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Duovent

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Duovent: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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Duovent 0,5 mg/4 ml + 1,25 mg/4 ml soluzione per nebulizzatore

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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1 contenitore monodose contiene: Principi attivi:

ipratropio bromuro 0,52 mg, che corrispondono a ipratropio bromuro anidro 0,5 mg, e fenoterolo bromidrato 1,25 mg

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

 

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione da nebulizzare

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento sintomatico di attacchi asmatici, profilassi dell’asma da sforzo, trattamento sintomatico dell’asma bronchiale e di altre affezioni broncopolmonari con broncospasmo reversibile, quali ad esempio, la bronchite cronica ostruttiva.

In tali affezioni va considerata l’opportunità di intraprendere una concomitante terapia antiinfiammatoria.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La seguente posologia è consigliata per adulti e bambini di età superiore a 12 anni:

Trattamento degli attacchi di broncospasmo:

1 contenitore monodose (4 ml) è sufficiente per procurare un sollievo immediato nella maggior parte dei casi.

Se, in casi molto gravi, sono necessari 2 contenitori monodose per alleviare la sintomatologia, essi devono essere somministrati sotto controllo medico.

Trattamento a dosi ripetute:

1 contenitore monodose (4 ml) fino a 4 volte al giorno.

Profilassi dell’asma da sforzo:

1 contenitore monodose (4 ml) fino a 4 volte al giorno.

Duovent soluzione per nebulizzatore è pronta per l’uso (non richiede diluizione) e può essere somministrata usando differenti tipi di nebulizzatori.

In caso sia disponibile una tenda ad ossigeno, è opportuno somministrare Duovent soluzione per nebulizzatore alla velocità di 6-8 litri al minuto.

Poiché non sono disponibili informazioni sufficienti, si sconsiglia l’uso in bambini di età inferiore a 12 anni.

I pazienti potenzialmente predisposti al glaucoma devono proteggere gli occhi.

Attenersi con scrupolo alle dosi consigliate.

La posologia può essere modificata o aumentata soltanto a giudizio del medico.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità ai principi attivi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Duovent è controindicato anche nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e tachiaritmia.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Reazioni di ipersensibilità immediata possono verificarsi a seguito della somministrazione di Duovent come dimostrato da rari casi di orticaria, angio-edema, rash, broncospasmi, edema orofaringeo e anafilassi.

In caso di dispnea acuta o in rapido peggioramento il paziente deve essere informato di consultare immediatamente un medico. Nelle seguenti condizioni Duovent deve essere usato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, specialmente quando si usano dosi più alte di quelle raccomandate: diabete mellito insufficientemente controllato, infarto miocardico recente, gravi patologie cardiache di natura organica o vascolari, ipertiroidismo e feocromocitoma.

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Il trattamento con farmaci simpaticomimetici, incluso Duovent, può indurre effetti cardiovascolari.

Esistono evidenze da dati post-marketing e dati pubblicati in letteratura, di rari casi di ischemia miocardica associata all’impiego di beta-agonisti. I pazienti affetti da gravi patologie cardiache preesistenti (ad esempio cardiopatia ischemica, aritmia o scompenso cardiaco grave), che stanno assumendo Duovent, devono essere avvertiti di chiedere consiglio al medico, qualora manifestino dolore toracico o altri sintomi di peggioramento della malattia cardiaca.

Particolare attenzione deve essere posta nella valutazione di sintomi quali dispnea e dolore toracico, in quanto possono essere sia di origine cardiaca sia respiratoria.

Duovent, come altri medicinali contenenti principi attivi ad attività anticolinergica, deve essere usato con cautela in pazienti con preesistente ostruzione del tratto urinario nel punto di deflusso dell’urina (ad es. iperplasia prostatica o ostruzione del collo della vescica) o predisposizione al glaucoma ad angolo chiuso.

Duovent deve essere usato con cautela in pazienti con sindromi di ritenzione urinaria e occlusione intestinale.

Si raccomanda che la soluzione nebulizzata venga somministrata mediante boccaglio. Se questo non è disponibile e si utilizza una maschera nebulizzatrice, questa deve essere inserita in modo corretto. In particolare, i pazienti con predisposizione al glaucoma devono essere avvertiti di proteggere gli occhi.

