Deferasirox Teva: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Deferasirox Teva

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Deferasirox Teva: ultimo aggiornamento pagina: 18/01/2022 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Deferasirox Teva Generics 360 mg compresse rivestite con film Deferasirox Teva Generics 180 mg compresse rivestite con film Deferasirox Teva Generics 90 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

Deferasirox Teva Generics 90 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 90 mg di deferasirox.

Deferasirox Teva Generics 180 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 180 mg di deferasirox.

Deferasirox Teva Generics 360 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 360 mg di deferasirox.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film

Deferasirox Teva Generics 90 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film di colore azzurro, ovaloide, biconvessa, dai bordi smussati, con impresso “90” su un lato e liscia sull’altro. Dimensioni approssimative della compressa 10,3 mm x 4,1 mm.

Deferasirox Teva Generics 180 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film di colore blu intermedio, ovaloide, biconvessa, dai bordi smussati, con impresso “180” su un lato e liscia sull’altro. Dimensioni approssimative della compressa 13,4 mm x 5,4 mm.

Deferasirox Teva Generics 360 mg compresse rivestite con film

Compressa rivestita con film di colore blu scuro, ovaloide, biconvessa, dai bordi smussati, con impresso “360” su un lato e liscia sull’altro. Dimensioni approssimative della compressa 16,6 mm x 6,6 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Deferasirox Teva Generics è indicato per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a frequenti emotrasfusioni (≥7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati) in pazienti con beta talassemia major di età pari o superiore a 6 anni.

Deferasirox Teva Generics è indicato anche per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro dovuto a emotrasfusioni quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inadeguata nei seguenti gruppi di pazienti: in pazienti pediatrici con beta talassemia major con sovraccarico di ferro dovuto a frequenti emotrasfusioni (≥7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati) di età compresa tra 2 e 5 anni; in pazienti adulti e pediatrici con beta talassemia major con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni non frequenti (<7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati) di età pari o superiore a 2 anni; in pazienti adulti e pediatrici con altre anemie di età pari o superiore a 2 anni.

Deferasirox Teva Generics è indicato anche per il trattamento del sovraccarico cronico di ferro che richiede terapia chelante quando la terapia con deferoxamina è controindicata o inadeguata in pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti di età pari o superiore a 10 anni.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento con Deferasirox Teva Generics deve essere iniziato e seguito da medici esperti nel trattamento del sovraccarico cronico di ferro.

Posologia

Sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni

Si raccomanda di iniziare il trattamento dopo la trasfusione di circa 20 unità (circa 100 ml/kg) di globuli rossi concentrati (GRC) o quando si evidenzia con il monitoraggio clinico la presenza di un sovraccarico cronico di ferro (ad es. ferritina sierica >1.000 µg/l). Le dosi (in mg/kg) devono essere calcolate e arrotondate alla compressa intera più vicina.

Gli obiettivi della terapia di chelazione del ferro sono l’eliminazione della quantità di ferro somministrata nelle trasfusioni e, secondo necessità, la riduzione del carico di ferro esistente.

In tutti i pazienti deve essere usata cautela durante la terapia chelante per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4).

Deferasirox compresse rivestite con film mostra una maggiore biodisponibilità rispetto alle formulazioni di deferasirox in compresse dispersibili (vedere paragrafo 5.2). In caso di passaggio dalle compresse dispersibili alle compresse rivestite con film, la dose delle compresse rivestite con film deve essere del 30% più bassa della dose delle compresse dispersibili, arrotondata alla compressa intera più vicina. Deferasirox Teva Generics non è disponibile sotto forma di compresse dispersibili. Per questa forma farmaceutica è necessario utilizzare altri medicinali che contengono deferasirox.

Le dosi corrispondenti per le diverse formulazioni sono riportate nella tabella sottostante. Tabella 1 Dosi raccomandate per il sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni

	Compresse Compresse rivestite con dispersibili film/granulato	Trasfusioni		Ferritina sierica
Dose iniziale	¹⁴ mg/kg/die 20 mg/kg/die	Dopo 20 unità (circa 100 ml/kg) di GRC	o	>1.000 μg/l
Dosi iniziali	²¹ mg/kg/die 30 mg/kg/die ⁷ mg/kg/die 10 mg/kg/die	>14 ml/kg/mes e di GRC (circa >4 unità/mese per un adulto) <7 ml/kg/mese di GRC (circa <2 unità/mese per un adulto)
alternative	²¹ mg/kg/die 30 mg/kg/die ⁷ mg/kg/die 10 mg/kg/die
Per	i	pazienti	Un terzo della Metà della dose di

adeguatamente trattati con deferoxamina		dose di deferoxamina		deferoxamina
Monitoraggio					Mensile
Intervallo riferimento	di				500-1.000 μg/l

Intervalli di aggiustamento della dose (ogni 3-6 mesi)		Aumento 3,5-7 mg/kg/die Fino ²⁸ mg/kg/die	a	5-10 mg/kg/die Fino a 40 mg/kg/die	>2.500 μg/l
		Riduzione
		3,5-7 mg/kg/die 5-10 mg/kg/die			<2.500 μg/l
		Nei pazienti Nei pazienti trattati con dosi trattati con dosi >21 mg/kg/die >30 mg/kg/die
		– Quando il valore di riferimento è raggiunto			500-1.000 μg/l
Dose massima		²⁸ mg/kg/die		⁴⁰ mg/kg/die
Considerare l’interruzione		<500 μg/l

Dose iniziale

La dose giornaliera iniziale raccomandata di Deferasirox Teva Generics compresse rivestite con film è di 14 mg/kg di peso corporeo.

Si può considerare una dose iniziale giornaliera di 21 mg/kg per i pazienti che necessitano di una riduzione dei livelli corporei elevati di ferro e che stanno anche ricevendo più di 14 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati (circa >4 unità/mese per un adulto).

Si può considerare una dose iniziale giornaliera di 7 mg/kg per i pazienti che non necessitano di una riduzione dei livelli corporei di ferro e che stanno anche ricevendo meno di 7 ml/kg/mese di globuli rossi concentrati (circa <2 unità/mese per un adulto). La risposta del paziente deve essere monitorata e, se non si ottiene una sufficiente efficacia, deve essere preso in considerazione un aumento della dose (vedere paragrafo 5.1).

Per i pazienti già adeguatamente trattati con deferoxamina, si potrebbe considerare una dose iniziale di deferasirox compresse rivestite con film che sia numericamente pari a un terzo della dose di deferoxamina (ad es. un paziente che riceve 40 mg/kg/die di deferoxamina per 5 giorni la settimana [o equivalente] potrebbe passare a una dose iniziale giornaliera di 14 mg/kg/die di deferasirox compresse rivestite con film). Quando ciò comporta una dose giornaliera inferiore a 14 mg/kg di peso corporeo, la risposta del paziente deve essere monitorata e, se non si ottiene una sufficiente efficacia, deve essere preso in considerazione un aumento della dose (vedere paragrafo 5.1).

