Duovent aerosol

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Duovent aerosol: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

INDICE DELLA SCHEDA

Duovent aerosol: la confezione

01.0 Denominazione del medicinale

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Duovent 250 mcg / ml + 500 mcg / ml soluzione per nebulizzatore

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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contiene: principi attivi:

Ipratropio bromuro 250 microgrammi

fenoterolo bromidrato 500 microgrammi

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione per nebulizzatore

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Duovent soluzione per nebulizzatore è un broncodilatatore indicato per:

il trattamento sintomatico di attacchi asmatici;

la profilassi dell’asma da sforzo;

il trattamento sintomatico dell’asma bronchiale e di altre affezioni broncopolmonari con broncospasmo reversibile, quali ad esempio, la bronchite cronica ostruttiva.

In tali affezioni va considerata l’opportunità di intraprendere una concomitante terapia antiinfiammatoria.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La posologia va adattata alle esigenze individuali ed i pazienti vanno tenuti sotto osservazione medica durante il trattamento.

Il trattamento va sempre iniziato con la più bassa dose raccomandata.

Salvo diversa prescrizione medica, si suggerisce il seguente schema posologico:

Adulti (inclusi gli anziani) e adolescenti oltre i 12 anni:

Attacchi asmatici:

Nella maggior parte degli episodi di intensità lieve o moderata 1 ml (20 gocce) è sufficiente ad alleviare rapidamente i sintomi.

In casi particolarmente gravi, ad esempio pazienti ricoverati d’urgenza che non rispondono alle dosi precedentemente descritte, possono essere necessarie dosi fino a 2,5 ml (50 gocce).

In casi particolarmente gravi si può arrivare a 4 ml (80 gocce), da somministrare sotto controllo medico.

Trattamento a dosi ripetute (inclusa la profilassi dell’asma da sforzo):

Se sono necessarie dosi ripetute, 1-2 ml (20-40 gocce) per ogni somministrazione, fino a 4 volte al giorno.

In casi di broncospasmo lieve o in concomitanza alla ventilazione assistita, è suggerita una dose minore, dell’ordine degli 0,5 ml (10 gocce).

Durata del trattamento:

Un trattamento saltuario finalizzato al controllo dei sintomi è da preferirsi ad un uso regolare del farmaco.

In particolare, nel caso di un trattamento regolare, va valutata l’opportunità di intraprendere o incrementare, se già in corso, una terapia antiinfiammatoria (per esempio corticosteroidi per via inalatoria) al fine di migliorare il controllo della flogosi delle vie aeree e nello stesso tempo di prevenire danni a lungo termine.

Pediatria:

Poiché non sono disponibili informazioni sufficienti, si sconsiglia l’uso in bambini di età inferiore ai 12 anni.

04.3 Controindicazioni

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Duovent è controindicato in pazienti con ipersensibilità ai principi attivi o alle sostanze atropino-simili o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Duovent è controindicato anche nei pazienti con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva e tachiaritmia.

Controindicato nei bambini di età inferiore a 12 anni (vedere paragrafo 4.2).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Reazioni di ipersensibilità immediata possono verificarsi a seguito della somministrazione di Duovent come dimostrato da rari casi di orticaria, angio-edema, rash, broncospasmi, edema orofaringeo e anafilassi.

In caso di dispnea acuta o in rapido peggioramento il paziente deve essere informato di consultare immediatamente un medico. Nelle seguenti condizioni Duovent deve essere usato solo dopo un’attenta

valutazione del rapporto rischio/beneficio, specialmente quando si usano dosi più alte di quelle raccomandate: diabete mellito insufficientemente controllato, infarto miocardico recente, gravi patologie cardiache di natura organica o vascolari, ipertiroidismo e feocromocitoma.

Il trattamento con farmaci simpaticomimetici, incluso Duovent, può indurre effetti cardiovascolari.

Esistono evidenze da dati post-marketing e dati pubblicati in letteratura, di rari casi di ischemia miocardica associata all’impiego di beta-agonisti. I pazienti affetti da gravi patologie cardiache preesistenti (ad esempio cardiopatia ischemica, aritmia o scompenso cardiaco grave), che stanno assumendo Duovent, devono essere avvertiti di chiedere consiglio al medico, qualora manifestino dolore toracico o altri sintomi di peggioramento della malattia cardiaca.

