Elihib: Scheda tecnica e prescrivibilità

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Elihib

Elihib (Apixaban)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Elihib: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Elihib

Indice della Scheda

01.0 Denominazione del medicinale

Elihib 2,5 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 2,5 mg di apixaban.

Eccipiente(i) con effetti noti Ogni compressa rivestita con film da 2,5 mg contiene 63 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film (compressa) Compresse rivestite con film di colore giallo, rotonde, con un diametro di 6,1 mm.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti Prevenzione degli eventi tromboembolici venosi (TEV) nei pazienti adulti sottoposti a intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell’anca o del ginocchio.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali un precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA), età ≥ 75 anni, ipertensione, diabete mellito, insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA ≥ II).

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP ed EP negli adulti (vedere paragrafo 4.4 per i pazienti con EP emodinamicamente instabili).

Popolazione pediatrica Il trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e la prevenzione del TEV ricorrente in pazienti pediatrici dai 28 giorni a meno di 18 anni di età.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia

Prevenzione del TEV (pTEV): intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell’anca o del ginocchio in adulti La dose raccomandata di apixaban è 2,5 mg due volte al giorno per via orale. La dose iniziale deve essere assunta da 12 a 24 ore dopo l’intervento chirurgico.

Nel decidere la tempistica di somministrazione all’interno di questo intervallo di tempo i medici possono tenere in considerazione i potenziali benefici di una anticoagulazione più precoce per la profilassi del TEV così come il rischio di sanguinamenti post-chirurgici.

Pazienti sottoposti a chirurgia di sostituzione dell’anca La durata raccomandata del trattamento è da 32 a 38 giorni. Pazienti sottoposti a chirurgia di sostituzione del ginocchio La durata raccomandata del trattamento è da 10 a 14 giorni.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV) La dose raccomandata di apixaban è 5 mg due volte al giorno per via orale.

Riduzione della dose La dose raccomandata di apixaban è 2,5 mg due volte al giorno per via orale nei pazienti con FANV ed almeno due delle seguenti caratteristiche: età ≥ 80 anni, peso corporeo ≤ 60 kg o creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/L).

La terapia deve essere continuata a lungo termine.

Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) in adulti La dose raccomandata di apixaban per il trattamento della TVP acuta e per il trattamento della EP è 10 mg, per via orale, due volte al giorno, per i primi 7 giorni seguiti da 5 mg, per via orale, due volte al giorno. In accordo alle linee guida mediche disponibili, il trattamento di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitorio (come ad esempio recente intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione).

La dose raccomandata di apixaban per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP è 2,5 mg, per via orale, due volte al giorno. Quando la prevenzione delle recidive di TVP ed EP è indicata, la dose giornaliera di 2,5 mg, 2 volte al giorno, deve essere iniziata dopo il completamento di sei mesi di trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno o con un altro anticoagulante, come indicato di seguito nella Tabella 1 (vedere anche paragrafo 5.1).

Tabella 1: raccomandazione della dose (tTEV)

	Schema posologico	Dose massima giornaliera
Trattamento della TVP o della EP	10 mg due volte al giorno per i primi 7 giorni	20 mg
	seguiti da 5 mg due volte al giorno	10 mg
Prevenzione delle recidive di TVP e/o EP a seguito del completamento di 6 mesi di trattamento per TVP o EP	2,5 mg due volte al giorno	5 mg

La durata complessiva della terapia deve essere personalizzata dopo una attenta valutazione dei benefici del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento del TEV e prevenzione delle recidive del TEV in pazienti pediatrici Il trattamento con apixaban per i pazienti pediatrici dai 28 giorni a meno di 18 anni di età deve essere iniziato dopo almeno 5 giorni di iniziale terapia anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 5.1).

Il trattamento con apixaban nei pazienti pediatrici si basa su un dosaggio graduato in base al peso. La dose raccomandata di apixaban nei pazienti pediatrici con peso ≥ 35 kg è riportata nella Tabella 2.

Tabella 2: Dose raccomandata per il trattamento del TEV e la prevenzione del TEV ricorrente in pazienti pediatrici di peso ≥ 35 kg (dopo anticoagulazione parenterale iniziale)

	Giorni 1-7		Giorno 8 e oltre
Peso corporeo (kg)	Schema dosaggio	Dose massima giornaliera	Schema dosaggio	Dose massima giornaliera
≥ 35	10 mg due volte al giorno	20 mg	5 mg due volte al giorno	10 mg

Per pazienti pediatrici che pesano < 35 kg, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di medicinali in forme farmaceutiche alternative di Apixaban. Sulla base delle linee guida per il trattamento del TEV nella popolazione pediatrica, la durata della terapia complessiva deve essere individualizzata dopo un’attenta valutazione del beneficio del trattamento e del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Dimenticanza di una dose negli adulti e nella popolazione pediatrica La dose mattutina saltata deve essere assunta immediatamente quando se ne accorge e può essere assunta insieme alla dose serale. Una dose serale saltata può essere assunta solo la sera stessa; il paziente non deve assumere due dosi la mattina successiva. Il giorno successivo il paziente deve continuare ad assumere la dose regolare due volte al giorno come raccomandato.

Switching Il passaggio da una terapia con anticoagulanti parenterali ad Apixaban (e vice versa) può essere effettuato nel momento in cui è prevista la dose successiva (vedere paragrafo 4.5). Questi medicinali non devono essere somministrati contemporaneamente.

Passaggio da una terapia con antagonisti della vitamina K (AVK) ad Elihib Quando i pazienti passano da una terapia con gli antagonisti della vitamina K (AVK) ad Elihib, la terapia con warfarin o con altri AVK deve essere interrotta ed Elihib deve essere iniziato quando il rapporto internazionale normalizzato (INR) è < 2.

Passaggio da Apixaban ad una terapia con AVK Quando i pazienti passano da Elihib ad una terapia con gli antagonisti della vitamina K, la somministrazione di Elihib deve essere continuata per almeno due giorni dopo aver iniziato la terapia con AVK. Dopo 2 giorni di cosomministrazione di Eliquis e terapia con AVK deve essere effettuato un test INR prima della successiva dose programmata di Eliquis. La cosomministrazione di Eliquis e terapia AVK deve essere continuata fino a quando il rapporto internazionale normalizzato (INR) è ≥ 2.

Non ci sono dati disponibili per la popolazione pediatrica.

Anziani pTEV e tTEV – Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). FANV – Non è necessario alcun aggiustamento della dose, a meno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all’inizio del paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Pazienti adulti In pazienti adulti con compromissione renale lieve o moderata, si applicano le seguenti raccomandazioni:

per la prevenzione del TEV nell’intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell’anca o del

ginocchio (pTEV), per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV), non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV e creatinina sierica

≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/L) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg, è necessaria una riduzione della dose (vedere sopra il sottotitolo che riporta Riduzione della dose). In assenza di un altro criterio per la riduzione della dose (età, peso corporeo) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Nei pazienti adulti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min) si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.2):

per la prevenzione del TEV nell’intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell’anca o del

ginocchio (pTEV), per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) apixaban deve essere usato con cautela;

per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV, i pazienti devono

ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno.

In pazienti con clearance della creatinina < 15 mL/min, o in pazienti sottoposti a dialisi, non c’è esperienza clinica e pertanto l’uso di apixaban non è raccomandato (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Popolazione pediatrica Sulla base dei dati relativi agli adulti e dei dati limitati nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 5.2), non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con insufficienza renale da lieve a moderata. Apixaban non è raccomandato nei pazienti pediatrici con grave compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).

Compromissione epatica Elihib è controindicato in pazienti adulti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.3).

Non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).

Deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B). Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

I pazienti con enzimi epatici elevati alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) > 2xULN o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Elihib deve quindi essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Prima di iniziare il trattamento con Elihib deve essere effettuato il test di funzionalità epatica.

Apixaban non è stato studiato in pazienti pediatrici con compromissione epatica.

Peso corporeo pTEV e tTEV – Non è necessario alcun aggiustamento della dose negli adulti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

FANV – Non è necessario alcun aggiustamento della dose, a meno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all’inizio del paragrafo 4.2).

La somministrazione di apixaban in età pediatrica si basa su un regime a dose fissa in base al peso corporeo (vedere paragrafo 4.2).

Sesso Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere (FANV) I pazienti possono continuare l’uso di apixaban mentre sono sottoposti ad ablazione transcatetere (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

Pazienti sottoposti a cardioversione Apixaban può essere iniziato o continuato nei pazienti adulti con FANV che possono richiedere cardioversione.

Per i pazienti non precedentemente trattati con anticoagulanti, prima della cardioversione dovrebbe essere considerata l’esclusione della presenza di un trombo in atrio sinistro utilizzando un approccio guidato da esami di immagine (ad esempio, un’ecocardiografia transesofagea (TEE) o una scansione tomografica computerizzata (CT)), in conformità con le linee guida mediche correnti.

Per i pazienti che iniziano il trattamento con apixaban, devono essere somministrati 5 mg due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi singole) prima della cardioversione, per garantire un’adeguata terapia anticoagulante (vedere paragrafo 5.1). Il regime posologico deve essere ridotto a 2,5 mg di apixaban somministrati due volte al giorno per almeno 2,5 giorni (5 dosi singole) se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedere sopra i paragrafi Riduzione della dose e Compromissione renale).

Se la cardioversione è richiesta prima che possano essere somministrate 5 dosi di apixaban, deve essere somministrata una dose di carico di 10 mg, seguita da 5 mg due volte al giorno. Il regime posologico deve essere ridotto a una dose di carico di 5 mg seguita da 2,5 mg due volte al giorno se il paziente soddisfa i criteri per la riduzione della dose (vedere paragrafo Riduzione della dose e Insufficienza renale). La somministrazione della dose di carico deve essere data almeno 2 ore prima della cardioversione (vedere paragrafo 5.1).

Pazienti con FANV e sindrome coronarica acuta (ACS) e/o intervento coronarico percutaneo (PCI) Esiste un’esperienza limitata nel trattamento con apixaban alla dose raccomandata per i pazienti con FANV quando usato in associazione con agenti antiaggreganti piastrinici in pazienti con ACS e/o sottoposti a PCI dopo il raggiungimento dell’emostasi (vedere paragrafi 4.4, 5.1).

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di Elihib nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 28 giorni e meno di 18 anni non sono state stabilite in indicazioni diverse dal trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e dalla prevenzione del TEV ricorrente. Non sono disponibili dati nei neonati e per altre indicazioni (vedere anche paragrafo 5.1). Pertanto, Elihib non è raccomandato per l’uso nei neonati e nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 28 giorni e meno di 18 anni in indicazioni diverse dal trattamento del TEV e dalla prevenzione del TEV ricorrente.

La sicurezza e l’efficacia di Elihib nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite per l’indicazione della prevenzione del tromboemolismo. I dati al momento disponibili sulla prevenzione della tromboembolia sono riportati nel paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione in adulti e pazienti pediatrici Uso orale Elihib deve essere deglutito con acqua, con o senza cibo.

Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse intere, le compresse di Elihib possono essere frantumate e sospese in 60 mL di acqua, o glucosio al 5% in acqua (G5W), o succo di mela o miscelate con purea di mela e somministrate immediatamente per via orale (vedere paragrafo 5.2). In alternativa, le compresse di Elihib possono essere frantumate e sospese in 60 mL di acqua o G5W e somministrate immediatamente attraverso un sondino nasogastrico (vedere paragrafo 5.2). Le compresse di Elihibfrantumate sono stabili in acqua, G5W, succo di mela e purea di mela fino a 4 ore.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Sanguinamento clinicamente significativo in atto.
Malattia epatica associata a coagulopatia ed a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante

(vedere paragrafo 5.2).

Lesioni o condizioni considerate fattori di rischio significativo per sanguinamento maggiore.

Queste possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali.

Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante come ad esempio eparina

non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina, ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux, ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, dabigatran etexilato, ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze di cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2), quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere un catetere centrale venoso o arterioso aperto o quando l’ENF è somministrata durante un’ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale (vedere paragrafi 4.4 e 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Rischio di emorragia

Come con altri anticoagulanti, i pazienti che assumono apixaban devono essere tenuti sotto osservazione per eventuali segni di sanguinamento. Si raccomanda di usarlo con cautela in condizioni di aumentato rischio di emorragia. Se si verifica un’emorragia severa, la somministrazione di apixaban deve essere interrotta (vedere paragrafi 4.8 e 4.9).

Benché il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio di routine del livello di esposizione, un dosaggio quantitativo calibrato anti-fattore Xa può essere utile in circostanze eccezionali quando la conoscenza del livello di esposizione ad apixaban può aiutare a supportare decisioni cliniche, ad esempio, sovradosaggio e chirurgia d’urgenza (vedere paragrafo 5.1).

Per gli adulti è disponibile un agente reversibile specifico (andexanet alfa) che antagonizza l’effetto farmacodinamico di apixaban. Tuttavia, la sua sicurezza ed efficacia non sono state stabilite nei pazienti pediatrici (fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di andexanet alfa). Si può prendere in considerazione la trasfusione di plasma fresco congelato, la somministrazione di concentrati di complesso protrombinico (PCC) o di fattore VIIa ricombinante. Tuttavia, non c’è esperienza clinica sull’uso di prodotti a base di PCC a 4 fattori per invertire il sanguinamento in pazienti pediatrici e adulti che hanno ricevuto apixaban.

Interazione con altri medicinali che influiscono sull’emostasi A causa dell’aumento del rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

L’uso concomitante di apixaban con agenti antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

Se i pazienti sono trattati in concomitanza con inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), compreso l’acido acetilsalicilico, bisogna fare attenzione.

L’uso concomitante di apixaban, a seguito di intervento chirurgico, con altri inibitori dell’aggregazione piastrinica non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti con fibrillazione atriale e condizioni che richiedono mono o doppia terapia antiaggregante, deve essere effettuata una attenta valutazione dei benefici potenziali rispetto ai potenziali rischi prima di associare tale terapia ad apixaban.

In uno studio clinico condotto su pazienti adulti con fibrillazione atriale, l’uso concomitante di ASA ha aumentato il rischio di sanguinamento maggiore con apixaban dall’1,8% per anno al 3,4% per anno ed ha aumentato il rischio di sanguinamento con warfarin dal 2,7% per anno al 4,6% per anno. L’uso concomitante con doppia terapia antiaggregante in questo studio clinico era limitato (2,1%) (vedere paragrafo 5.1).

Uno studio clinico ha arruolato pazienti con fibrillazione atriale con ACS e/o sottoposti a PCI e un periodo di trattamento con un inibitore P2Y12, con o senza ASA e anticoagulante orale (apixaban o VKA) pianificato per 6 mesi. L’uso concomitante di ASA ha aumentato il rischio di sanguinamento maggiore o CRNM (non maggiore clinicamente rilevante) ISTH (International Society on Thrombosis and Hemostasis) nei soggetti trattati con apixaban dal 16,4% all’anno al 33,1% all’anno (vedere paragrafo 5.1).

Nello studio CV185325, non sono stati riportati eventi emorragici clinicamente importanti nei 12 pazienti pediatrici trattati con apixaban e ASA ≤ 165 mg al giorno in concomitanza.

Pazienti con valvola cardiaca protesica La sicurezza e l’efficacia di apixaban in pazienti con valvola cardiaca protesica, con o senza fibrillazione atriale, non sono state studiate. Pertanto, l’uso di apixaban in tale contesto non è raccomandato.

Apixaban non è stato studiato in pazienti pediatrici con valvole cardiache protesiche; pertanto, l’uso di apixaban non è raccomandato.

Pazienti con sindrome antifosfolipidica Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui apixaban, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti–beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC potrebbe essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K.

Chirurgia e procedure invasive Apixaban deve essere interrotto almeno 48 ore prima di un intervento elettivo o di una procedura invasiva a rischio di sanguinamento moderato o alto. Questo include gli interventi per i quali non può essere esclusa una probabilità di sanguinamento clinicamente rilevante o per i quali il rischio di sanguinamento non sarebbe accettabile.

Apixaban deve essere interrotto almeno 24 ore prima di un intervento elettivo o di una procedura invasiva a basso rischio di sanguinamento. Questo include gli interventi per i quali il rischio di sanguinamento atteso è minimo, non critico per la sua localizzazione o facilmente controllabile.

Se l’intervento o le procedure invasive non possono essere rimandati, deve essere esercitata la dovuta cautela, tenendo in considerazione un aumentato rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere soppesato con l’urgenza dell’intervento. Dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, apixaban deve essere riniziato il prima possibile a condizione che la situazione clinica lo permetta e che si sia stabilita una adeguata emostasi (per la cardioversione vedere paragrafo 4.2).

Per i pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale, il trattamento con apixaban non necessita di essere interrotto (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

Interruzione temporanea L’interruzione degli anticoagulanti, incluso apixaban, per sanguinamento in atto, intervento chirurgico elettivo, o procedure invasive espone i pazienti ad un aumentato rischio di trombosi. Pause nella terapia devono essere evitate e se l’anticoagulazione con apixaban deve essere temporaneamente interrotta per qualsiasi ragione, la terapia deve essere riiniziata il prima possibile.