Aggiustamento della dose

Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese e di aggiustare la dose di deferasirox, se necessario, ogni 3-6 mesi, sulla base dell’andamento dei valori della ferritina sierica. Gli aggiustamenti della dose possono essere effettuati in intervalli compresi tra 3,5 e 7 mg/kg e devono essere adattati alla risposta e agli obiettivi terapeutici del singolo paziente (mantenimento o riduzione del carico di ferro). Nei pazienti non adeguatamente controllati con dosi da 21 mg/kg (ad es. livelli di ferritina sierica persistentemente sopra i 2.500 µg/l e che non mostrano un andamento decrescente nel corso del tempo) possono essere considerate dosi fino a 28 mg/kg. La disponibilità di dati di efficacia e sicurezza a lungo termine da studi clinici condotti con deferasirox compresse dispersibili utilizzato a dosi superiori a 30 mg/kg è attualmente limitata (264 pazienti seguiti in media per 1 anno dopo l’incremento della dose). Se si ottiene solo un controllo molto scarso dell’emosiderosi a dosi fino a 21 mg/kg, un ulteriore aumento (fino a un massimo di 28 mg/kg) può non ottenere un controllo soddisfacente, e si possono considerare opzioni alternative di trattamento. Se non si ottiene un controllo soddisfacente a dosi superiori a 21 mg/kg, non si deve proseguire il trattamento a tali dosi e si devono considerare opzioni alternative di trattamento quando possibile. Non sono raccomandate dosi superiori a 28 mg/kg per via dell’esperienza limitata con dosi superiori a questo livello (vedere paragrafo 5.1).

Nei pazienti trattati con dosi superiori a 21 mg/kg, devono essere considerate riduzioni della dose in intervalli compresi tra 3,5 e 7 mg/kg quando il controllo è stato ottenuto (ad es. livelli di ferritina sierica persistentemente al di sotto di 2.500 µg/l e che mostrano un andamento decrescente nel corso del tempo). Nei pazienti in cui i livelli di ferritina sierica hanno raggiunto il valore di riferimento (di solito tra 500 e 1.000 µg/l), devono essere considerate riduzioni della dose in intervalli compresi tra 3,5 e 7 mg/kg per mantenere i livelli di ferritina sierica entro l’intervallo di riferimento e per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione. Se la ferritina sierica scende costantemente sotto 500 µg/l, deve essere considerata la possibilità di interrompere il trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti

La terapia chelante deve essere iniziata solo quando vi è evidenza di un sovraccarico di ferro (concentrazione del ferro epatico [liver iron concentration, LIC] ≥5 mg Fe/g di peso secco o ferritina sierica costantemente >800 µg/l). La LIC è la metodica preferita per la determinazione del sovraccarico di ferro e deve essere usata ovunque sia disponibile. In tutti i pazienti deve essere usata cautela durante la terapia chelante per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4).

Le dosi corrispondenti per le diverse formulazioni sono riportate nella tabella sottostante. Tabella 2 Dosi raccomandate per le sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti

		Compresse rivestite con film/granulato	Compresse dispersibili	Concentrazione del ferro epatico (LIC)*	Ferritina sierica
Dose iniziale		⁷ mg/kg/die	¹⁰ mg/kg/die	≥5 mg Fe/g secco	peso	o >800 μg/l
Monitoraggio					Mensile
Intervalli	di	Aumento		≥7 mg Fe/g peso secco	o	>2.000 μg/l
aggiustament		Aumento		≥7 mg Fe/g peso secco	o	>2.000 μg/l
o della dose		3,5-7 mg/kg/die Riduzione	5-10 mg/kg/die	<7 mg Fe/g peso secco	o	≤2.000 μg/l
(ogni	3-
⁶ mesi)
		3,5-7 mg/kg/die	5-10 mg/kg/die
Dose massima	¹⁴ mg/kg/die	²⁰ mg/kg/die
Dose massima	⁷ mg/kg/die 10 mg/kg/die Per adulti Per pazienti pediatrici		non valutata	e	≤2.000 μg/l
Interruzione				<3 mg peso secco	Fe/g	o	<300 μg/l
Ritrattamento					Non raccomandato

*La LIC è la metodica preferita per la determinazione del sovraccarico di ferro.

Dose iniziale

Nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti la dose giornaliera iniziale raccomandata di deferasirox compresse rivestite con film è di 7 mg/kg di peso corporeo.

Aggiustamento della dose

Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese per valutare la risposta del paziente alla terapia e per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4). Dopo ogni 3-6 mesi di trattamento, un aumento della dose con incrementi da 3,5 a 7 mg/kg deve essere preso in considerazione se la LIC del paziente è ≥7 mg Fe/g di peso secco, o se la ferritina sierica è costantemente >2000 µg/l e non mostra un andamento decrescente, e se il paziente tollera bene il medicinale. Non sono raccomandate dosi superiori a 14 mg/kg perché non vi è esperienza con dosi superiori a questo livello nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti.

Nei pazienti in cui la LIC non è stata valutata e la ferritina sierica è ≤2000 µg/l, il dosaggio non deve superare i 7 mg/kg.

Per i pazienti in cui la dose è stata aumentata oltre i 7 mg/kg, si raccomanda una riduzione della dose a 7 mg/kg o meno quando la LIC è <7 mg Fe/g di peso secco o la ferritina sierica è ≤2000 µg/l.

Interruzione del trattamento

Il trattamento deve essere interrotto una volta che è stato raggiunto un livello di ferro corporeo soddisfacente (LIC <3 mg Fe/g di peso secco o ferritina sierica <300 µg/l). Non ci sono dati disponibili per la ripresa del trattamento nei pazienti che presentano riaccumulo di ferro dopo aver raggiunto un livello di ferro corporeo soddisfacente e pertanto la ripresa del trattamento non può essere raccomandata.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani (≥65 anni)

Le raccomandazioni posologiche per i pazienti anziani sono uguali a quelle descritte in precedenza. Negli studi clinici, i pazienti anziani hanno manifestato una frequenza più alta di reazioni avverse rispetto ai pazienti più giovani (in particolare, diarrea) e devono essere monitorati attentamente per l’eventuale comparsa di reazioni avverse che possono richiedere un aggiustamento della dose.

Popolazione pediatrica

Sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni:

Le raccomandazioni posologiche per i pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 17 anni con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni sono le stesse previste per i pazienti adulti (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese per valutare la risposta del paziente alla terapia e per ridurre al minimo il rischio di un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4). Il calcolo della dose deve tenere in considerazione le variazioni ponderali dei pazienti pediatrici nel corso del tempo.

Nei bambini di età compresa tra 2 e 5 anni con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni, l’esposizione è minore rispetto a quella degli adulti (vedere paragrafo 5.2). Di conseguenza i pazienti in questa fascia d’età potrebbero avere bisogno di dosi maggiori di quelle necessarie negli adulti. Tuttavia, la dose iniziale deve essere uguale a quella prevista negli adulti, seguita da una titolazione individuale.

Sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti:

Nei pazienti pediatrici con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti, il dosaggio non deve superare i 7 mg/kg. In questi pazienti, un controllo più rigoroso della LIC e della ferritina sierica è essenziale per evitare un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.4). In aggiunta alle valutazioni mensili della ferritina sierica, la LIC deve essere controllata ogni 3 mesi quando la ferritina sierica è ≤800 µg/l.

Bambini dalla nascita a 23 mesi di età:

La sicurezza e l’efficacia di deferasirox nei bambini dalla nascita a 23 mesi di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti con compromissione renale

Deferasirox non è stato studiato nei pazienti con compromissione della funzionalità renale ed è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina stimata <60 ml/min (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).

Pazienti con compromissione epatica

Deferasirox non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classe C di Child-Pugh). Nei pazienti con moderata compromissione della funzionalità epatica (classe B di Child-Pugh), la dose deve essere ridotta considerevolmente e seguita da un incremento progressivo fino a un limite del 50% (vedere paragrafi 4.4 e 5.2), e deferasirox deve essere usato con cautela in tali pazienti. La funzionalità epatica deve essere controllata in tutti i pazienti prima del trattamento, ogni 2 settimane durante il primo mese e in seguito ogni mese (vedere paragrafo 4.4).

