assicurarsi che il prodotto sia completamente dissolto e ispezionata ad occhio nudo per riscontrare l’assenza di particolato. Il colore della soluzione ricostituita di Daptomicina Tillomed può variare da giallo pallido a marrone chiaro. 5. La soluzione ricostituita deve quindi essere diluita con una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) (volume tipico 50 ml).
Per la diluizione:
1. Rimuovere lentamente il liquido opportunamente ricostituito (50 mg di daptomicina/ml) dal flaconcino usando un nuovo ago sterile di diametro di 21 gauge o inferiore capovolgendo il flaconcino per consentire alla soluzione di scendere verso il tappo. Utilizzando una siringa, inserire l’ago nel flaconcino capovolto. Mantenendo il flaconcino capovolto, posizionare la punta dell’ago sul fondo della soluzione nel flaconcino mentre si aspira la soluzione nella siringa. Prima di estrarre l’ago dal flaconcino tirare indietro lo stantuffo fino alla fine del corpo della siringa per aspirare la soluzione necessaria dal flaconcino capovolto. 2. Espellere l’aria, le bolle grandi e la soluzione in eccesso fino ad ottenere la dose richiesta. 3. Trasferire la dose ricostituita necessaria in 50 ml di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %). 4. La soluzione ricostituita e diluita deve quindi essere infusa per via endovenosa nell’arco di 30 o 60 minuti, come descritto nel paragrafo 4.2.
È stato dimostrato che i seguenti agenti sono compatibili quando aggiunti alle soluzioni per infusione contenenti Daptomicina Tillomed: aztreonam, ceftazidima, ceftriaxone, gentamicina, fluconazolo, levofloxacina, dopamina, eparina e lidocaina.
Somministrazione di Daptomicina Tillomed per iniezione endovenosa della durata di 2 minuti (solo pazienti adulti)
Per la ricostituzione di Daptomicina Tillomed per iniezione endovenosa non si deve utilizzare acqua. Daptomicina Tillomed deve essere ricostituito solo con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %).
Una concentrazione di 50 mg/ml di Daptomicina Tillomed 350 mg polvere per iniezione si ottiene mediante ricostituzione del liofilizzato con 7 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %).
Una concentrazione di 50 mg/ml di Daptomicina Tillomed 500 mg polvere per iniezione si ottiene mediante ricostituzione del liofilizzato con 10 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %).
Per la dissoluzione del liofilizzato occorrono circa 15 minuti. Il medicinale completamente ricostituito ha un aspetto limpido e possono esserci alcune piccole bollicine o della schiuma attorno ai bordi del flaconcino.
Daptomicina Tillomed 350 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione
Per la preparazione di Daptomicina Tillomed per iniezione endovenosa ci si deve attenere alle seguenti istruzioni:
Durante l’intera operazione di ricostituzione del liofilizzato di Daptomicina Tillomed deve essere utilizzata una tecnica asettica.
1. Togliere la sovracapsula in polipropilene in modo da esporre la parte centrale del tappo di gomma. Pulire la parte superiore del tappo di gomma con un tampone imbevuto di alcool o di un’altra soluzione antisettica e lasciare asciugare. Dopo averlo pulito, non toccare il tappo di gomma o non lasciare che lo stesso tocchi una qualsiasi altra superficie. Prelevare 7 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) in una siringa usando un ago di trasferimento sterile di diametro di 21 gauge o inferiore, o un dispositivo senza ago, quindi e iniettarli lentamente nel flaconcino inserendo l’ago nella parte centrale del tappo di gomma con la punta diretta verso la parete del flaconcino. 2. Ruotare il flaconcino delicatamente per assicurarsi che il prodotto venga completamente bagnato dal liquido, quindi lasciare riposare per 10 minuti. 3. Infine, ruotare il flaconcino delicatamente per qualche minuto fino ad ottenere una soluzione ricostituita limpida. Si deve evitare di agitare o scuotere energicamente il flaconcino per impedire la formazione di schiuma. 4. Prima dell’uso, la soluzione ricostituita deve essere controllata accuratamente per assicurarsi che il prodotto sia completamente dissolto e ispezionata ad occhio nudo per riscontrare l’assenza di particolato. Il colore della soluzione ricostituita di Daptomicina Tillomed può variare da giallo pallido a marrone chiaro. 5. Rimuovere lentamente il liquido ricostituito (50 mg di daptomicina/ml) dal flaconcino usando un ago sterile di diametro di 21 gauge o inferiore. 6. Capovolgere il flaconcino per consentire alla soluzione di scendere verso il tappo. Utilizzando una nuova siringa inserire l’ago nel flaconcino capovolto. Mantenendo il flaconcino capovolto, posizionare la punta dell’ago sul fondo della soluzione nel flaconcino mentre si aspira la soluzione nella siringa. Prima di estrarre l’ago dal flaconcino tirare indietro lo stantuffo fino alla fine del corpo della siringa per aspirare tutta la soluzione dal flaconcino capovolto. 7. Sostituire l’ago con un nuovo ago per l’iniezione endovenosa. 8. Espellere l’aria, le bolle grandi e la soluzione in eccesso fino ad ottenere la dose richiesta. 9. La soluzione ricostituita deve essere iniettata lentamente per via endovenosa nell’arco di 2 minuti, come descritto nel paragrafo 4.2.
