Davedax

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Davedax: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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DAVEDAX

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Una compressa di DAVEDAX 4 mg contiene 4 mg di reboxetina (come metansulfonato)

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Compresse 4 mg : compresse bianche, rotonde, convesse, con linea di frattura su un solo lato.

A sinistra della linea di frattura è riportata una P e a destra una U. Il lato opposto della compressa è marcato 7671. Le compresse possono essere suddivise in due metà uguali.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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La reboxetina è indicata nel trattamento acuto della depressione/depressione maggiore e per il mantenimento del miglioramento clinico nei pazienti che inizialmente hanno risposto positivamente al trattamento.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Le compresse di DAVEDAX sono per uso orale

Adulti

La dose terapeutica raccomandata è di 4 mg due volte al giorno (b.i.d. ), ovvero 8 mg/die somministrati per via orale. Il trattamento può essere iniziato con la dose consigliata. Se dopo 3-4 settimane la risposta clinica non è completa, la dose somministrata può essere aumentata a 10 mg/die.

La massima dose giornaliera non deve superare 12 mg. La minima dose efficace non è stata ancora stabilita.

Pazienti anziani

Negli studi clinici condotti negli anziani, la reboxetina è stata somministrata alla dose di 2 mg b.i.d. Tuttavia la sicurezza e l’efficacia non sono state valutate in studi controllati verso placebo. Perciò, come per tutti gli antidepressivi non valutati in studi controllati verso placebo, la reboxetina non può essere raccomandata.

Uso nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni

DAVEDAX non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con insufficienza renale o epatica

La dose iniziale nei pazienti con insufficienza renale o epatica deve essere di 2 mg b.i.d.. Tale dose può essere aumentata sulla base della tollerabilità del paziente.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità nota alla reboxetina o ad uno dei componenti del prodotto.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Assunzione da parte di bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni

DAVEDAX non deve essere utilizzato per il trattamento di bambini e adolescenti al di sotto dei 18 anni di età. Comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e ideazione suicidaria) e ostilità (essenzialmente aggressività, comportamento di opposizione e collera) sono stati osservati con maggiore frequenza negli studi clinici effettuati su bambini e adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo. Qualora, in base ad esigenze mediche, dovesse essere presa la decisione di effettuare il trattamento, il paziente deve essere sorvegliato attentamente per quanto concerne la comparsa di sintomi suicidari. Per di più, non sono disponibili i dati sulla sicurezza a lungo termine per i bambini e gli adolescenti per quanto concerne la crescita, la maturazione e lo sviluppo cognitivo e comportamentale.

Negli studi clinici, la reboxetina non è stata sperimentata in pazienti con disturbi convulsivi e, poichè sono stati segnalati rari casi di convulsioni durante tali studi, deve essere somministrata sotto stretto controllo nei soggetti con anamnesi di disturbi convulsivi e si deve interrompere il trattamento in presenza di convulsioni.

L’uso concomitante degli inibitori delle monoaminossidasi deve essere evitato in considerazione del rischio potenziale (effetto tiramino-simile) dovuto al loro meccanismo di azione.

L’uso concomitante della reboxetina con altri anti depressivi (triciclici, MAO- inibitori, SSRI e litio) non è stato valutato negli studi clinici.

Come con tutti gli antidepressivi, si sono manifestati durante gli studi clinici alcuni casi di spostamento da disturbo depressivo a fase maniacale/ipomaniacale.

Si raccomanda pertanto un attento controllo dei pazienti bipolari.

Ideazione/comportamento suicidario

Suicidio/Ideazione suicidaria

La depressione è associata ad aumentato rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Tale rischio persiste fino a che si verifichi una remissione significativa. Poiché possono non verificarsi miglioramenti durante le prime settimane di trattamento o in quelle immediatamente successive, i pazienti devono essere attentamente controllati fino ad avvenuto miglioramento. E’ esperienza clinica in generale che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del miglioramento.

Pazienti con anamnesi positiva per comportamento o pensieri suicidari, o che manifestano un grado significativo di ideazione suicidaria prima dell’inizio del trattamento, sono a rischio maggiore di ideazione suicidaria o di tentativi di suicidio, e devono essere attentamente controllati durante il trattamento. Una metanalisi degli studi clinici condotti con farmaci antidepressivi in confronto con placebo nella terapia di disturbi psichiatrici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario nella fascia di età inferiore a 25 anni dei pazienti trattati con antidepressivi rispetto al placebo.