Sono stati segnalati casi isolati di complicazioni oculari (es.: midriasi, aumento della pressione intraoculare, glaucoma ad angolo chiuso e dolore agli occhi) quando una soluzione nebulizzata di ipratropio bromuro, da solo o in combinazione con beta2-agonisti, è venuta a contatto con gli occhi.

I pazienti devono essere informati sul corretto uso di Duovent, per evitare che la soluzione nebulizzata venga a contatto con gli occhi.

Quindi, i pazienti devono essere istruiti nella corretta somministrazione di Duovent.

Dolore o disturbo oculare, visione offuscata, aloni visivi o immagini colorate in associazione con gli occhi arrossati da congestione congiuntivale ed edema corneale possono essere segni di glaucoma acuto ad angolo chiuso. Nel caso si sviluppi qualsiasi combinazione di questi sintomi, il trattamento con collirio miotico deve essere iniziato e deve essere richiesta immediatamente una consulenza specialistica. I pazienti affetti da fibrosi cistica possono essere maggiormente soggetti a disturbi della motilità gastrointestinale quando trattati con anticolinergici per via inalatoria.

Uso prolungato:

Nei pazienti con asma bronchiale, Duovent deve essere utilizzato solo in caso di effettiva necessità. In pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) lieve, è preferibile all’uso regolare un trattamento su richiesta (in caso i sintomi lo richiedano).

In pazienti con asma bronchiale e con BPCO rispondente agli steroidi, deve essere considerata l’aggiunta o l’aumento di una terapia antiinfiammatoria per controllare l’infiammazione delle vie aeree e per prevenire un peggioramento della malattia.

L’uso regolare di crescenti quantità di medicinali contenenti beta2- agonisti, come Duovent, per controllare i sintomi dell’ostruzione bronchiale può indicare una diminuzione del controllo della malattia. Se l’ostruzione bronchiale peggiora, è inadeguato e potenzialmente pericoloso limitarsi ad aumentare la posologia di medicinali contenenti beta2-agonisti, come Duovent, oltre la dose raccomandata per periodi di tempo prolungati. In tale situazione, si deve rivedere lo schema terapeutico del paziente e, in particolare, valutare l’adeguatezza della terapia antinfiammatoria con corticosteroidi per via inalatoria, per prevenire un peggioramento del controllo della malattia che costituisce un potenziale rischio per la vita del paziente.

L’uso di altri broncodilatatori simpatico-mimetici in concomitanza alla somministrazione di Duovent, deve avvenire solo sotto controllo medico.

Il trattamento con beta2-agonisti può determinare un’ipokaliemia, potenzialmente grave.

Per quanto riguarda il contenuto di fenoterolo, l’uso di Duovent può determinare positività ai test per l’abuso di sostanze senza necessità terapeutica, ad esempio quelle utilizzate per il miglioramento delle prestazioni sportive (doping).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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ta-adrenergici, anticolinergici e derivati xantinici (come la teofillina) possono potenziare l’effetto broncodilatatore. La somministrazione concomitante di altri beta-mimetici, di anticolinergici disponibili a livello sistemico e di derivati xantinici può aumentare le reazioni avverse.

L’ipokaliemia indotta da beta2-agonisti può risultare aumentata dal trattamento concomitante con derivati xantinici, corticosteroidi e diuretici. Si deve tenere conto di ciò in particolare nei pazienti affetti da grave ostruzione delle vie respiratorie. L’ipokaliemia può portare a un aumento della suscettibilità alle aritmie in pazienti che ricevano digossina. Inoltre, l’ipossia può aggravare gli effetti dell’ipokaliemia sul ritmo cardiaco. In tali situazioni, si raccomanda di tenere sotto controllo i livelli sierici di potassio. I medicinali contenenti agonisti beta2-adrenergici devono essere somministrati con cautela nei pazienti trattati con inibitori delle monoamino-ossidasi o con antidepressivi triciclici e nelle due settimane successive al termine della loro utilizzazione, dato che l’azione degli agonisti beta- adrenergici può risultare potenziata.