Non c’è esperienza clinica con l’uso di apixaban con cateteri intratecali o epidurali a permanenza. Nel caso ci fosse questa necessità, ed in base ai dati generali di farmacocinetica caratteristici di apixaban, deve trascorrere un intervallo di tempo di 20-30 ore (cioè 2 volte l’emivita) tra l’ultima dose di apixaban e la rimozione del catetere, e deve essere omessa almeno una dose prima della rimozione del catetere. La dose successiva di apixaban deve essere somministrata almeno 5 ore dopo la rimozione del catetere. Come con tutti i nuovi medicinali anticoagulanti, l’esperienza in caso di blocco neuroassiale è limitata, e si raccomanda quindi estrema cautela nell’uso di apixaban in presenza di blocco neuroassiale.

Non sono disponibili dati sulla tempistica del posizionamento o della rimozione del catetere neuronale nei pazienti pediatrici in trattamento con apixaban. In questi casi, interrompere apixaban e prendere in considerazione un anticoagulante parenterale a breve durata d’azione.

Pazienti con EP emodinamicamente instabili o pazienti che necessitano di trombolisi od embolectomia polmonare Apixaban non è raccomandato come alternativa all’eparina non frazionata in pazienti con embolia polmonare che sono emodinamicamente instabili o che possono essere sottoposti a trombolisi od embolectomia polmonare, in quanto la sicurezza e l’efficacia di apixaban in queste condizioni cliniche non sono state stabilite.

Pazienti con cancro attivo I pazienti con cancro attivo possono essere ad elevato rischio sia di tromboembolia venosa che di eventi di sanguinamento. Quando apixaban è considerato per il trattamento della TVP o dell’EP nei pazienti con cancro attivo, deve essere effettuata una attenta valutazione dei benefici rispetto ai potenziali rischi (vedere anche paragrafo 4.3).

Pazienti con compromissione renale Pazienti adulti Dati clinici limitati indicano che le concentrazioni plasmatiche di apixaban in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min) sono aumentate, il che può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Apixaban deve essere usato con cautela, in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15–29 mL/min), per la prevenzione del TEV nell’intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell’anca o del ginocchio (pTEV), per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV, i pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min) e i pazienti con creatinina sierica ≥ 1,5 mg/dL (133 micromoli/l) associata ad una età ≥ 80 anni o ad un peso corporeo ≤ 60 kg devono ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti pediatrici I pazienti pediatrici con grave insufficienza renale non sono stati studiati e pertanto non devono ricevere apixaban (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti anziani All’aumentare dell’età può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2). Anche la co-somministrazione di apixaban con ASA nei pazienti anziani deve essere usata con cautela a causa di un rischio potenzialmente più elevato di sanguinamento.

Peso corporeo Un basso peso corporeo negli adulti (< 60 kg) può aumentare il rischio emorragico (vedere paragrafo 5.2). Pazienti con compromissione epatica Apixaban è controindicato in pazienti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.3).

Non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2).

Deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

I pazienti con enzimi epatici elevati ALT/AST > 2 x ULN o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Apixaban deve quindi essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafo 5.2). Prima di iniziare il trattamento con apixaban deve essere effettuato il test di funzionalità epatica.

Apixaban non è stato studiato in pazienti pediatrici con insufficienza epatica.

Interazione con gli inibitori sia del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) sia della glicoproteina P (P-gp) L’utilizzo di apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con dei potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp, come antimicotici azolici (p. es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) ed inibitori delle proteasi dell’HIV (p. es. ritonavir). Questi medicinali possono aumentare l’esposizione ad apixaban di 2 volte (vedere paragrafo 4.5), o più in presenza di fattori addizionali che aumentano l’esposizione ad apixaban (per es. compromissione renale severa).

Non sono disponibili dati clinici in pazienti pediatrici che ricevono un trattamento sistemico concomitante con forti inibitori sia del CYP 3A4 che del P gp (vedere paragrafo 4.5).

Interazione con gli induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp L’uso concomitante di apixaban con dei potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp (p. es. rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può portare a una riduzione di circa il 50% dell’esposizione all’apixaban. In uno studio clinico in pazienti con fibrillazione atriale, con la somministrazione concomitante di apixaban e forti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp sono stati osservati una diminuzione dell’efficacia ed un rischio di sanguinamento più elevato, rispetto a quando apixaban è stato somministrato da solo.

Nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafo 4.5):

per la prevenzione del TEV nell’intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell’anca o del

ginocchio, per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, apixaban deve essere usato con cautela;

per il trattamento della TVP ed il trattamento della EP, apixaban non deve essere usato in

quanto l’efficacia potrebbe essere compromessa.

Non sono disponibili dati clinici in pazienti pediatrici che ricevono un trattamento sistemico concomitante con forti induttori sia del CYP 3A4 che del P gp (vedere paragrafo 4.5).

Chirurgia della frattura dell’anca L’efficacia e la sicurezza di apixaban non sono state valutate in studi clinici su pazienti sottoposti a interventi chirurgici per frattura dell’anca. L’uso in questi pazienti non è pertanto raccomandato.

Parametri di laboratorio Come previsto i test di coagulazione [es., tempo di protrombina (PT), INR e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT)], sono influenzati dal meccanismo d’azione di apixaban. Le modifiche osservate in questi test di coagulazione, alle dosi terapeutiche previste, sono minime e soggette ad un alto grado di variabilità (vedere paragrafo 5.1).

Informazioni sugli eccipienti Elihib contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Inibitori del CYP3A4 e della P-gp La somministrazione concomitante di apixaban e di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un potente inibitore sia del CYP3A4 sia della P-gp, ha indotto un aumento di 2 volte dell’AUC media di apixaban e un aumento di 1,6 volte della C media di apixaban. max

L’utilizzo di apixaban non è raccomandato nei pazienti che ricevono terapia sistemica concomitante con dei potenti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp, come antimicotici azolici (p. es. ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo e posaconazolo) ed inibitori delle proteasi dell’HIV (p. es. ritonavir) (vedere paragrafo 4.4).

Ci si aspetta che i principi attivi che non sono considerati forti inibitori del CYP3A4 e della P-gp (ad esempio amiodarone, claritromicina, diltiazem, fluconazolo, naprossene, chinidina, verapamil,), aumentino le concentrazioni plasmatiche di apixaban in misura minore. Non è necessario alcun aggiustamento della dose per apixaban in caso di terapia concomitante con agenti che non siano forti inibitori sia del CYP3A4 sia della P-gp. Ad esempio, diltiazem (360 mg una volta al giorno), considerato un inibitore moderato del CYP3A4 e un inibitore debole della P-gp, ha indotto un aumento di 1,4 volte dell’AUC media di apixaban ed un aumento di 1,3 volte della C . Naprossene (500 mg in max dose singola), un inibitore della P-gp ma non del CYP3A4, ha indotto un aumento di 1,5 e di 1,6 volte dell’AUC media e della C media di apixaban, rispettivamente. Claritromicina (500 mg due volte al max giorno), un inibitore della P-gp e un forte inibitore del CYP3A4, ha indotto un aumento di 1,6 e di 1,3 volte dell’AUC media e della C media di apixaban, rispettivamente. max

Induttori del CYP3A4 e della P-gp La somministrazione concomitante di apixaban e rifampicina, un potente induttore sia del CYP3A4 sia della P-gp ha indotto una diminuzione di circa il 54% e il 42% dell’AUC e della C medie di max apixaban, rispettivamente. Anche l’uso concomitante di apixaban e altri potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp (p.es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di apixaban. Non è necessario un aggiustamento della dose di apixaban durante la terapia concomitante con questi medicinali, tuttavia nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp, apixaban deve essere usato con cautela per la prevenzione del TEV nell’intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell’anca o del ginocchio (pTEV), per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP.

Apixaban non è raccomandato per il trattamento della TVP e della EP, nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp in quanto l’efficacia potrebbe essere compromessa (vedere paragrafo 4.4).

Anticoagulanti, inibitori dell’aggregazione piastrinica, SSRI/SNRI e FANS A causa dell’aumento del rischio di sanguinamento, il trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante è controindicato tranne che in circostanze specifiche di switching della terapia con anticoagulante, quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere un catetere centrale venoso o arterioso aperto o quando l’ENF viene somministrata durante l’ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.3).

A seguito della somministrazione di enoxaparina (40 mg in dose singola) in associazione ad apixaban (5 mg in dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche nei casi in cui apixaban è stato somministrato in concomitanza con ASA ad una dose di 325 mg una volta al giorno.

In studi clinici di Fase I, apixaban somministrato in concomitanza con clopidogrel (75 mg una volta al giorno), o con l’associazione di clopidogrel 75 mg e ASA 162 mg una volta al giorno, o con prasugrel (60 mg seguiti da 10 mg una volta al giorno) non ha mostrato un aumento rilevante del tempo di sanguinamento, o un’ulteriore inibizione dell’aggregazione piastrinica, rispetto alla somministrazione degli agenti antiaggreganti piastrinici senza apixaban. Gli aumenti nei test di coagulazione (PT, INR, e aPTT) sono stati in linea con gli effetti di apixaban da solo. Naprossene (500 mg), un inibitore della P-gp, ha indotto un aumento di 1,5 e di 1,6 volte dell’AUC e della C medie di apixaban, rispettivamente. Un corrispondente aumento dei risultati dei test di max coagulazione è stato osservato per apixaban. Non sono state osservate modifiche dell’effetto di naprossene sull’aggregazione piastrinica indotta dall’acido arachidonico, e non è stato osservato un prolungamento clinicamente rilevante del tempo di sanguinamento a seguito della somministrazione concomitante di apixaban e naprossene.

Nonostante questi risultati, possono esserci individui con una risposta farmacodinamica più pronunciata quando agenti antiaggreganti piastrinici sono co-somministrati con apixaban. Apixaban deve essere usato con cautela se somministrato in concomitanza con SSRI/SNRI, FANS, ASA e/o inibitori del P2Y12, perché questi medicinali aumentano specificatamente il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

C’è un’esperienza limitata di co-somministrazione con altri inibitori dell’aggregazione piastrinica (come antagonisti del recettore GPIIb/IIIa, dipiridamolo, destrano o sulfinpirazone) o agenti trombolitici. Poiché tali agenti aumentano il rischio di sanguinamento, la somministrazione concomitante di questi medicinali con apixaban non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Nello studio CV185325, non sono stati riportati eventi emorragici clinicamente importanti nei 12 pazienti pediatrici trattati con apixaban e ASA ≤ 165 mg al giorno in concomitanza.

Altre terapie concomitanti Quando apixaban è stato somministrato in concomitanza con atenololo o famotidina, non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche clinicamente significative. La somministrazione concomitante di apixaban 10 mg con atenololo 100 mg non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di apixaban. Dopo somministrazione concomitante dei due medicinali, l’AUC e la C medie di apixaban erano più basse del 15% e del 18% rispetto a max quando somministrato da solo. La somministrazione di apixaban 10 mg con famotidina 40 mg non ha avuto effetto sull’AUC o la C di apixaban. max

Effetto di apixaban su altri medicinali Gli studi in vitro su apixaban non hanno mostrato effetti inibitori sull’attività di CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 o CYP3A4 (IC50 > 45 μM) e hanno evidenziato un debole effetto inibitorio sull’attività di CYP2C19 (IC50 > 20 μM) a concentrazioni significativamente superiori alle concentrazioni di picco plasmatico osservate nei pazienti. Apixaban non ha provocato induzione di CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 a una concentrazione fino a 20 μM. Pertanto, non si ritiene che apixaban possa alteRaro la clearance metabolica dei farmaci somministrati in concomitanza che siano metabolizzati da questi enzimi. Apixaban non è un inibitore significativo della P-gp.

In studi condotti su soggetti sani, come descritto qui di seguito, apixaban non ha alterato significativamente la farmacocinetica di digossina, naprossene o atenololo.

Digossina La somministrazione concomitante di apixaban (20 mg una volta al giorno) e digossina (0,25 mg una volta al giorno), un substrato della P-gp, non ha avuto effetti sull’AUC o la C della digossina. max Pertanto, apixaban non inibisce il trasporto del substrato mediato dalla P-gp.

Naprossene La somministrazione concomitante di una dose singola di apixaban (10 mg) e naprossene (500 mg), un FANS usato comunemente, non ha avuto alcun effetto sull’AUC o la C del naprossene. max

Atenololo La somministrazione concomitante di una dose singola di apixaban (10 mg) e atenololo (100 mg), un comune betabloccante, non ha alterato la farmacocinetica dell’atenololo.

Carbone attivo La somministrazione di carbone attivo riduce l’esposizione ad apixaban (vedere paragrafo 4.9).

Popolazione pediatrica

Non sono stati eseguiti studi di interazione in pediatria.

I dati di interazione sopra citati sono stati ottenuti negli adulti e le avvertenze riportate nella sezione 4.4 devono essere prese in considerazione per la popolazione pediatrica.

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza Non ci sono dati sull’uso di apixaban nelle donne in gravidanza. Dagli studi condotti su animali non si evincono effetti nocivi diretti o indiretti in riferimento alla tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Come misura precauzionale, è preferibile evitare l’utilizzo di apixaban durante la gravidanza.

Allattamento Non è noto se apixaban o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. I dati ricavati dagli studi su animali hanno mostrato l’escrezione di apixaban nel latte materno (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i lattanti non può essere escluso.

Si deve decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere/astenersi dalla terapia con apixaban tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento al seno e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità Gli studi condotti sugli animali che hanno ricevuto dosi di apixaban non hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Elihib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Negli adulti, la sicurezza di apixaban è stata valutata in 7 studi clinici di Fase III che includevano più di 21.000 pazienti: più di 5.000 pazienti negli studi nella pTEV, più di 11.000 pazienti negli studi nella FANV e più di 4000 pazienti negli studi nel trattamento della TEV (tTEV) per un’esposizione media totale di 20 giorni, 1,7 anni e 221 giorni, rispettivamente (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse comuni sono state: emorragie, contusioni, epistassi ed ematoma (vedere Tabella 3 per il profilo delle reazioni avverse e le frequenze per indicazione).

Negli studi nella pTEV, in totale, l’11% dei pazienti trattati con apixaban 2,5 mg due volte al giorno ha manifestato reazioni avverse. L’incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 10% negli studi apixaban vs enoxaparina.

Negli studi nella FANV, l’incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 24,3% nello studio apixaban vs warfarin e del 9,6% nello studio apixaban vs acido acetilsalicilico. Nello studio apixaban vs warfarin l’incidenza di sanguinamento maggiore gastrointestinale ISTH (incluso sanguinamento del tratto gastrointestinale superiore, tratto gastrointestinale inferiore e sanguinamento rettale) con apixaban è stato dello 0,76%/anno. L’incidenza di sanguinamento maggiore intraoculare ISTH con apixaban è stata dello 0,18%/anno.

Negli studi nel tTEV, l’incidenza complessiva delle reazioni avverse correlate al sanguinamento con apixaban è stata del 15,6% nello studio apixaban vs enoxaparina/warfarin e del 13,3% nello studio apixaban vs placebo (vedere paragrafo 5.1).

Elenco tabellare delle reazioni avverse La tabella 3 mostra le reazioni avverse classificate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) negli adulti per la pTEV, la FANV ed il tTEV e nei pazienti pediatrici dai 28 giorni a < 18 anni di età per vTEV e per la prevenzione delle recidive del TEV.

Le frequenze delle reazioni avverse riportate nella Tabella 3 per i pazienti pediatrici derivano dallo studio CV185325, in cui hanno ricevuto apixaban per il trattamento del TEV e la prevenzione del TEV ricorrente.