La terapia farmacologia con antidepressivi deve essere sempre associata ad una stretta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli ad alto rischio, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento e dopo cambiamenti di dose. I pazienti (o chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di monitorare e di riportare immediatamente al proprio medico curante qualsiasi peggioramento del quadro clinico, l’insorgenza di comportamento o pensieri suicidari o di cambiamenti comportamentali.

L’esperienza clinica con reboxetina in pazienti con gravi malattie sistemiche concomitanti è limitata. Pazienti che presentano ritenzione urinaria, ipertrofiaprostatica, glaucoma e anamnesi di affezioni cardiache devono essere seguiti attentamente.

A dosi superiori a quelle massime raccomandate, è stata osservata ipotensione ortostatica con frequenza più elevata rispetto a quella osservata alle dosi raccomandate. Si deve prestare particolare attenzione alla somministrazione concomitante di reboxetina con altri farmaci aventi nota azione ipotensiva.

L’esperienza clinica con la reboxetina nel trattamento a lungo termine di pazienti anziani è attualmente limitata. In questa popolazione, è stata riscontrata una diminuzione dei livelli medi di potassio a partire dalla 14^asettimana; l’entità di questa riduzione non supera 0,8 mmoli/l e i livelli di potassio non sono mai scesi al di sotto dei limiti normali.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Studi in vitro sul metabolismo indicano che la reboxetina è metabolizzata primariamente dall’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450; la reboxetina non è metabolizzata dal CYP2D6.

Pertanto ci si deve aspettare che i potenti inibitori del CYP3A4 (ketoconazolo, nefazodone, eritromicina e fluvoxamina) aumentino le concentrazioni plasmatiche di reboxetina.

In uno studio condotto su volontari sani, è risultato che il ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4 ha aumentato di circa il 50% le concentrazioni plasmatiche degli enantiomeri della reboxetina.

A causa dello stretto margine terapeutico della reboxetina, l’inibizione dell’eliminazione è una delle principali preoccupazioni. La reboxetina pertanto non deve essere somministrata in concomitanza a farmaci che notoriamente inibiscono il CYP3A4, come gli agenti antifungini azolici, gli antibiotici macrolidi, come l’eritromicina, o la fluvoxamina.

Studi in vitro hanno mostrato che la reboxetina non inibisce l’attività dei seguenti isoenzimi del P450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2E1. Con i composti metabolizzati da questi enzimi non si dovrebbero verificare interazioni farmacocinetiche.

A concentrazioni superiori rispetto a quelle impiegate in clinica, la reboxetina inibisce il CYP2D6 e il CYP3A4, tuttavia i risultati degli studi in vivo, suggeriscono che sono improbabili interazioni con altri farmaci metabolizzati da questi enzimi.

Non sono state evidenziate significative interazioni farmacocinetiche reciproche tra reboxetina e lorazepam.

Durante la co-somministrazione in volontari sani, si è osservato sonnolenza, da lieve a moderata, ed un aumento della frequenza cardiaca, di breve durata, in posizione ortostatica.

La reboxetina nei volontari sani non sembra potenziare l’effetto dell’alcool sulle funzioni cognitive. L’uso concomitante dei MAO inibitori deve essere evitato a causa del potenziale rischio (effetto tiramino-simile) dovuto al loro meccanismo di azione.

L’uso concomitante con altri antidepressivi (triciclici, MAO inibitori, SSRI e litio) non è stato valutato durante gli studi clinici.

L’uso concomitante di derivati dell’ergot può causare un aumento della pressione sanguigna.

L’assunzione di cibo ritarda l’assorbimento della reboxetina, tuttavia senza influenzarne significativamente l’entità.

Sebbene non siano disponibili dati dagli studi clinici, deve essere considerata la possibilità di ipopotassiemia con l’assunzione contemporanea di diuretici che provocano perdita di potassio.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non sono disponibili risultati di studi clinici sull’esposizione alla reboxetina durante la gravidanza. Tuttavia, i dati di sicurezza riguardanti la fase successiva alla commercializzazione del prodotto su un numero molto limitato di donne in gravidanza esposte alla reboxetina non indicano effetti indesiderati sulla gravidanza o sulla salute del feto o del nascituro.