Una riduzione potenzialmente grave della broncodilatazione può verificarsi durante la somministrazione concomitante di beta- bloccanti.

L’inalazione di anestetici a base di idrocarburi alogenati (quali alotano, tricloroetilene ed enflurano) può aumentare la suscettibilità agli effetti cardiovascolari dei beta2-agonisti.

Il rischio di glaucoma acuto può aumentare quando ipratropio bromuro e un beta2-agonista vengono a contatto con gli occhi contemporaneamente.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non vi sono dati sufficienti sull’uso di Duovent nelle donne in gravidanza.

Studi condotti su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale. Il potenziale rischio per l’uomo non è noto. Si deve usare cautela quando si prescrive il medicinale in donne in gravidanza.

Si deve tenere in considerazione il potenziale effetto dei beta2- agonisti di inibire la contrazione uterina.

L’uso di beta2-simpaticomimetici alla fine della gravidanza o a dosi elevate può causare effetti negativi nei neonati (tremori, tachicardia, oscillazioni dei livelli di glicemia, ipokaliemia).

Studi preclinici hanno dimostrato che il fenoterolo bromidrato viene escreto nel latte materno. Non è noto se l’ipratropio sia escreto nel latte materno. Tuttavia, è improbabile che dosi di ipratropio bromuro raggiungano il neonato in quantità significative, soprattutto se assunto per inalazione. Deve essere usata cautela quando Duovent viene somministrato a donne che allattano.

Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità relativi all’uso di ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato in associazione. Studi preclinici effettuati con ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato separatamente non hanno mostrato alcun effetto negativo sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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i Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Tuttavia, durante il trattamento con Duovent, i pazienti devono essere avvisati dei possibili effetti indesiderati, quali: vertigini, tremore, disturbi dell’accomodazione, midriasi e visione offuscata. Pertanto, deve essere raccomandata particolare attenzione quando si guida un veicolo o si utilizzano dei macchinari. Se nei pazienti si verificano gli effetti indesiderati sopracitati, devono essere evitate attività potenzialmente pericolose come guidare o usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Molti degli effetti indesiderati qui elencati possono essere attribuiti alle proprietà anticolinergiche e beta-adrenergiche di Duovent. Come tutti i medicinali somministrati per via inalatoria, Duovent può mostrare sintomi da irritazione locale. Le reazioni avverse sono state identificate sulla base dei dati ottenuti da studi clinici e durante la sorveglianza post-marketing.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati durante gli studi clinici sono stati tosse, secchezza delle fauci, cefalea, tremore, faringite, nausea, vertigini, disfonia, tachicardia, palpitazioni, vomito, aumento della pressione sanguigna sistolica e nervosismo.

Le reazioni avverse sono suddivise secondo la seguente classificazione:

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Molto comune ≥ 1/10

Comune ≥ 1/100, < 1/10

Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100

Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000

Molto raro < 1/10.000

Non nota la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili

MeDRA ADR Frequenza
Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche Raro
Ipersensibilità Raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia Raro
Disturbi psichiatrici Nervosismo Non comune
Agitazione Raro
Disturbi mentali Raro
Patologie del sistema nervoso Cefalea Non comune
Tremore Non comune
Vertigini Non comune
Iperattività Non nota
Patologie dell’occhio Glaucoma Raro
Aumento della pressione intraoculare Raro
Disturbi dell’accomodazione Raro
Midriasi Raro
Visione offuscata Raro
Dolore oculare Raro
Edema corneale Raro
Iperemia congiuntivale Raro
Visione con alone Raro
Patologie cardiache Tachicardia, aumento della frequenza cardiaca Non comune
Palpitazioni Non comune
Aritmia Raro
Fibrillazione atriale Raro
Tachicardia sopraventricolare Raro
Ischemia miocardica (vedere paragrafo 4.4) Raro
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Comune
Faringite Non comune
Disfonia Non comune
Broncospasmo Raro
Irritazione alla gola Raro
Edema faringeo Raro
Laringospasmo Raro
Bronconspasmo paradosso Raro
Gola secca Raro
Patologie gastrointestinali Vomito Non comune
Nausea Non comune
Secchezza delle fauci Non comune
Stomatite Raro
Glossite Raro
Disturbi della motilità gastrointestinale Raro
Diarrea Raro
Stipsi Raro
Edema della bocca Raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticaria Raro
Rash Raro
Prurito Raro
Angioedema Raro
iperidrosi Raro
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Debolezza muscolare Raro
Spasmi muscolari Raro
Mialgia Raro
Patologie renali e urinarie Ritenzione urinaria Raro
Esami diagnostici Incremento della pressione sistolica Non comune
Diminuzione della pressione diastolica Raro

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo “www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili”.