Particolare attenzione deve essere posta nella valutazione di sintomi quali dispnea e dolore toracico, in quanto possono essere sia di origine cardiaca sia respiratoria.

Duovent, come altri medicinali contenenti principi attivi ad attività anticolinergica, deve essere usato con cautela in pazienti con preesistente ostruzione del tratto urinario nel punto di deflusso dell’urina (ad es. iperplasia prostatica o ostruzione del collo della vescica) o predisposizione al glaucoma ad angolo chiuso.

Duovent deve essere usato con cautela in pazienti con sindromi di ritenzione urinaria e occlusione intestinale.

Si raccomanda che la soluzione nebulizzata venga somministrata mediante boccaglio. Se questo non è disponibile e si utilizza una maschera nebulizzatrice, questa deve essere inserita in modo corretto. In particolare, i pazienti con predisposizione al glaucoma devono essere avvertiti di proteggere gli occhi.

Sono stati segnalati casi isolati di complicazioni oculari (es.: midriasi, aumento della pressione intraoculare, glaucoma ad angolo chiuso e dolore agli occhi) quando una soluzione nebulizzata di ipratropio bromuro, da solo o in combinazione con beta2-agonisti, è venuta a contatto con gli occhi.

I pazienti devono essere informati sul corretto uso di Duovent, per evitare che la soluzione nebulizzata venga a contatto con gli occhi.

Quindi, i pazienti devono essere istruiti nella corretta somministrazione di Duovent.

Dolore o disturbo oculare, visione offuscata, aloni visivi o immagini colorate in associazione con gli occhi arrossati da congestione congiuntivale ed edema corneale possono essere segni di glaucoma acuto ad angolo chiuso. Nel caso si sviluppi qualsiasi combinazione di questi sintomi, il trattamento con collirio miotico deve essere iniziato e deve essere richiesta immediatamente una consulenza specialistica. I pazienti affetti da fibrosi cistica possono essere maggiormente soggetti a disturbi della motilità gastrointestinale quando trattati con anticolinergici per via inalatoria.

Uso prolungato:

Nei pazienti con asma bronchiale, Duovent deve essere utilizzato solo in caso di effettiva necessità. In pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) lieve, è preferibile all’uso regolare un trattamento su richiesta (in caso i sintomi lo richiedano).

In pazienti con asma bronchiale e con BPCO rispondente agli steroidi, deve essere considerata l’aggiunta o l’aumento di una terapia antiinfiammatoria per controllare l’infiammazione delle vie aeree e per prevenire un peggioramento della malattia.

L’uso regolare di crescenti quantità di medicinali contenenti beta2- agonisti, come Duovent, per controllare i sintomi dell’ostruzione bronchiale può indicare una diminuzione del controllo della malattia. Se l’ostruzione bronchiale peggiora, è inadeguato e potenzialmente pericoloso limitarsi ad aumentare la posologia di medicinali contenenti beta2-agonisti, come Duovent, oltre la dose raccomandata per periodi di tempo prolungati. In tale situazione, si deve rivedere lo schema terapeutico del paziente e, in particolare, valutare l’adeguatezza della terapia antinfiammatoria con corticosteroidi per via inalatoria, per prevenire un peggioramento del controllo della malattia che costituisce un potenziale rischio per la vita del paziente. L’uso di altri broncodilatatori simpatico-mimetici in concomitanza alla somministrazione di Duovent, deve avvenire solo sotto controllo medico.

Il trattamento con beta2-agonisti può determinare un’ipokaliemia, potenzialmente grave.

Per quanto riguarda il contenuto di fenoterolo, l’uso di Duovent può determinare positività ai test per l’abuso di sostanze senza necessità terapeutica, ad esempio quelle utilizzate per il miglioramento delle prestazioni sportive (doping).