In generale, gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti su gravidanza, sviluppo embrionale/fetale o parto. Sono stati riportati alcuni casi di alterazione della crescita e dello sviluppo nella prole di ratto (vedi paragrafo 5.3).

La reboxetina deve essere usata in gravidanza solo se i potenziali benefici del trattamento materno sono superiori ai possibili rischi per il feto.

Allattamento

La reboxetina è escreta nel latte materno. I livelli di reboxetina raggiunti nel latte materno sono molto bassi, tuttavia non esistono informazioni sufficienti ad escludere un rischio per il lattante. Può essere considerato l’uso della reboxetina durante l’allattamento sei potenziali benefici sono superiori ai possibili rischi per il bambino.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Sebbene in volontari sani la reboxetina abbia mostrato di avere effetti trascurabili sulle prestazioni psicomotorie, tutti i farmaci psicoattivi possono alterare le facoltà mentali e fisiche. I pazienti devono essere pertanto avvisati di evitare compiti potenzialmente pericolosi, come guidare un’automobile o usare macchinari sino a che non venga accertato che le capacità non siano state alterate.

04.8 Effetti indesiderati

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Negli studi clinici la reboxetina è stata somministrata a più di 2100 pazienti, di cui 250 circa hanno ricevuto il farmaco per almeno 1 anno.

Gli eventi avversi comuni, causa di interruzione del trattamento con reboxetina con una frequenza almeno doppia rispetto ai pazienti trattati con placebo comprendevano insonnia, vertigini, secchezza della bocca, nausea, sudorazione, sensazione di svuotamento incompleto della vescica (solo nei maschi), difficoltà iniziale di minzione (solo nei maschi) e cefalea.

Le informazioni seguenti provengono da studi controllati, a breve termine.

Eventi avversi molto comuni o comuni che si sono presentati con frequenza almeno due volte superiore con reboxetina rispetto al placebo:

Molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10)

Patologie del sistema nervoso:

Molto comune: insonnia.

Comune: vertigini.

Patologie cardiache:

Comune: tachicardia, palpitazioni, vasodilatazione, ipotensione ortostatica.

Patologie dell’occhio:

Comune: anomalia dell’accomodazione.

Patologie gastrointestinali:

Molto comune: secchezza della bocca, stipsi.

Comune: mancanza o perdita d’appetito.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Molto comune: sudorazione.

Patologie renali e urinarie:

Comune: difficoltà iniziale di minzione, sensazione di svuotamento incompleto della vescica, infezioni urinarie.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella:

Comune: disfunzione erettile (solo nei maschi), eiaculazione dolorosa (solo nei maschi), eiaculazione ritardata (solo nei maschi), dolore ai testicoli (solo nei maschi).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Comune: brividi.

Inoltre ci sono state segnalazioni spontanee di agitazione, ansia, irritabilità, aggressività, allucinazioni, freddo alle estremità, nausea, vomito, dermatite allergica/rash, parestesia ipertensione, iponatremia e dolore ai testicoli.

Casi di ideazione suicidaria e comportamenti suicidari sono stati riportati durante la terapia con reboxetina o subito dopo l’interruzione del trattamento (vedi paragrafo 4.4).

Per valutare la tollerabilità a lungo termine del farmaco, nell’ambito di uno studio controllato sono stati trattati 143 pazienti adulti con reboxetina e 140 con placebo. Sono stati segnalati eventi avversi nel 28% dei pazienti trattati con reboxetina e nel 23% di quelli trattati con placebo e nel 4% e nel 1% dei casi rispettivamente hanno provocato la sospensione del trattamento. Ciascun evento si è presentato con una frequenza analoga con reboxetina e con placebo.

Negli studi a lungo termine, non è stato segnalato alcun evento diverso da quelli osservati nel trattamento a breve termine. Negli studi controllati a breve termine in pazienti depressi, non è stata osservata alcuna differenza clinicamente significativa tra i due sessi nella frequenza di sintomi derivanti dal trattamento, con l’eccezione degli eventi di tipo urologico (come la sensazione di svuotamento incompleto della vescica, la difficoltà di minzione e la frequenza urinaria), che sono stati riportati in percentuale superiore nei pazienti maschi trattati con reboxetina (31,4% [143/456]) rispetto alle pazienti di sesso femminile (7% [59/847]).