 

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

Si suppone che gli effetti del sovradosaggio siano legati principalmente al fenoterolo.

I sintomi attesi in caso di sovradosaggio sono quelli legati all’eccessiva stimolazione dei recettori beta-adrenergici, i più importanti dei quali sono tachicardia, palpitazione, tremore, ipertensione, ipotensione, ampliamento della pressione arteriosa differenziale, dolore anginoso, aritmie e vampate.

E’ stata anche osservata acidosi metabolica quando il fenoterolo è stato utilizzato in dosi maggiori di quelle raccomandate per le indicazioni autorizzate di Duovent.

In seguito a sovradosaggio con fenoterolo si può verificare una ipokaliemia. I livelli sierici di potassio devono essere monitorati.

I sintomi attesi di sovradosaggio con ipratropio bromuro (quali secchezza della bocca, disturbi dell’accomodazione visiva, aumento della frequenza cardiaca) sono lievi in quanto la biodisponibilità sistemica dell’ipratropio inalato è molto bassa.

Terapia

Somministrazione di sedativi, tranquillanti, nei casi gravi è richiesta una terapia intensiva.

Come antidoti specifici possono essere usati i betabloccanti, preferibilmente beta1-selettivi; tuttavia, nei pazienti affetti da asma bronchiale o da BPCO si deve tenere conto di un possibile aumento dell’ostruzione bronchiale e si deve aggiustare accuratamente la dose a causa del rischio di far precipitare un grave broncospasmo che può risultare fatale.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Adrenergici ed altri farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie.

Codice ATC: R03AK03

Duovent contiene due principi attivi broncodilatatori: l’ipratropio bromuro, che presenta un effetto anticolinergico, e il fenoterolo bromidrato, un agente beta-adrenergico.

L’ipratropio bromuro è un composto ammonico quaternario dotato di proprietà anticolinergiche (parasimpaticolitiche). Negli studi preclinici, inibisce i riflessi mediati dal vago antagonizzando l’azione dell’acetilcolina, il trasmettitore rilasciato dal nervo vago. Gli anticolinergici prevengono l’aumento della concentrazione intracellulare di ioni Ca++ provocato dall’interazione dell’acetilcolina con il recettore muscarinico del muscolo liscio bronchiale. Il rilascio di ioni Ca++ è mediato da un secondo messaggero costituito dall’IP3 (inositolo trifosfato) e dal DAG (diacilglicerolo).

Prove precliniche e cliniche indicano l’assenza di effetti deleteri di ipratropio bromuro sulla secrezione mucosa, sulla clearance mucociliare o sullo scambio gassoso delle vie respiratorie.

Il fenoterolo bromidrato è un agente simpaticomimetico ad azione diretta che, nell’intervallo di dosaggio terapeutico, stimola

selettivamente i recettori beta2. La stimolazione dei recettori beta1 si esplica a dosaggi più elevati (ad esempio, quando somministrato in tocolisi).

L’occupazione dei recettori beta2 attiva l’adenilciclasi tramite una proteina Gs stimolatrice. L’aumento dell’AMP ciclica attiva la proteinchinasi A, che poi attua la fosforilazione delle proteine bersaglio nelle cellule del muscolo liscio. Questo, a sua volta, porta alla fosforilazione della miosinchinasi a catena leggera, all’inibizione dell’idrolisi dei fosfoinositidi e all’apertura dei canali del potassio a larga conduttanza attivati dal calcio.