Duovent contiene benzalconio cloruro, un conservante (antimicrobico) e disodio edetato, uno stabilizzante. Quando viene inalato, questi componenti possono provocare broncospasmo in pazienti con ipersensibilità reattiva delle vie aeree.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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a-adrenergici, anticolinergici e derivati xantinici (come la teofillina) possono potenziare l’effetto broncodilatatore. La somministrazione concomitante di altri beta-mimetici, di anticolinergici disponibili a livello sistemico e di derivati xantinici può aumentare le reazioni avverse.

L’ipokaliemia indotta da beta2-agonisti può risultare aumentata dal trattamento concomitante con derivati xantinici, corticosteroidi e diuretici. Si deve tenere conto di ciò in particolare nei pazienti affetti da grave ostruzione delle vie respiratorie. L’ipokaliemia può portare a un aumento della suscettibilità alle aritmie in pazienti che ricevano digossina. Inoltre, l’ipossia può aggravare gli effetti dell’ipokaliemia sul ritmo cardiaco. In tali situazioni, si raccomanda di tenere sotto

controllo i livelli sierici di potassio. I medicinali contenenti agonisti beta2-adrenergici devono essere somministrati con cautela nei pazienti trattati con inibitori delle monoamino-ossidasi o con antidepressivi triciclici e nelle due settimane successive al termine della loro utilizzazione, dato che l’azione degli agonisti beta- adrenergici può risultare potenziata.

Una riduzione potenzialmente grave della broncodilatazione può verificarsi durante la somministrazione concomitante di beta- bloccanti.

L’inalazione di anestetici a base di idrocarburi alogenati (quali alotano, tricloroetilene ed enflurano) può aumentare la suscettibilità agli effetti cardiovascolari dei beta2-agonisti.

Il rischio di glaucoma acuto può aumentare quando ipratropio bromuro e un beta2-agonista vengono a contatto con gli occhi contemporaneamente.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Non vi sono dati sufficienti sull’uso di Duovent nelle donne in gravidanza.

Studi condotti su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo post-natale.

Il potenziale rischio per l’uomo non è noto. Si deve usare cautela quando si prescrive il medicinale in donne in gravidanza.

Si deve tenere in considerazione il potenziale effetto dei beta2- agonisti di inibire la contrazione uterina.

L’uso di beta2-simpaticomimetici alla fine della gravidanza o a dosi elevate può causare effetti negativi nei neonati (tremori, tachicardia, oscillazioni dei livelli di glicemia, ipokaliemia).

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Studi preclinici hanno dimostrato che il fenoterolo bromidrato viene escreto nel latte materno. Non è noto se l’ipratropio sia escreto nel latte materno. Tuttavia, è improbabile che dosi di ipratropio bromuro raggiungano il neonato in quantità significative, soprattutto se assunto per inalazione. Deve essere usata cautela quando Duovent viene somministrato a donne che allattano.

Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità relativi all’uso di ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato in associazione. Studi preclinici effettuati con ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato separatamente non hanno mostrato alcun effetto negativo sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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i Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Tuttavia, durante il trattamento con Duovent, i pazienti devono essere avvisati dei possibili effetti indesiderati, quali: vertigini, tremore, disturbi dell’accomodazione, midriasi e visione offuscata. Pertanto,

deve essere raccomandata particolare attenzione quando si guida un veicolo o si utilizzano dei macchinari. Se nei pazienti si verificano gli effetti indesiderati sopracitati, devono essere evitate attività potenzialmente pericolose come guidare o usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Molti degli effetti indesiderati qui elencati, possono essere attribuiti alle proprietà anticolinergiche e beta-adrenergiche di Duovent. Come tutti i medicinali somministrati per via inalatoria, Duovent può mostrare sintomi da irritazione locale. Le reazioni avverse sono state identificate sulla base dei dati ottenuti da studi clinici e durante la sorveglianza post-marketing.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati durante gli studi clinici sono stati tosse, secchezza delle fauci, cefalea, tremore, faringite, nausea, vertigini, disfonia, tachicardia, palpitazioni, vomito, aumento della pressione sanguigna sistolica e nervosismo.

Le reazioni avverse sono suddivise secondo la seguente classificazione:

Molto comune ≥ 1/10

Comune ≥ 1/100, < 1/10

Non comune ≥ 1/1.000, < 1/100

Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000

Molto raro < 1/10.000

Non nota la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili.