Contrariamente, la frequenza degli eventi di tipo urologico era simile tra i pazienti di sesso maschile (5% [15/302]) e femminile (8,4% [37/440]), trattati con placebo.

Negli anziani la frequenza assoluta di eventi avversi come pure dei singoli eventi non è mai stata superiore a quella riportata sopra.

Negli studi clinici di pre-marketing, segni e sintomi riportati ex novo dopo interruzione brusca del trattamento sono risultati non frequenti e comunque meno frequenti nei pazienti trattati con reboxetina (4%) rispetto a quelli trattati con placebo (6%).

Nella fase successiva alla commercializzazione del prodotto, sono stati segnalati sintomi da sospensione del farmaco inclusi cefalea, capogiri, nervosismo e nausea; la tipologia di tali eventi non è comunque risultata uniforme al momento dell’interruzione del trattamento con reboxetina.

Negli studi a breve termine nella depressione, la frequenza cardiaca, quando valutata mediante ECG, è mediamente aumentata nei pazienti trattati con reboxetina di 6 – 12 battiti al minuto rispetto al gruppo placebo.

In tutti gli studi controllati a breve termine nella depressione, la variazione media della frequenza cardiaca (in battiti al minuto) per i pazienti trattati con reboxetina, è risultata pari a 3,0 – 6,4 e 2,9 battiti al minuto rispettivamente in piedi, in posizione seduta e supina, rispetto a 0 – 0 e – 0,5 battiti per i pazienti trattati con placebo, nelle corrispondenti posizioni.

In questi medesimi studi, lo 0,8% dei pazienti trattati con reboxetina ha sospeso l’assunzione del farmaco a causa della tachicardia, rispetto allo 0,1% dei pazienti trattati con placebo.

04.9 Sovradosaggio

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Gli studi di tossicità acuta condotti negli animali mostrano una tossicità molto bassa caratterizzata da un ampio margine di tollerabilità rispetto alle dosi farmacologicamente attive.

I segni clinici e le cause di morte erano correlati a stimolazione del Sistema Nervoso Centrale (soprattutto sintomi convulsivi).

In pochi casi durante gli studi clinici, sono state somministrate dosi superiori a quella raccomandata (da 12 a 20 mg/die) per periodi variabili da pochi giorni ad alcune settimane: i disturbi segnalati comprendevano ipotensione posturale, ansia e ipertensione.

Gli anziani possono essere particolarmente sensibili al sovradosaggio.

Negli studi clinici condotti prima della commercializzazione del prodotto, sono stati segnalati 5 casi di sovradosaggio con reboxetina da sola o associata ad altri farmaci. La quantità di reboxetina ingerita da sola era di 52 mg in un paziente, e di 20 mg in associazione ad altri farmaci in un altro paziente.

I restanti 3 pazienti avevano ingerito quantità sconosciute di reboxetina.

Tutti i 5 pazienti si sono ripresi completamente.

Non ci sono state segnalazioni di anomalie dell’ECG, coma o convulsioni in seguito al sovradosaggio di reboxetina da sola.

Nell’esperienza dopo la commercializzazione, ci sono state alcune segnalazioni di casi di sovradosaggio in pazienti che assumevano solo reboxetina; nessuno di questi ha avuto esito fatale. Casi di sovradosaggio non fatale sono stati riportati per pazienti che avevano assunto fino a 240 mg di reboxetina. Un caso di sovradosaggio fatale è stato riportato in un paziente che aveva ingerito reboxetina associata ad amitriptilina (a dosi sconosciute).

In caso di sovradosaggio si raccomanda di controllare la funzione cardiaca e i segni vitali. Possono essere richiesti interventi generali di supporto sintomatico e/o emetici.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: altri antidepressivi, codice ATC: N06A X18

La reboxetina è un inibitore altamente selettivo e potente del reuptake della noradrenalina.

Ha soltanto un debole effetto sul reuptake della serotonina e non influenza l’uptake della dopamina

L’inibizione del reuptake della noradrenalina con conseguente aumento della sua disponibilità a livello della giunzione sinaptica e modificazione della trasmissione noradrenergica è tra i meccanismi d’azione più rilevanti dei farmaci antidepressivi conosciuti.

