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Dengvaxia

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Dengvaxia: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Dengvaxia, polvere e solvente per sospensione iniettabile in siringa pre-riempita vaccino tetravalente per la dengue (vivo, attenuato)

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Dopo la ricostituzione, una dose (0,5 ml) contiene:

Virus della febbre gialla dengue chimerico di sierotipo 1(vivo, attenuato)* 4,5–6,0 log10

CCID50/dose**

Virus della febbre gialla dengue chimerico di sierotipo 2(vivo, attenuato)

* 4,5–6,0 log10

CCID50/dose**

Virus della febbre gialla dengue chimerico di sierotipo 3(vivo, attenuato)

* 4,5–6,0 log10

CCID50/dose**

Virus della febbre gialla dengue chimerico di sierotipo 4(vivo, attenuato)

* 4,5–6,0 log10

CCID50/dose**

* Prodotto in cellule Vero mediante tecnologia del DNA ricombinante. Prodotto contenente organismi geneticamente modificati (OGM).

** CCID50: dose infettante il 50% delle colture cellulari.

Eccipienti con effetto non noto: (vedere Sezìone 4.4) fenilalanina microgrammi

Sorbitolo ,38 milligrammi

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere e solvente per sospensione iniettabile

Prima della ricostituzione, il vaccino è una polvere liofilizzata omogenea bianca con possibile retrazione alla base (possibile impaccamento ad anello).

Il solvente è una soluzione chiara e incolore.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Indice

Dengvaxia è indicato per la prevenzione della malattia dengue provocata dai sierotipi 1, 2, 3 e 4 del virus dengue in soggetti di età compresa tra 9 e 45 anni precedentemente infettati dal virus dengue e residenti in aree endemiche (vedere paragrafì 4.2, 4.4 e 5.1).

L’uso di Dengvaxia deve essere conforme alle raccomandazioni ufficiali.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Indice

Posologia

Bambini e adulti di età compresa fra 9 e 45 anni

Il programma di vaccinazione consiste in 3 iniezioni di una dose ricostituita (0,5 ml) da somministrare a intervalli di 6 mesi.

Altra popolazione pediatrica

Dengvaxia non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 9 anni (vedere paragrafo 4.8).

Nei vaccinati di età compresa fra 2 e 8 anni senza infezione da dengue pregressa, i dati di follow-up di sicurezza a lungo termine hanno evidenziato un aumento del rischio di malattia da dengue con necessità di ricovero ospedaliero, inclusa la dengue clinicamente grave. I dati disponibili non sono sufficienti a confermare la sicurezza e l’efficacia nei soggetti già infettati da qualsiasi virus dengue e di età inferiore a 9 anni.

Modo di somministrazione

L’infezione da dengue pregressa deve essere appurata mediante anamnesi di dengue confermata da esami di laboratorio o mediante un test sierologico adeguatamente convalidato (vedere paragrafo 4.4).

L’immunizzazione deve essere effettuata mediante iniezione sottocutanea (SC) preferibilmente nella parte superiore del braccio, nella regione del deltoide.

Non somministrare per iniezione endovascolare

Per le istruzioni sulla ricostituzione di Dengvaxia prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1, o dopo precedente somministrazione di Dengvaxia o di un vaccino contenente gli stessi componenti.

Soggetti con immunodeficienza cellulo-mediata congenita o acquisita, anche dovuta a terapie immunosoppressive quali chemioterapia o alte dosi di corticosteroidi sistemici (ad es. 20 mg o 2 mg/kg di prednisone per 2 settimane o più) ricevute nelle 4 settimane precedenti la vaccinazione.

Soggetti con infezione da HIV sintomatica o infezione da HIV asintomatica, quando è accompagnata da evidenze di compromissione della funzione immunitaria.

Donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.6).

Donne in allattamento (vedere paragrafo 4.6).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Protezione

Con Dengvaxia è possibile che non si produca una risposta immunitaria protettiva in tutti i vaccinati. Si consiglia di continuare ad adottare delle misure di protezione personale contro le punture di zanzara dopo la vaccinazione.

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Gruppi di pazienti speciali

Soggetti che non sono stati precedentemente infettati dal virus dengue o per i quali non sono note queste informazioni

I soggetti che non sono stati precedentemente infettati dal virus dengue o per i quali non sono note queste informazioni non devono essere vaccinati perché in questi individui è stato osservato un aumento del rischio di ricovero ospedaliero per dengue e dengue clinicamente grave (prevalentemente febbre emorragica dengue di grado 1 o 2) durante il follow-up a lungo termine delle sperimentazioni cliniche (vedere paragrafo 4.8).

In assenza di una documentazione che attesti la pregressa infezione da virus dengue, l’infezione precedente deve essere confermata da un test sierologico prima della vaccinazione. Per evitare la vaccinazione di falsi positivi, dovrebbero essere utilizzati solo metodi di analisi con prestazioni adeguate in termini di specificità e reattività crociata in base all’epidemiologia locale della malattia.

Viaggiatori

Non ci sono dati di sicurezza, immunogenicità o efficacia a supporto della vaccinazione di soggetti che risiedono in aree non endemiche e che si recano in aree endemiche, pertanto la vaccinazione di questi individui non è raccomandata.

Epidemie

Dengvaxia non deve essere utilizzato nel contesto di epidemie di dengue in regioni non endemiche.

Altri soggetti

La somministrazione di Dengvaxia deve essere rinviata nei soggetti affetti da malattia febbrile da moderata a grave o acuta.