Tabella 3: tabella delle reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi	Prevenzione del TEV negli adulti sottoposti ad intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell’anca o del ginocchio (pTEV)	Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da FANV, con uno o più fattori di rischio (FANV)	Trattamento della TVP e della EP, e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) in pazienti adulti	Trattamento di TEV e prevenzione delle recidive di TEV in pazienti pediatrici dai 28 giorni a meno di 18 anni di età
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anaemia	Comune	Comune	Comune	Comune
Trombocitopenia	Non comune	Non comune	Comune	Comune
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità, edema allergico e anafilassi	Raro	Non comune	Non comune	Comune‡
Prurito	Non comune	Non comune	Non comune*	Comune
Angioedema	Non nota	Non nota	Non nota	Non nota
Patologie del sistema nervoso
Emorragia cerebrale†	Non nota	Non comune	Raro	Non nota
Patologie dell’occhio
Emorragia degli occhi (compresa emorragia congiuntivale)	Raro	Comune	Non comune	Non nota
Patologie vascolari
Emorragia, ematoma	Comune	Comune	Comune	Comune
Ipotensione (compresa ipotensione procedurale)	Non comune	Comune	Non comune	Comune
Emorragia intraddominale	Non nota	Non comune	Non nota	Non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi	Non comune	Comune	Comune	Molto comune
Emotissi	Raro	Non comune	Non comune	Non nota
Emorragia del tratto respiratorio	Non nota	Raro	Raro	Non nota
Patologie gastrointestinali
Nausea	Comune	Comune	Comune	Comune
Emorragia gastrointestinale	Non comune	Comune	Comune	Non nota
Emorragia emorroidale	Non nota	Non comune	Non comune	Non nota
Emorragia della bocca	Non nota	Non comune	Comune	Non nota
Ematochezia	Non comune	Non comune	Non comune	Comune
Emorragia rettale, sanguinamento gengivale	Raro	Comune	Comune	Comune
Emorragia retroperitoneale	Non nota	Raro	Non nota	Non nota
Patologie epatobiliari
Alterazioni dei test della funzionalità epatica, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina ematica, aumento della bilirubina ematica	Non comune	Non comune	Non comune	Comune
Aumento della gamma- glutamiltransferasi	Non comune	Comune	Comune	Non nota

Classificazione per sistemi e organi	Prevenzione del TEV negli adulti sottoposti ad intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell’anca o del ginocchio (pTEV)	Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da FANV, con uno o più fattori di rischio (FANV)	Trattamento della TVP e della EP, e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) in pazienti adulti	Trattamento di TEV e prevenzione delle recidive di TEV in pazienti pediatrici dai 28 giorni a meno di 18 anni di età
Aumento dell’alanina aminotransferasi	Non comune	Non comune	Comune	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Esantema della cute	Non nota	Non comune	Comune	Comune
Alopecia	Raro	Non comune	Non comune	Comune
Eritema multiforme	Non nota	Molto raro	Non nota	Non nota
Vasculite cutanea	Non nota	Non nota	Non nota	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Emorragia muscolare	Raro	Raro	Non comune	Non nota
Patologie renali e urinarie
Ematuria	Non comune	Comune	Comune	Comune
Nefropatia correlata agli anticoagulanti	Non nota	Non nota	Non nota	Non nota
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Emorragia vaginale anormale, emorragia urogenitale	Non comune	Non comune	Comune	Molto comune§
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Sanguinamento del sito di somministrazione	Non nota	Non comune	Non comune	Non nota
Esami diagnostici
Sangue occulto positivo	Non nota	Non comune	Non comune	Non nota
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Contusione	Comune	Comune	Comune	Comune
Emorragia post procedurale (inclusi ematoma post procedurale, emorragia della ferita, ematoma nel sito di puntura del vaso ed emorragia nel sito del catetere), secrezione della ferita, emorragia del sito di incisione (incluso ematoma nel sito di incisione), emorragia operatoria	Non comune	Non comune	Non comune	Comune
Emorragia traumatica	Non nota	Non comune	Non comune	Non nota

* Nello studio CV185057 (prevenzione a lungo termine della TEV) non si sono verificati casi di prurito generalizzato †Il termine “Emorragia cerebrale” comprende tutte le emorragie intracraniche o intraspinali (es., ictus emorragico o putamen, emorragie cerebellari, intraventricolari o subdurali). ‡ Include reazione anafilattica, ipersensibilità ai farmaci e ipersensibilità. § Include sanguinamento mestruale abbondante, sanguinamento intermestruale ed emorragia vaginale.

L’uso di apixaban può essere associato a un maggior rischio di sanguinamento occulto o manifesto in tessuti o organi, che può portare ad anemia post-emorragica. I segni, i sintomi e la gravità potranno variare in base al sito e al grado o all’entità del sanguinamento (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1). Popolazione pediatrica

La sicurezza di apixaban è stata studiata in 1 studio clinico di Fase I e 3 studi clinici di Fase II/III che hanno incluso 970 pazienti. Di questi pazienti, 568 hanno ricevuto una o più dosi di apixaban per un’esposizione totale media di 1, 24, 331 e 80 giorni, rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). I pazienti hanno ricevuto dosi adattate al peso di una formulazione di apixaban adatta all’età.

Complessivamente, il profilo di sicurezza di apixaban nei pazienti pediatrici di età compresa tra i 28 giorni e < 18 anni è risultato simile a quello degli adulti e generalmente coerente tra i diversi gruppi di età pediatrica.

Le reazioni avverse più comunemente riportate nei pazienti pediatrici sono state l’epistassi e l’emorragia vaginale anomala (vedere la Tabella 3 per il profilo delle reazioni avverse e le frequenze per indicazione).

Nei pazienti pediatrici, epistassi (molto comune), emorragia vaginale anomala (molto comune), ipersensibilità e anafilassi (comune), prurito (comune), ipotensione (comune), ematochezia (comune), aumento dell’aspartato aminotransferasi (comune), alopecia (comune) ed emorragia post-procedurale (comune) sono stati riportati più frequentemente rispetto agli adulti trattati con apixaban, ma nella stessa categoria di frequenza dei pazienti pediatrici nel braccio standard di cura (SOC); l’unica eccezione è stata l’emorragia vaginale anomala, riportata come comune nel braccio SOC. In tutti i casi, tranne uno, sono stati segnalati innalzamenti delle transaminasi epatiche in pazienti pediatrici sottoposti a chemioterapia concomitante per una patologia maligna sottostante.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: Agenzia Italiana del Farmaco:

Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

04.9 Sovradosaggio

Negli studi clinici controllati, la somministrazione di apixaban per via orale in soggetti sani adulti a dosi fino a 50 mg al giorno per un periodo da 3 a 7 giorni (25 mg due volte al giorno (bid) per 7 giorni, o 50 mg una volta al giorno (od) per 3 giorni) non ha avuto reazioni avverse clinicamente rilevanti.

Nei soggetti sani adulti, la somministrazione di carbone attivo 2 e 6 ore dopo l’ingestione di una dose da 20 mg di apixaban ha ridotto l’AUC media del 50% e del 27%, rispettivamente, e non ha avuto impatto sulla C . Il tempo di emivita medio di apixaban è diminuito da 13,4 ore quando è max somministrato da solo, a 5,3 ore e 4,9 ore, quando il carbone attivo è stato somministrato 2 e 6 ore dopo apixaban, rispettivamente. Pertanto, la somministrazione di carbone attivo può essere utile nella gestione del sovradosaggio o dell’ingestione accidentale di apixaban.

L’emodialisi ha ridotto l’AUC di apixaban del 14% nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD), quando è stata somministrata per via orale una dose singola di apixaban 5 mg. Pertanto, è improbabile che l’emodialisi sia un mezzo efficace per gestire il sovradosaggio di apixaban.

Per le situazioni in cui è necessaria l’inattivazione dell’anticoagulazione a causa di un sanguinamento pericoloso o incontrollato, è disponibile un antidoto per gli inibitori del fattore Xa (andexanet alfa) per adulti (vedere paragrafo 4.4). Si può anche prendere in considerazione la somministrazione di concentrati di complesso protrombinico (CCP) o del fattore VIIa ricombinante. La reversibilità degli effetti farmacodinamici di apixaban, come dimostrato dai cambiamenti nel test di generazione della trombina, è stata evidente alla fine dell’infusione ed ha raggiunto i valori basali entro 4 ore successive all’inizio di una infusione di 30 minuti di un CCP a 4 fattori in soggetti sani. Tuttavia, non c’è nessuna esperienza clinica con l’uso di CCP a 4 fattori per fermare il sanguinamento nei soggetti che hanno ricevuto apixaban. Ad oggi non c’è nessuna esperienza con l’uso del fattore VIIa ricombinante nei soggetti trattati con apixaban. Si potrebbe considerare e titolare un nuovo dosaggio del fattore VIIa ricombinante, in base al miglioramento del sanguinamento.

Sulla base della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere presa in considerazione la consultazione di un esperto della coagulazione.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa, codice ATC:

B01AF02

Meccanismo d’azione Apixaban è un potente inibitore orale, reversibile, diretto e altamente selettivo del sito attivo del fattore Xa. Non ha bisogno dell’antitrombina III per esercitare l’attività antitrombotica. Apixaban inibisce il fattore Xa libero e legato al coagulo, e l’attività della protrombinasi. Apixaban non ha effetti diretti sull’aggregazione piastrinica, ma inibisce indirettamente l’aggregazione piastrinica indotta dalla trombina. Con l’inibizione del fattore Xa, apixaban previene la generazione della trombina e lo sviluppo del trombo. Gli studi preclinici di apixaban nei modelli animali hanno dimostrato efficacia antitrombotica nella prevenzione della trombosi arteriosa e venosa a dosi che preservavano l’emostasi.

Effetti farmacodinamici Gli effetti farmacodinamici di apixaban riflettono il meccanismo d’azione (inibizione del FXa). Come conseguenza dell’inibizione del FXa, apixaban prolunga i test di coagulazione quali il tempo di protrombina (PT), l’INR e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Negli adulti, le modifiche osservate in questi test di coagulazione alle dosi terapeutiche previste sono di lieve entità e soggette ad un alto grado di variabilità. Questi test non sono raccomandati per valutare gli effetti farmacodinamici di apixaban. Nel test di generazione della trombina, apixaban ha ridotto il potenziale endogeno di trombina, una misura della generazione di trombina nel plasma umano.

La tabella 4 di seguito mostra l’esposizione attesa allo steady state e l’attività anti-fattore Xa per ogni indicazione. Nei pazienti che assumono apixaban per la prevenzione del TEV a seguito di intervento di sostituzione dell’anca o del ginocchio, i risultati dimostrano una fluttuazione nei livelli al picco ed a valle inferiore a 1,6 volte. Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che assumono apixaban per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, i risultati dimostrano una fluttuazione nei livelli al picco ed a valle inferiore a 1,7 volte. Nei pazienti che assumono apixaban per il trattamento della TVP e della EP o per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, i risultati dimostrano una fluttuazione nei livelli al picco ed a valle inferiore a 2,2 volte.

Tabella 4: Esposizione ad apixaban attesa allo steady-state ed attività anti-Fattore Xa

	Apix. C (ng/mL) max	Apix. C (ng/mL) min	Apix. attività anti-Fattore Xa massima (UI/mL)	Apix. attività anti-Fattore Xa minima (UI/mL)
	Mediana [5°; 95°percentile]
Prevenzione del TEV: chirurgia sostitutiva elettiva dell’anca o del ginocchio
2,5 mg due volte al giorno	77 [41;146]	51 [23; 109]	1,3 [0,67; 2.4]	0,84 [0,37; 1,8]
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica: FANV
2,5 mg due volte al giorno*	123 [69; 221]	79 [34; 162]	1,8 [1,0; 3.3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 mg due volte al giorno	171 [91; 321]	103 [41; 230]	2,6 [1,4; 4,8]	1,5 [0,61; 3,4]
Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV)
2.5 mg due volte al giorno	67 [30; 153]	32 [11; 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 mg due volte al giorno	132 [59; 302]	63 [22; 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 mg due volte al giorno	251 [111; 572]	120 [41; 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

* Dose aggiustata per popolazione secondo 2 dei 3 criteri di riduzione della dose nello studio ARISTOTLE..

Sebbene il trattamento con apixaban non richieda un monitoraggio routinario dell’esposizione, un dosaggio quantitativo calibrato anti-FXa può essere utile in circostanze eccezionali nelle quali conoscere l’esposizione all’apixaban può aiutare a supportare le decisioni cliniche, per esempio sovradosaggio e chirurgia d’emergenza.

Popolazione pediatrica

Gli studi pediatrici su apixaban hanno utilizzato il test STA® Liquid Anti-Xa apixaban. I risultati di questi studi indicano che la relazione lineare tra la concentrazione di apixaban e l’attività anti-Fattore Xa (AXA) è coerente con la relazione precedentemente documentata negli adulti. Questo conferma il meccanismo d’azione documentato di apixaban come inibitore selettivo del FXa.

Tra i livelli di peso da 9 a ≥ 35 kg nello studio CV185155, le medie geometriche (%CV) di AXA min e AXA max variavano tra 27,1 (22,2) ng/mL e 71,9 (17,3) ng/mL, corrispondenti a medie geometriche (%CV) di C e C di 30,3 (22) ng/mL e 80,8 (16,8) ng/mL. Le esposizioni raggiunte a questi minss maxss intervalli AXA utilizzando il regime di dosaggio pediatrico erano paragonabili a quelle osservate negli adulti che ricevevano una dose di apixaban di 2,5 mg due volte al giorno.

Tra i livelli di peso da 6 a ≥ 35 kg nello studio CV185362, la media geometrica (%CV) di AXA min e AXA max era compresa tra 67,1 (30,2) ng/mL e 213 (41,7) ng/mL, corrispondenti alla media geometrica (%CV) di C e C di 71,3 (61,3) ng/mL e 230 (39,5) ng/mL. Le esposizioni raggiunte minss maxss a questi intervalli AXA utilizzando il regime di dosaggio pediatrico erano paragonabili a quelle osservate negli adulti che ricevevano una dose di apixaban di 5 mg due volte al giorno.

La previsione dell’esposizione allo stato stazionario e dell’attività anti-Fattore Xa per gli studi pediatrici suggerisce che la fluttuazione allo stato stazionario da picco a fondo delle concentrazioni di apixaban e dei livelli di AXA era di circa 3 volte (min, max: 2,65 3,22) nella popolazione complessiva.

Efficacia e sicurezza clinica Prevenzione del TEV (pTEV): intervento chirurgico di sostituzione elettiva dell’anca o del ginocchio Il programma clinico di apixaban è stato disegnato per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di apixaban nella prevenzione degli eventi tromboembolici venosi in un’ampio spettro di pazienti adulti sottoposti a sostituzione elettiva dell’anca o del ginocchio. In totale, 8.464 pazienti sono stati randomizzati in due studi pilota, multinazionali in doppio cieco, di confronto tra apixaban 2,5 mg somministrato per via orale due volte al giorno (4.236 pazienti) e enoxaparina 40 mg una volta al giorno (4.228 pazienti). Inclusi in questo totale c’erano 1.262 pazienti (618 nel gruppo con apixaban) di 75 anni o più, 1.004 pazienti (499 nel gruppo con apixaban) con peso corporeo basso (≤ 60 kg), 1.495 pazienti (743 nel gruppo con apixaban) con IMC ≥ 33 kg/m , e 415 pazienti (203 nel gruppo con apixaban) con compromissione renale moderata.

Lo studio ADVANCE-3 comprendeva 5.407 pazienti sottoposti a sostituzione elettiva dell’anca, e lo studio ADVANCE-2 comprendeva 3.057 pazienti sottoposti a sostituzione elettiva del ginocchio. I soggetti hanno ricevuto o apixaban 2,5 mg somministrati per via orale due volte al giorno (per os bid) o enoxaparina 40 mg somministrati per via sottocutanea una volta al giorno (sc od). La prima dose di apixaban è stata somministrata da 12 a 24 ore dopo l’intervento chirurgico, mentre l’enoxaparina è stata iniziata da 9 a 15 ore prima dell’intervento. Sia apixaban sia enoxaparina sono stati somministrati per 32-38 giorni nello studio ADVANCE-3 e per 10-14 giorni nello studio ADVANCE-2.

Sulla base della storia clinica dei pazienti nella popolazione in studio dell’ADVANCE-3 e ADVANCE-2 (8.464 pazienti), il 46% aveva ipertensione, il 10% aveva iperlipidemia, il 9% aveva diabete, ed l’8% aveva coronaropatia.

Nella chirurgia elettiva di sostituzione sia dell’anca sia del ginocchio, apixaban ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa rispetto a enoxaparina per l’endpoint primario, costituito dall’insieme di eventi TEV/decessi per qualunque causa, e per l’endpoint TEV maggiore, costituito dall’insieme di TVP prossimale, embolia polmonare (EP) non fatale, e decesso correlato a TEV, (vedere Tabella 5).

Tabella 5: risultati di efficacia degli studi pilota di fase III

Studio	ADVANCE-3 (anca)			ADVANCE-2 (ginocchio)
Trattamento in studio Dose Durata del trattamento	Apixaban 2,5 mg per os due volte al giorno 35 ± 3 d	Enoxaparina 40 mg sc una volta al giorno 35 ± 3 d	p-value	Apixaban 2,5 mg per os due volte al giorno 12 ± 2 d	Enoxapari -na 40 mg sc una volta al giorno 12 ± 2 d	p-value
Totale eventi TEV/decessi per qualunque causa
Numero di eventi/soggetti Tasso degli eventi	27/1.949 1,39%	74/1.917 3,86%	< 0,0001	147/976 15,06%	243/997 24,37%	<0,0001
Rischio relativo 95% CI	0,36 (0,22; 0,54)			0,62 (0,51; 0,74)
TEV maggiore
Numero di eventi/soggetti	10/2.199 0,45%	25/2.195 1,14%	0,0107	13/1.195 1,09%	26/1.199 2,17%	0,0373

Studio	ADVANCE-3 (anca)	ADVANCE-2 (ginocchio)
Tasso degli eventi
Rischio relativo 95% CI	0,40 (0,15; 0,80)	0,50 (0,26; 0,97)

Gli endpoint di sicurezza di sanguinamento maggiore, l’insieme di sanguinamento maggiore e di sanguinamento CRNM, e di tutti i sanguinamenti hanno mostrato tassi simili per i pazienti trattati con apixaban 2,5 mg rispetto a enoxaparina 40 mg (vedere Tabella65). Tutti i parametri di sanguinamento includevano il sanguinamento al sito chirurgico.

Tabella 6: risultati sul sanguinamento degli studi pilota di fase III*

	ADVANCE-3		ADVANCE-2
	Apixaban 2,5 mg per os due volte al giorno 35 ± 3 d	Enoxaparina 40 mg sc una volta al giorno 35 ± 3 d	Apixaban 2,5 mg per os due volte al giorno 12 ± 2 d	Enoxaparina 40 mg sc una volta al giorno 12 ± 2 d
Tutti i trattati	n = 2.673	n = 2.659	n = 1.501	n = 1.508
Periodo di trattamento 1
Maggiore	22 (0,8%)	18 (0,7%)	9 (0,6%)	14 (0,9%)
Fatale	0	0	0	0
Maggiore + CRNM	129 (4,8%)	134 (5,0%)	53 (3,5%)	72 (4,8%)
Tutti	313 (11,7%)	334 (12,6%)	104 (6,9%)	126 (8,4%)
Periodo di trattamento post-chirurgia 2
Maggiore	9 (0,3%)	11 (0,4%)	4 (0,3%)	9 (0,6%)
Fatale	0	0	0	0
Maggiore + CRNM	96 (3,6%)	115 (4,3%)	41 (2,7%)	56 (3,7%)
Tutti	261 (9,8%)	293 (11,0%)	89 (5,9%)	103 (6,8%)

* Tutti i parametri di sanguinamento includevano i sanguinamenti al sito chirurgico 1 Include gli eventi avvenuti dopo la prima dose di enoxaparina (pre-chirurgia) 2 Include gli eventi avvenuti dopo la prima dose di apixaban (post-chirurgia)

Negli studi clinici di fase II e fase III nella chirurgia elettiva sostitutiva dell’anca e del ginocchio le incidenze totali delle reazioni avverse di sanguinamento, anemia e alterazioni delle transaminasi (p. es. i livelli di ALT) sono state numericamente inferiori nei pazienti trattati con apixaban rispetto all’enoxaparina.