MeDRA ADR Frequenza
Disturbi del sistema immunitario Reazioni anafilattiche Raro
Ipersensibilità Raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Ipokaliemia Raro
Disturbi psichiatrici Nervosismo Non comune
Agitazione Raro
Disturbi mentali Raro
Patologie del sistema nervoso Cefalea Non comune
Tremore Non comune
Vertigini Non comune
Iperattività Non nota
Patologie dell’occhio Glaucoma Raro
Aumento della pressione intraoculare Raro
Disturbi dell’accomodazione Raro
Midriasi Raro
Visione offuscata Raro
Dolore oculare Raro
Edema corneale Raro
Iperemia congiuntivale Raro
Visione con alone Raro
Patologie cardiache Tachicardia, aumento della frequenza cardiaca Non comune
Palpitazioni Non comune
Aritmia Raro
Fibrillazione atriale Raro
Tachicardia sopraventricolare Raro
Ischemia miocardica (vedere paragrafo 4.4) Raro
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Tosse Comune
Faringite Non comune
Disfonia Non comune
Broncospasmo Raro
Irritazione alla gola Raro
Edema faringeo Raro
Laringospasmo Raro
Bronconspasmo paradosso Raro
Gola secca Raro
Patologie gastrointestinali Vomito Non comune
Nausea Non comune
Secchezza delle fauci Non comune
Stomatite Raro
Glossite Raro
Disturbi della motilità gastrointestinale Raro
Diarrea Raro
Stipsi Raro
Edema della bocca Raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Orticaria Raro
Rash Raro
Prurito Raro
Angioedema Raro
iperidrosi Raro
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Debolezza muscolare Raro
Spasmi muscolari Raro
Mialgia Raro
Patologie renali e urinarie Ritenzione urinaria Raro
Esami diagnostici Incremento della pressione sistolica Non comune
Diminuzione della pressione diastolica Raro

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

Si suppone che gli effetti del sovradosaggio siano legati principalmente al fenoterolo. I sintomi attesi in caso di sovradosaggio sono quelli legati all’eccessiva stimolazione dei recettori beta-adrenergici, i più importanti dei quali sono tachicardia, palpitazione, tremore, ipertensione, ipotensione, ampliamento della pressione arteriosa differenziale, dolore anginoso, aritmie e vampate.

E’ stata anche osservata acidosi metabolica quando il fenoterolo è stato utilizzato in dosi maggiori di quelle raccomandate per le indicazioni autorizzate di Duovent.

In seguito a sovradosaggio con fenoterolo si può verificare una ipokaliemia. I livelli sierici di potassio devono essere monitorati.

I sintomi attesi di sovradosaggio con ipratropio bromuro (quali secchezza della bocca, disturbi dell’accomodazione visiva, aumento della frequenza cardiaca) sono lievi poiché la biodisponibilità sistemica di ipratropio inalato è molto bassa.

Terapia

Somministrazione di sedativi, tranquillanti, nei casi gravi è richiesta una terapia intensiva.

I beta-bloccanti, preferibilmente beta1-selettivi, possono essere usati come antidoti specifici; tuttavia, nei pazienti affetti da asma bronchiale o da BPCO si deve tenere conto di un possibile aumento dell’ostruzione bronchiale e si deve aggiustare accuratamente la dose, a causa del rischio di far precipitare un grave broncospasmo, che può risultare fatale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Adrenergici ed altri farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie.

Codice ATC: R03AK03

Duovent contiene due principi attivi broncodilatatori: l’ipratropio bromuro, che presenta un effetto anticolinergico, e il fenoterolo bromidrato, un agente beta-adrenergico.

L’ipratropio bromuro è un composto ammonico quaternario dotato di proprietà anticolinergiche (parasimpaticolitiche). Negli studi preclinici, inibisce i riflessi mediati dal vago antagonizzando l’azione

dell’acetilcolina, il trasmettitore rilasciato dal nervo vago. Gli anticolinergici prevengono l’aumento della concentrazione intracellulare di ioni Ca++, provocato dall’interazione dell’acetilcolina con il recettore muscarinico del muscolo liscio bronchiale. Il rilascio di ioni Ca++ è mediato da un secondo messaggero costituito dall’IP3 (inositolo trifosfato) e dal DAG (diacilglicerolo).