Modo di somministrazione Per uso orale.

Le compresse rivestite con film devono essere deglutite intere con un po’ di acqua. Per i pazienti che non riescono a deglutire le compresse intere, le compresse rivestite con film possono essere frantumate e assunte spargendo la dose completa su cibo morbido, ad esempio yogurt o purea di mela. La dose deve essere consumata subito e completamente, e non conservata per un utilizzo futuro.

Le compresse rivestite con film devono essere assunte una volta al giorno, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora, e possono essere assunte a stomaco vuoto o con un pasto leggero (vedere paragrafi 4.5 e 5.2).

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Associazione con altre terapie di chelazione del ferro in quanto non è stata stabilita la sicurezza di tali associazioni (vedere paragrafo 4.5).

Pazienti con clearance della creatinina stimata <60 ml/min.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Funzione renale

Deferasirox è stato studiato solo in pazienti con creatinina sierica al basale nell’intervallo di normalità appropriato per età.

Durante gli studi clinici, un aumento >33% della creatinina sierica in ≥2 occasioni consecutive, talvolta al di sopra del limite superiore dell’intervallo di normalità, si è verificato in circa il 36% dei pazienti. Tale aumento era dose-dipendente. In circa due terzi dei pazienti che mostravano un aumento della creatinina sierica, questa ritornava a livelli al di sotto del 33% senza aggiustamento della dose. Nella restante parte dei pazienti l’aumento della creatinina sierica non rispondeva sempre a una riduzione della dose o all’interruzione del trattamento. In alcuni casi dopo la riduzione della dose si è osservata solo una stabilizzazione dei valori di creatinina sierica. Dopo la commercializzazione di deferasirox sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.8). In alcuni di questi casi verificatisi dopo la commercializzazione, il deterioramento della funzione renale ha portato a insufficienza renale che ha richiesto dialisi temporanea o permanente.

Le cause dell’aumento della creatinina sierica non sono state chiarite. Pertanto si deve porre particolare attenzione al monitoraggio della creatinina sierica nei pazienti in trattamento concomitante con medicinali che deprimono la funzione renale e nei pazienti che ricevono dosi elevate di deferasirox e/o bassa frequenza di emotrasfusioni (<7 mg/kg/mese di globuli rossi concentrati o <2 unità/mese per un adulto). Sebbene negli studi clinici non sia stato osservato un aumento degli eventi avversi renali dopo l’incremento delle dosi di deferasirox compresse dispersibili oltre 30 mg/kg, non si può escludere un aumento del rischio di eventi avversi renali con dosi di deferasirox compresse rivestite con film superiori a 21 mg/kg.

Si raccomanda di valutare la creatinina sierica due volte prima di iniziare la terapia. La creatinina sierica, la clearance della creatinina (stimate con la formula di Cockcroft-Gault o MDRD negli adulti e con la formula di Schwartz nei bambini) e/o i livelli plasmatici di cistatina C devono essere monitorati prima di iniziare la terapia, settimanalmente nel primo mese dopo l’inizio o la modifica della terapia con deferasirox (incluso il cambio di formulazione) e successivamente una volta al mese. I pazienti con disturbi renali pregressi e i pazienti in trattamento con medicinali che riducono la funzionalità renale possono presentare un maggior rischio di complicanze. Si deve prestare attenzione nel mantenere un’adeguata idratazione nei pazienti che presentano diarrea o vomito.

Durante il trattamento con deferasirox, dopo la commercializzazione, sono stati segnalati casi di acidosi metabolica. La maggioranza di questi pazienti presentava compromissione renale, tubulopatia renale (sindrome di Fanconi) o diarrea, o condizioni in cui uno squilibrio acido-base è una complicanza nota. In queste popolazioni l’equilibrio acido-base deve essere monitorato secondo indicazione clinica. L’interruzione della terapia con deferasirox deve essere considerata nei pazienti che sviluppano acidosi metabolica.

Nei pazienti trattati con deferasirox, principalmente nei bambini, dopo la commercializzazione sono stati riportati casi di forme gravi di tubulopatia renale (come la sindrome di Fanconi) e insufficienza renale associate ad alterazioni dello stato di coscienza nel contesto di encefalopatia iperammoniemica. Si raccomanda di considerare l’encefalopatia iperammoniemica e di misurare i livelli di ammoniaca nei pazienti che sviluppano cambiamenti inspiegabili dello stato mentale durante la terapia con deferasirox.

Tabella 3 Aggiustamento della dose e interruzione del trattamento per il monitoraggio renale

	Creatinina sierica		Clearance della creatinina
Prima di iniziare la terapia	Due volte (2x)	e	Una volta (1x)
Controindicato			<60 ml/min
Monitoraggio	Settimanale Mensile	e e	Settimanale Mensile
Riduzione della dose di 7 mg/kg/die (formulazione compresse rivestite con film), se i seguenti parametri renali sono osservati in due visite consecutive e non possono essere attribuiti ad altre cause
Pazienti adulti Pazienti pediatrici	>33% sopra la media pretrattamento >ULN** appropriato per l’età	e e/o	Riduzione <LLN* (<90 ml/min) Riduzione <LLN* (<90 ml/min)
Dopo la riduzione della dose, interrompere il trattamento, se
Pazienti adulti e pediatrici	Rimane >33% sopra la media pretrattamento	e/o	Riduzione <LLN* (<90 ml/min)
LLN: limite inferiore dell’intervallo di normalità *ULN: limite superiore dell’intervallo di normalità

Primo mese dopo l’inizio della terapia o la modifica della dose (incluso il cambio di formulazione) In seguito


Test						Frequenza
Creatinina sierica						Due volte prima di iniziare la terapia. Settimanalmente durante il primo mese di terapia o dopo la modifica della dose (incluso il cambio di formulazione). Successivamente una volta al mese.
Clearance plasmatica	della	creatinina	e/o	cistatina	C	Prima di iniziare la terapia. Settimanalmente durante il primo mese di terapia o dopo la modifica della dose (incluso il cambio di formulazione). Successivamente una volta al mese.

Proteinuria (il test deve essere eseguito prima di iniziare la terapia e successivamente una Glicosuria nei pazienti non diabetici e bassi livelli sierici di potassio, fosfato, magnesio o urati, fosfaturia, aminoaciduria (monitorare secondo necessità).

Creatinina sierica che rimane significativamente elevata e

Persistente anomalia in un altro marker della funzione renale (ad es. proteinuria, sindrome di Fanconi).

	Proteinuria	Prima di iniziare la terapia. Successivamente una volta al mese.
	Altri marker della funzione tubulare renale (ad es. glicosuria nei pazienti non diabetici e bassi livelli sierici di potassio, fosfato, magnesio o urati, fosfaturia, aminoaciduria)	Secondo necessità.
	Transaminasi sieriche, bilirubina, fosfatasi alcalina	Prima di iniziare la terapia. Ogni 2 settimane durante il primo mese di terapia. Successivamente una volta al mese.
	Esami uditivi e oftalmici	Prima di iniziare la terapia. Successivamente una volta all’anno.
	Peso corporeo, crescita e sviluppo sessuale	Prima di iniziare la terapia. Annualmente nei pazienti pediatrici.