La vaccinazione deve essere preceduta da un esame dell’anamnesi del soggetto (con particolare riferimento a vaccinazioni precedenti e possibili reazioni avverse verificatesi dopo la vaccinazione).

Un trattamento e un controllo medico adeguati devono essere sempre prontamente disponibili nel caso di una reazione anafilattica conseguente alla somministrazione del vaccino.

Potrebbe manifestarsi una sincope (mancamento) dopo qualsiasi vaccinazione, o perfino prima di essa, come risposta psicogena all’iniezione con un ago. Devono essere adottate le procedure corrette per prevenire eventuali lesioni da caduta e per gestire le reazioni sincopali.

Il tappo delle siringhe preriempite contiene derivato del lattice di gomma naturale che può causare reazioni allergiche a soggetti con sensibilità al lattice,

Le donne in età fertile devono adottare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno un mese dopo ogni dose (vedere paragrafo 4.6).

Dengvaxia non deve essere somministrato per iniezione endovascolare in nessun caso.

Dengvaxia contine fenilalanina e sorbitolo.

Dengvaxia contiene 41 microgrammi di fenilalanina in ogni dose da 0,5 ml. La fenilalanina può essere dannosa in soggetti affetti da fenilchetonuria (PKU), una rara patologia per la quale la fenilalanina viene accumulata in quanto l’organismo non può rimuoverla correttamente.

Dengvaxia contiene meno di 1mmol di sodio (23 mg) in ogni dose da 0,5 ml, vale a dire essenzialmente "privo di sodio".

Dengvaxia contiene 9,38 milligrammi di sorbitolo in ogni dose da 0,5 ml.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere chiaramente registrati.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Per i pazienti che ricevono un trattamento con immunoglobuline o prodotti ematici contenenti immunoglobuline, quali sangue o plasma, si consiglia di attendere che siano trascorse almeno

6 settimane e preferibilmente 3 mesi dalla fine del trattamento prima di somministrare Dengvaxia, al fine di evitare la neutralizzazione dei virus attenuati contenuti nel vaccino.

Dengvaxia non deve essere somministrato a soggetti che ricevono terapie immunosoppressive quali chemioterapia o dosi elevate di corticosteroidi sistemici nelle 4 settimane precedenti la vaccinazione (vedere paragrafo 4.3).

Dato che non sono disponibili dati sulla co-somministrazione del vaccino Dengvaxia con altri vaccini per la popolazione di età corrispondente o superiore a 9 anni, l’uso concomitante di Dengvaxia con altri vaccini non è consigliato.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

Indice

Gravidanza

Gli studi sugli animali non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).

I dati sull’uso di Dengvaxia nelle donne in gravidanza sono limitati. Questi dati non sono sufficienti a stabilire definitivamente l’assenza di potenziali effetti di Dengvaxia sulla gravidanza, sullo sviluppo embrio-fetale, sul parto e sullo sviluppo post-natale.

Dengvaxia è un vaccino vivo attenuato ed è pertanto controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3).

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno un mese dopo ogni dose.

Allattamento

Gli studi sugli animali non hanno indicato effetti dannosi diretti o indiretti sull’allattamento.

L’esperienza sull’escrezione del virus dengue attraverso il latte materno è molto limitata.

Inoltre, considerando che Dengvaxia è un vaccino vivo attenuato e che l’esperienza ottenuta dai dati postmarketing su Dengvaxia nelle donne in allattamento è molto limitata, il vaccino è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).

Fertilità

Non sono stati effettuati studi specifici sulla fertilità.

Gli studi sugli animali non indicano alcun effetto nocivo sulla fertilità femminile (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Dengvaxia altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Nei soggetti di età compresa fra 9 e 45 anni, le reazioni riportate con maggior frequenza, a prescindere dallo stato sierologico relativo alla dengue precedente alla vaccinazione, sono state cefalea (54%), dolore in sede di iniezione (49%), malessere (44%), mialgia (43%), astenia (34%) e febbre (16%).

Le reazioni avverse si sono manifestate entro i 3 giorni successivi alla vaccinazione, ad eccezione della febbre, che compare entro i 14 giorni successivi all’iniezione. Le reazioni avverse erano generalmente di gravità da lieve a moderata e di breve durata (fra 0 e 3 giorni).

Le reazioni avverse sistemiche tendevano a essere meno frequenti dopo la seconda e la terza iniezione di Dengvaxia rispetto alla prima iniezione.

Reazioni allergiche, comprese le reazioni anafilattiche, sono state segnalate molto raramente.

Complessivamente, le stesse reazioni avverse, ma a frequenze più basse, sono state osservate in soggetti sieropositivi alla dengue.

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse sono elencate in base alle seguenti categorie di frequenza: Molto comune: ≥1/10

Comune: ≥1/100, <1/10

Non comune: ≥1/1.000, <1/100 Raro: ≥1/10.000, <1/1.000

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Molto raro: (<1/10.000)

Le reazioni avverse raccolte entro i 28 giorni successivi a qualsiasi iniezione somministrata durante studi clinici a soggetti di età compresa fra 9 e 45 anni, in un sottoinsieme di reattogenicità di

1.306 adulti e 3.067 ragazzi, e le reazioni avverse osservate durante l’uso commerciale sono presentate nella Tabella 1 per i ragazzi di età compresa fra 9 e 17 anni e nella Tabella 2 per gli adulti di età compresa fra 18 e 45 anni.