Prove precliniche e cliniche indicano l’assenza di effetti deleteri di ipratropio bromuro sulla secrezione mucosa, sulla clearance mucociliare o sullo scambio gassoso delle vie respiratorie.

Il fenoterolo bromidrato è un agente simpaticomimetico ad azione diretta che, nell’intervallo di dosaggio terapeutico, stimola selettivamente i recettori beta2. La stimolazione dei recettori beta1 si esplica a dosaggi più elevati (ad esempio, quando somministrato in tocolisi). L’occupazione dei recettori beta2 attiva l’adenilciclasi tramite una proteina Gs stimolatrice. L’aumento dell’AMP ciclica attiva la proteinchinasi A, che poi attua la fosforilazione delle proteine bersaglio nelle cellule del muscolo liscio. Questo, a sua volta, porta alla fosforilazione della miosinchinasi a catena leggera, all’inibizione dell’idrolisi dei fosfoinositidi e all’apertura dei canali del potassio a larga conduttanza attivati dal calcio.

Il fenoterolo bromidrato rilascia la muscolatura liscia bronchiale e vascolare e protegge da stimoli broncocostrittori quali istamina, metacolina, aria fredda e allergeni (risposta precoce). Dopo somministrazione acuta viene inibito il rilascio di mediatori broncocostrittori e proinfiammatori dai mastociti. Inoltre, è stato dimostrato un aumento della clearance mucociliare dopo la somministrazione di fenoterolo (0,6 mg).

Concentrazioni plasmatiche più alte, che vengono ottenute più frequentemente con la somministrazione per via orale, o meglio ancora per via endovenosa, inibiscono la motilità uterina. Ancora a dosi piuttosto elevate, si osservano effetti metabolici: lipolisi, glicogenolisi, iperglicemia e ipokaliemia, quest’ultima provocata dall’aumento della captazione di K+ principalmente nel muscolo scheletrico. Gli effetti beta-adrenergici sul cuore, quali l’aumento della frequenza cardiaca e della contrattilità, sono provocati dagli effetti vascolari di fenoterolo, dalla stimolazione dei recettori beta2 cardiaci e, a dosi sovraterapeutiche, dalla stimolazione dei recettori beta1.

Come con altri agenti beta-adrenergici, sono stati riportati dei prolungamenti del QTc. Per il fenoterolo in soluzione pressurizzata per inalazione, tali prolungamenti sono stati osservati in misura discreta ed a dosi più alte di quelle raccomandate. Tuttavia, l’esposizione sistemica in seguito a somministrazione con nebulizzatore (Duovent soluzione per nebulizzatore) può essere più elevata, che con la soluzione pressurizzata per inalazione alle dosi raccomandate. Non è stata stabilita la significatività clinica.

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Il tremore è un effetto dei beta-agonisti osservato piuttosto frequentemente. A differenza degli effetti sul muscolo liscio bronchiale, gli effetti sistemici dei beta-agonisti sono soggetti allo sviluppo di tolleranza.

L’uso concomitante di questi due principi attivi dilata i bronchi agendo su diversi siti farmacologici di azione. Pertanto le due sostanze attive si completano a vicenda nella loro azione spasmolitica sui muscoli bronchiali e consentono un vasto uso terapeutico nel campo dei disturbi broncopolmonari associati a costrizione dell’apparato respiratorio. L’azione sinergica è tale che, per ottenere l’effetto desiderato, è necessaria soltanto una bassissima percentuale di componente beta-adrenergico, il che facilita un dosaggio individuale adatto a ciascun paziente con reazioni avverse minime.

In pazienti con asma e BPCO, Duovent ha mostrato avere una migliore efficacia rispetto ai singoli componenti ipratropio e fenoterolo. Due studi (uno con pazienti affetti da asma, uno con pazienti affetti da BPCO) hanno mostrato che Duovent ha una efficacia pari ad una dose doppia di fenoterolo somministrato da solo senza ipratropio, ma in studi sulla risposta a dose cumulativa è risultato essere maggiormente tollerato.