Studi in vitro non hanno mostrato una significativa affinità della molecola nei confronti dei recettori adrenergici (a1, a2, ß) e muscarinici; è stato descritto che l’effetto antagonista su tali recettori è associato a effetti collaterali cardiovascolari, anticolinergici e sedativi causati da altri farmaci antidepressivi.

In vitro la reboxetina non presenta affinità di legame con gli adrenocettori al e a2 , tuttavia un’interferenza funzionale con gli a-adrenocettori ad alte dosi non può essere esclusa in vivo.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Dopo somministrazione orale in volontari sani di una dose unica pari a 4 mg di reboxetina, il picco plasmatico era di circa 130 ng/ml ed è stato raggiunto dopo 2 ore. I dati ottenuti indicano una biodisponibilità assoluta almeno del 60%.

I livelli plasmatici di reboxetina decadono con andamento monoesponenziale con un’emivita di circa 13 ore. Lo steady state è stato raggiunto entro 5 giorni.

Nel range delle dosi singole orali raccomandate nell’impiego clinico, la farmacocinetica è risultata lineare.

Il farmaco si distribuisce in tutti i tessuti contenenti acqua. Il suo legame con le proteine plasmatiche è del 97% nei giovani e 92% negli anziani (con affinità marcatamente superiori per le glicoproteine acide a₁ rispetto all’albumina) e non è significativamente correlato alla concentrazione del farmaco.

La reboxetina è principalmente metabolizzata in vitro dal citocromo P450 3A (CYP3A4). Studi in vitro hanno mostrato che la reboxetina non inibisce l’attività dei seguenti isoenzimi del citocromo P 450: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1.

La reboxetina inibisce sia il CYP2D6 che il CYP3A4 con basse affinità di legame, ma non ha mostrato alcun effetto sulla clearance in vivo dei farmaci metabolizzati da questi enzimi. La reboxetina deve essere prescritta con cautela in associazione a farmaci potenti inibitori del CYP 3A4.

La quantità di radioattività escreta con le urine è risultata circa il 78% della dose somministrata.

Anche se il farmaco immodificato è risultato predominante nella circolazione sistemica (70% della radioattività totale, espressa come AUC), solo il 10% della dose viene eliminato come farmaco inalterato nelle urine.

Ciò fa supporre che un processo di biotrasformazione regoli l’eliminazione totale della reboxetina e che l’escrezione dei metaboliti sia limitata dalla loro stessa formazione. I principali processi metabolici identificati sono la 2-0-dealchilazione, l’idrossilazione dell’anello etossifenossi e l’ossidazione dell’anello morfolinico, seguiti da parziale o completa glucuro o sulfoconiugazione.

Il farmaco è un composto racemico (con entrambi gli enantiomeri attivi nei modelli sperimentali): non sono state osservate inversioni della chiralità nè interferenze farmacocinetiche tra i due enantiomeri.

I livelli plasmatici dell’enantiomero più potente SS sono circa 2 volte inferiori e l’escrezione urinaria 2 volte superiore di quella dell’altro enantiomero.

Non sono state osservate significative differenze nell’emivita terminale dei due enantiomeri.

Nei pazienti con insufficienza renale ed epatica si osserva un aumento dell’esposizione sistemica e dell’emivita plasmatica fino a due volte; aumenti analoghi o un poco superiori (3 volte) dell’esposizione sistemica si sono verificati nei pazienti anziani rispetto ai volontari sani giovani.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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La reboxetina non ha indotto mutazioni geniche nei batteri o nelle cellule di mammifero in vitro, ma ha causato aberrazioni cromosomiali nei linfociti umani in vitro.

La reboxetina non ha provocato danni al DNA in cellule di lievito o negli epatociti di ratto in vitro. La reboxetina non ha causato danni ai cromosomi nel test del micronucleo di topo in vivo e non ha incrementato l’incidenza di tumori negli studi di cancerogenicità nei topi e nei ratti.

Negli studi di tossicità è stata osservata emosiderosi solo nei ratti.

Gli studi condotti sugli animali non hanno dimostrato alcun effetto teratogeno o alcun effetto della reboxetina sulle capacità riproduttive in generale. I dosaggi che consentono concentrazioni plasmatiche entro il range terapeutico nell’uomo, alterano la crescita e lo sviluppo ed inducono cambiamenti comportamentali a lungo termine nella prole dei ratti.

Nei ratti la reboxetina viene escreta nel latte.