Nello studio clinico sulla chirurgia di sostituzione del ginocchio, durante il periodo di trattamento previsto, nel braccio apixaban sono stati diagnosticati 4 casi di EP, rispetto a nessun caso nel braccio con enoxaparina. Non è possibile fornire alcuna spiegazione per questo maggior numero di casi di EP.

Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV) Un totale di 23.799 pazienti adulti sono stati randomizzati nel programma clinico (ARISTOTLE:

apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA) che includeva 11.927 randomizzati ad apixaban. Il programma è stato disegnato per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di apixaban nella prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV) ed uno o più fattori di rischio aggiuntivi quali:

precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA)
età ≥ 75 anni
ipertensione
diabete mellito
insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA ≥ II)

Studio ARISTOTLE Nello studio ARISTOTLE un totale di 18.201 pazienti adulti sono stati randomizzati ad un trattamento in doppio cieco con 5 mg di apixaban due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [4,7%], vedere paragrafo 4.2) o warfarin (intervallo target INR 2,0-3,0); i pazienti sono stati esposti al principio attivo in studio in media per 20 mesi. L’età media era di 69,1 anni, il punteggio CHADS medio era 2,1 ed il 18,9% dei pazienti aveva avuto un precedente ictus o un TIA.

Nello studio, apixaban ha raggiunto, rispetto al warfarin, una superiorità statisticamente significativa nell’obiettivo primario di prevenzione dell’ictus (emorragico o ischemico) e dell’embolia sistemica (vedere Tabella 7).

Tabella 7: risultati di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio ARISTOTLE

	Apixaban N = 9.120 n (%/anno)	Warfarin N = 9.081 n (%/anno)	Hazard ratio (95% IC)	p-value
Ictus o embolia sistemica	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Ictus
Ischemico o non specificato	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Emorragico	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Embolia sistemica	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale mediana di tempo nell’intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) è stata del 66%.

Apixaban ha mostrato una riduzione dell’ictus e dell’embolia sistemica rispetto a warfarin tra i diversi livelli per centro di TTR; entro il quartile più alto di TTR correlato al centro, l’hazard ratio per apixaban vs warfarin è stato 0,73 (95% IC, 0,38; 1,40).

L’obiettivo secondario di sanguinamento maggiore e di mortalità da tutte le cause è stato testato in una strategia gerarchica pre-specificata per controllare nello studio l’errore globale di tipo 1. Superiorità statisticamente significativa è stata raggiunta anche negli obiettivi chiave secondari sia di sanguinamento maggiore sia da mortalità da tutte le cause (vedere Tabella 8). Migliorando il monitoraggio dell’INR il beneficio osservato con apixaban, rispetto al warfarin, relativamente alla mortalità da tutte le cause diminuisce.

Tabella 8: obiettivi secondari nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio ARISTOTLE

	Apixaban N = 9.088 n (%/anno)	Warfarin N = 9.052 n (%/anno)	Hazard ratio (95% CI)	p-value
Risultati sanguinamento
Maggiore*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	< 0,0001
Fatale	10 (0,06)	37 (0,24)
Intracranico	52 (0,33)	122 (0,80)
Maggiore + CRNM†	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	< 0,0001
Tutti	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	< 0,0001
Altri obiettivi
Mortalità da tutte le cause	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Infarto miocardico	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

*Sanguinamento maggiore definito secondo i criteri della Società Internazionale sulla Trombosi e l’Emostasi (ISTH). † Non maggiore clinicamente rilevante

Nello studio ARISTOTLE, la percentuale di interruzione complessiva dovuta a reazioni avverse è stata dell’1,8% per apixaban e del 2,6% per warfarin. I risultati di efficacia per sottogruppi pre-specificati, inclusi punteggio CHADS età, peso corporeo, 2, sesso, stato della funzione renale, precedente ictus o TIA e diabete sono stati coerenti con i risultati di efficacia primaria per la popolazione complessiva studiata nello studio. L’incidenza di sanguinamenti gastrointestinali maggiori ISTH (inclusi sanguinamenti del tratto gastrointestinale superiore, inferiore e rettale) sono stati dello 0,76%/anno con apixaban e dello 0,86%/anno con warfarin. I risultati di sanguinamento maggiore per sottogruppi pre-specificati, inclusi punteggio CHADS , età, peso corporeo, sesso, stato della funzione renale, precedente ictus o TIA e diabete sono stati coerenti con i risultati di efficacia primaria per la popolazione complessiva studiata nello studio.

Studio AVERROES Nello studio AVERROES un totale di 5.598 pazienti adulti considerati dagli sperimentatori non eleggibili per AVK sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [6,4%], vedere paragrafo 4.2) o ASA. ASA è stato somministrato alla dose singola giornaliera di 81 mg (64%), 162 (26,9%), 243 (2,1%), o 324 mg (6,6%) a discrezione degli sperimentatori. I pazienti sono stati esposti al principio attivo in studio in media per 14 mesi. L’età media era di 69,9 anni, il punteggio CHADS medio era 2,0 ed il 13,6% dei pazienti aveva avuto un precedente ictus o un TIA.

Nello studio AVERROES, le ragioni comuni per la non eleggibilità a terapia con AVK includevano impossibilità/improbabilità di ottenere un INR agli intervalli richiesti (42,6%), rifiuto del paziente del trattamento con AVK (37,4%), punteggio CHADS = 1, AVK non raccomandato dal medico (21,3%), non affidabilità del paziente nel seguire le istruzioni sull’assunzione del medicinale AVK (15,0%), e difficoltà/difficoltà attesa nel contattare il paziente in caso di una modifica urgente della dose (11,7%).

AVERROES è stato interrotto precocemente sulla base di una raccomandazione del Comitato indipendente di Monitoraggio dei Dati a causa di una chiara evidenza della riduzione di ictus ed embolia sistemica con un profilo di sicurezza accettabile.

Nello studio AVERROES il tasso di interruzione complessivo dovuto alle reazioni avverse è stato dell’1,5% per apixaban e dell’1,3% per ASA. Nello studio, apixaban ha raggiunto, rispetto ad ASA, una superiorità statisticamente significativa nell’obiettivo primario di prevenzione dell’ictus (emorragico, ischemico o non specificato) o dell’embolia sistemica (vedere Tabella 9).

Tabella 9: principali risultati di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio AVERROES

	Apixaban N = 2.807 n (%/anno)	ASA N = 2.791 n (%/anno)	Hazard ratio (95% CI)	p-value
Ictus o embolia sistemica*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	< 0,0001
Ictus
Ischemico o non specificato	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
Emorragico	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Embolia sistemica	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Ictus, embolia sistemica, IM o morte vascolare* †	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Infarto miocardico	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Morte vascolare	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Mortalità da tutte le cause†	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Valutato mediante una strategia di analisi sequenziale disegnata per controllare nello studio l’errore complessivo di tipo I. † Obiettivo secondario.

Tra apixaban e ASA non ci sono state differenze statisticamente significative nell’incidenza di sanguinamento maggiore (vedere Tabella 10). Tabella 10: Eventi di sanguinamento nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio AVERROES

	Apixaban N = 2.798 n (%/anno)	ASA N = 2.780 n (%/anno)	Hazard Ratio (95% IC)	p-value
Maggiore*	45 (1,41)	29 (0,92)	1,54 (0,96; 2,45)	0,0716
Fatale, n	5 (0,16)	5 (0,16)
Intracranico, n	11 (0,34)	11 (0,35)
Maggiore + CRNM†	140 (4,46)	101 (3,24)	1,38 (1,07; 1,78)	0,0144
Tutti	325 (10,85)	250 (8,32)	1,30 (1,10; 1,53)	0,0017

* Sanguinamento maggiore definito secondo i criteri della Società Internazionale sulla Trombosi e l’Emostasi (ISTH). † Non maggiore clinicamente rilevante

Pazienti FANV con ACS e/o sottoposti a PCI AUGUSTUS, uno studio a disegno fattoriale 2 per 2 in aperto, randomizzato, controllato, ha arruolato 4614 pazienti adulti con FANV che avevano una ACS (43%) e/o erano stati sottoposti a PCI (56%). Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di base con un inibitore P2Y12 (clopidogrel: 90,3%) prescritto secondo gli standard di cura locali.

I pazienti sono stati randomizzati fino a 14 giorni dopo l’ACS e/o PCI ad apixaban 5 mg due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno se erano soddisfatti due o più criteri di riduzione della dose; il 4,2% ha ricevuto una dose più bassa) o VKA o ad ASA (81 mg una volta al giorno) o placebo. L’età media era di 69,9 anni, il 94% dei pazienti randomizzati aveva un punteggio CHA DS -VASc > 2 ed il 47% 2 2 aveva un punteggio HAS-BLED > 3. Per i pazienti randomizzati a VKA, la percentuale di tempo nell’intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) era del 56%, con il 32% del tempo al di sotto del TTR e il 12% al di sopra del TTR.

L’obiettivo primario di AUGUSTUS era valutare la sicurezza, con un endpoint primario di sanguinamento maggiore o CRNM ISTH. Nel confronto tra apixaban e VKA, l’endpoint primario di sicurezza del sanguinamento maggiore o CRNM ISTH al mese 6 si è verificato in 241 (10,5%) e 332 (14,7%) pazienti nel braccio apixaban e nel braccio VKA, rispettivamente (HR = 0,69, 95% IC: 0,58, 0,82; p bilaterale < 0,0001 per la non inferiorità e p < 0,0001 per la superiorità). Per i VKA, ulteriori analisi usando sottogruppi per TTR hanno mostrato che il più alto tasso di sanguinamento era associato al quartile più basso di TTR. Il tasso di sanguinamento era simile tra apixaban e il quartile più alto di TTR. Nel confronto tra ASA e placebo, l’endpoint primario di sicurezza del sanguinamento maggiore o CRNM ISTH al mese 6 si è verificato in 367 (16,1%) e 204 (9,0%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo, rispettivamente (HR = 1,88, 95% IC: 1,58, 2,23; p bilaterale < 0,0001).

In particolare, nei pazienti trattati con apixaban, si sono verificati sanguinamenti maggiori o CRNM in 157 (13,7%) e 84 (7,4%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo, rispettivamente. Nei pazienti trattati con VKA, emorragie maggiori o CRNM si sono verificate in 208 (18,5%) e 122 (10,8%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo, rispettivamente.

Altri effetti del trattamento sono stati valutati come obiettivo secondario dello studio, con endpoint compositi.

Nel confronto tra apixaban e VKA, l’endpoint composito di morte o ri-ospedalizzazione si è verificato in 541 (23,5%) e 632 (27,4%) pazienti nel braccio apixaban e nel braccio VKA, rispettivamente. L’endpoint composito di morte o evento ischemico (ictus, infarto del miocardio, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente) si è verificato in 170 (7,4%) e 182 (7,9%) pazienti nel braccio apixaban e nel braccio VKA, rispettivamente.

Nel confronto di ASA verso placebo, l’endpoint composito di morte o ri-ospedalizzazione si è verificato in 604 (26,2%) e 569 (24,7%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo, rispettivamente. L’endpoint composito di morte o evento ischemico (ictus, infarto del miocardio, trombosi dello stent o rivascolarizzazione urgente) si è verificato in 163 (7,1%) e 189 (8,2%) pazienti nel braccio ASA e nel braccio placebo, rispettivamente.

Pazienti sottoposti a cardioversione EMANATE, uno studio multicentrico in aperto, ha arruolato 1.500 pazienti naïve alla terapia anticoagulante orale o trattati da meno di 48 ore, e per i quali era pianificata la cardioversione per FANV. I pazienti sono stati randomizzati 1:1 ad apixaban o ad eparina e/o VKA per la prevenzione di eventi cardiovascolari. La cardioversione elettrica e/o farmacologica è stata condotta dopo almeno 5 dosi di apixaban 5 mg due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati (vedere paragrafo 4.2)) o almeno 2 ore dopo una dose di carico di 10 mg (o 5 mg di dose di carico in pazienti selezionati (vedere paragrafo 4.2)) se era necessaria una cardioversione anticipata. Nel gruppo apixaban, 342 pazienti hanno ricevuto una dose di carico (331 pazienti hanno ricevuto la dose da 10 mg e 11 pazienti hanno ricevuto la dose da 5 mg).

Non si sono verificati casi di ictus (0%) nel gruppo apixaban (n = 753) e si sono verificati 6 casi (0,80%) di ictus nel gruppo eparina e/o VKA (n = 747; RR 0,00, 95% CI 0,00, 0,64). La morte per tutte le cause si è verificata in 2 pazienti (0,27%) nel gruppo apixaban e 1 paziente (0,13%) nel gruppo eparina e/o VKA. Non sono stati segnalati eventi di embolia sistemica.

Eventi di sanguinamento maggiore e sanguinamento CRNM si sono verificati rispettivamente in 3 (0,41%) e 11 (1,50%) pazienti nel gruppo apixaban, rispetto a 6 (0,83%) e 13 (1,80%) pazienti nel gruppo eparina e/o VKA.

Questo studio esplorativo ha mostrato efficacia e sicurezza comparabili tra i due gruppi di trattamento apixaban ed eparina e/o VKA nel contesto della cardioversione.

Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) Il programma clinico per adulti (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparina/warfarin, AMPLIFY-EXT:

Studio AMPLIFY Nello studio AMPLIFY un totale di 5.395 pazienti adulti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 10 mg due volte al giorno per via orale per 7 giorni seguito da apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale per 6 mesi, o enoxaparina 1 mg/kg due volte al giorno per via sottocutanea per almeno 5 giorni (fino a INR ≥ 2) e warfarin (INR target nell’intervallo 2,0-3,0) per via orale per 6 mesi.

L’età media era 56,9 anni e l’89,8% dei pazienti randomizzati aveva avuto eventi di TEV non provocati.

Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale media di tempo nell’intervallo terapeutico (INR 2,0-3,0) è stata del 60,9. Apixaban ha mostrato una riduzione nelle recidive di TEV sintomatico o di morte correlata a TEV tra i diversi livelli per centro di TTR; entro il quartile più alto di TTR correlato al centro, il rischio relativo per apixaban vs enoxaparina/warfarin è stato 0,79 (95% CI; 0,39; 1,61).

Nello studio, apixaban ha mostrato di essere non inferiore ad enoxaparina/warfarin nell’endpoint primario combinato di TEV ricorrenti sintomatici (TVP non fatale o EP non fatale) o morte correlata a TEV aggiudicati (vedere Tabella 11). Table 11: risultati di efficacia nello studio AMPLIFY

	Apixaban N = 2.609 n (%)	Enoxaparina/Warfarin N = 2.635 n (%)	Rischio relativo (95% CI)
TEV o morte correlata a TEV	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60; 1,18)*
TVP	20 (0,7)	33 (1,2)
EP	27 (1,0)	23 (0,9)
Morte correlata a TEV	12 (0,4)	15 (0,6)
TEV o morte da tutte le cause	84 (3,2)	104 (4,0)	0,82 (0,61; 1,08)
TEV o morte correlata a CV	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57; 1,11)
TEV, morte correlata a TEV o sanguinamento maggiore	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47; 0,83)

* Non inferiore rispetto a enoxaparina/warfarin (p-value < 0,0001)

L’efficacia di apixaban nel trattamento iniziale del TEV è stata coerente tra i pazienti trattati per l’EP [Rischio Relativo 0,9; 95% IC (0,5; 1,6)] o la TVP [Rischio Relativo 0,8; 95% IC (0,5; 1,3)]. L’efficacia tra i sottogruppi, inclusi età, sesso, indice di massa corporea (BMI), funzione renale, estensione dell’indice EP, sito del trombo di TVP, ed uso precedente di eparina per via parenterale, è stata generalmente coerente.

L’endpoint di sicurezza primario era il sanguinamento maggiore. Nello studio, apixaban è stato significativamente superiore ad enoxaparina/warfarin nell’endpoint di sicurezza primario [Rischio Relativo 0,31; 95% intervallo di confidenza (0,17; 0,55), p-value < 0,0001] (vedere Tabella 12).

Tabella 12: risultati sanguinamento nello studio AMPLIFY

	Apixaban N = 2.676 n (%)	Enoxaparina/Warfarin N = 2.689 n (%)	Rischio relativo (95% CI)
Maggiore	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Maggiore + CRNM	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Minore	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Tutti	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

Studio AMPLIFY-EXT Nello studio AMPLIFY-EXT un totale di 2.482 pazienti adulti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 2,5 mg due volte al giorno, per via orale, apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale, o placebo per 12 mesi dopo aver completato da 6 a 12 mesi di trattamento iniziale anticoagulante. Di questi 836 pazienti (33,7%) hanno partecipato all’arruolamento nello studio AMPLIFY prima dell’arruolamento nello studio AMPLIFY-EXT.