Nei pazienti con aspettativa di vita breve (ad es. sindromi mielodisplastiche ad alto rischio), in particolare quando morbilità concomitanti potrebbero aumentare il rischio di eventi avversi, il beneficio di deferasirox può essere limitato e inferiore ai rischi. Di conseguenza, in questi pazienti il trattamento con deferasirox non è raccomandato.

Deve essere prestata attenzione nei pazienti anziani a causa di una frequenza più alta di reazioni avverse (in particolare, diarrea).

I dati nei bambini con talassemia non trasfusione-dipendente sono molto limitati (vedere paragrafo 5.1). Di conseguenza, nella popolazione pediatrica la terapia con deferasirox deve essere controllata attentamente per individuare le reazioni avverse e monitorare il carico di ferro. Inoltre, prima di trattare con deferasirox i bambini con talassemia non trasfusione-dipendente ed eccessivo sovraccarico di ferro, il medico deve essere consapevole del fatto che le conseguenze di un’esposizione a lungo termine in questi pazienti non sono al momento note.

Patologie gastrointestinali

Ulcera ed emorragia a carico del tratto gastrointestinale superiore sono state segnalate in pazienti in trattamento con deferasirox, inclusi bambini e adolescenti. In alcuni pazienti sono state osservate ulcere multiple (vedere paragrafo 4.8). Ci sono state segnalazioni di ulcere complicate con perforazione dell’apparato digerente. Ci sono state anche segnalazioni di emorragie gastrointestinali fatali, in particolare nei pazienti anziani che avevano neoplasie maligne ematologiche e/o una bassa conta piastrinica. Durante la terapia con deferasirox i medici e i pazienti devono prestare attenzione all’insorgenza di segni e sintomi di ulcerazioni ed emorragie gastrointestinali. In caso di ulcerazioni o emorragie gastrointestinali, deferasirox deve essere sospeso e devono essere prontamente avviate ulteriori valutazioni e trattamenti. Deve essere prestata attenzione nei pazienti che assumono deferasirox in associazione a sostanze che hanno un riconosciuto potenziale ulcerogeno, come i FANS, i corticosteroidi o i bifosfonati orali, nei pazienti in trattamento con anticoagulanti e nei pazienti con conta piastrinica inferiore a 50.000/ mm³ (50 x 10⁹/l) (vedere paragrafo 4.5).

Patologie della cute

Durante il trattamento con deferasirox possono comparire eruzioni cutanee che, nella maggior parte dei casi, si risolvono spontaneamente. Qualora si rendesse necessario interrompere il trattamento, è possibile riprenderlo dopo la risoluzione dell’eruzione, a un dosaggio inferiore che potrà poi essere gradualmente aumentato. In casi gravi, la ripresa del trattamento può essere effettuata in associazione alla somministrazione di steroidi per via orale per un breve periodo. Sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o fatali. In caso di SCAR sospetta, il trattamento con deferasirox deve essere immediatamente sospeso e non deve essere reintrodotto. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere monitorati attentamente.

Reazioni di ipersensibilità

Sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità (come anafilassi e angioedema) nei pazienti in trattamento con deferasirox, con insorgenza della reazione nella maggior parte dei casi entro il primo mese di trattamento (vedere paragrafo 4.8). Nel caso di insorgenza di tali reazioni, si deve interrompere deferasirox e istituire un intervento medico appropriato. A causa del rischio di shock anafilattico, deferasirox non deve essere reintrodotto nei pazienti che hanno avuto una reazione di ipersensibilità (vedere paragrafo 4.3).

Vista e udito

Sono stati segnalati disturbi uditivi (diminuzione dell’udito) e oculari (opacità del cristallino) (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di effettuare esami uditivi e oftalmici (tra cui l’oftalmoscopia) prima dell’inizio del trattamento e in seguito a intervalli regolari (ogni 12 mesi). Se si nota la comparsa di disturbi durante il trattamento, è necessario considerare una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento.

Patologie del sangue

Nei pazienti trattati con deferasirox, dopo la commercializzazione sono stati segnalati casi di leucopenia, trombocitopenia o pancitopenia (o peggioramenti di queste citopenie) e peggioramento dell’anemia. La maggior parte di questi pazienti aveva patologie ematologiche preesistenti che sono di frequente associate a insufficienza del midollo osseo. Tuttavia, non è possibile escludere che il trattamento sia stato una causa concomitante o un fattore aggravante. L’interruzione del trattamento deve essere considerata nei pazienti che sviluppano citopenia non attribuibile ad alcuna causa.

Altre considerazioni

Si raccomanda di monitorare la ferritina sierica ogni mese per valutare la risposta del paziente alla terapia e per evitare un eccesso di chelazione (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda una riduzione della dose o un monitoraggio più rigoroso della funzione renale ed epatica e dei livelli di ferritina sierica durante i periodi di trattamento con alte dosi e quando i livelli di ferritina sierica si avvicinano all’intervallo di riferimento. Se la ferritina sierica scende costantemente sotto 500 µg/l (nel sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni) o sotto 300 µg/l (nelle sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti), deve essere considerata la possibilità di un’interruzione del trattamento.

I risultati dei test relativi a creatinina sierica, ferritina sierica e transaminasi sieriche devono essere registrati e valutati con regolarità per monitorarne l’andamento.

In due studi clinici, il trattamento con deferasirox per un massimo di 5 anni non ha influenzato la crescita e lo sviluppo sessuale dei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.8). Tuttavia, come misura precauzionale generale per la gestione dei pazienti pediatrici con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni, è necessario monitorare il peso corporeo, la crescita e lo sviluppo sessuale prima di iniziare la terapia e a intervalli regolari (ogni 12 mesi).

La disfunzione cardiaca è una complicanza nota del sovraccarico di ferro di grado severo. Nei pazienti con grave sovraccarico di ferro, la funzione cardiaca deve essere monitorata durante il trattamento a lungo termine con deferasirox.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Indice

Non è stata stabilita la sicurezza di deferasirox in associazione ad altri chelanti del ferro. Pertanto il farmaco non deve essere associato ad altre terapie di chelazione del ferro (vedere paragrafo 4.3).

Interazioni con il cibo

La C_max di deferasirox compresse rivestite con film è risultata aumentata (del 29%) quando assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi. Deferasirox Teva Generics compresse rivestite con film può essere preso sia a stomaco vuoto sia con un pranzo leggero, preferibilmente ogni giorno alla stessa ora (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Agenti che possono diminuire l’esposizione sistemica a deferasirox

Il metabolismo di deferasirox dipende dagli enzimi UGT. In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di deferasirox (dose singola da 30 mg/kg, formulazione in compresse dispersibili) e rifampicina, potente induttore degli enzimi UGT, (dose ripetuta da 600 mg/die) ha determinato una diminuzione dell’esposizione a deferasirox del 44% (IC al 90%: 37-51%). Pertanto, l’uso concomitante di deferasirox con potenti induttori degli enzimi UGT (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital, ritonavir) può portare a una riduzione dell’efficacia di deferasirox. Si deve monitorare la ferritina sierica del paziente durante e dopo il trattamento concomitante e, se necessario, aggiustare la dose di deferasirox.

In uno studio meccanicistico per determinare il grado di ricircolo enteroepatico, colestiramina ha ridotto in maniera significativa l’esposizione a deferasirox (vedere paragrafo 5.2).