Il fenoterolo bromidrato rilascia la muscolatura liscia bronchiale e vascolare e protegge da stimoli broncocostrittori quali istamina, metacolina, aria fredda e allergeni (risposta precoce). Dopo somministrazione acuta viene inibito il rilascio di mediatori broncocostrittori e proinfiammatori dai mastociti. Inoltre, è stato dimostrato un aumento della clearance mucociliare dopo somministrazione di fenoterolo (0,6 mg).

Concentrazioni plasmatiche più alte, che vengono ottenute più frequentemente con la somministrazione per via orale, o meglio ancora per via endovenosa, inibiscono la motilità uterina. Ancora a dosi piuttosto elevate, si osservano effetti metabolici: lipolisi, glicogenolisi, iperglicemia e ipokaliemia, quest’ultima provocata dall’aumento della captazione di K+ principalmente nel muscolo scheletrico. Gli effetti beta-adrenergici sul cuore, quali l’aumento della frequenza cardiaca e della contrattilità, sono provocati dagli effetti vascolari di fenoterolo, dalla stimolazione dei recettori beta2 cardiaci e, a dosi sovraterapeutiche, dalla stimolazione dei recettori beta1.

Come con altri agenti beta-adrenergici, sono stati riportati dei prolungamenti del QTc. Per il fenoterolo in soluzione pressurizzata per inalazione, tali prolungamenti sono stati osservati in misura discreta ed a dosi più alte di quelle raccomandate. Tuttavia, l’esposizione sistemica in seguito a somministrazione con nebulizzatore (Duovent soluzione per nebulizzatore) può essere più elevata, che con la soluzione pressurizzata per inalazione alle dosi raccomandate. Non è stata stabilita la significatività clinica.

Il tremore è un effetto dei beta-agonisti osservato piuttosto frequentemente. A differenza degli effetti sul muscolo liscio bronchiale, gli effetti sistemici dei beta-agonisti sono soggetti allo sviluppo di tolleranza.

L’uso concomitante di questi due principi attivi dilata i bronchi agendo su diversi siti farmacologici di azione. Pertanto le due sostanze attive si completano a vicenda nella loro azione spasmolitica sui muscoli bronchiali e consentono un vasto uso terapeutico nel campo dei disturbi broncopolmonari associati a costrizione dell’apparato respiratorio. L’azione sinergica è tale che, per ottenere l’effetto

desiderato, è necessaria soltanto una bassissima percentuale di componente beta-adrenergico, il che facilita un dosaggio individuale adatto a ciascun paziente con reazioni avverse minime.

In pazienti affetti da asma e BPCO, Duovent ha mostrato avere una migliore efficacia rispetto ai singoli componenti fenoterolo e ipratropio. Due studi (uno con pazienti affetti da asma, uno con pazienti affetti da BPCO) hanno mostrato che Duovent ha una efficacia pari ad una dose doppia di fenoterolo somministrato da solo senza ipratropio, ma in studi sulla risposta a dose cumulativa è risultato essere maggiormente tollerato.

Nella broncocostrizione acuta, Duovent è efficace poco dopo la somministrazione ed è quindi adatto anche per trattare attacchi acuti d’asma.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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L’effetto terapeutico dell’associazione di ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato è dovuto a un’azione topica locale a livello delle vie respiratorie. La farmacodinamica della broncodilatazione non è quindi correlata alla farmacocinetica dei principi attivi.

In seguito ad inalazione il 10-39% della dose, generalmente si deposita nei polmoni, in funzione della formulazione, della tecnica di inalazione e del dispositivo, mentre il resto della dose inalata si deposita nel boccaglio, in bocca e nella parte superiore delle vie respiratorie (tratto orofaringeo).

Una quantità simile della dose si deposita nei polmoni dopo inalazione della soluzione pressurizzata per inalazione. La porzione che si deposita nei polmoni, raggiunge rapidamente la circolazione sanguigna (in pochi minuti). La quantità di principio attivo che si deposita nel tratto orofaringeo viene lentamente ingerita e poi passa attraverso il tratto gastrointestinale. Pertanto l’esposizione sistemica dipende sia dalla biodisponibilità orale che polmonare.