Tabella 1: Reazioni indesiderate riscontrate durante studi clinici e segnalate durante l’uso commerciale in ragazzi (età compresa fra 9 e 17 anni)

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Eventi avversi
Infezioni ed infestazioni Raro Infezione delle vie respiratorie superiori
Disturbi del sistema immunitario Molto raro Reazioni allergiche comprese le reazioni anafilattiche*
Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea
Raro Capogiri
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Raro Dolore orofaringeo Tosse
Rinorrea
Patologie gastrointestinali Raro Nausea
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Orticaria
Raro Eruzione cutanea
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune Mialgia
Raro Dolore al collo
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Dolore in sede di iniezione Malessere
Astenia Febbre
Comune Reazioni in sede di iniezione (eritema, tumefazione)
Non comune Reazioni in sede di iniezione (ematoma, prurito)
Indurimento in sede di iniezione

Reazioni indesiderate raccolte da segnalazioni spontanee.

Tabella 2: Reazioni indesiderate riscontrate durante studi clinici e segnalate durante l’uso commerciale in adulti (età compresa fra 18 e 45 anni)

Classificazione per sistemi e organi Frequenza Eventi avversi
Infezioni ed infestazioni Non comune Infezione delle vie respiratorie superiori Rinofaringite
Patologie del sistema emolinfopoietico Non comune Linfoadenopatia
Disturbi del sistema immunitario Molto raro Reazioni allergiche comprese le reazioni anafilattiche*
Patologie del sistema nervoso Molto comune Cefalea
Non comune Capogiri
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Non comune Dolore orofaringeo Tosse
Patologie gastrointestinali Non comune Nausea Bocca secca
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Non comune Eruzione cutanea
Eruzione cutanea generalizzata
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Mialgia
Non comune Dolore al collo Artralgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Dolore in sede di iniezione Malessere
Astenia
Comune Febbre
Reazioni in sede di iniezione (eritema, ematoma, tumefazione, prurito)
Non comune Indurimento in sede di iniezione Calore in sede di iniezione Brividi
Stanchezza

Reazioni indesiderate raccolte da segnalazioni spontanee.

c. Febbre dengue con ricovero ospedaliero e/o clinicamente grave nei dati di follow-up sulla sicurezza a lungo termine

In un’analisi esplorativa condotta su tre studi di efficacia con un follow-up a lungo terminea partire dalla prima iniezione, è stato osservato un aumento del rischio di ricovero ospedaliero per dengue, inclusa la dengue clinicamente grave (prevalentemente febbre emorragica dengue di grado 1 o 2 [OMS 1997]) nei vaccinati che non avevano sofferto di infezione da dengue precedente. In un periodo di 6 anni il rischio di dengue grave è aumentato di 2,41 volte (IC 95%: 0,50; 11,75) in soggetti da 9 a 16 anni vaccinati con Dengvaxia, senza una infezione di dengue pregressa, rispetto a quelli non vaccinati nella stessa fascia d’età. Nei soggetti di età corrispondente o superiore a 9 anni, si è stimato che durante un periodo di follow-up di 6 anni, dopo la vaccinazione, avrebbero potuto verificarsi

5 casi di dengue con ricovero ospedaliero o 3 casi di dengue grave aggiuntivi per 1.000 vaccinati senza infezione da dengue pregressa. Le stime tratte dall’analisi a lungo termine indicano che l’insorgenza di un maggior rischio avveniva soprattutto nel corso del 3° anno successivo alla prima iniezione.

Le stime descritte sopra per un periodo di 6 anni derivano da dati ottenuti negli studi clinici in paesi con particolare sieroprevalenza e contesto epidemiologico del virus dengue. Questi numeri non possono essere applicati ad altre regioni con diverse sieroprevalenze e situazioni epidemiologiche

Questo aumento del rischio non è stato osservato in soggetti che erano già stati infettati dal virus dengue, fra i quali si è stimato che 16 casi di dengue con ricovero ospedaliero o 4 casi di dengue grave potessero essere prevenuti ogni 1.000 vaccinati con infezione da dengue pregressa, nell’arco di 6 anni di follow-up dalla prima iniezione.

Popolazione pediatrica

Dati pediatrici in soggetti di età compresa fra 9 e 17 anni

Nella popolazione pediatrica è stata osservata febbre con frequenza maggiore (molto comune) che negli adulti (comune).

L’orticaria (non comune) è stata segnalata solo in soggetti di età compresa fra 9 e 17 anni (nessuna segnalazione negli adulti).

Dati pediatrici in soggetti di età inferiore a 9 anni, ossia al di fuori della fascia di età indicata

Il sottoinsieme di reattogenicità in soggetti di età inferiore a 9 anni include 2.960 soggetti distribuiti come segue: 1.287 soggetti di età inferiore a 2 anni, 905 soggetti di età compresa fra 2 e 5 anni e 768 soggetti di età compresa fra 6 e 8 anni.

Nei soggetti di età compresa fra 2 e 8 anni, rispetto ai soggetti di età superiore a 9 anni, eritema in sede di iniezione e tumefazione sono stati segnalati con maggior frequenza (frequenza: molto comune) e sono stati segnalati ulteriori eventi avversi (frequenza: non comune): emorragia in sede di iniezione, appetito ridotto e vomito.

Nei soggetti di età compresa fra 2 e 8 anni, non infettati precedentemente dalla dengue, i dati di follow-up di sicurezza a lungo termine hanno dimostrato un aumento del rischio di malattia da dengue con necessità di ricovero ospedaliero, inclusa la dengue clinicamente grave, nei vaccinati rispetto ai non vaccinati.