Interazioni con midazolam e altri agenti metabolizzati dal CYP3A4

In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di deferasirox compresse dispersibili e midazolam (substrato del citocromo CYP3A4) ha determinato una diminuzione dell’esposizione a midazolam del 17% (IC al 90%: 8-26%). Nella pratica clinica questo effetto può essere più marcato. Pertanto si deve prestare attenzione quando deferasirox è associato a farmaci metabolizzati attraverso il CYP3A4 (ad es. ciclosporina, simvastatina, contraccettivi ormonali, bepridil, ergotamina) a causa della possibile riduzione della loro efficacia.

Interazioni con repaglinide e altri agenti metabolizzati dal CYP2C8

In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di deferasirox, in quanto inibitore moderato del CYP2C8, (30 mg/kg/die, formulazione in compresse dispersibili) con repaglinide, un substrato del CYP2C8, somministrato alla dose singola di 0,5 mg, ha aumentato l’AUC e la C_max di repaglinide rispettivamente di circa 2,3 volte (IC al 90% [2,03-2,63]) e 1,6 volte (IC al 90% [1,42-1,84]). Poiché l’interazione con dosaggi di repaglinide più alti di 0,5 mg non è stata determinata, l’uso concomitante di deferasirox con repaglinide deve essere evitato. Un accurato monitoraggio clinico e della glicemia deve essere eseguito se l’associazione appare necessaria (vedere paragrafo 4.4). Non può essere esclusa un’interazione tra deferasirox e altri substrati del CYP2C8 come paclitaxel.

Interazioni con teofillina e altri agenti metabolizzati dal CYP1A2

In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di deferasirox, in quanto inibitore del CYP1A2, (dose ripetuta da 30 mg/kg/die, formulazione in compresse dispersibili) e teofillina, un substrato del CYP1A2, (dose singola da 120 mg) ha determinato un aumento dell’AUC della teofillina dell’84% (IC al 90%: 73-95%). La C_max della dose singola non è stata influenzata, ma con la somministrazione cronica si prevede un aumento della C_max della teofillina. Pertanto, non è raccomandato l’uso concomitante di deferasirox e teofillina. Se deferasirox e teofillina sono usati in concomitanza, si devono valutare il monitoraggio della concentrazione della teofillina e la riduzione della dose di teofillina. Non può essere esclusa un’interazione tra deferasirox e altri substrati del CYP1A2. Le stesse raccomandazioni relative alla teofillina valgono per le sostanze che sono prevalentemente metabolizzate dal CYP1A2 e che hanno un indice terapeutico ristretto (ad es. clozapina, tizanidina).

Altre informazioni

La somministrazione concomitante di deferasirox e di preparati antiacidi contenenti alluminio non è stata formalmente studiata. Anche se deferasirox ha una minore affinità per l’alluminio rispetto a quella per il ferro, non è raccomandata l’assunzione di deferasirox compresse con preparati antiacidi contenenti alluminio.

La somministrazione concomitante di deferasirox con sostanze che hanno un riconosciuto potenziale ulcerogeno, come i FANS (incluso l’acido acetilsalicilico ad alto dosaggio), i corticosteroidi o i bifosfonati orali, può aumentare il rischio di tossicità gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). La somministrazione concomitante di deferasirox con anticoagulanti può anche aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale. Un attento monitoraggio clinico è necessario quando deferasirox è associato a queste sostanze.

La somministrazione concomitante di deferasirox e busulfano ha determinato un aumento dell’esposizione al busulfano (AUC), ma il meccanismo dell’interazione non è chiaro. Se possibile, deve essere eseguita una valutazione della farmacocinetica (AUC, clearance) di una dose di prova di busulfano per permettere un aggiustamento della dose.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici relativi all’esposizione a deferasirox nelle donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva a dosi tossiche per le madri (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

A titolo precauzionale, si raccomanda di non usare deferasirox durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.

Deferasirox può ridurre l’efficacia dei contraccettivi ormonali (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda alle donne in età fertile di usare metodi contraccettivi non ormonali aggiuntivi o alternativi quando utilizzano deferasirox.

Allattamento

Negli studi sugli animali, è stato riscontrato che deferasirox viene escreto rapidamente e ampiamente nel latte materno. Non sono stati osservati effetti sulla prole. Non è noto se deferasirox sia escreto nel latte umano.

L’allattamento non è raccomandato durante l’assunzione di deferasirox. Fertilità Non sono disponibili dati sulla fertilità per gli esseri umani. Negli animali, non sono stati riscontrati effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Deferasirox altera lievemente la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti che notano la comparsa di capogiri, reazione avversa non comune, devono prestare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari (vedere paragrafo 4.8).

04.8 Effetti indesiderati

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Sintesi del profilo di sicurezza

Le reazioni più frequenti segnalate durante il trattamento cronico negli studi clinici condotti con deferasirox compresse dispersibili in pazienti adulti e pediatrici comprendono disturbi gastrointestinali (principalmente nausea, vomito, diarrea o dolore addominale) ed eruzione cutanea. La diarrea è stata segnalata più comunemente nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 5 anni e negli anziani. Queste reazioni sono dipendenti dalla dose, per lo più di intensità da lieve a moderata, generalmente transitorie e si risolvono nella maggior parte dei casi anche se si continua il trattamento.

Durante gli studi clinici, in circa il 36% dei pazienti si sono verificati aumenti dose-dipendenti della creatinina sierica, benché nella maggior parte dei casi sia rimasta entro l’intervallo di normalità. Diminuzioni del valore medio di clearance della creatinina sono state osservate durante il primo anno di trattamento nei pazienti sia pediatrici sia adulti con beta-talassemia e sovraccarico di ferro, ma in base alle evidenze la clearance non diminuisce ulteriormente nei successivi anni di trattamento. Sono stati riportati aumenti delle transaminasi epatiche. Si raccomandano programmi di monitoraggio di sicurezza per i parametri renali ed epatici. Disturbi uditivi (diminuzione dell’udito) e oculari (opacità del cristallino) sono non comuni; si raccomandano controlli annuali (vedere paragrafo 4.4).

Con l’uso di deferasirox sono state segnalate gravi reazioni avverse cutanee (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono classificate di seguito usando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 5

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non nota: neutropenia¹

Pancitopenia¹, trombocitopenia¹, peggioramento dell’anemia¹, Disturbi del sistema immunitario

Non nota:

Reazioni di ipersensibilità (incluse reazioni anafilattiche e angioedema)¹

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non nota: Acidosi metabolica¹

Disturbi psichiatrici

Non comune:

Ansia, disturbi del sonno

Patologie del sistema nervoso

Comune: Cefalea

Non comune: Capogiri

Patologie dell’occhio

Non comune: Raro:

Cataratta, maculopatia Neurite ottica

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: Sordità

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Dolore laringeo

Patologie gastrointestinali

Comune: Non comune:

Raro: Non nota:

Diarrea, stipsi, vomito, nausea, dolore addominale, distensione addominale, dispepsia

Emorragia gastrointestinale, ulcera gastrica (incluse ulcere multiple), ulcera duodenale, gastrite Esofagite

Perforazione gastrointestinale¹, pancreatite acuta¹

Patologie epatobiliari

Comune: Non comune: Non nota:

Aumento delle transaminasi Epatite, colelitiasi Insufficienza epatica^1,2

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Non comune: Raro:

Eruzione, prurito

Disturbi della pigmentazione

Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)

Non nota:

Sindrome di Stevens-Johnson¹, vasculite da ipersensibilità¹, orticaria¹, eritema multiforme¹, alopecia¹, necrolisi epidermica tossica (TEN)¹

Patologie renali e urinarie

Molto comune: Aumento della creatinina nel sangue

Comune: Proteinuria

Non comune: Patologia tubulare renale2

(sindrome di Fanconi acquisita), glicosuria Non nota: Insufficienza renale acuta^1,2, nefrite tubulointerstiziale¹, nefrolitiasi¹, necrosi tubulare renale¹

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: Piressia, edema, affaticamento

1 Reazioni avverse segnalate durante l’esperienza dopo la commercializzazione. Derivano da segnalazioni spontanee per le quali non è sempre possibile stabilire in modo sicuro la frequenza o una relazione causale con l’esposizione al medicinale.