Dopo inalazione dell’ipratropio bromuro e del fenoterolo bromidrato in formulazione pressurizzata con diversi propellenti, HFA 134a o CFC, è stata determinata una eliminazione renale cumulativa simile nel corso delle 24 ore, per entrambi i principi attivi, pertanto le due formulazioni possono essere considerate equivalenti.

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Non c’è evidenza che la farmacocinetica dei due principi attivi in associazione differisca da quella dei singoli componenti.

Fenoterolo bromidrato

La parte inghiottita viene metabolizzata principalmente mediante coniugazione con solfati. La biodisponibilità assoluta in seguito a somministrazione per via orale è bassa (circa 1,5%).

In seguito a somministrazione per via endovenosa, la quota di fenoterolo in forma libera e coniugata nelle urine raccolte nelle 24 ore è di circa il 15% e il 27% della dose somministrata.

Dopo inalazione della formulazione pressurizzata circa l’1% della dose somministrata è escreto come fenoterolo libero nelle urine raccolte nelle 24 ore. Sulla base di questi dati, la biodisponibilità sistemica totale della dose di fenoterolo bromidrato somministrata per via inalatoria, è di circa il 7%.

I parametri farmacocinetici che descrivono la distribuzione di fenoterolo sono calcolati sulla base delle concentrazioni plasmatiche raggiunte in seguito a somministrazione endovenosa.

In seguito a somministrazione endovenosa, i profili delle concentrazioni plasmatiche in funzione del tempo possono essere descritti da un modello a 3 compartimenti, dove l’emivita della fase terminale è di circa 3 ore. In questo modello a 3 compartimenti il volume apparente di distribuzione di fenoterolo allo stato stazionario (Vdss) è di circa 189 L (≈ 2,7 L/kg).

Circa il 40% del farmaco si lega alle proteine plasmatiche.

Gli studi preclinici condotti sui ratti hanno evidenziato che il fenoterolo e tutti i metaboliti non attraversano la barriera ematoencefalica. Il fenoterolo ha una clearance totale di 1,8 L/min e una clearance renale di 0,27 L/min.

In uno studio sul bilancio dell’escrezione, l’escrezione renale cumulativa (in 2 giorni) dei traccianti radioattivi legati al principio attivo (composto di origine e i suoi metaboliti) rappresentava il 65% della dose in seguito a somministrazione endovenosa e la radioattività totale escreta nelle feci era il 14,8% della dose. In seguito a somministrazione orale, la radioattività totale escreta nelle urine era circa il 39% della dose, e la radioattività totale escreta nelle feci in 48 ore era il 40,2% della dose.

Ipratropio bromuro

L’escrezione cumulativa renale (in 0-24 ore) di ipratropio (composto di origine) è approssimativamente il 46% della dose somministrata per via endovenosa, inferiore dell’1% di una dose per via orale e di circa il 3-13% di una dose per inalazione. Sulla base di questi dati, la biodisponibilità sistemica totale di dosi orali e di dosi inalate di ipratropio bromuro è di circa il 2% e del 7-28% rispettivamente. Tenendo conto di questo, dosi ingerite di ipratropio bromuro non contribuiscono in modo rilevante all’esposizione sistemica.

I parametri farmacocinetici che descrivono la distribuzione di ipratropio sono stati calcolati dalle concentrazioni plasmatiche dopo somministrazione endovenosa. Si osserva un rapido declino bifasico delle concentrazioni plasmatiche. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di circa 176 L (≈ 2,4 L/kg). Il medicinale è poco (meno del 20%) legato alle proteine plasmatiche. Gli studi preclinici su ratti e cani, hanno rivelato che l’ipratropio in quanto amina quaternaria non attraversa la barriera ematoencefalica.

L’emivita della fase terminale di eliminazione è di circa 1,6 ore. L’ipratropio ha una clearance totale di 2,3 L/min e una clearance

renale di 0,9 L/min. In seguito a somministrazione endovenosa circa il 60% della dose è probabilmente metabolizzata principalmente nel fegato mediante ossidazione.