Nei soggetti di età inferiore a 2 anni, le reazioni avverse riportate con la massima frequenza dopo un’iniezione di Dengvaxia sono state febbre, irritabilità, perdita dell’appetito, pianto anomalo e dolorabilità in sede di iniezione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il

sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non sono stati segnalati casi di sovradosaggio.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: vaccini, vaccini virali, codice ATC: J07BX/non ancora assegnato

Meccanismo d’azione

Dengvaxia contiene virus vivi attenuati. Dopo la somministrazione, i virus si replicano a livello locale e sollecitano gli anticorpi neutralizzanti e le risposte immunitarie cellulo-mediate contro i quattro sierotipi del virus dengue (vedere datì dettaglìatì dì seguìto nel sottoparagrafo3 sull’ìmmunogenìcìtà).

Efficacia clinica

L’efficacia clinica di Dengvaxia è stata valutata in 3 studi: uno studio di efficacia di fase IIb di supporto (CYD23) in Thailandia e 2 studi centrali di efficacia di fase III su vasta scala, CYD14 in Asia (Indonesia, Malesia, Filippine, Thailandia, Vietnam) e CYD15 in America Latina (Brasile, Colombia, Honduras, Messico, Porto Rico).

Negli studi sulla dengue, il gruppo di controllo è stato definito come soggetti che avevano ricevuto almeno un’iniezione di placebo o di vaccino comparatore.

Nello studio di fase IIb, un totale di 4.002 soggetti di età compresa fra 4 e 11 anni è stato randomizzato a ricevere Dengvaxia o un controllo, indipendentemente dalla precedente infezione da dengue.

L’efficacia nei soggetti di età compresa fra 9 e 11 anni è stata valutata in 1.554 soggetti (1.032 nel gruppo del vaccino e 522 nel gruppo di controllo).

Nei due studi centrali di fase III (CYD14 e CYD15), un totale di circa 31.000 soggetti di età compresa fra 2 e 16 anni è stato randomizzato a ricevere Dengvaxia o il placebo, indipendentemente dalla precedente infezione da dengue. L’efficacia nei soggetti di età corrispondente o superiore a 9 anni è stata valutata in 17.230 soggetti che hanno ricevuto Dengvaxia (3.316 soggetti in CYD14 e 13.914 in CYD15) e 8.596 soggetti che hanno ricevuto il placebo (1.656 in CYD14 e 6.940 in CYD15).

All’inizio delle sperimentazioni CYD14 e CYD15, la sieroprevalenza della dengue nella popolazione complessiva presso i centri di sperimentazione era compresa fra il 52,8% e l’81,1% in CYD14

(Asia-Pacifico) e fra il 55,7% e il 92,7% in CYD15 (America Latina).

L’efficacia è stata valutata durante una fase attiva di 25 mesi, durante i quali la sorveglianza è stata progettata per ottimizzare il rilevamento di tutti i casi di dengue virologicamente confermata (virologically-confirmed dengue, VCD) sintomatica a prescindere dalla gravità. Il rilevamento attivo dei casi di dengue sintomatica è iniziato il giorno della prima iniezione ed è continuato finché ogni soggetto non era stato seguito per almeno 13 mesi dopo la terza iniezione. Questa fase include pertanto il periodo di osservazione relativo all’endpoint primario a partire da 28 giorni dopo la terza iniezione fino alla fine della fase attiva.

Per l’endpoint primario, l’incidenza di casi di VCD sintomatica durante il periodo di 12 mesi a decorrere dal 28° giorno dopo la terza iniezione è stata confrontata con il gruppo di controllo.

Le analisi esplorative relative all’efficacia del vaccino sulla base dello stato sierologico di dengue, misurato mediante il test di neutralizzazione della riduzione di placca (PRNT50)al basale (prima della prima iniezione), sono state effettuate nel sottoinsieme di immunogenicità di 2.000 soggetti ciascuno in CYD14 e CYD15 e di 300 soggetti in CYD23.In questo sottoinsieme, all’interno dei 2930 soggetti di età compresa fra 9 e 16 anni, che erano sieropositivi alla dengue al basale (circa l’80%), 1974 hanno ricevuto il vaccino (901 soggetti in CYD14 e 1073 in CYD15) e 956 soggetti hanno ricevuto placebo (444 in CYD14 e 512 in CYD15).

Dati di efficacia clinica per i soggetti di età compresa fra 9 e 16 anni nelle aree endemiche, qualsiasi stato sierologico al basale.

I risultati di efficacia del vaccino (Vaccine Efficacy, VE) in base all’endpoint primario (casi di VCD sintomatica verificatisi nel periodo di 12 mesi a decorrere dal 28° giorno dopo la terza iniezione) nei soggetti di età compresa fra 9 e 16 anni (qualsiasi stato sierologico al basale)sono riportati nella Tabella 3 per gli studi CYD14, CYD15 e CYD23.

Tabella 3: VE contro i casi di VCD sintomatica nel periodo di 12 mesi a decorrere dal 28° giorno dopo la terza iniezione dovuti a uno qualsiasi dei 4 sierotipi nei soggetti di età compresa fra 9 e 16 anni,qualsiasi stato sierologico al basale.