2 Sono state riportate gravi forme associate ad alterazioni dello stato di coscienza nel contesto di encefalopatia iperammoniemica.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

In circa il 2% dei pazienti sono stati segnalati calcoli biliari e disordini biliari correlati. Aumento delle transaminasi epatiche è stato riportato come reazione avversa al farmaco nel 2% dei pazienti. Un aumento delle transaminasi più di 10 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità, indicativo di epatite, è stato non comune (0,3%). Durante l’esperienza dopo la commercializzazione, con deferasirox compresse dispersibili è stata riportata insufficienza epatica, talvolta fatale, in particolare nei pazienti con cirrosi epatica preesistente (vedere paragrafo 4.4). Dopo la commercializzazione, sono stati segnalati casi di acidosi metabolica. La maggioranza di questi pazienti presentava compromissione renale, tubulopatia renale (sindrome di Fanconi) o diarrea, o condizioni in cui uno squilibrio acido-base è una complicanza nota (vedere paragrafo 4.4). Casi di pancreatite acuta grave sono stati osservati in assenza di sottostanti alterazioni biliari documentate. Come con altri trattamenti chelanti del ferro, ipoacusia alle alte frequenze e opacità del cristallino (cataratta precoce) sono stati osservati con frequenza non comune nei pazienti trattati con deferasirox (vedere paragrafo 4.4).

Clearance della creatinina nel sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni

In una meta-analisi retrospettiva di 2.102 pazienti adulti e pediatrici beta-talassemici con sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni trattati con deferasirox compresse dispersibili in due studi clinici randomizzati e in quattro studi in aperto della durata massima di cinque anni, è stata osservata una diminuzione del valore medio di clearance della creatinina del 13,2% nei pazienti adulti (IC al 95%: da -14,4% a -12,1%; n=935) e del 9,9% nei pazienti pediatrici (IC al 95%: da -11,1% a -8,6%; n=1.142) durante il primo anno di trattamento. In 250 pazienti seguiti per un massimo di cinque anni, non è stata osservata un’ulteriore diminuzione dei livelli medi di clearance della creatinina.

Studi clinici in pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti

In uno studio della durata di un anno condotto su pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione- dipendenti e sovraccarico di ferro (compresse dispersibili a una dose da 10 mg/kg/die), gli eventi avversi più frequenti correlati al medicinale in studio sono stati diarrea (9,1%), eruzione cutanea (9,1%) e nausea (7,3%). Alterazioni della creatinina sierica e della clearance della creatinina sono state riportate rispettivamente nel 5,5% e nell’1,8% dei pazienti. Aumenti delle transaminasi epatiche maggiori di 2 volte il valore basale e 5 volte il limite superiore di normalità sono stati riportati nell’1,8% dei pazienti.

Popolazione pediatrica

In due studi clinici, il trattamento con deferasirox per un massimo di 5 anni non ha influenzato la crescita e lo sviluppo sessuale dei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4).

La diarrea è stata segnalata più comunemente nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e 5 anni rispetto ai pazienti di età superiore.

La tubulopatia renale è stata segnalata prevalentemente nei bambini e negli adolescenti con beta- talassemia trattati con deferasirox. Nelle segnalazioni dopo la commercializzazione, un’alta percentuale di casi di acidosi metabolica si è verificata nei bambini nel contesto della sindrome di Fanconi.

È stata riportata pancreatite acuta, in particolare nei bambini e negli adolescenti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

I segni precoci di sovradosaggio acuto sono disturbi dell’apparato digerente quali dolore addominale, diarrea, nausea e vomito. Sono stati segnalati disturbi epatici e renali, compresi casi di aumento degli enzimi epatici e della creatinina con risoluzione dopo l’interruzione del trattamento. Una dose singola da 90 mg/kg somministrata per errore ha portato alla sindrome di Fanconi che si è risolta dopo il trattamento.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per deferasirox. Possono essere indicate procedure standard per la gestione del sovradosaggio cosi come un trattamento sintomatico, come clinicamente appropriato.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: agenti chelanti del ferro, codice ATC: V03AC03 Meccanismo d’azione Deferasirox è un chelante attivo per via orale, altamente selettivo per il ferro (III). È un legante tridentato che lega il ferro con elevata affinità in un rapporto 2:1. Deferasirox favorisce l’escrezione di ferro, principalmente nelle feci. Ha una bassa affinità per lo zinco ed il rame e non causa una diminuzione costante dei livelli sierici di tali metalli.

Effetti farmacodinamici

In uno studio metabolico sull’equilibrio del ferro condotto su pazienti adulti talassemici con sovraccarico di ferro, deferasirox a dosi giornaliere da 10, 20 e 40 mg/kg (formulazione in compresse dispersibili) ha indotto l’escrezione netta media rispettivamente di 0,119, 0,329 e 0,445 mg di Fe/kg di peso corporeo/die.

Efficacia e sicurezza clinica

Gli studi di efficacia clinica sono stati condotti con deferasirox compresse dispersibili.

Deferasirox è stato studiato su 411 pazienti adulti (età ≥16 anni) e 292 pazienti pediatrici (età da 2 a <16 anni) con sovraccarico di ferro cronico dovuto a emotrasfusioni. 52 pazienti pediatrici avevano un’età compresa tra 2 e 5 anni. Le condizioni di base che richiedevano la trasfusione comprendevano beta-talassemia, anemia falciforme e altre anemie congenite ed acquisite (sindromi mielodisplastiche [SMD], sindrome di Diamond-Blackfan, anemia aplastica e altre anemie molto rare).

Il trattamento giornaliero dei pazienti adulti e pediatrici con beta-talassemia, sottoposti a frequenti trasfusioni, a dosi da 20 e 30 mg/kg con la formulazione di deferasirox compresse dispersibili per un anno ha portato alla riduzione degli indicatori del ferro corporeo totale; la concentrazione epatica di ferro risultava ridotta rispettivamente di circa -0,4 e -8,9 mg Fe/g di fegato (peso secco da biopsia) in media e la ferritina sierica risultava ridotta rispettivamente di circa -36 e -926 μg/l in media. A queste stesse dosi i rapporti tra escrezione di ferro e assunzione di ferro erano rispettivamente di 1,02 (a indicare un bilancio di ferro netto) e 1,67 (a indicare un’eliminazione di ferro netta). Deferasirox ha indotto risposte simili nei pazienti con sovraccarico di ferro affetti da altre anemie. Dosi giornaliere da 10 mg/kg (formulazione in compresse dispersibili) per un anno possono mantenere i livelli di ferro epatico e di ferritina sierica e indurre un bilancio di ferro netto nei pazienti sottoposti a trasfusioni non frequenti o eritrocitoaferesi. La ferritina sierica valutata con monitoraggio mensile ha rispecchiato le modifiche della concentrazione epatica di ferro, indicando che l’andamento della ferritina sierica può essere utilizzato per monitorare la risposta alla terapia. I dati clinici limitati (29 pazienti con funzione cardiaca normale al basale) ottenuti con la RM indicano che il trattamento con deferasirox 10- 30 mg/kg/die (formulazione in compresse dispersibili) per 1 anno può ridurre anche i livelli di ferro nel cuore (in media, l’aumento del RM T2* è stato da 18,3 a 23,0 millisecondi).