In caso di broncocostrizione acuta, Duovent è risultato essere efficace subito dopo la somministrazione, ed è quindi adatto anche per il trattamento di attacchi di asma acuti.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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L’effetto terapeutico dell’associazione di ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato è il risultato di un’azione topica locale a livello delle vie respiratorie. La farmacodinamica della broncodilatazione non è quindi correlata alla farmacocinetica dei principi attivi.

In seguito ad inalazione il 10-39% della dose, generalmente si deposita nei polmoni, in funzione della formulazione, della tecnica di inalazione e del dispositivo, mentre il resto della dose inalata si deposita nel boccaglio, in bocca e nella parte superiore delle vie respiratorie (tratto orofaringeo).

Una quantità simile della dose si deposita nei polmoni dopo inalazione della soluzione pressurizzata per inalazione. La porzione che si deposita nei polmoni, raggiunge rapidamente la circolazione sanguigna (in pochi minuti). La quantità di principio attivo che si deposita nel tratto orofaringeo viene lentamente ingerita e poi passa attraverso il tratto gastrointestinale. Pertanto l’esposizione sistemica dipende sia dalla biodisponibilità orale che polmonare.

Dopo inalazione dell’ipratropio bromuro e del fenoterolo bromidrato in formulazione pressurizzata con diversi propellenti, HFA 134a o

CFC, è stata determinata un’eliminazione renale cumulativa simile nel corso delle 24 ore, per entrambi i principi attivi, pertanto le due formulazioni possono essere considerate equivalenti.

Non c’è evidenza che la farmacocinetica dei due principi attivi in associazione differisca da quella dei singoli componenti.

Fenoterolo bromidrato

La parte inghiottita viene metabolizzata principalmente mediante coniugazione con solfati. La biodisponibilità assoluta in seguito a somministrazione per via orale è bassa (circa 1,5%).

In seguito a somministrazione endovenosa, la quota di fenoterolo in forma libera e coniugata nelle urine raccolte nelle 24 ore, è di circa il 15% e il 27% della dose somministrata.

Sulla base di questi dati, la biodisponibilità sistemica totale della dose di fenoterolo bromidrato somministrata per via inalatoria, è di circa il 7%.

I parametri farmacocinetici che descrivono la distribuzione di fenoterolo sono calcolati sulla base delle concentrazioni plasmatiche raggiunte in seguito a somministrazione endovenosa.

In seguito a somministrazione endovenosa, i profili delle concentrazioni plasmatiche in funzione del tempo possono essere descritti da un modello a 3 compartimenti, dove l’emivita della fase terminale è di circa 3 ore. In questo modello a 3 compartimenti il volume apparente di distribuzione di fenoterolo allo stato stazionario (Vdss) è di circa 189 L (≈ 2,7 L/kg).

Circa il 40% del farmaco si lega alle proteine plasmatiche.

Gli studi preclinici condotti sui ratti hanno evidenziato che il fenoterolo e i suoi metaboliti non attraversano la barriera ematoencefalica. Il fenoterolo ha una clearance totale di 1,8 L/min e una clearance renale di 0,27 L/min.

In uno studio sul bilancio dell’escrezione, l’escrezione renale cumulativa (in 2 giorni) dei traccianti radioattivi legati al principio attivo (composto di origine e tutti i metaboliti) rappresentava il 65% della dose in seguito a somministrazione endovenosa e la radioattività il 14,8% della dose. In seguito a somministrazione orale, la radioattività totale escreta nelle urine era circa il 39% della dose, e la radioattività totale escreta nelle feci in 48 ore era il 40,2% della dose.