CYD14 CYD15 CYD23 Aggregati CYD14+CYD15 Aggregati* CYD14+CYD15+CYD23
Gruppo del vaccino Gruppo di controllo Gruppo del vaccino Gruppo di controllo Gruppo del vaccino Gruppo di controllo Gruppo del vaccino Gruppo di controllo Gruppo del vaccino Gruppo di controllo
Casi/ anni- persona 34/
3.199
55/1.585 185/
12.458
236/
6.157
6/
1.033
10/514 219/
15.657
291/
7742
225/
16.690
301/
8.256
CYD14 CYD15 CYD23 Aggregati CYD14+CYD15 Aggregati* CYD14+CYD15+CYD23
Gruppo del
vaccino
Gruppo di controllo Gruppo del vaccino Gruppo di controllo Gruppo del
vaccino
Gruppo di controllo Gruppo del
vaccino
Gruppo di controllo Gruppo del vaccino Gruppo di controllo
VE %
(IC al 95%)
69,4
(52,2; 80,6)
61,3
(52,8; 68,2)
70,1
(9,3; 91,1)
62,8
(55,7; 68,8)
63,0
(56,1; 68,9)

N: numero di soggetti per studio

Casi: numero di soggetti con almeno un episodio di dengue sintomatica virologicamente confermata nel periodo considerato. Anni-persona: somma del tempo a rischio (in anni) per i soggetti durante il periodo in studio.

IC: intervallo di confidenza.

*I risultati aggregati di CYD14, 15 e 23 devono essere interpretati con cautela a causa delle differenze di definizione del test di conferma della dengue e di malattia febbrile acuta fra CYD14/15 e CYD23.

Nei soggetti di età compresa fra 9 e 16 anni, l’efficacia di Dengvaxia contro i casi di dengue sintomatica virologicamente confermata (VCD) dovuta a uno qualsiasi dei 4 sierotipi è stata dimostrata in tutti e tre gli studi: CYD14, CYD15 e CYD23 (vedere Tabella 3).

I risultati di efficacia del vaccino (VE) contro la VCD sintomatica e la VCD grave e con ricovero durante il periodo di 25 mesi successivo alla prima iniezione nei soggetti di età compresa fra 9 e 16 anni, che rappresentavano gli obiettivi secondari, sono riportati nella Tabella 4per qualsiasi stato sierologico al basale negli studi CYD14, CYD15 e CYD23. Per i casi di VCD grave, sono stati considerati due tipi di endpoint: i casi di VCD clinicamente grave e i casi di VCD che soddisfacevano i criteri OMS del 1997 per la febbre emorragica dengue (Dengue Hemorrhagic Fever, DHF).

L’efficacia del vaccino è stata dimostrata per questi endpoint in CYD14 e CYD15 (vedere Tabella 4).

L’efficacia del vaccino contro la VCD sintomatica è moderata per i sierotipi 1 e 2 e più elevata per i sierotipi 3 e 4 (vedere Tabella 4).

Tabella4: VE contro la contro la VCD sintomatica, grave e con ricovero durante il periodo di 25 mesi successivo alla prima iniezione nei soggetti di età compresa fra 9 e 16 anni (qualsiasi stato sierologico al basale)

CYD14 VE %
(IC al 95%)
N = 4.972
CYD15 VE %
(IC al 95%)
N = 20.854
Aggregati CYD14+CYD15 VE %
(IC al 95%)
N = 25.826
CYD23 VE %
(IC al 95%)
N = 1.554
Aggregati** CYD14+CYD15+ CYD23
VE % (IC al 95%)
N = 27.380
VCD sintomatica
Qualsiasi 67,8 64,7 65,6 43,3 64,9
sierotipo (57,7; 75,6) (58,7; 69,8) (60,7; 69,9) (−18,9; 72,7) (60,0; 69,2)
Sierotipo 1 65,7 54,8 58,4 78,4 59,2
(46,6; 78,2) (40,2; 65,9) (47,7; 66,9) (5,4; 96,4) (48,9; 67,4)
Sierotipo 2 36,8 50,2 47,1 5,9 44,6
(−10,1; 63,3) (31,8; 63,6) (31,3; 59,2) (−178,6; 65,1) (28,9; 56,9)
Sierotipo 3 69,5 74,2 73,6 −1,2 73,0
(31,9; 87,0) (63,9; 81,7) (64,4; 80,4) (−5.870,2; 94,7) (63,7; 79,9)
Sierotipo 4 87,9 80,9 83,2 100,0 83,3
(75,5; 94,6) (70,9; 87,7) (76,2; 88,2) (−1.873,3; 100,0) (76,4; 88,2)
VCD con ricovero 81,6 80,3 80,8 72,5 79,7
(60,7; 92,0) (64,7; 89,5) (70,1; 87,7) (19,0; 91,7) (69,6; 86,5)
Casi di VCD 90,9 95,5 93,2 49,4 91,3
clinicamente (58,4; 99,0) (68,8; 99,9) (77,3; 98,0) (−3.870,3; 99,4) (74,9; 97,0)
grave
DHF che soddisfa 90,9 95,0 92,9 100,0 93,2
qualsiasi criterio (58,4; 99,0) (64,9; 99,9) (76,1; 97,9) (−1.871,5; 100,0) (77,3; 98,0)
dell’OMS

N: numero di soggetti per studio IC: intervallo di confidenza.

VE è calcolato utilizzando il tasso di incidenza(numero di casi su 100 anni-persona a rischio)

*I risultati aggregati di CYD14, 15 e 23 devono essere interpretati con cautela a causa delle differenze di definizione del test di conferma della dengue e di malattia febbrile acuta fra CYD14/15 e CYD23.