L’analisi principale dello studio registrativo di confronto condotto su 586 pazienti affetti da beta- talassemia e sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni non ha dimostrato la non inferiorità di deferasirox compresse dispersibili nei confronti di deferoxamina nell’analisi della popolazione totale di pazienti. Da una analisi post-hoc di questo studio si evidenzia che nel sottogruppo di pazienti con concentrazione di ferro epatico ≥7 mg Fe/g di peso secco trattati con deferasirox compresse dispersibili (20 e 30 mg/kg) o deferoxamina (da 35 a ≥50 mg/kg) sono stati raggiunti i criteri di non inferiorità. Tuttavia nei pazienti con concentrazione di ferro epatico <7 mg Fe/g di peso secco trattati con deferasirox compresse dispersibili (5 e 10 mg/kg) o deferoxamina (da 20 a 35 mg/kg), non è stata stabilita la non inferiorità a causa dello squilibrio della dose dei due chelanti. Questo squilibrio si è presentato in quanto ai pazienti in trattamento con deferoxamina era permesso di rimanere alla dose assunta prima dell’inizio dello studio, anche se maggiore della dose stabilita dal protocollo. Allo studio registrativo hanno partecipato 56 pazienti di età inferiore a 6 anni, 28 dei quali hanno ricevuto deferasirox compresse dispersibili.

Gli studi preclinici e clinici hanno mostrato che deferasirox compresse dispersibili può essere attivo come deferoxamina quando utilizzato in un rapporto di dose 2:1 (una dose di deferasirox compresse dispersibili è numericamente la metà della dose di deferoxamina). Per deferasirox compresse rivestite con film può essere considerato un rapporto di dose 3:1 (una dose di deferasirox compresse rivestite con film è numericamente un terzo della dose di deferoxamina). Tuttavia questa raccomandazione posologica non è stata valutata in modo prospettico negli studi clinici.

Inoltre, nei pazienti con concentrazione di ferro epatico ≥7 mg Fe/g di peso secco affetti da diverse anemie rare o da anemia falciforme, deferasirox compresse dispersibili a dosi fino a 20 e 30 mg/kg provoca una diminuzione della concentrazione epatica di ferro e della ferritina sierica paragonabile a quanto ottenuto nei pazienti con beta-talassemia.

Uno studio randomizzato controllato verso placebo è stato condotto su 225 pazienti con SMD (a rischio basso/intermedio 1) e sovraccarico di ferro dovuto a emotrasfusioni. I risultati di questo studio suggeriscono che vi sia un impatto positivo di deferasirox sulla sopravvivenza libera da eventi (event free survival – EFS, un endpoint composito che includeva eventi cardiaci o epatici non fatali) e sui livelli di ferritina sierica. Il profilo di sicurezza era coerente con precedenti studi condotti su pazienti adulti con SMD.

In uno studio osservazionale della durata di 5 anni in cui 267 bambini di età compresa tra 2 e <6 anni (all’arruolamento) con emosiderosi trasfusionale hanno ricevuto deferasirox, non sono state riscontrate differenze clinicamente significative nel profilo di sicurezza e tollerabilità di deferasirox nei pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e <6 anni rispetto alla popolazione adulta complessiva e alla popolazione pediatrica più grande, compresi aumenti >33% della creatinina sierica e al di sopra del limite superiore di normalità in ≥2 occasioni consecutive (3,1%), e aumenti dell’alanina aminotransferasi (ALT) superiori a 5 volte il limite superiore di normalità (4,3%). Eventi singoli di aumento della ALT e dell’aspartato aminotransferasi sono stati riportati rispettivamente nel 20,0% e nell’8,3% dei 145 pazienti che hanno completato lo studio.

173 pazienti adulti e pediatrici con sindromi talassemiche o mielodisplastiche trasfusione-dipendenti sono stati trattati per 24 settimane in uno studio volto a valutare la sicurezza di deferasirox compresse rivestite con film e compresse dispersibili. È stato osservato un profilo di sicurezza comparabile per le compresse rivestite con film e le compresse dispersibili.

Nei pazienti con sindromi talassemiche non trasfusione-dipendenti e sovraccarico di ferro, il trattamento con deferasirox compresse dispersibili è stato valutato in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo della durata di un anno. Lo studio ha confrontato l’efficacia di due differenti regimi di deferasirox compresse dispersibili (dosi iniziali da 5 e 10 mg/kg/die, 55 pazienti in ogni braccio) e del corrispondente placebo (56 pazienti). Nello studio sono stati arruolati 145 pazienti adulti e 21 pazienti pediatrici. Il parametro primario di efficacia era la variazione della concentrazione epatica di ferro (LIC) rispetto al basale dopo 12 mesi di trattamento. Uno dei parametri secondari di efficacia era la variazione della ferritina sierica tra il basale e il quarto trimestre. Alla dose iniziale di 10 mg/kg/die, deferasirox compresse dispersibili ha portato alla riduzione degli indicatori del ferro corporeo totale. In media, la concentrazione epatica di ferro è diminuita di 3,80 mg Fe/g di peso secco nei pazienti trattati con deferasirox compresse dispersibili (dose iniziale di 10 mg/kg/die) e aumentata di 0,38 mg Fe/g di peso secco nei pazienti trattati con placebo (p<0,001). In media, la ferritina sierica è diminuita di 222,0 µg/l nei pazienti trattati con deferasirox compresse dispersibili (dose iniziale di 10 mg/kg/die) e aumentata di 115 µg/l nei pazienti trattati con placebo (p<0,001).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Deferasirox compresse rivestite con film mostra una maggiore biodisponibilità rispetto alla formulazione di deferasirox in compresse dispersibili. Dopo adeguamento del dosaggio, la formulazione in compresse rivestite con film (dosaggio 360 mg) è risultata equivalente a deferasirox compresse dispersibili (dosaggio 500 mg) rispetto alla media dell’area sotto la curva delle concentrazioni plasmatiche nel tempo (AUC) in condizioni di digiuno. La C_max è risultata aumentata del 30% (IC al 90%: 20,3-40,0%); tuttavia un’analisi clinica dell’esposizione/risposta non ha rivelato alcuna evidenza di effetti clinicamente rilevanti di tale aumento.

Assorbimento

Deferasirox (formulazione in compresse dispersibili) viene assorbito dopo somministrazione orale con un tempo mediano per raggiungere la concentrazione plasmatica massima (t_max) di circa 1,5-4 ore. La biodisponibilità assoluta (AUC) di deferasirox (formulazione in compresse dispersibili) è di circa il 70% rispetto a una dose per via endovenosa. La biodisponibilità assoluta della formulazione in compresse rivestite con film non è stata determinata. La biodisponibilità di deferasirox compresse rivestite con film è risultata del 36% superiore rispetto a quella delle compresse dispersibili.

Uno studio sugli effetti del cibo sulla somministrazione delle compresse rivestite con film nei volontari sani a digiuno e dopo un pasto a basso contenuto di grassi (contenuto di grassi <10% delle calorie) o ad alto contenuto di grassi (contenuto di grassi >50% delle calorie) ha mostrato che l’AUC e la C_max erano leggermente diminuite dopo un pasto a basso contenuto di grassi (rispettivamente dell’11% e del 16%). Dopo un pasto ad alto contenuto di grassi, l’AUC e la C_max erano aumentate (rispettivamente del 18% e del 29%). Gli aumenti della C_max a causa del cambiamento di formulazione e per effetto di un pasto ad alto contenuto di grassi possono essere additivi e, pertanto, si raccomanda l’assunzione delle compresse rivestite con film a stomaco vuoto o con un pasto leggero.