L’età media era 56,7 anni ed il 91,7% dei pazienti randomizzati aveva avuto eventi di TEV non provocati.

Nello studio, entrambe le dosi di apixaban sono state statisticamente superiori al placebo nell’endpoint primario di TEV sintomatica ricorrente (TVP non fatale o EP non fatale) o morte da tutte le cause (vedere Tabella 13).

Tabella 13: risultati di efficacia nello studio AMPLIFY-EXT

Apixaban	Apixaban	Placebo	Rischio relativo (95% CI)
2,5 mg (N = 840)	5,0 mg (N = 813)	(N = 829)	Apix 2,5 mg vs. placebo	Apix 5,0 mg vs. placebo
n (%)

	Apixaban	Apixaban	Placebo	Rischio relativo (95% CI)
	2,5 mg (N = 840)	5,0 mg (N = 813)	(N = 829)	Apix 2,5 mg vs. placebo	Apix 5,0 mg vs. placebo
TEV ricorrente o morte da tutte le cause	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40) ¥	0,19 (0,11; 0,33) ¥
TVP*	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
EP*	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Morte da tutte le cause	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
TEV ricorrente TEV o morte correlata a TEV	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11; 0,33)	0,20 (0,11; 0,34)
TEV ricorrente o morte correlata a CV	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10; 0,32)	0,19 (0,11; 0,33)
TVP Non fatale†	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
EP non fatale†	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22; 1,21)	0,27 (0,09; 0,80)
Morte correlata a TEV	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

¥ p-value < 0.0001 * Per i pazienti con più di un evento contribuente all’endpoint composito è stato riportato solo il primo evento (ad esempio se un soggetto ha riportato TVP e poi anche EP, è stata riportata solo la TVP) † Singoli soggetti possono riportare più di un evento ed essere rappresentati in entrambe le classificazioni

L’efficacia di apixaban nel prevenire le recidive di TEV è stata mantenuta tra i sottogruppi, inclusi età, sesso, BMI e funzione renale.

L’endpoint di sicurezza primario era il sanguinamento maggiore durante il periodo di trattamento. Nello studio, l’incidenza di sanguinamento maggiore per entrambe le dosi di apixaban non è stata statisticamente diversa dal placebo. Non c’è stata una differenza statisticamente significativa nell’incidenza di sanguinamento maggiore + CRNM, minore, e di tutti i sanguinamenti tra i gruppi di trattamento apixaban 2,5 mg due volte al giorno e quelli placebo (vedere Tabella 14).

Tabella 14: risultati sanguinamento nello studio AMPLIFY-EXT

	Apixaban	Apixaban	Placebo	Rischio relativo (95% CI)
	2,5 mg (N = 840)	5,0 mg (N = 811)	(N = 826)	Apix 2,5 mg vs. placebo	Apix 5,0 mg vs. placebo
		n (%)
Maggiore	2 (0,2)	1 (0,1)	4 (0,5)	0,49 (0,09; 2,64)	0,25 (0,03; 2,24)
Maggiore + CRNM	27 (3,2)	35 (4,3)	22 (2,7)	1,20 (0,69; 2,10)	1,62 (0,96; 2,73)
Minore	75 (8,9)	98 (12,1)	58 (7,0)	1,26 (0,91; 1,75)	1,70 (1,25; 2,31)
Tutti	94 (11,2)	121 (14,9)	74 (9,0)	1,24 (0,93; 1,65)	1,65 (1,26; 2,16)

Il sanguinamento maggiore gastrointestinale ISTH aggiudicato, si è verificato in 1 paziente (0,1%) trattato con apixaban 5 mg due volte al giorno, in nessun paziente trattato con apixaban 2,5 mg due volte al giorno ed in 1 (0,1%) paziente trattato con placebo.

Popolazione pediatrica

Trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e prevenzione del TEV ricorrente in pazienti pediatrici dai 28 giorni a < 18 anni di età Lo studio CV185325 è uno studio multicentrico, randomizzato, controllato attivo, in aperto, su apixaban per il trattamento del TEV in pazienti pediatrici. Questo studio descrittivo di efficacia e sicurezza ha incluso 217 pazienti pediatrici che necessitavano di un trattamento anticoagulante per TEV e per la prevenzione di TEV ricorrenti; 137 pazienti nel gruppo di età 1 (dai 12 a < 18 anni), 44 pazienti nel gruppo di età 2 (dai 2 a < 12 anni), 32 pazienti nel gruppo di età 3 (dai 28 giorni a < 2 anni) e 4 pazienti nel gruppo di età 4 (dalla nascita a < 28 giorni). Il TEV indice è stato confermato dalla diagnostica per immagini ed è stato giudicato in modo indipendente. Prima della randomizzazione, i pazienti sono stati trattati con anticoagulazione SOC per un massimo di 14 giorni (la durata media (SD) del trattamento con anticoagulazione SOC prima dell’inizio del farmaco in studio è stata di 4,8 (2,5) giorni, e il 92,3% dei pazienti ha iniziato il trattamento ≤ 7 giorni). I pazienti sono stati randomizzati secondo un rapporto 2:1 a una formulazione di apixaban adatta all’età (dosi aggiustate per il peso equivalenti a una dose di carico di 10 mg due volte al giorno per 7 giorni seguita da 5 mg due volte al giorno negli adulti) o a SOC. Per i pazienti dai 2 a < 18 anni, il SOC comprendeva eparine a basso peso molecolare (LMWH), eparine non frazionate (UFH) o antagonisti della vitamina K (VKA). Per i pazienti di età compresa tra 28 giorni e < 2 anni, il SOC sarà limitato alle eparine (UFH o LMWH). La fase di trattamento principale dura da 42 a 84 giorni per i pazienti di età inferiore ai 2 anni e 84 giorni per i pazienti di età superiore a 2 anni. I pazienti di età compresa tra i 28 giorni e < 18 anni che erano stati randomizzati a ricevere apixaban avevano la possibilità di continuare il trattamento con apixaban per altre 6-12 settimane nella fase di estensione.

L’endpoint primario di efficacia era il composito di tutti i TEV ricorrenti sintomatici e asintomatici confermati per immagine e giudicati, nonché il decesso correlato a TEV. Nessun paziente in nessuno dei due gruppi di trattamento ha avuto un decesso correlato a TEV. Un totale di 4 (2,8%) pazienti nel gruppo apixaban e 2 (2,8%) pazienti nel gruppo SOC hanno avuto almeno un evento di TEV ricorrente sintomatico o asintomatico accertato.

La durata mediana dell’esposizione nei 143 pazienti trattati nel braccio apixaban è stata di 84,0 giorni. L’esposizione ha superato gli 84 giorni in 67 (46,9%) pazienti. L’endpoint primario di sicurezza costituito da emorragie maggiori e CRNM è stato osservato in 2 (1,4%) pazienti in trattamento con apixaban rispetto a 1 (1,4%) paziente in trattamento con SOC, con un RR di 0,99 (95% CI 0,1;10,8). In tutti i casi, si trattava di un’emorragia da CRNM. Emorragie minori sono state riportate in 51 (35,7%) pazienti nel gruppo apixaban e in 21 (29,6%) pazienti nel gruppo SOC, con un RR di 1,19 (95% CI 0,8; 1,8).

L’emorragia maggiore è stata definita come un’emorragia che soddisfa uno o più dei seguenti criteri:

(i) emorragia fatale; (ii) emorragia clinicamente evidente associata a una diminuzione dell’Hgb di almeno 20 g/L (2 g/dL) in un periodo di 24 ore; (iii) emorragia retroperitoneale, polmonare, intracranica o che coinvolge in altro modo il sistema nervoso centrale; e (iv) emorragia che richiede un intervento chirurgico in una sala operatoria (inclusa la radiologia interventistica).

L’emorragia CRNM è stata definita come emorragia che soddisfa una o entrambe le seguenti condizioni: (i) emorragia evidente per la quale viene somministrato un prodotto ematico e che non è direttamente attribuibile alla condizione medica di base del soggetto e (ii) emorragia che richiede un intervento medico o chirurgico per ripristinare l’emostasi, se non in una sala operatoria.

Il sanguinamento minore è stato definito come qualsiasi evidenza palese o macroscopica di sanguinamento che non soddisfa i criteri di cui sopra per il sanguinamento maggiore o per il sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante. Il sanguinamento mestruale è stato classificato come un evento emorragico minore piuttosto che come un sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante.

Nei 53 pazienti che sono entrati nella fase di estensione e sono stati trattati con apixaban, non è stato riportato alcun evento di TEV ricorrente sintomatico e asintomatico o di mortalità correlata a TEV. Nessun paziente nella fase di estensione ha avuto un evento emorragico maggiore o CRNM giudicato. Otto (8/53; 15,1%) pazienti nella fase di estensione hanno sperimentato eventi emorragici minori.

Ci sono stati 3 decessi nel gruppo apixaban e 1 decesso nel gruppo SOC, tutti valutati dallo sperimentatore come non correlati al trattamento. Nessuno di questi decessi era dovuto a un evento di TEV o emorragia secondo la valutazione effettuata dal comitato indipendente di valutazione degli eventi.

Il database sulla sicurezza di apixaban nei pazienti pediatrici si basa sullo studio CV185325 per il trattamento del TEV e la prevenzione del TEV ricorrente, integrato dallo studio PREVAPIX-ALL e dallo studio SAXOPHONE per la profilassi primaria del TEV, e dallo studio monodose CV185118. Include 970 pazienti pediatrici, 568 dei quali hanno ricevuto apixaban.

Non esiste alcuna indicazione pediatrica approvata per la profilassi primaria del TEV.

Prevenzione del TEV nei pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta o linfoma linfoblastico (LLA, LL) Nello studio PREVAPIX-ALL, un totale di 512 pazienti di età da ≥ 1 a < 18 anni, con nuova diagnosi di LLA o LL, trattati con chemioterapia di induzione contenente asparaginasi, somministrata mediante un dispositivo di accesso venoso centrale a permanenza, sono stati randomizzati in rapporto 1:1, in aperto, alla tromboprofilassi con apixaban o standard di cura (senza anticoagulazione sistemica). Apixaban è stato somministrato secondo un regime di trattamento a dose fissa, in base al peso corporeo, concepito per produrre esposizioni comparabili a quelle osservate negli adulti trattati con 2,5 mg due volte al giorno (vedere Tabella 15). Apixaban è stato fornito sotto forma di compressa da 2,5 mg, compressa da 0,5 mg o soluzione orale da 0,4 mg/mL. La durata di esposizione mediana, nel braccio apixaban, è stata di 25 giorni.

Tabella 15: dosaggio di apixaban nello studio PREVAPIX-ALL

Intervallo di peso	Schema posologico
Da 6 a < 10,5 kg	0,5 mg due volte al giorno
Da 10,5 a < 18 kg	1 mg due volte al giorno
Da 18 a < 25 kg	1,5 mg due volte al giorno
Da 25 a < 35 kg	2 mg due volte al giorno
≥ 35 kg	2,5 mg due volte al giorno

L’endpoint primario di efficacia era un endpoint composito di eventi aggiudicati sintomatici e asintomatici non fatali comprendente trombosi venosa profonda, embolia polmonare, trombosi del seno venoso cerebrale e morte correlata a tromboembolia venosa. L’incidenza dell’endpoint primario di efficacia è stata di 31 (12,1%) nel braccio apixaban rispetto a 45 (17,6%) nel braccio standard di cura. La riduzione del rischio relativo non ha raggiunto la significatività.

Gli endpoint di sicurezza sono stati aggiudicati secondo i criteri ISTH. L’endpoint primario di sicurezza, il sanguinamento maggiore, si è verificato nello 0,8% dei pazienti in ciascun braccio di trattamento. Si è verificato sanguinamento CRNM in 11 pazienti (4,3%) nel braccio apixaban e in 3 pazienti (1,2%) nel braccio standard di cura. L’evento di sanguinamento CRNM più comune che ha contribuito alla differenza tra i trattamenti è stato l’epistassi di intensità da lieve a moderata. Si sono verificati eventi di sanguinamento minore in 37 pazienti (14,5%) nel braccio apixaban e in 20 pazienti (7,8%) nel braccio standard di cura.

Prevenzione della tromboembolia (TE) nei pazienti pediatrici con cardiopatia congenita o acquisita SAXOPHONE era uno studio comparativo, randomizzato in rapporto 2:1, in aperto, multicentrico, condotto in pazienti di età compresa tra 28 giorni e < 18 anni con cardiopatia congenita o acquisita che necessitavano di terapia anticoagulante. I pazienti sono stati trattati con apixaban o tromboprofilassi standard con un antagonista della vitamina K o eparina a basso peso molecolare. Apixaban è stato somministrato secondo un regime di trattamento a dose fissa, in base al peso corporeo, concepito per produrre esposizioni comparabili a quelle osservate negli adulti trattati con una dose di 5 mg due volte al giorno (vedere Tabella 16). Apixaban è stato fornito sotto forma di compressa da 5 mg, compressa da 0,5 mg o soluzione orale da 0,4 mg/mL. La durata diesposizione media nel braccio apixaban è stata di 331 giorni.

Tabella 16: dosaggio di apixaban nello studio SAXOPHONE

Intervallo di peso	Schema posologico
Da 6 a < 9 kg	1 mg due volte al giorno
Da 9 a < 12 kg	1,5 mg due volte al giorno
Da 12 a < 18 kg	2 mg due volte al giorno
Da 18 a < 25 kg	3 mg due volte al giorno
Da 25 a < 35 kg	4 mg due volte al giorno
≥ 35 kg	5 mg due volte al giorno

L’endpoint primario di sicurezza, un endpoint composito, aggiudicato, comprendente sanguinamento maggiore e CRNM, definiti secondo i criteri ISTH, si è verificato in 1 (0,8%) dei 126 pazienti nel braccio apixaban e in 3 (4,8%) dei 62 pazienti nel braccio standard di cura. Gli endpoint secondari di sicurezza relativi a eventi di sanguinamento maggiore, di sanguinamento CRNM e tutti i sanguinamenti aggiudicati, presentavano incidenza simile tra i due bracci di trattamento. L’endpoint secondario di sicurezza che includeva interruzione del farmaco per evento avverso, intollerabilità o sanguinamento, è stato riportato in 7 (5,6%) soggetti nel braccio apixaban e in 1 (1,6%) soggetto nel braccio standard di cura. Nessuno dei pazienti nei due bracci di trattamento ha manifestato un evento tromboembolico. Non si è verificato alcun decesso nei due bracci di trattamento.

Lo studio aveva un disegno prospettico per una valutazione descrittiva dell’efficacia e della sicurezza, in considerazione del basso livello di incidenza di eventi tromboembolici ed emorragici atteso in questa popolazione. In considerazione della bassa incidenza di tromboembolia osservata in questo studio, non è stato possibile stabilire un rapporto rischio/beneficio definitivo.

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi per il trattamento della tromboembolia venosa con il prodotto medicinale di riferimento in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Negli adulti, la biodisponibilità di apixaban è di circa il 50% per dosi fino a 10 mg. Apixaban è rapidamente assorbito con concentrazioni massime (C ) che si riscontrano da 3 a 4 ore dopo max l’assunzione della compressa. L’assunzione con il cibo non influisce sull’AUC o la C di apixaban max alla dose di 10 mg. Apixaban può essere assunto indipendentemente dal cibo.

Apixaban dimostra farmacocinetiche lineari con aumenti proporzionali alla dose nell’esposizione per dosi orali fino a 10 mg. A dosi ≥ 25 mg apixaban mostra un assorbimento limitato dalla dissoluzione, con una diminuzione della biodisponibilità. I parametri di esposizione all’apixaban mostrano una variabilità da bassa a moderata, che si riflette in una variabilità di circa il 20% CV e circa il 30% CV, nello stesso soggetto e tra soggetti diversi, rispettivamente.

Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da 5 mg frantumate e sospese in 30 mL di acqua, l’esposizione è stata paragonabile a quella di una somministrazione orale di 2 compresse intere da 5 mg. Dopo somministrazione orale di 10 mg di apixaban come 2 compresse da 5 mg frantumante con 30 g di purea di mela, la C e l’AUC sono risultate del 21% e del 16% inferiori, max rispettivamente, quando comparate alla somministrazione di 2 compresse intere da 5 mg. La riduzione dell’esposizione non è considerata clinicamente rilevante. Dopo somministrazione di una compressa frantumata di apixaban da 5 mg, sospesa in 60 mL di G5W e somministrata attraverso un sondino nasogastrico, l’esposizione è stata simile a quella osservata in altri studi clinici condotti su soggetti sani che ricevevano una singola dose orale di apixaban 5 mg compressa.

Data la prevedibilità del profilo farmacocinetico dose-proporzionale di apixaban, i risultati di biodisponibilità derivanti dagli studi condotti, sono applicabili a più basse dosi di apixaban.

Popolazione pediatrica Apixaban viene assorbito rapidamente, raggiungendo la concentrazione massima (C ) circa 2 ore max dopo la somministrazione di una singola dose.

Distribuzione Negli adulti, il legame con le proteine plasmatiche è di circa l’87%. Il volume di distribuzione (Vss) è circa 21 litri.

Non sono disponibili dati sul legame di apixaban con le proteine plasmatiche specifici per la popolazione pediatrica.