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†L’efficacia contro la VCD con ricovero e grave non era un obiettivo primario e le soglie di cut-off per definire la significatività statistica non erano state pre-specificate.

Dati di efficacia clinica per soggetti di età compresa tra 9 e 16 anni in aree endemiche, sieropositivi alla dengue al basale

I risultati di efficacia del vaccino (VE) in funzione di una analisi esplorativa dei casi di VCD sintomatici verificatisi durante il periodo di 12 mesi a partire da 28 giorni dopo la terza iniezione) in soggetti di età compresa tra 9 e 16 anni, sieropositivi al basale, sono riportati nella Tabella 5 per sottoinsieme di immunogenicità negli studi CYD14, CYD15 e CYD23.

Tabella 5: VE contro i casi di VCD sintomatici nell’arco dei 12 mesi a partire da 28 giorni dopo la terza iniezione dovuti a uno qualsiasi dei 4 sierotipi in soggetti da 9 a 16 anni (sieropositivi alla dengue)

CYD14 CYD15 CYD23 Aggregati CYD14+CYD15 Aggregati* CYD14+CYD15+ CYD23
Gruppo del vaccino Gruppo di controllo Gruppo del vaccino Gruppo di controllo Gruppo del vaccino Gruppo di controllo Gruppo del vaccino Gruppo di controllo Gruppo del vaccino Gruppo di controllo
Casi /anni- persona 4/471 9/241 7/1002 17/472 0/55 0/19 11/1473 26/713 11/1528 26/732
VE % (IC al 95%) 77.2
(18.3; 94.9)
80.6
(50.7; 93.2)
NC 79.4
(58.4; 89.8)
79.4
(58.4; 89.8)

N: numero di soggetti per studio

Casi: numero di soggetti con almeno un episodio di dengue sintomatica virologicamente confermata nel periodo considerato. Anni-persona: somma del tempo a rischio (in anni) per i soggetti durante il periodo in studio.

IC: intervallo di confidenza.

NC: Non calcolato (l’assenza di casi nel vaccino e nel gruppo di controllo non consente di calcolare VE o IC)

*I risultati aggregati di CYD14, 15 e 23 devono essere interpretati con cautela a causa delle differenze di definizione del test di conferma della dengue e di malattia febbrile acuta fra CYD14/15 e CYD23.

L’efficacia del vaccino (VE) nei confronti di VCD sintomatica durante il periodo di 25 mesi dalla prima iniezione, nei soggetti da 9 a 16 anni sieropositivi al basale e nel sottoinsieme di immunogenicità per CYD14 + CYD15 + CYD23 aggregati, è stimata all’81,9% (IC 95%: 67,2; 90,0).

Nei soggetti di età compresa tra 9 e 16 anni sieropositivi alla dengue al basale (sottoinsieme di immunogenicità), un caso di VCD clinicamente grave e un caso di VCD con febbre emorragica dengue (DHF, OMS) sono stati riportati nel periodo di 25 mesi dopo la prima iniezione nel gruppo di controllo in ogni singolo studio (CYD14 e CYD15) rispetto a nessuno del gruppo vaccino. Quattro casi di VCD ospedalizzati in CYD14 e due casi di VCD ospedalizzati in CYD15 sono stati riportati nel gruppo di controllo rispetto a nessuno del gruppo vaccino. Questi dati non sono conclusivi a causa del basso numero di casi nel sottoinsieme di immunogenicità. Tuttavia, l’efficacia del vaccino estrapolata (Hazard Ratio -1), ottenuta da un’analisi esplorativa (aggregati CYD14 + CYD15 + CYD23) nell’arco di 25 mesi dalla prima iniezione, è stimata all’89,2% (IC 95%: 78,5; 94,6) per VCD ospedalizzato e 95,3% (IC 95%: 68,9; 99,3) per VCD grave.

Dati di efficacia clinica per i soggetti di età compresa fra 17 e 45 anni nelle aree endemiche

Non sono stati effettuati studi di efficacia clinica sui soggetti di età compresa fra 17 e 45 anni che risiedono nelle aree endemiche. L’efficacia clinica del vaccino si basa sul bridging dei dati immunogenetici (vedere sotto, paragrafo 3.2).

Altri dati pediatrici da studi di efficacia in soggetti di età compresa tra 2 e 8 anni, cioè al di fuori dell’indicazione di età

L’efficacia nei soggetti di età compresa tra 2 e 8 anni è stata valutata in 2443 soggetti (1634 nel gruppo vaccino e 809 nel gruppo di controllo) nello studio di fase IIb e in 5300 soggetti (3532 soggetti nel gruppo vaccino e 1768 nel gruppo di controllo) nello studio clinico di fase III (CYD14). Nell’arco dei 12 mesi a partire da 28 giorni dopo la terza iniezione, l’efficacia del vaccino contro i casi di VCD sintomatici dovuti ad uno qualsiasi dei 4 sierotipi è stata del 40,5% (IC 95%: 22,7; 54,2) (CYD14 + CYD23 aggregati). Nel periodo di 25 mesi dopo la prima iniezione l’efficacia del vaccino contro i VCD sintomatici, gravi e ospedalizzati dovuti a qualsiasi sierotipo (aggregati CYD14 + CYD23) è stata rispettivamente del 42,2% (IC 95%: 30,6; 51,8), 45,1% (IC 95%: 29.3, 76.7), 47.6% (IC 95%:

23.7; 64.0).