In uno studio condotto sul bilancio dell’escrezione, l’escrezione renale cumulativa (in 6 giorni) dei traccianti radioattivi legati al principio attivo (composto di origine e tutti i metaboliti) rappresentava il 72,1% della dose in seguito a somministrazione endovenosa, il 9,3% in seguito a somministrazione orale e del 3,2% dopo inalazione. In seguito a somministrazione endovenosa la quantità totale di farmaco marcato escreta con le feci era del 6,3%, dell’88,5% dopo somministrazione orale e 69,4% dopo inalazione. L’escrezione del medicinale marcato, in seguito a somministrazione endovenosa, avviene principalmente per via renale. L’emivita di eliminazione del medicinale radio-marcato (composto di origine e tutti i metaboliti) è di 3,6 ore. Il legame dei principali metaboliti urinari al recettore muscarinico è trascurabile, pertanto i metaboliti sono da considerarsi inefficaci.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Negli studi di tossicità a dose singola con l’associazione di ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato in rapporto 1/2,5 (ipratropio bromuro/fenoterolo bromidrato) nei topi e nei ratti in seguito a somministrazione orale, endovenosa e inalatoria ha rivelato un basso indice di tossicità. Rispetto ai singoli componenti, i valori DL50 dell’associazione sono risultati determinati più dall’ipratropio bromuro che dal fenoterolo bromidrato senza alcuna indicazione di potenziamento.

Studi di tossicità a dose–ripetuta, fino a 13 settimane sono stati condotti nei ratti (per via orale e per inalazione) e nei cani (per endovena e per inalazione), con ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato in associazione. Sono stati osservati soltanto effetti tossici di scarsa entità a concentrazioni centinaia di volte maggiori rispetto a quella raccomandata nell’uomo. Sono state rilevate cicatrici miocardiche ventricolari sinistre soltanto in un animale del gruppo di trattamento a dosaggio più alto (84µ/kg/die) nello studio di somministrazione endovenosa per 4 settimane nel cane. Lo studio di 13 settimane per via orale nel ratto e lo studio di 13 settimane per inalazione nel cane non hanno mostrato alcun cambiamento tossicologico superiore a quelli proporzionali ai singoli componenti.

L’associazione non ha mostrato alcuna indicazione di potenziamento di tossicità rispetto ai singoli componenti. Tutti gli effetti collaterali osservati per fenoterolo bromidrato e ipratropio bromuro sono risultati già noti.

Dopo la somministrazione di ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato per inalazione nei ratti e nei conigli, non si sono manifestati effetti teratogeni. Non sono stati riscontrati effetti

teratogeni nemmeno dopo la somministrazione di ipratropio bromuro; dopo fenoterolo bromidrato essi sono stati rilevati soltanto dopo la somministrazione di dosi estremamente elevate (tossiche).

Inoltre, nessun effetto teratogeno è stato osservato dopo la somministrazione di ipratropio bromuro, e dopo la somministrazione per inalazione di fenoterolo bromidrato. Dopo somministrazione orale, a dosi > 25 mg/kg/die (nei conigli) e > 38,5 mg/kg/die (nei topi) il fenoterolo bromidrato ha indotto un aumento del tasso di malformazioni.

Le malformazioni osservate sono considerate un effetto della classe dei beta-agonisti. La fertilità non è stata alterata nei ratti a dosi orali fino a 90 mg/kg/die di ipratropio bromuro e fino a 40 mg/kg/die di fenoterolo bromidrato.

Non sono stati eseguiti studi di genotossicità con l’associazione.

Le prove in vitro e in vivo indicano che né fenoterolo bromidrato né ipratropio bromuro hanno un potenziale mutageno.

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con l’associazione. Nessun effetto cancerogeno o oncogeno è stato evidenziato in studi a lungo termine nei topi e nei ratti con ipratropio bromuro. Per quanto riguarda il fenoterolo bromidrato, studi di cancerogenesi sono stati condotti per via orale (nel topo per 18 mesi, nel ratto per 24 mesi) e per inalazione (nel ratto, per 24 mesi). Alle dosi orali di 25 mg/kg/die è stato osservato un aumento dell’incidenza di leiomiomi uterini con attività mitotica variabile nei topi, e leiomiomi mesovarici nei ratti. Questi risultati hanno evidenziato effetti causati dall’azione locale di agenti beta-adrenergici sulla muscolatura liscia delle cellule nell’utero nei topi e nei ratti. Tenendo conto del livello attuale della sperimentazione, questi risultati non sono applicabili all’uomo. Tutte le altre neoplasie riscontrate sono state considerate come neoplasie di tipo generico che si sono verificate spontaneamente nei ceppi utilizzati, e non si sono registrati aumenti di incidenza biologicamente rilevanti derivanti dal trattamento con fenoterolo bromidrato.