Biotrasformazione ed eliminazione Apixaban ha molteplici vie di eliminazione. Della dose di apixaban somministrata negli adulti, circa il 25% è stata rilevata come metaboliti, con la maggioranza riscontrata nelle feci. Negli adulti, l’escrezione renale di apixaban ha rappresentato circa il 27% della clearance totale. Negli studi clinici e non clinici ulteriori contributi osservati sono stati l’escrezione biliare e quella intestinale diretta, rispettivamente.

Negli adulti, apixaban ha una clearance totale di circa 3,3 L/h e un’emivita di circa 12 ore.

In pediatria, apixaban presenta una clearance apparente totale di circa 3,0 L/h.

La O-demetilazione e l’idrossilazione al 3-ossopiperidinil sono i siti principali di biotrasformazione. Apixaban è metabolizzato principalmente tramite il CYP3A4/5 con contributi minori da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, e 2J2. Apixaban immodificato è il maggior componente principio attivo correlato presente nel plasma umano, senza metaboliti attivi in circolazione. Apixaban è un substrato delle proteine di trasporto P-gp e della proteina di resistenza al cancro al seno (BCRP).

Compromissione renale Non si è osservato alcun impatto della compromissione della funzionalità renale sul picco plasmatico di apixaban. C’è stato un aumento dell’esposizione ad apixaban correlato ad una diminuzione della funzionalità renale, valutato tramite misurazione della clearance della creatinina. Negli individui con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 51-80 mL/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 mL/min) e severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min), le concentrazioni plasmatiche di apixaban (AUC) sono aumentate rispettivamente del 16, 29, e 44%, rispetto ai soggetti con clearance della creatinina normale. La compromissione renale non ha avuto effetti evidenti sul rapporto tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e l’attività anti-fattore Xa.

Nei soggetti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD), quando una dose singola di apixaban da 5 mg è stata somministrata immediatamente dopo l’emodialisi, l’AUC di apixaban è aumentata del 36%, rispetto a quella osservata nei soggetti con funzionalità renale normale. L’emodialisi iniziata due ore dopo la somministrazione di una dose singola di apixaban da 5 mg, ha diminuito l’AUC di apixaban del 14% nei soggetti con ESRD, il che corrisponde ad una clearance di dialisi di apixaban di 18 mL/min. Pertanto, è improbabile che l’emodialisi sia un metodo di gestione efficace del sovradosaggio di apixaban. Nei pazienti pediatrici di età ≥ 2 anni, la compromissione renale grave è definita come una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 30 mL/min/1,73 m2 di superficie corporea (BSA). Nello studio CV185325, nei pazienti di età inferiore ai 2 anni, le soglie che definiscono l’insufficienza renale grave in base al sesso e all’età post-natale sono riassunte nella Tabella 17 di seguito; ciascuna corrisponde a un eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 BSA per i pazienti di età ≥ 2 anni.

Tabella 17: Soglie di eleggibilità dell’eGFR per lo studio CV185325

Età post-natale (sesso)	GFR range di riferimento (mL/min/1.73 m2)	Soglie di eliggibilità per eGFR*
1 settimana (maschi e femmine)	41 ± 15	≥ 8
2–8 settimane (maschi e femmine)	66 ± 25	≥ 12
> 8 settimane a < 2 anni (maschi e femmine)	96 ± 22	≥ 22
2–12 years (maschi e femmine)	133 ± 27	≥ 30
13–17 years (maschi)	140 ± 30	≥ 30
13–17 years (femmine)	126 ± 22	≥ 30

*Soglia di ammissibilità per la partecipazione allo studio CV185325, in cui la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) è stata calcolata secondo l’equazione di Schwartz aggiornata al letto del paziente (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Questa soglia prevista dal protocollo corrispondeva all’eGFR al di sotto del quale un paziente prospettico veniva considerato con una “funzione renale inadeguata” che precludeva la partecipazione allo studio CV185325. Ogni soglia è stata definita come un eGFR < 30% di 1 deviazione standard (SD) al di sotto dell’intervallo di riferimento del GFR per età e sesso. I valori soglia per i pazienti di età inferiore ai 2 anni corrispondono a un eGFR < 30 mL/min/1,73 m2, la definizione convenzionale di insufficienza renale grave nei pazienti di età superiore ai 2 anni.

I pazienti pediatrici con velocità di filtrazione glomerulare ≤ 55 mL/min/1,73 m2 non hanno partecipato allo studio CV185325, sebbene quelli con livelli di compromissione renale da lievi a moderati (eGFR ≥ 30 a < 60 mL/min/1,73 m2 BSA) fossero eleggibili. Sulla base dei dati relativi agli adulti e dei dati limitati in tutti i pazienti pediatrici trattati con apixaban, non è necessario un aggiustamento della dose nei pazienti pediatrici con insufficienza renale da lieve a moderata. Apixaban non è raccomandato nei pazienti pediatrici con grave compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).

Compromissione epatica In uno studio di confronto tra 8 pazienti con compromissione epatica lieve, punteggio 5 (n = 6) e punteggio 6 (n = 2) della scala Child-Pugh A, e 8 pazienti con compromissione epatica moderata, punteggio 7 (n = 6), e punteggio 8 (n = 2) della scala Child-Pugh B, rispetto a 16 soggetti sani di controllo, le farmacocinetiche e farmacodinamiche di apixaban in dose singola da 5 mg non sono risultate alterate nei pazienti con compromissione epatica. Le modifiche dell’attività anti-Fattore Xa e dell’INR sono risultate paragonabili tra i soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata e i soggetti sani.

Apixaban non è stato studiato in pazienti pediatrici con insufficienza epatica.

Sesso L’esposizione all’apixaban è risultata approssimativamente del 18% più alta nelle donne rispetto agli uomini.

Le differenze di sesso nelle proprietà farmacocinetiche non sono state studiate nei pazienti pediatrici.

Origine etnica e razza I risultati di tutti gli studi di fase I non hanno mostrato differenze individuabili delle farmacocinetiche di apixaban tra soggetti bianchi/caucasici, asiatici e neri/afro-americani. I risultati di un’analisi della farmacocinetica in pazienti che hanno ricevuto apixaban sono stati generalmente coerenti con i risultati della fase I. Le differenze nelle proprietà farmacocinetiche legate all’origine etnica e alla razza non sono state studiate nei pazienti pediatrici.

Peso corporeo Rispetto all’esposizione all’apixaban in soggetti con peso corporeo da 65 a 85 kg, un peso corporeo > 120 kg è stato associato a un’esposizione di circa il 30% inferiore e un peso corporeo < 50 kg è stato associato a un’esposizione di circa il 30% più elevata.

La somministrazione di apixaban ai pazienti pediatrici si basa su un regime a dose fissa in base al peso.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica Negli adulti, il rapporto farmacocinetica/farmacodinamica (PK/PD) tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e i vari endpoints PD (attività anti-fattore Xa [AXA], INR, PT, aPTT) è stato valutato dopo somministrazione di un ampio spettro di dosi (0,5 – 50 mg). Il rapporto tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e l’attività anti-Fattore Xa è stato illustrato al meglio da un modello lineare. Il rapporto PK/PD osservato nei pazienti è risultato in linea con quello stabilito nei soggetti sani.

Analogamente, i risultati della valutazione della PK/PD pediatrica di apixaban indicano una relazione lineare tra la concentrazione di apixaban e l’AXA. Ciò è coerente con la relazione precedentemente documentata negli adulti.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

I dati preclinici sulla base degli studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità dose ripetuta, genotossicità, potenziale carcinogenico, fertilità, sviluppo embrio-fetale e tossicità su animali giovani, non rivelano rischi particolari per l’uomo. Negli studi di tossicità a dose ripetuta gli effetti maggiori osservati sono stati quelli correlati all’azione farmacodinamica di apixaban sui parametri della coagulazione ematica. Negli studi di tossicità è stata riscontrata una tendenza all’aumento del sanguinamento da lieve a nulla. Tuttavia, poichè questo può essere dovuto ad una minore sensibilità della specie non-clinica rispetto all’uomo, questo risultato deve essere interpretato con cautela quando viene estrapolato all’uomo.

Nel latte di ratto è stato riscontrato un rapporto elevato tra latte e plasma materno (C circa 8, AUC max circa 30), probabilmente dovuto al trasporto attivo nel latte.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina (E460) Povidone K30 Crospovidoone (tipo A) Sodio laurilsolfato Sodio stearil-fumarato

Rivestimento:

Lattosio monoidrato Ipromellosa Titanio biossido (E171) Triacetina (E 1518) Ossido di ferro giallo (E172)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente

06.3 Periodo di validità

3 anni

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Scatola di cartone contenente blister in Alluminio-PVC/PVdC o blister divisibile per dose singola.

Astucci da 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60 o 100 compresse rivestite con film (in blister) Astucci da 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 o 100 x 1 compresse rivestite con film (in blister dividibili per dose singola)

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Austria

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

050236013 – “2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 7 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 050236025 – “2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 10 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 050236037 – “2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 050236049 – “2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 20 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 050236052 – “2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 050236064 – “2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 050236076 – “2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 050236088 – “2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 050236090 – “2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 100 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 050236102 – “2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 7 X 1 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050236114 – “2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 10 X 1 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050236126 – “2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 X 1 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050236138 – “2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 20 X 1 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050236140 – “2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 X 1 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050236153 – “2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 X 1 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050236165 – “2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 X 1 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050236177 – “2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60 X 1 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050236189 – “2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 100 X 1 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: {GG mese AAAA}

10.0 Data di revisione del testo

1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE

Elihib 5 mg compresse rivestite con film

2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di apixaban.

Eccipienti con effetti noti Ogni compressa rivestita con film da 5 mg contiene 125 mg di lattosio (vedere paragrafo 4.4).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Compressa rivestita con film (compressa) Compresse rivestite con film di colore rosa, oblunghe, con una larghezza di 15,2 mm e una lunghezza di 10,3 mm.

4. INFORMAZIONI CLINICHE

4.1 Indicazioni terapeutiche

Adulti

Popolazione pediatrica Il trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e la prevenzione del TEV ricorrente in pazienti pediatrici da 28 giorni a meno di 18 anni di età.

4.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV) La dose raccomandata di apixaban è 5 mg due volte al giorno per via orale.

La terapia deve essere continuata a lungo termine.

Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) negli adulti La dose raccomandata di apixaban per il trattamento della TVP acuta e per il trattamento della EP è 10 mg, per via orale, due volte al giorno, per i primi 7 giorni seguiti da 5 mg, per via orale, due volte al giorno. In accordo alle linee guida mediche disponibili, il trattamento di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitorio (come ad esempio recente intervento chirurgico, trauma, immobilizzazione).

Tabella 1: raccomandazione della dose (tTEV)

	Schema posologico	Dose massima giornaliera
Trattamento della TVP o della EP	10 mg due volte al giorno per i primi 7 giorni	20 mg
	seguiti da 5 mg due volte al giorno	10 mg
Prevenzione delle recidive di TVP e/o EP a seguito del completamento di 6 mesi di trattamento per TVP o EP	2,5 mg due volte al giorno	5 mg

La durata complessiva della terapia deve essere personalizzata dopo una attenta valutazione dei benefici del trattamento rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Trattamento del TEV e prevenzione delle recidive del TEV in pazienti pediatrici Il trattamento con apixaban per i pazienti pediatrici dai 28 giorni a meno di 18 anni di età deve essere iniziato dopo almeno 5 giorni di terapia anticoagulante parenterale iniziale (vedere paragrafo 5.1).

Tabella 2: Dose raccomandata per il trattamento del TEV e la prevenzione del TEV ricorrente in pazienti pediatrici di peso ≥ 35 kg (dopo anticoagulazione parenterale iniziale)

	Giorni 1-7		Giorno 8 e oltre
Peso corporeo (kg)	Schema dosaggio	Dose massima giornaliera	Schema dosaggio	Dose massima giornaliera
≥ 35	10 mg due volte al giorno	20 mg	5 mg due volte al giorno	10 mg

Per pazienti pediatrici che pesano < 35 kg, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di medicinali in forme farmaceutiche alternative di Apixaban.

Sulla base delle linee guida per il trattamento del TEV nella popolazione pediatrica, la durata della terapia complessiva deve essere individualizzata dopo un’attenta valutazione del beneficio del trattamento e del rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4).

Non sono disponibili dati per la popolazione pediatrica.

Anziani tTEV – Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). FANV – Non è necessario alcun aggiustamento della dose, a meno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all’inizio del paragrafo 4.2).

Compromissione renale

Pazienti adulti In pazienti adulti con compromissione renale lieve o moderata, si applicano le seguenti raccomandazioni:

per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e la prevenzione delle recidive di TVP

ed EP (tTEV), non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV e creatinina sierica

Nei pazienti adulti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min) si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafi 4.4 e 5.2):

per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e la prevenzione delle recidive di TVP

ed EP (tTEV) apixaban deve essere usato con cautela;

per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV, i pazienti devono

ricevere la dose più bassa di apixaban pari a 2,5 mg due volte al giorno.

Compromissione epatica Elihib è controindicato in pazienti adulti con malattia epatica associata a coagulopatia e a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.3). Non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4. e 5.2).

I pazienti con enzimi epatici elevati alanina aminotransferasi (ALT)/aspartato aminotransferasi (AST) > 2xULN o bilirubina totale ≥ 1,5 x ULN sono stati esclusi dagli studi clinici. Elihib, deve quindi essere usato con cautela in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Prima di iniziare il trattamento con Elihib deve essere effettuato il test di funzionalità epatica.

Apixaban non è stato studiato in pazienti pediatrici con compromissione epatica.

Peso corporeo tTEV – Non è necessario alcun aggiustamento della dose negli adulti (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

FANV – Non è necessario alcun aggiustamento della dose, a meno che non si rientri nei criteri per la riduzione della dose (vedere Riduzione della dose all’inizio del paragrafo 4.2).

La somministrazione di apixaban in età pediatrica si basa su un regime a dose fissa in base al peso (vedere paragrafo 4.2).

Sesso Non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2).

Pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere (FANV) I pazienti possono continuare l’uso di apixaban mentre sono sottoposti ad ablazione transcatetere (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).

Pazienti sottoposti a cardioversione Apixaban può essere iniziato o continuato nei pazienti adulti con FANV che possono richiedere cardioversione.

Per tutti i pazienti sottoposti a cardioversione, prima della cardioversione dovrebbe essere richiesta al paziente la conferma che abbia assunto apixaban come prescritto. Nel decidere circa l’inizio e la durata del trattamento si dovrebbero prendere in considerazione le raccomandazioni delle linee guida stabilite per il trattamento anticoagulante in pazienti sottoposti a cardioversione. Pazienti con FANV e sindrome coronarica acuta (ACS) e/o intervento coronarico percutaneo (PCI) Esiste un’esperienza limitata nel trattamento con apixaban alla dose raccomandata per i pazienti con FANV quando usato in associazione con agenti antiaggreganti piastrinici in pazienti con ACS e/o sottoposti a PCI dopo il raggiungimento dell’emostasi (vedere paragrafi 4.4, 5.1).

Modo di somministrazione in adulti e pazienti pediatrici Uso orale Elihib deve essere deglutito con acqua, con o senza cibo.

4.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Sanguinamento clinicamente significativo in atto.
Malattia epatica associata a coagulopatia ed a rischio di sanguinamento clinicamente rilevante

(vedere paragrafo 5.2).

Lesioni o condizioni considerate fattori di rischio significativo per sanguinamento maggiore.

Trattamento concomitante con qualsiasi altro agente anticoagulante come ad esempio eparina

4.4 Avvertenze speciali e precauzioni di impiego

Rischio di emorragia

L’uso concomitante di apixaban con agenti antiaggreganti piastrinici aumenta il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5).

L’uso concomitante di apixaban, a seguito di intervento chirurgico, con altri inibitori dell’aggregazione piastrinica non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti con fibrillazione atriale e condizioni che richiedono mono o doppia terapia antiaggregante, deve essere effettuata una attenta valutazione dei benefici potenziali rispetto ai potenziali rischi prima di associare tale terapia a Elihib.

In uno studio clinico su pazienti ad alto-rischio post sindrome coronarica acuta senza fibrillazione atriale, caratterizzata da co-morbidità multiple cardiache e non cardiache, che ricevevano ASA o la combinazione di ASA e clopidogrel, è stato riportato un aumento significativo del rischio di sanguinamento maggiore ISTH per apixaban (5,13% per anno) rispetto al placebo (2,04% per anno). Nello studio CV185325, non sono stati riportati eventi emorragici clinicamente importanti nei 12 pazienti pediatrici trattati con apixaban e ASA ≤ 165 mg al giorno in concomitanza.

Utilizzo di agenti trombolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto L’esperienza sull’uso di agenti trombolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto in pazienti ai quali è somministrato apixaban, è molto limitata (vedere paragrafo 4.5). Pazienti con valvola cardiaca protesica La sicurezza e l’efficacia di apixaban in pazienti con valvola cardiaca protesica, con o senza fibrillazione atriale, non sono state studiate. Pertanto, l’uso di apixaban in tale contesto non è raccomandato.

Apixaban non è stato studiato in pazienti pediatrici con valvole cardiache protesiche; pertanto, l’uso di apixaban non è raccomandato.

Dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, apixaban deve essere riniziato il prima possibile a condizione che la situazione clinica lo permetta e che si sia stabilita una adeguata emostasi (per la cardioversione vedere paragrafo 4.2).