Ipratropio bromuro

L’escrezione cumulativa renale (in 0-24 ore) di ipratropio (composto di origine) è approssimativamente il 46% della dose somministrata per via endovenosa, inferiore dell’1% di una dose per via orale e di circa il 3-13% di una dose per inalazione. Sulla base di questi dati, la biodisponibilità sistemica totale di dosi orali e di dosi inalate di

ipratropio bromuro è di circa il 2% e del 7-28% rispettivamente. Tenendo conto di questo, dosi ingerite di ipratropio bromuro non contribuiscono in modo rilevante all’esposizione sistemica. I parametri farmacocinetici che descrivono la distribuzione di ipratropio sono stati calcolati dalle concentrazioni plasmatiche dopo somministrazione endovenosa. Si osserva un rapido declino bifasico delle concentrazioni plasmatiche. Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) è di circa 176 L (≈ 2,4 L/kg). Il medicinale è poco (meno del 20%) legato alle proteine plasmatiche. Gli studi preclinici su ratti e cani, hanno rivelato che l’ipratropio in quanto amina quaternaria non attraversa la barriera ematoencefalica. L’emivita della fase terminale di eliminazione è di circa 1,6 ore. L’ipratropio ha una clearance totale di 2,3 L/min e una clearance renale di 0,9 L/min. In seguito a somministrazione endovenosa circa il 60% della dose è probabilmente metabolizzata principalmente nel fegato mediante ossidazione.

In uno studio condotto sul bilancio dell’escrezione, l’escrezione renale cumulativa (in 6 giorni) dei traccianti radioattivi legati al principio attivo (composto di origine e tutti i metaboliti) rappresentava il 72,1% della dose in seguito a somministrazione endovenosa, il 9,3% in seguito a somministrazione orale e del 3,2% dopo inalazione. In seguito a somministrazione endovenosa la quantità totale di farmaco marcato escreta con le feci era del 6,3%, dell’88,5% dopo somministrazione orale e del 69,4% dopo inalazione. L’escrezione del medicinale radio-marcato, in seguito a somministrazione endovenosa, avviene principalmente per via renale. L’emivita di eliminazione del medicinale marcato (composto di origine e tutti i metaboliti) è di 3,6 ore. Il legame dei principali metaboliti urinari al recettore muscarinico è trascurabile, pertanto i metaboliti sono da considerarsi inefficaci.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Negli studi di tossicità a dosi ripetute, l’associazione di ipratropio bromuro e fenoterolo bromidrato ha mostrato lo stesso profilo di tossicità con propellenti diversi (HFA e CFC).

Negli studi di tossicità a dose singola l’associazione ipratroprio bromuro-fenoterolo bromidrato in rapporto 1/2,5 (ipratropio bromuro/ fenoterolo bromidrato) nei topi e nei ratti in seguito a somministrazione orale, endovenosa e inalatoria ha rivelato un basso livello di tossicità. Rispetto ai singoli componenti, i valori di DL50 dell’associazione sono risultati determinati più dall’ipratropio bromuro che dal fenoterolo bromidrato, senza alcuna indicazione di potenziamento.

Studi di tossicità dose-ripetuta, della durata di 13 settimane sono stati condotti nei ratti (per via orale e per inalazione) e nei cani (per endovena e per inalazione), con ipratropio bromuro e fenoterolo

bromidrato in associazione. Sono stati osservati soltanto effetti tossici di scarsa entità a concentrazioni centinaia di volte maggiori rispetto a quella raccomandata nell’uomo. Sono state rilevate cicatrici miocardiche ventricolari sinistre soltanto in un animale del gruppo di trattamento a dosaggio più alto (84µ/kg/die) nello studio di somministrazione endovenosa per 4 settimane nel cane. Lo studio di 13 settimane per via orale nel ratto e lo studio di 13 settimane per inalazione nel cane non hanno mostrato alcun cambiamento tossicologico superiore a quelli proporzionali ai singoli componenti.

L’associazione non ha mostrato alcuna indicazione di potenziamento rispetto ai singoli componenti. Tutti gli effetti collaterali osservati per fenoterolo bromidrato e ipratropio bromuro sono risultati già noti.

Dopo la somministrazione di ipratropio bromuro – fenoterolo bromidrato in associazione, per inalazione nei ratti e nei conigli, non si sono manifestati effetti teratogeni. Inoltre, nessun effetto teratogeno è stato osservato dopo ipratropio bromuro, e dopo la somministrazione per inalazione di fenoterolo bromidrato. Dopo somministrazione orale, a dosi > 25 mg/kg/die (nei conigli) e > 38,5 mg/kg/die (nei topi) il fenoterolo bromidrato ha indotto un aumento del tasso di malformazioni.