Distribuzione

Deferasirox è altamente (99%) legato alle proteine plasmatiche, quasi esclusivamente all’albumina sierica, e ha un esiguo volume di distribuzione di circa 14 litri negli adulti.

Biotrasformazione

La glucuronidazione è la via metabolica principale per deferasirox, con successiva escrezione biliare. È probabile che si verifichi la deconiugazione dei glucuronidati nell’intestino e il successivo riassorbimento (ricircolo enteroepatico): in uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione di colestiramina dopo una dose singola di deferasirox ha determinato una diminuzione del 45% dell’AUC di deferasirox.

Deferasirox è principalmente glucuronidato tramite UGT1A1 e in misura minore UGT1A3. Il metabolismo (ossidativo) di deferasirox catalizzato dal CYP450 sembra essere minore nell’uomo (circa l’8%). In vitro non è stata osservata inibizione del metabolismo di deferasirox dall’idrossiurea.

Eliminazione

Deferasirox e i suoi metaboliti sono escreti principalmente nelle feci (84% della dose). L’escrezione renale di deferasirox e dei suoi metaboliti è minima (8% della dose). L’emivita di eliminazione media (t_1/2) varia da 8 a 16 ore. I trasportatori MRP2 e MXR (BCRP) sono coinvolti nell’escrezione biliare di deferasirox.

Linearità/Non linearità

In condizioni di steady-state, la C_max e l’AUC_0-24h di deferasirox aumentano in modo approssimativamente lineare con la dose. Con somministrazioni multiple, l’esposizione aumenta di un fattore di accumulo da 1,3 a 2,3.

Gruppi speciali di pazienti

Pazienti pediatrici

L’esposizione complessiva degli adolescenti (da 12 a ≤17 anni) e dei bambini (da 2 a <12 anni) a deferasirox, dopo dosi singole e ripetute, è stata inferiore rispetto a quella nei pazienti adulti. Nei bambini di età inferiore a 6 anni, l’esposizione è stata inferiore del 50% circa a quella degli adulti. Dal momento che il dosaggio viene aggiustato su base individuale secondo la risposta, non si prevede che ciò abbia conseguenze cliniche.

Sesso

Le femmine hanno una clearance apparente moderatamente più bassa (del 17,5%) per il deferasirox rispetto ai maschi. Dal momento che il dosaggio viene aggiustato su base individuale secondo la risposta, non si prevede che ciò abbia conseguenze cliniche.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di deferasirox non è stata studiata nei pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni).

Insufficienza renale o epatica

La farmacocinetica di deferasirox non è stata studiata nei pazienti con insufficienza renale. La farmacocinetica di deferasirox non è influenzata dai livelli di transaminasi epatiche fino a 5 volte il limite superiore dell’intervallo di normalità.

In uno studio clinico con dosi singole da 20 mg/kg di deferasirox compresse dispersibili, l’esposizione media è aumentata del 16% nei soggetti con lieve compromissione della funzionalità epatica (classe A di Child-Pugh) e del 76% nei soggetti con moderata compromissione della funzionalità epatica (classe B di Child-Pugh) in confronto a soggetti con normale funzionalità epatica. Nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica da lieve a moderata la C_max media di deferasirox è aumentata del 22%. In un soggetto con grave compromissione della funzionalità epatica (classe C di Child-Pugh) l’esposizione è aumentata di 2,8 volte (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, genotossicità o potenziale cancerogeno. Le evidenze principali sono state tossicità renale e opacità del cristallino (cataratta). Evidenze simili sono state osservate negli animali neonati e giovani. Si ritiene che la tossicità renale sia principalmente dovuta alla perdita del ferro negli animali che non avevano un precedente sovraccarico di ferro.

I test di genotossicità in vitro sono risultati negativi (test di Ames, test di aberrazione cromosomica) mentre deferasirox ha causato la formazione di micronuclei in vivo nel midollo osseo, ma non nel fegato, nei ratti cui non era stato somministrato un carico di ferro a dosi letali. Non sono stati osservati tali effetti nei ratti cui era stato somministrato un carico di ferro. Deferasirox non è risultato cancerogeno quando somministrato nei ratti in uno studio della durata di 2 anni e nei topi eterozigoti p53+/- transgenici in uno studio della durata di 6 mesi.

Il potenziale di tossicità riproduttiva è stato valutato nel ratto e nel coniglio. Deferasirox non è risultato teratogeno, ma a dosi elevate risultate gravemente tossiche per la madre non sovraccaricata di ferro ha causato un aumento della frequenza di variazioni scheletriche e nati morti nel ratto. Deferasirox non ha causato altri effetti sulla fertilità o sulla riproduzione.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa Crospovidone (E1202) Povidone (E1201) Cellulosa microcristallina (E460) Magnesio stearato (E470b) Poloxamer Silice colloidale anidra (E551) Componenti del rivestimento Ipromellosa (E464) Titanio diossido (E171) Macrogol (E1521) Talco (E553b) Lacca di alluminio contenente indaco carminio (E132)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister di alluminio-PVC/PE/PVDC.

Blister contenenti 30 o 90 compresse rivestite con film o confezioni multiple contenenti 300 (10 scatole da 30) compresse rivestite con film.

Blister perforati per dose unitaria contenenti 30xl o 90xl compresse rivestite con film o confezioni multiple contenenti 300xl (10 scatole da 30×1) compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Teva Italia S.r.l. – Piazzale Luigi Cadorna, 4 – 20123 Milano

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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048474011 – “90 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30 Compresse In Blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 048474023 – “90 Mg Compresse Rivestite Con Film” 90 Compresse In Blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 048474035 – “90 Mg Compresse Rivestite Con Film” 300 Compresse In Blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 048474047 – “90 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30xl Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Al-Pvc/Pe/Pvdc 048474050 – “90 Mg Compresse Rivestite Con Film” 90xl Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Al-Pvc/Pe/Pvdc 048474062 – “90 Mg Compresse Rivestite Con Film” 300xl Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Al-Pvc/Pe/Pvdc 048474074 – “180 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30 Compresse In Blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 048474086 – “180 Mg Compresse Rivestite Con Film” 90 Compresse In Blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 048474098 – “180 Mg Compresse Rivestite Con Film” 300 Compresse In Blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 048474100 – “180 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30xl Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Al-Pvc/Pe/Pvdc 048474112 – “180 Mg Compresse Rivestite Con Film” 90xl Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Al-Pvc/Pe/Pvdc 048474124 – “180 Mg Compresse Rivestite Con Film” 300xl Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Al-Pvc/Pe/Pvdc 048474136 – “360 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30 Compresse In Blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 048474148 – “360 Mg Compresse Rivestite Con Film” 90 Compresse In Blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 048474151 – “360 Mg Compresse Rivestite Con Film” 300 Compresse In Blister Al-Pvc/Pe/Pvdc 048474163 – “360 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30xl Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Al-Pvc/Pe/Pvdc 048474175 – “360 Mg Compresse Rivestite Con Film” 90xl Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Al-Pvc/Pe/Pvdc 048474187 – “360 Mg Compresse Rivestite Con Film” 300xl Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Al-Pvc/Pe/Pvdc

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data di prima autorizzazione: 03 novembre 2021

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 18/12/2021