Protezione a lungo termine

Per un periodo di 6 anni dalla prima iniezione, in soggetti di 9 nove anni di età e oltre con pregressa infezione da dengue, l’efficacia estrapolata del vaccino (Hazard Ratio -1)*100 (ottenuta da un’analisi esplorativa) è stimata al 80% (IC 95%: 69; 87) per VCD ospedalizzato e 84 (IC 95%: 61; 94) per VCD grave.

Immunogenicità

Durante lo sviluppo clinico, i dati di immunogenicità sono stati raccolti in un totale di circa

5.700 soggetti di età compresa fra 9 mesi e 60 anni che avevano ricevuto almeno un’iniezione del vaccino.

Fra questi 5.700 soggetti, un totale di 3.104 soggetti di età compresa fra 9 e 45 anni, provenienti da aree endemiche hanno ricevuto almeno un’iniezione di Dengvaxia. La maggior parte dei soggetti era di età compresa fra 9 e 17 anni (n = 2.810).

Durante lo sviluppo clinico, i titoli di anticorpi neutralizzanti di ogni sierotipo sono stati misurati mediante il test di neutralizzazione della riduzione di placca (PRNT) e sono stati presentati come media geometrica dei titoli (geometric mean titer, GMT).

Negli studi di efficacia è stata dimostrata un’associazione fra i livelli di media geometrica dei titoli (GMT) successivi alla terza iniezione e la probabilità di insorgenza della malattia.

Titoli successivi alla terza iniezione più elevati sono associati a un rischio inferiore di malattia dengue e a una maggiore efficacia del vaccino, sebbene non sia stata stabilita una correlazione immunologica.

Nelle tabelle che seguono, lo stato sierologico della dengue al basale (prima della prima iniezione) è stato definito come segue:

Sieropositività alla dengue se il titolo di PRNT50 ≥10 [1/dil] (limite inferiore di quantificazione [lowerlimit of quantification, LLOQ]) contro almeno un sierotipo.

Sieronegatività alla dengue se il titolo di PRNT50 < il limite inferiore di quantificazione contro tutti i 4 sierotipi.

Dati di immunogenicità per i soggetti di età compresa fra 9 e 17 anni nelle aree endemiche Le GMT successive alla terza dose nei soggetti di età compresa fra 9 e 16 anni in CYD14 e CYD15 sono riportate nella Tabella 6.

Tabella 6: Immunogenicità per i soggetti sieropositivi alla dengue di età compresa fra 9 e 16 anni in CYD14 e CYD15 che risiedono nelle aree endemiche

Sierotipo 1 Sierotipo 2 Sierotipo 3 Sierotipo 4
Studio N GMT pre- iniezione 1
(IC al 95%)
GMT post- iniezione 3
(IC al 95%)
GMT pre- iniezione 1
(IC al 95%)
GMT post- iniezione 3
(IC al 95%)
GMT pre- iniezione 1
(IC al 95%)
GMT post- iniezione 3
(IC al 95%)
GMT pre- iniezione 1
(IC al 95%)
GMT post- iniezione 3
(IC al 95%)
CYD14 485 167
(138; 202)
437
(373; 511)
319
(274; 373)
793
(704; 892)
160
(135; 190)
443
(387; 507)
83,8
(72,0; 97,6)
272
(245; 302)
CYD15 1.048 278
(247; 313)
703
(634; 781)
306
(277; 338)
860
(796; 930)
261
(235; 289)
762
(699; 830)
73,3
(66,6; 80,7)
306
(286; 328)

N: numero di soggetti con titolo anticorpale disponibile per l’endpoint in questione

Per soggetti sieropositivi alla dengue si intendono quelli con titolo superiore o uguale all’LLOQ contro almeno un sierotipo di dengue al basale

IC: intervallo di confidenza

CYD14: Indonesia, Malesia, Filippine, Thailandia, Vietnam. CYD15: Brasile, Colombia, Honduras, Messico, Porto Rico.

Dati di immunogenicità per i soggetti di età compresa fra 18 e 45 anni provenienti da aree endemiche

L’immunogenicità della formulazione definitiva del vaccino anti-dengue CYD negli adulti di età compresa fra 18 e 45 anni provenienti da aree endemiche è stata valutata in 3 studi tutti condotti nell’Asia-Pacifico (CYD22 in Vietnam, CYD28 a Singapore e CYD47 in India).

Le GMT successive alla terza dose nei soggetti di età compresa fra 18 e 45 anni sono riportate nella

Tabella 7

.

Tabella 7: Immunogenicità per i soggetti sieropositivi alla dengue di età compresa fra 18 e 45 anni provenienti da aree endemiche

Sierotipo 1 Sierotipo 2 Sierotipo 3 Sierotipo 4
Studio N GMT pre- iniezione 1
(IC al 95%)
GMT post- iniezione 3 (IC
al 95%)
GMT pre- iniezione 1
(IC al 95%)
GMT post- iniezione 3 (IC
al 95%)
GMT pre- iniezione 1
(IC al 95%)
GMT post- iniezione 3
(IC al 95%)
GMT pre- iniezione 1
(IC al 95%)
GMT post- iniezione 3
(IC al 95%)
CYD22 19 408
(205; 810)
785
(379; 1.626)
437
(240; 797)
937
(586; 1.499)
192
(117; 313)
482
(357; 651)
86,5
(41,2; 182)
387
(253; 591)
CYD28 66 59,8
(36,8; 97,4)
235
(135; 409)
67,1
(40,9; 110)
236
(144; 387)
48,4
(32,9; 71,0)
239
(166; 342)
22,1
(14,7; 33,4)
211
(155; 287)
CYD47 109 324
(236; 445)
688
(524; 901)
363
(269; 490)
644
(509; 814)
394
(299; 519)
961
(763; 1.211)
80,7
(613; 106)
413
(331; 516)