Daptomicina Tillomed 500 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione
Per la preparazione di Daptomicina Tillomed per iniezione endovenosa ci si deve attenere alle seguenti istruzioni:
Durante l’intera operazione di ricostituzione del liofilizzato di Daptomicina Tillomed deve essere utilizzata una tecnica asettica. 1. Togliere la sovracapsula in polipropilene in modo da esporre la parte centrale del tappo di gomma. Pulire la parte superiore del tappo di gomma con un tampone imbevuto di alcool o di un’altra soluzione antisettica e lasciare asciugare. Dopo averlo pulito, non toccare il tappo di gomma o non lasciare che lo stesso tocchi una qualsiasi altra superficie. Prelevare 10 ml di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9 %) in una siringa usando un ago di trasferimento sterile di diametro di 21 gauge o inferiore, o un dispositivo senza ago, e quindi iniettarli lentamente nel flaconcino inserendo l’ago nella parte centrale del tappo di gomma con la punta diretta verso la parete del flaconcino. 2. Ruotare il flaconcino delicatamente per assicurarsi che il prodotto venga completamente bagnato dal liquido, quindi lasciare riposare per 10 minuti. 3. Infine, ruotare il flaconcino delicatamente per qualche minuto fino ad ottenere una soluzione ricostituita limpida. Si deve evitare di agitare o scuotere energicamente il flaconcino per impedire la formazione di schiuma. 4. Prima dell’uso, la soluzione ricostituita deve essere controllata accuratamente per assicurarsi che il prodotto sia completamente dissolto e ispezionata ad occhio nudo per riscontrare l’assenza di particolato. Il colore della soluzione ricostituita di Daptomicina Tillomed può variare da giallo pallido a marrone chiaro. 5. Rimuovere lentamente il liquido ricostituito (50 mg di daptomicina/ml) dal flaconcino usando un ago sterile di diametro di 21 gauge o inferiore. 6. Capovolgere il flaconcino per consentire alla soluzione di scendere verso il tappo. Utilizzando una nuova siringa inserire l’ago nel flaconcino capovolto. Mantenendo il flaconcino capovolto, posizionare la punta dell’ago sul fondo della soluzione nel flaconcino mentre si aspira la soluzione nella siringa. Prima di estrarre l’ago dal flaconcino tirare indietro lo stantuffo fino alla fine del corpo della siringa per aspirare tutta la soluzione dal flaconcino capovolto. 7. Sostituire l’ago con un nuovo ago per l’iniezione endovenosa. 8. Espellere l’aria, le bolle grandi e la soluzione in eccesso fino ad ottenere la dose richiesta. 9. La soluzione ricostituita deve essere iniettata lentamente per via endovenosa nell’arco di 2 minuti, come descritto nel paragrafo 4.2.
I flaconcini di Daptomicina Tillomed sono esclusivamente monouso.
Dal punto di vista microbiologico il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione (vedere paragrafo 6.3).
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
Qualsiasi soluzione residua di antibiotico, ed i materiali che sono stati usati per la somministrazione, devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Tillomed Italia S.r.l.
Viale Giulio Richard, 1 – Torre A
20143
Milano
Italia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
048085017 – “350 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 1 FLACONCINO IN VETRO
048085029 – “350 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 5 FLACONCINI IN VETRO
048085031 – “500 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 1 FLACONCINO IN VETRO
048085043 – “500 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE” 5 FLACONCINI IN VETRO
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data di prima autorizzazione: 17 luglio 2021 Data del rinnovo più recente: 08/10/2025
10.0 Data di revisione del testo
02/2025