Le malformazioni osservate sono considerate un effetto della classe dei beta-agonisti. La fertilità non è stata alterata nei ratti a dosi orali fino a 90 mg/kg/die di ipratropio bromuro e fino a 40 mg/kg/die di fenoterolo bromidrato.

Non sono stati eseguiti studi di genotossicità con l’associazione. Le prove in vitro e in vivo indicano che né fenoterolo bromidrato né ipratropio bromuro hanno un potenziale mutageno.

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con l’associazione. Nessun effetto cancerogeno o oncogeno è stato evidenziato in studi a lungo termine nei topi e nei ratti con ipratropio bromuro. Per quanto riguarda il fenoterolo bromidrato, studi di cancerogenesi sono stati condotti per via orale (nel topo per 18 mesi, nel ratto per 24 mesi) e per inalazione (nel ratto, per 24 mesi). Alle dosi orali di

25 mg/kg/die è stato osservato un aumento dell’incidenza di leiomiomi uterini con attività mitotica variabile nei topi, e leiomiomi mesovarici nei ratti. Questi risultati hanno evidenziato effetti causati dall’azione locale di agenti beta-adrenergici sulla muscolatura liscia delle cellule nell’utero nei topi e nei ratti. Tenendo conto del livello attuale della sperimentazione, questi risultati non sono applicabili all’uomo. Tutte le altre neoplasie riscontrate sono state considerate come neoplasie di tipo generico che si sono verificate spontaneamente nei ceppi utilizzati, e non si sono registrati aumenti di incidenza biologicamente rilevanti derivanti dal trattamento con fenoterolo bromidrato.

Le due formulazioni pressurizzate per inalazione si sono dimostrate egualmente ben tollerate nel tratto respiratorio.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Benzalconio cloruro, sodio edetato diidrato, sodio cloruro, acido cloridrico, acqua depurata.

06.2 Incompatibilità

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Non accertate.

06.3 Periodo di validità

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5 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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L’esposizione alla luce determina una decomposizione del componente fenoterolo bromidrato, perciò il prodotto deve essere tenuto al riparo dalla luce quando è privo dell’imballaggio protettivo.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flacone di vetro scuro da 20 ml, classe idrolitica III con contagocce. Prodotto contenuto: 20 ml

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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e la manipolazione La soluzione è destinata solo all’erogazione mediante idonei nebulizzatori e non deve essere assunta per via orale.

La dose raccomandata deve essere diluita con soluzione fisiologica fino ad un volume finale di 3-4 ml, nebulizzata ed inalata fino a quando la soluzione non si è esaurita. Duovent soluzione per nebulizzatore, tuttavia, non deve essere diluito con acqua distillata.

La soluzione deve essere preparata ogni volta prima dell’uso; eventuali residui devono essere gettati. La soluzione diluita deve essere inalata immediatamente dopo la sua preparazione.

La durata dell’inalazione può essere controllata dall’entità del volume di diluizione.

Duovent soluzione per nebulizzatore può essere somministrata usando una gamma di nebulizzatori disponibili sul mercato. La dose che si distribuisce nei polmoni e a livello sistemico è dipendente dal nebulizzatore utilizzato e, a seconda dell’efficienza del dispositivo, può essere maggiore rispetto alla stessa somministrata con Duovent soluzione pressurizzata per inalazione.

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Qualora fosse disponibile la tenda ad ossigeno, è meglio somministrare la soluzione alla velocità di 6-8 litri per minuto. I pazienti devono seguire le istruzioni fornite dal produttore del dispositivo di nebulizzazione per la cura adeguata, la manutenzione e la pulizia degli accessori.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Via Lorenzini, 8

20139 Milano

10.

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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COMMERCIO

A.I.C. n. 025233077 – 250 mcg/ml + 500 mcg/ml soluzione per

nebulizzatore, flacone 20 ml

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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DELL’AUTORIZZAZIONE

Autorizzazione: 02.01.1999

Rinnovo: 01.06.2010

10.0 Data di revisione del testo

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17/11/2015

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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