Per i pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per la fibrillazione atriale, il trattamento con apixaban non necessita di essere interrotto (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5).

Anestesia o puntura spinale/epidurale Quando si usano anestesia neurassiale (anestesia spinale/epidurale) o puntura spinale/epidurale, i pazienti trattati con agenti antitrombotici per la prevenzione di complicanze tromboemboliche sono esposti al rischio di sviluppare un ematoma epidurale o spinale che può condurre a paralisi prolungata o permanente. Il rischio di questi eventi può aumentare in caso di uso post-operatorio di cateteri epidurali a permanenza o di uso concomitante di medicinali che influiscono sull’emostasi. I cateteri epidurali o intratecali a permanenza devono essere rimossi almeno 5 ore prima della prima dose di apixaban. Il rischio può aumentare anche in caso di punture epidurali o spinali traumatiche o ripetute. I pazienti devono essere frequentemente monitorati per eventuali segni e sintomi di deficit neurologico (p.es. intorpidimento o debolezza alle gambe, disfunzione intestinale o vescicale). Se si nota una compromissione neurologica, sono necessari una diagnosi e un trattamento immediati. Prima di un intervento neurassiale, il medico deve valutare il potenziale beneficio rispetto al rischio presente nei pazienti in terapia anticoagulante o nei pazienti che devono assumere anticoagulanti per la tromboprofilassi. Non c’è esperienza clinica con l’uso di apixaban con cateteri intratecali o epidurali a permanenza. Nel caso ci fosse questa necessità, ed in base ai dati generali di farmacocinetica caratteristici di apixaban, deve trascorrere un intervallo di tempo di 20-30 ore (cioè 2 volte l’emivita) tra l’ultima dose di apixaban e la rimozione del catetere, e deve essere omessa almeno una dose prima della rimozione del catetere. La dose successiva di apixaban deve essere somministrata almeno 5 ore dopo la rimozione del catetere. Come con tutti i nuovi medicinali anticoagulanti, l’esperienza in caso di blocco neuroassiale è limitata, e si raccomanda quindi estrema cautela nell’uso di apixaban in presenza di blocco neuroassiale.

Pazienti con compromissione renale Pazienti adulti Dati clinici limitati indicano che le concentrazioni plasmatiche di apixaban in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min) sono aumentate, il che può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Apixaban deve essere usato con cautela, in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina 15–29 mL/min), per il trattamento della TVP, per il trattamento della EP e la prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Pazienti pediatrici I pazienti pediatrici con grave insufficienza renale non sono stati studiati e pertanto non devono ricevere apixaban (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Non è raccomandato in pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafo 5.2).

Deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (Child Pugh A o B) (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).

Apixaban non è stato studiato in pazienti pediatrici con insufficienza epatica.

Nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp si applicano le seguenti raccomandazioni (vedere paragrafo 4.5):

per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV e la prevenzione

delle recidive di TVP ed EP, apixaban deve essere usato con cautela;

per il trattamento della TVP ed il trattamento della EP, apixaban non deve essere usato in

quanto l’efficacia potrebbe essere compromessa.

Non sono disponibili dati clinici in pazienti pediatrici che ricevono un trattamento sistemico concomitante con forti induttori sia del CYP 3A4 che del P gp (vedere paragrafo 4.5).

4.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione Inibitori del CYP3A4 e della P-gp La somministrazione concomitante di apixaban e di ketoconazolo (400 mg una volta al giorno), un potente inibitore sia del CYP3A4 sia della P-gp, ha indotto un aumento di 2 volte dell’AUC media di apixaban e un aumento di 1,6 volte della C media di apixaban. max

Induttori del CYP3A4 e della P-gp La somministrazione concomitante di apixaban e rifampicina, un potente induttore sia del CYP3A4 sia della P-gp ha indotto una diminuzione di circa il 54% e il 42% dell’AUC e della C medie di max apixaban, rispettivamente. Anche l’uso concomitante di apixaban e altri potenti induttori del CYP3A4 e della P-gp (p.es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può portare a una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di apixaban. Non è necessario un aggiustamento della dose di apixaban durante la terapia concomitante con questi medicinali, tuttavia nei pazienti che ricevono un trattamento sistemico concomitante con potenti induttori sia del CYP3A4 sia della P-gp, apixaban deve essere usato con cautela per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti con FANV e per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP.

A seguito della somministrazione di enoxaparina (40 mg in dose singola) in associazione ad apixaban (5 mg in dose singola) è stato osservato un effetto additivo sull’attività anti-fattore Xa.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche o farmacodinamiche nei casi in cui apixaban è stato somministrato in concomitanza con ASA ad una dose di 325 mg una volta al giorno.

Nello studio CV185325, non sono stati riportati eventi emorragici clinicamente importanti nei 12 pazienti pediatrici trattati con apixaban e ASA ≤ 165 mg al giorno in concomitanza.

In studi condotti su soggetti sani, come descritto qui di seguito, apixaban non ha alterato significativamente la farmacocinetica di digossina, naprossene o atenololo.

Naprossene La somministrazione concomitante di una dose singola di apixaban (10 mg) e naprossene (500 mg), un FANS usato comunemente, non ha avuto alcun effetto sull’AUC o la C del naprossene. max

Atenololo La somministrazione concomitante di una dose singola di apixaban (10 mg) e atenololo (100 mg), un comune betabloccante, non ha alterato la farmacocinetica dell’atenololo.

Carbone attivo La somministrazione di carbone attivo riduce l’esposizione ad apixaban (vedere paragrafo 4.9). Popolazione pediatrica Non sono stati eseguiti studi di interazione in pediatria. I dati di interazione sopra citati sono stati ottenuti negli adulti e le avvertenze riportate nella sezione 4.4 devono essere prese in considerazione per la popolazione pediatrica.

4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento

Fertilità Gli studi condotti sugli animali che hanno ricevuto dosi di apixaban non hanno mostrato effetti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Elihib non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

4.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Negli adulti, la sicurezza di apixaban è stata valutata in 7 studi clinici di Fase III che includevano più di 21.000 pazienti: : più di 5.000 pazienti negli studi nella pTEV, più di 11.000 pazienti negli studi nella FANV e più di 4000 pazienti negli studi nel trattamento della TEV (tTEV) per un’esposizione media totale di 20 giorni,1,7 anni e 221 giorni, rispettivamente (vedere paragrafo 5.1).

Le reazioni avverse comuni sono state: emorragie, contusioni, epistassi ed ematoma (vedere Tabella 2 per il profilo delle reazioni avverse e le frequenze per indicazione).

Elenco tabellare delle reazioni avverse La tabella 3 mostra le reazioni avverse classificate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza utilizzando le seguenti convenzioni: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili) negli adulti per la pTEV, la FANV ed il tTEV rispettivamente e nei pazienti pediatrici dai 28 giorni a < 18 anni di età per vTEV e per la prevenzione delle recidive del TEV.

Tabella 3: tabella delle reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi	Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da FANV, con uno o più fattori di rischio (FANV)	Trattamento della TVP e della EP, e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) in pazienti adulti	Trattamento di TEV e prevenzione delle recidive di TEV in pazienti pediatrici dai 28 giorni a meno di 18 anni di età
Patologie del sistema emolinfopoietico
Anaemia	Comune	Comune	Comune
Trombocitopenia	Non comune	Comune	Comune
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità, edema allergico e anafilassi	Non comune	Non comune	Comune‡
Prurito	Non comune	Non comune*	Comune
Angioedema	Non nota	Non nota	Non nota
Patologie del sistema nervoso
Emorragia cerebrale†	Non comune	Raro	Non nota
Patologie dell’occhio
Emorragia degli occhi (compresa emorragia congiuntivale)	Comune	Non comune	Non nota
Patologie vascolari
Emorragia, ematoma	Comune	Comune	Comune
Ipotensione (compresa ipotensione procedurale)	Comune	Non comune	Comune
Emorragia intraddominale	Non comune	Non nota	Non nota
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Epistassi	Comune	Comune	Molto comune
Emotissi	Non comune	Non comune	Non nota
Emorragia del tratto respiratorio	Raro	Raro	Non nota
Patologie gastrointestinali
Nausea	Comune	Comune	Comune
Emorragia gastrointestinale	Comune	Comune	Non nota
Emorragia emorroidale	Non comune	Non comune	Non nota
Emorragia della bocca	Non comune	Comune	Non nota
Ematochezia	Non comune	Non comune	Comune
Emorragia rettale, sanguinamento gengivale	Comune	Comune	Comune
Emorragia retroperitoneale	Raro	Non nota	Non nota
Patologie epatobiliari
Alterazioni dei test della funzionalità epatica, aumento dell’aspartato aminotransferasi, aumento	Non comune	Non comune	Comune

Classificazione per sistemi e organi	Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti adulti affetti da FANV, con uno o più fattori di rischio (FANV)	Trattamento della TVP e della EP, e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) in pazienti adulti	Trattamento di TEV e prevenzione delle recidive di TEV in pazienti pediatrici dai 28 giorni a meno di 18 anni di età
della fosfatasi alcalina ematica, aumento della bilirubina ematica
Aumento della gamma- glutamiltransferasi	Comune	Comune	Non nota
Aumento dell’alanina aminotransferasi	Non comune	Comune	Comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Esantema della cute	Non comune	Comune	Comune
Alopecia	Non comune	Non comune	Comune
Eritema multiforme	Molto raro	Non nota	Non nota
Vasculite cutanea	Non nota	Non nota	Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Emorragia muscolare	Raro	Non comune	Non nota
Patologie renali e urinarie
Ematuria	Comune	Comune	Comune
Nefropatia correlata agli anticoagulanti	Non nota	Non nota	Non nota
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Emorragia vaginale anormale, emorragia urogenitale	Non comune	Comune	Molto comune§
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Sanguinamento del sito di somministrazione	Non comune	Non comune	Non nota
Esami diagnostici
Sangue occulto positivo	Non comune	Non comune	Non nota
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
Contusione	Comune	Comune	Comune
Emorragia post procedurale (inclusi ematoma post procedurale, emorragia della ferita, ematoma nel sito di puntura del vaso ed emorragia nel sito del catetere), secrezione della ferita, emorragia del sito di incisione (incluso ematoma nel sito di incisione), emorragia operatoria	Non comune	Non comune	Comune
Emorragia traumatica	Non comune	Non comune	Non nota

Popolazione pediatrica La sicurezza di apixaban è stata studiata in 1 studio clinico di Fase I e 3 studi clinici di Fase II/III che hanno incluso 970 pazienti. Di questi pazienti, 568 hanno ricevuto una o più dosi di apixaban per un’esposizione totale media di 1, 24, 331 e 80 giorni, rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). I pazienti hanno ricevuto dosi adattate al peso di una formulazione di apixaban adatta all’età.

Sito web: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse

4.9 Sovradosaggio

Un sovradosaggio di apixaban può condurre ad un maggior rischio di sanguinamento. In caso di complicanze emorragiche, il trattamento deve essere interrotto e si deve ricercare l’origine del sanguinamento. Si deve prendere in considerazione l’istituzione di un trattamento appropriato, es. emostasi chirurgica, trasfusione di plasma fresco congelato o la somministrazione di un antidoto per gli inibitori del fattore Xa (vedere paragrafo 4.4).. Negli studi clinici controllati, la somministrazione di apixaban per via orale in soggetti sani adulti a dosi fino a 50 mg al giorno per un periodo da 3 a 7 giorni (25 mg due volte al giorno (bid) per 7 giorni, o 50 mg una volta al giorno (od) per 3 giorni) non ha avuto reazioni avverse clinicamente rilevanti.

Un agente reversibile specifico (andexanet alfa) che antagonizzi l’effetto farmacodinamico di apixaban non è stato stabilito nella popolazione pediatrica (fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di andexanet alfa). Si può prendere in considerazione anche la trasfusione di plasma fresco congelato o la somministrazione di concentrati di complesso protrombinico (PCC) o di fattore VIIa ricombinante. Sulla base della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere presa in considerazione la consultazione di un esperto della coagulazione.

5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

5.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: agenti antitrombotici, inibitori diretti del fattore Xa, codice ATC:

B01AF02

Effetti farmacodinamici Gli effetti farmacodinamici di apixaban riflettono il meccanismo d’azione (inibizione del FXa). Come conseguenza dell’inibizione del FXa, apixaban prolunga i test di coagulazione quali il tempo di protrombina (PT), l’INR e il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT). Negli adulti le modifiche osservate in questi test di coagulazione alle dosi terapeutiche previste sono di lieve entità e soggette ad un alto grado di variabilità. Questi test non sono raccomandati per valutare gli effetti farmacodinamici di apixaban. Nel test di generazione della trombina, apixaban ha ridotto il potenziale endogeno di trombina, una misura della generazione di trombina nel plasma umano.

Apixaban dimostra inoltre attività anti-fattore Xa (AXA) come evidenziato dalla riduzione dell’attività enzimatica del Fattore Xa in molteplici kit commerciali anti-fattore Xa, tuttavia i risultati tra i kit differiscono. Dagli studi clinici sugli adulti sono disponibili solo dati per il metodo cromogenico Rotachrom Heparin. L’attività anti-fattore Xa esibisce uno stretto rapporto lineare diretto con la ® concentrazione plasmatica di apixaban, raggiungendo i valori massimi al momento delle concentrazioni di picco plasmatico di apixaban. Il rapporto tra la concentrazione plasmatica di apixaban e l’attività anti-fattore Xa è approssimativamente lineare per un ampio spettro di dosi di apixaban. I risultati degli studi pediatrici su apixaban indicano che la relazione lineare tra la concentrazione di apixaban e l’AXA è coerente con la relazione precedentemente documentata negli adulti. Ciò avvalora il meccanismo d’azione documentato di apixaban come inibitore selettivo dell’FXa. La tabella 4 di seguito mostra l’esposizione attesa allo steady state e l’attività anti-fattore Xa per ogni indicazione per adulti. Nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che assumono apixaban per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica, i risultati dimostrano una fluttuazione nei livelli al picco ed a valle inferiore a 1,7 volte. Nei pazienti che assumono apixaban per il trattamento della TVP e della EP o per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP, i risultati dimostrano una fluttuazione nei livelli al picco ed a valle inferiore a 2,2 volte.

Tabella 4: Esposizione ad apixaban attesa allo steady-state ed attività anti-Fattore Xa

	Apix. C (ng/mL) max	Apix. C (ng/mL) min	Apix. attività anti-Fattore Xa massima (UI/mL)	Apix. attività anti-Fattore Xa minima (UI/mL)
	Mediana [5°; 95°percentile]
Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica: FANV
2,5 mg due volte al giorno*	123 [69; 221]	79 [34; 162]	1,8 [1,0; 3.3]	1,2 [0,51; 2,4]
5 mg due volte al giorno	171 [91; 321]	103 [41; 230]	2,6 [1,4; 4,8]	1,5 [0,61; 3,4]
Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV)
2.5 mg due volte al giorno	67 [30; 153]	32 [11; 90]	1,0 [0,46; 2,5]	0,49 [0,17; 1,4]
5 mg due volte al giorno	132 [59; 302]	63 [22; 177]	2,1 [0,91; 5,2]	1,0 [0,33; 2,9]
10 mg due volte al giorno	251 [111; 572]	120 [41; 335]	4,2 [1,8; 10,8]	1,9 [0,64; 5,8]

* Dose aggiustata per popolazione secondo 2 dei 3 criteri di riduzione della dose nello studio ARISTOTLE..

Popolazione pediatrica Gli studi pediatrici su apixaban hanno utilizzato il test STA® Liquid Anti-Xa apixaban. I risultati di questi studi indicano che la relazione lineare tra la concentrazione di apixaban e l’attività anti-Fattore Xa (AXA) è coerente con la relazione precedentemente documentata negli adulti. Questo conferma il meccanismo d’azione documentato di apixaban come inibitore selettivo del FXa.

Tra i livelli di peso da 6 a ≥ 35 kg nello studio CV185325, la media geometrica (%CV) di AXA min e AXA max era compresa tra 47,1 (57,2) ng/mL e 146 (40,2) ng/mL, corrispondenti alla media geometrica (%CV) di C e C di 50 (54,5) ng/mL e 144 (36,9) ng/mL. Le esposizioni raggiunte a minss maxss questi intervalli AXA utilizzando il regime di dosaggio pediatrico erano paragonabili a quelle osservate negli adulti che ricevevano una dose di apixaban di 5 mg due volte al giorno. La previsione dell’esposizione allo stato stazionario e dell’attività anti-Fattore Xa per gli studi pediatrici suggerisce che la fluttuazione allo stato stazionario da picco a fondo delle concentrazioni di apixaban e dei livelli di AXA era di circa 3 volte (min, max: 2,65 3,22) nella popolazione complessiva.

Efficacia e sicurezza clinica Prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica nei pazienti affetti da fibrillazione atriale non valvolare (FANV) Un totale di 23.799 pazienti adulti sono stati randomizzati nel programma clinico (ARISTOTLE:

precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA)
età ≥ 75 anni
ipertensione
diabete mellito
insufficienza cardiaca sintomatica (Classe NYHA ≥ II)

Studio ARISTOTLE Nello studio ARISTOTLE un totale di 18.201 pazienti adulti sono stati randomizzati ad un trattamento in doppio cieco con 5 mg di apixaban due volte al giorno (o 2,5 mg due volte al giorno in pazienti selezionati [4,7%], vedere paragrafo 4.2) o warfarin (intervallo target INR 2,0-3,0); i pazienti sono stati esposti al principio attivo in studio in media per 20 mesi. L’età media era di 69,1 anni, il punteggio CHADS medio era 2,1, il 18,9% dei pazienti aveva avuto un precedente ictus o un TIA.