Le due formulazioni pressurizzate per inalazione si sono dimostrate egualmente ben tollerate nel tratto respiratorio.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio cloruro, acido cloridrico, acqua depurata. Soluzione isotonica senza conservanti.

 

06.2 Incompatibilità

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Non accertate.

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni

Periodo di validità dopo prima apertura della busta di alluminio: 3 mesi.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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L’esposizione alla luce determina una decomposizione del componente attivo fenoterolo bromidrato, perciò il prodotto deve essere tenuto al riparo dalla luce quando è privo dell’imballaggio protettivo. Poiché il contenitore monodose non contiene conservanti, è importante che il contenuto venga impiegato subito dopo l’apertura e che il nuovo contenitore monodose sia utilizzato per ogni somministrazione per evitare la contaminazione microbica.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Contenitore monodose in polietilene a bassa densità

Duovent 0,5 mg/4 ml + 1,25 mg/4 ml soluzione per nebulizzatore – 20 contenitori monodose da 4 ml

Bustina in alluminio laminato termosaldato (polietilene/alluminio/carta) contenente flaconi monodose da 4 ml

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Questa soluzione è pronta per l’uso e non necessita di diluizione.

I contenitori monodose sono destinati solo all’erogazione mediante idonei nebulizzatori e non devono essere assunti per via orale né somministrati per via parenterale.

Duovent soluzione per nebulizzatore può essere somministrata usando una gamma di dispositivi di nebulizzatori disponibili sul mercato. La dose che si distribuisce nei polmoni e a livello sistemico è dipendente dal nebulizzatore utilizzato e, a seconda dell’efficienza del dispositivo, può essere maggiore rispetto alla stessa somministrata con Duovent soluzione pressurizzata per inalazione.

Qualora fosse disponibile la tenda ad ossigeno, è meglio somministrare la soluzione alla velocità di 6-8 litri per minuto.

I pazienti devono seguire le istruzioni fornite dal produttore del dispositivo di nebulizzazione per la cura adeguata, la manutenzione e la pulizia degli accessori.

Predisporre il nebulizzatore per il riempimento secondo le istruzioni fornite dal costruttore o dal medico.

Staccare il contenitore monodose dallo strip (fig. 1)

Aprire il contenitore monodose torcendo con forza l’apice (fig. 2)

Spremere il contenitore monodose trasferendone il contenuto nel serbatoio del nebulizzatore (fig. 3)

Assemblare il nebulizzatore ed utilizzarlo come descritto dalle istruzioni.

Dopo l’uso eliminare l’eventuale soluzione rimasta nel serbatoio, pulire il nebulizzatore, seguendo le istruzioni.

Poiché i contenitori monodose non contengono conservanti, è importante che il contenuto sia somministrato subito dopo l’apertura e che un nuovo contenitore monodose venga impiegato per ogni somministrazione per evitare una contaminazione batterica. Contenitori monodose parzialmente utilizzati o aperti devono essere scartati.

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07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Via Lorenzini, 8

20139 Milano

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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A.I.C. n. 025233038 – 0,5 mg/4 ml + 1,25 mg/4 ml soluzione per nebulizzatore, 20 contenitori monodose 4 ml

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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29.11.1995 / 01.06.2010

 

10.0 Data di revisione del testo

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16/05/2016

 


 

PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 01/02/2020
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Duovent udv – Inal 20 F 4 ml (Fenoterolo+ipratropio Bromuro)
Classe A: Rimborsabile dal SSN (gratuito o con ticket per il paziente) Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ricetta Ripetibile Tipo: Etico Info: Nessuna ATC: R03AL01 AIC: 025233038 Prezzo: 12,7 Ditta: Boehringer Ingelheim It.spa


 


FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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