N: numero di soggetti con titolo anticorpale disponibile per l’endpoint in questione

Per soggetti sieropositivi alla dengue si intendono quelli con titolo superiore o uguale all’LLOQ contro almeno un sierotipo di dengue al basale

IC: intervallo di confidenza CYD28: Paese a bassa endemicità

CYD22: Vietnam; CYD28: Singapore; CYD47: India;

Il bridging dell’efficacia si basa sui dati disponibili riportati sopra e sui risultati complessivi. I dati di immunogenicità resi disponibili dagli studi sugli adulti di età compresa fra 18 e 45 anni nelle regioni endemiche evidenziano che le GMT successive alla terza iniezione contro ciascun sierotipo sono generalmente più elevate negli adulti che nei bambini e negli adolescenti partecipanti a CYD14 e CYD15. Pertanto, si prevede una protezione per gli adulti che risiedono nelle aree endemiche, sebbene la misura effettiva dell’efficacia del vaccino rispetto a quella osservata nei bambini e negli adolescenti non sia nota.

Persistenza a lungo termine degli anticorpi

È stata osservata una diminuzione delle GMT contro i 4 sierotipi un anno dopo la terza iniezione. In seguito, le GMT si stabilizzano nell’arco dei 2–4 anni successivi e rimangono superiori alle GMT pre-vaccinazione. I livelli delle GMT dipendono dall’età e dallo stato sierologico di dengue al basale.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Non sono stati effettuati studi di farmacocinetica su Dengvaxia.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

I dati non clinici di sicurezza non rivelano alcun rischio particolare per l’uomo in base a uno studio di tossicità a dosi ripetute comprendente la valutazione della tolleranza locale, e a un programma di tossicologia della riproduzione e dello sviluppo. In uno studio sulla distribuzione e l’eliminazione, non è stata riscontrata eliminazione di RNA di Dengvaxia, quindi non vi è rischio di disseminazione nell’ambiente o di trasmissione da vaccini. Uno studio sulla virulenza a livello neurologico evidenzia che il vaccino CYD per la dengue non è neurotossico

.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Polvere:

Amminoacidi essenziali tra cui fenilalanina Amminoacidi non essenziali

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Arginina cloridrato Saccarosio Trealosio diidrato Sorbitolo (E420) Trometamolo

Urea

Acido idrocloridrico e sodio idrossido per aggiustamento del pH

Solvente:

Cloruro di sodio

Acqua per preparazioni iniettabili

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Dengvaxia non deve essere miscelato con nessun altro vaccino o prodotto medicinale.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

3 anni

Dopo la ricostituzione con il solvente in dotazione, Dengvaxia deve essere utilizzato immediatamente.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2°C–8°C). Non congelare.

Conservare nel cartone esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione di Dengvaxia dopo la ricostituzione, vedere il paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Polvere (1 dose) in fiala (vetro di tipo I), con tappo (gomma butilica) e cappuccio a pressione (alluminio, polipropilene) + 0,5 ml di solvente in siringa pre-riempita (vetro di tipo I), con tappo

a stantuffo (gomma butilica) e cappuccio della punta a pressione (elastomero) con 2 aghi separati.

Confezioni da 1 o 10.

Polvere (1 dose) in fiala (vetro di tipo I), con tappo (gomma butilica) e cappuccio a pressione (alluminio, polipropilene) + 0,5 ml di solvente in siringa pre-riempita (vetro di tipo I), con tappo a stantuffo (gomma butilica) e cappuccio della punta a pressione (elastomero).

Confezioni da 1 o 10.

I tappi delle siringhe preriempite contengono un derivato di lattice di gomma naturale. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

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06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Evitare il contatto con agenti disinfettanti perché potrebbero inattivare i virus del vaccino. Dengvaxia deve essere ricostituito prima della somministrazione.

La ricostituzione di Dengvaxia avviene trasferendo tutto il solvente (soluzione di cloruro di sodio

allo 0,4%) fornito nella siringa pre-riempita con etichetta blu nel flaconcino di polvere liofilizzata con cappuccio giallo-verde a pressione.

Attaccare un ago sterile alla siringa pre-riempita per trasferire il solvente.

Trasferire l’intero contenuto della siringa pre-riempita nel flaconcino contenente la polvere.

Ruotare delicatamente fino a quando la polvere si sarà sciolta completamente.

Ispezionare visivamente la sospensione prima della somministrazione. Dopo la ricostituzione, Dengvaxia è un liquido trasparente e incolore con la possibile presenza di particelle da bianco a traslucido (di natura endogena).

Dopo la completa dissoluzione, prelevare una dose da 0,5 ml di sospensione ricostituita con la stessa siringa. Per l’iniezione, inserire un nuovo ago sterile nella siringa.

Dopo la ricostituzione con il solvente in dotazione, Dengvaxia deve essere utilizzato immediatamente.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Sanofi Pasteur

14 Espace HenryVallée

69007 Lione Francia

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

EU/1/18/1338/001 EU/1/18/1338/002 EU/1/18/1338/003 EU/1/18/1338/004

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 12 Dicembre 2018

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 30/09/2020

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