Tabella 5: risultati di efficacia nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio ARISTOTLE

	Apixaban N = 9.120 n (%/anno)	Warfarin N = 9.081 n (%/anno)	Hazard ratio (95% IC)	p-value
Ictus o embolia sistemica	212 (1,27)	265 (1,60)	0,79 (0,66; 0,95)	0,0114
Ictus
Ischemico o non specificato	162 (0,97)	175 (1,05)	0,92 (0,74; 1,13)
Emorragico	40 (0,24)	78 (0,47)	0,51 (0,35; 0,75)
Embolia sistemica	15 (0,09)	17 (0,10)	0,87 (0,44; 1,75)

Per i pazienti randomizzati a warfarin, la percentuale mediana di tempo nell’intervallo terapeutico (TTR) (INR 2-3) è stata del 66%.

L’obiettivo secondario di sanguinamento maggiore e di mortalità da tutte le cause è stato testato in una strategia gerarchica pre-specificata per controllare nello studio l’errore globale di tipo 1. Superiorità statisticamente significativa è stata raggiunta anche negli obiettivi chiave secondari sia di sanguinamento maggiore sia da mortalità da tutte le cause (vedere Tabella 6). Migliorando il monitoraggio dell’INR il beneficio osservato con apixaban, rispetto al warfarin, relativamente alla mortalità da tutte le cause diminuisce. Tabella 6: obiettivi secondari nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio ARISTOTLE

	Apixaban N = 9.088 n (%/anno)	Warfarin N = 9.052 n (%/anno)	Hazard ratio (95% CI)	p-value
Risultati sanguinamento
Maggiore*	327 (2,13)	462 (3,09)	0,69 (0,60; 0,80)	< 0,0001
Fatale	10 (0,06)	37 (0,24)
Intracranico	52 (0,33)	122 (0,80)
Maggiore + CRNM†	613 (4,07)	877 (6,01)	0,68 (0,61; 0,75)	< 0,0001
Tutti	2356 (18,1)	3060 (25,8)	0,71 (0,68; 0,75)	< 0,0001
Altri obiettivi
Mortalità da tutte le cause	603 (3,52)	669 (3,94)	0,89 (0,80; 1,00)	0,0465
Infarto miocardico	90 (0,53)	102 (0,61)	0,88 (0,66; 1,17)

*Sanguinamento maggiore definito secondo i criteri della Società Internazionale sulla Trombosi e l’Emostasi (ISTH). † Non maggiore clinicamente rilevante

	Apixaban N = 2.807 n (%/anno)	ASA N = 2.791 n (%/anno)	Hazard ratio (95% CI)	p-value
Ictus o embolia sistemica*	51 (1,62)	113 (3,63)	0,45 (0,32; 0,62)	< 0,0001
Ictus
Ischemico o non specificato	43 (1,37)	97 (3,11)	0,44 (0,31; 0,63)
Emorragico	6 (0,19)	9 (0,28)	0,67 (0,24; 1,88)
Embolia sistemica	2 (0,06)	13 (0,41)	0,15 (0,03; 0,68)
Ictus, embolia sistemica, IM o morte vascolare* †	132 (4,21)	197 (6,35)	0,66 (0,53; 0,83)	0,003
Infarto miocardico	24 (0,76)	28 (0,89)	0,86 (0,50; 1,48)
Morte vascolare	84 (2,65)	96 (3,03)	0,87 (0,65; 1,17)
Mortalità da tutte le cause†	111 (3,51)	140 (4,42)	0,79 (0,62; 1,02)	0,068

* Valutato mediante una strategia di analisi sequenziale disegnata per controllare nello studio l’errore complessivo di tipo I. † Obiettivo secondario.

Tra apixaban e ASA non ci sono state differenze statisticamente significative nell’incidenza di sanguinamento maggiore (vedere Tabella 8).

Tabella 8: Eventi di sanguinamento nei pazienti con fibrillazione atriale nello studio AVERROES

	Apixaban N = 2.798 n (%/anno)	ASA N = 2.780 n (%/anno)	Hazard Ratio (95% IC)	p-value
Maggiore*	45 (1,41)	29 (0,92)	1,54 (0,96; 2,45)	0,0716
Fatale, n	5 (0,16)	5 (0,16)
Intracranico, n	11 (0,34)	11 (0,35)
Maggiore + CRNM†	140 (4,46)	101 (3,24)	1,38 (1,07; 1,78)	0,0144
Tutti	325 (10,85)	250 (8,32)	1,30 (1,10; 1,53)	0,0017

* Sanguinamento maggiore definito secondo i criteri della Società Internazionale sulla Trombosi e l’Emostasi (ISTH). † Non maggiore clinicamente rilevante

Altri effetti del trattamento sono stati valutati come obiettivo secondario dello studio, con endpoint compositi.

Questo studio esplorativo ha mostrato efficacia e sicurezza comparabili tra i due gruppi di trattamento apixaban ed eparina e/o VKA nel contesto della cardioversione.

Trattamento della TVP, trattamento della EP e prevenzione delle recidive di TVP ed EP (tTEV) Il programma clinico per adulti (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparina/warfarin, AMPLIFY-EXT:

apixaban versus placebo) è stato disegnato per dimostrare l’efficacia e la sicurezza di apixaban nel trattamento della TVP ed/o EP (AMPLIFY), e dell’estensione della terapia per la prevenzione delle recidive di TVP ed EP dopo 6-12 mesi di trattamento anticoagulante per TVP ed/o EP (AMPLIFYEXT). Entrambi gli studi erano multinazionali, randomizzati, a gruppi paralleli, in doppio cieco, in pazienti con TVP prossimale sintomatica o EP sintomatica. Tutti gli endpoint chiave di efficacia e sicurezza sono stati aggiudicati come tali, in cieco, da un comitato indipendente. Studio AMPLIFY Nello studio AMPLIFY un totale di 5.395 pazienti adulti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 10 mg due volte al giorno per via orale per 7 giorni seguito da apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale per 6 mesi, o enoxaparina 1 mg/kg due volte al giorno per via sottocutanea per almeno 5 giorni (fino a INR ≥ 2) e warfarin (INR target nell’intervallo 2,0-3,0) per via orale per 6 mesi.

L’età media era 56,9 anni e l’89,8% dei pazienti randomizzati aveva avuto eventi di TEV non provocati.

Tabella 9: risultati di efficacia nello studio AMPLIFY

	Apixaban N = 2.609 n (%)	Enoxaparina/Warfarin N = 2.635 n (%)	Rischio relativo (95% CI)
TEV o morte correlata a TEV	59 (2,3)	71 (2,7)	0,84 (0,60; 1,18)*
TVP	20 (0,7)	33 (1,2)
EP	27 (1,0)	23 (0,9)
Morte correlata a TEV	12 (0,4)	15 (0,6)
TEV o morte da tutte le cause	84 (3,2)	104 (4,0)	0,82 (0,61; 1,08)
TEV o morte correlata a CV	61 (2,3)	77 (2,9)	0,80 (0,57; 1,11)
TEV, morte correlata a TEV o sanguinamento maggiore	73 (2,8)	118 (4,5)	0,62 (0,47; 0,83)

* Non inferiore rispetto a enoxaparina/warfarin (p-value < 0,0001)

Tabella 10: risultati sanguinamento nello studio AMPLIFY

	Apixaban N = 2.676 n (%)	Enoxaparina/Warfarin N = 2.689 n (%)	Rischio relativo (95% CI)
Maggiore	15 (0,6)	49 (1,8)	0,31 (0,17; 0,55)
Maggiore + CRNM	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Minore	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Tutti	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

Il sanguinamento maggiore e il sanguinamento CRNM in qualsiasi sito anatomico aggiudicati erano generalmente più bassi nel gruppo apixaban rispetto a quelli nel gruppo enoxaparina/warfarin. Il sanguinamento maggiore gastrointestinale ISTH, si è verificato in 6 pazienti (0,2%) trattati con apixaban ed in 17 (0,6%) pazienti trattati con enoxaparina/warfarin. Studio AMPLIFY-EXT Nello studio AMPLIFY-EXT un totale di 2.482 pazienti adulti sono stati randomizzati al trattamento con apixaban 2,5 mg due volte al giorno, per via orale, apixaban 5 mg due volte al giorno per via orale, o placebo per 12 mesi dopo aver completato da 6 a 12 mesi di trattamento iniziale anticoagulante. Di questi 836 pazienti (33,7%) hanno partecipato all’arruolamento nello studio AMPLIFY prima dell’arruolamento nello studio AMPLIFY-EXT.

L’età media era 56,7 anni ed il 91,7% dei pazienti randomizzati aveva avuto eventi di TEV non provocati.

Tabella 11: risultati di efficacia nello studio AMPLIFY-EXT

	Apixaban	Apixaban	Placebo	Rischio relativo (95% CI)
	2,5 mg (N = 840)	5,0 mg (N = 813)	(N = 829)	Apix 2,5 mg vs. placebo	Apix 5,0 mg vs. placebo
	n (%)
TEV ricorrente o morte da tutte le cause	19 (2,3)	14 (1,7)	77 (9,3)	0,24 (0,15; 0,40) ¥	0,19 (0,11; 0,33) ¥
TVP*	6 (0,7)	7 (0,9)	53 (6,4)
EP*	7 (0,8)	4 (0,5)	13 (1,6)
Morte da tutte le cause	6 (0,7)	3 (0,4)	11 (1,3)
TEV ricorrente TEV o morte correlata a TEV	14 (1,7)	14 (1,7)	73 (8,8)	0,19 (0,11; 0,33)	0,20 (0,11; 0,34)
TEV ricorrente o morte correlata a CV	14 (1,7)	14 (1,7)	76 (9,2)	0,18 (0,10; 0,32)	0,19 (0,11; 0,33)
TVP Non fatale†	6 (0,7)	8 (1,0)	53 (6,4)	0,11 (0,05; 0,26)	0,15 (0,07; 0,32)
EP non fatale†	8 (1,0)	4 (0,5)	15 (1,8)	0,51 (0,22; 1,21)	0,27 (0,09; 0,80)
Morte correlata a TEV	2 (0,2)	3 (0,4)	7 (0,8)	0,28 (0,06; 1,37)	0,45 (0,12; 1,71)

L’efficacia di apixaban nel prevenire le recidive di TEV è stata mantenuta tra i sottogruppi, inclusi età, sesso, BMI e funzione renale.

Tabella 12: risultati sanguinamento nello studio AMPLIFY-EXT

	Apixaban	Apixaban	Placebo	Rischio relativo (95% CI)
	2,5 mg (N = 840)	5,0 mg (N = 811)	(N = 826)	Apix 2,5 mg vs. placebo	Apix 5,0 mg vs. placebo
		n (%)
Maggiore	2 (0,2)	1 (0,1)	4 (0,5)	0,49 (0,09; 2,64)	0,25 (0,03; 2,24)
Maggiore + CRNM	27 (3,2)	35 (4,3)	22 (2,7)	1,20 (0,69; 2,10)	1,62 (0,96; 2,73)
Minore	75 (8,9)	98 (12,1)	58 (7,0)	1,26 (0,91; 1,75)	1,70 (1,25; 2,31)
Tutti	94 (11,2)	121 (14,9)	74 (9,0)	1,24 (0,93; 1,65)	1,65 (1,26; 2,16)

Popolazione pediatrica

Trattamento del tromboembolismo venoso (TEV) e prevenzione del TEV ricorrente in pazienti pediatrici dai 28 giorni a < 18 anni di età Lo studio CV185325 è uno studio multicentrico, randomizzato, controllato attivo, in aperto, su apixaban per il trattamento del TEV in pazienti pediatrici. Questo studio descrittivo di efficacia e sicurezza ha incluso 217 pazienti pediatrici che necessitavano di un trattamento anticoagulante per TEV e per la prevenzione di TEV ricorrenti; 137 pazienti nel gruppo di età 1 (da 12 a < 18 anni), 44 pazienti nel gruppo di età 2 (da 2 a < 12 anni), 32 pazienti nel gruppo di età 3 (da 28 giorni a < 2 anni) e 4 pazienti nel gruppo di età 4 (dalla nascita a < 28 giorni). Il TEV indice è stato confermato dalla diagnostica per immagini ed è stato giudicato in modo indipendente. Prima della randomizzazione, i pazienti sono stati trattati con anticoagulazione SOC per un massimo di 14 giorni (la durata media (SD) del trattamento con anticoagulazione SOC prima dell’inizio del farmaco in studio è stata di 4,8 (2,5) giorni, e il 92,3% dei pazienti ha iniziato il trattamento ≤ 7 giorni). I pazienti sono stati randomizzati secondo un rapporto 2:1 a una formulazione di apixaban adatta all’età (dosi aggiustate per il peso equivalenti a una dose di carico di 10 mg due volte al giorno per 7 giorni seguita da 5 mg due volte al giorno negli adulti) o a SOC. Per i pazienti da 2 a < 18 anni, il SOC comprendeva eparine a basso peso molecolare (LMWH), eparine non frazionate (UFH) o antagonisti della vitamina K (VKA). Per i pazienti di età compresa tra 28 giorni e < 2 anni, il SOC sarà limitato alle eparine (UFH o LMWH). La fase di trattamento principale dura da 42 a 84 giorni per i pazienti di età inferiore a 2 anni e 84 giorni per i pazienti di età superiore a 2 anni. I pazienti di età compresa tra 28 giorni e < 18 anni che erano stati randomizzati a ricevere apixaban avevano la possibilità di continuare il trattamento con apixaban per altre 6-12 settimane nella fase di estensione.

L’emorragia maggiore è stata definita come un’emorragia che soddisfa uno o più dei seguenti criteri:

Non esiste alcuna indicazione pediatrica approvata per la profilassi primaria del TEV.

Prevenzione del TEV nei pazienti pediatrici con leucemia linfoblastica acuta o linfoma linfoblastico (LLA, LL) Nello studio PREVAPIX-ALL, un totale di 512 pazienti di età da ≥ 1 a < 18 anni, con nuova diagnosi di LLA o LL, trattati con chemioterapia di induzione contenente asparaginasi, somministrata mediante un dispositivo di accesso venoso centrale a permanenza, sono stati randomizzati in rapporto 1:1, in aperto, alla tromboprofilassi con apixaban o standard di cura (senza anticoagulazione sistemica). Apixaban è stato somministrato secondo un regime di trattamento a dose fissa, in base al peso corporeo, concepito per produrre esposizioni comparabili a quelle osservate negli adulti trattati con 2,5 mg due volte al giorno (vedere Tabella 13). Apixaban è stato fornito sotto forma di compressa da 2,5 mg, compressa da 0,5 mg o soluzione orale da 0,4 mg/mL. La durata di esposizione mediana, nel braccio apixaban, è stata di 25 giorni.

Tabella 13: dosaggio di apixaban nello studio PREVAPIX-ALL

Intervallo di peso	Schema posologico
Da 6 a < 10,5 kg	0,5 mg due volte al giorno
Da 10,5 a < 18 kg	1 mg due volte al giorno
Da 18 a < 25 kg	1,5 mg due volte al giorno
Da 25 a < 35 kg	2 mg due volte al giorno
≥ 35 kg	2,5 mg due volte al giorno

Prevenzione della tromboembolia (TE) nei pazienti pediatrici con cardiopatia congenita o acquisita SAXOPHONE era uno studio comparativo, randomizzato in rapporto 2:1, in aperto, multicentrico, condotto in pazienti di età compresa tra 28 giorni e < 18 anni con cardiopatia congenita o acquisita che necessitavano di terapia anticoagulante. I pazienti sono stati trattati con apixaban o tromboprofilassi standard con un antagonista della vitamina K o eparina a basso peso molecolare. Apixaban è stato somministrato secondo un regime di trattamento a dose fissa, in base al peso corporeo, concepito per produrre esposizioni comparabili a quelle osservate negli adulti trattati con una dose di 5 mg due volte al giorno (vedere Tabella 14). Apixaban è stato fornito sotto forma di compressa da 5 mg, compressa da 0,5 mg o soluzione orale da 0,4 mg/mL. La durata diesposizione media nel braccio apixaban è stata di 331 giorni.

Tabella 14: dosaggio di apixaban nello studio SAXOPHONE

Intervallo di peso	Schema posologico
Da 6 a < 9 kg	1 mg due volte al giorno
Da 9 a < 12 kg	1,5 mg due volte al giorno
Da 12 a < 18 kg	2 mg due volte al giorno
Da 18 a < 25 kg	3 mg due volte al giorno
Da 25 a < 35 kg	4 mg due volte al giorno
≥ 35 kg	5 mg due volte al giorno

5.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Negli adulti la biodisponibilità di apixaban è di circa il 50% per dosi fino a 10 mg. Apixaban è rapidamente assorbito con concentrazioni massime (C ) che si riscontrano da 3 a 4 ore dopo max l’assunzione della compressa. L’assunzione con il cibo non influisce sull’AUC o la C di apixaban max alla dose di 10 mg. Apixaban può essere assunto indipendentemente dal cibo.

Dopo somministrazione di una compressa frantumata di apixaban da 5 mg, sospesa in 60 mL di G5W e somministrata attraverso un sondino nasogastrico, l’esposizione è stata simile a quella osservata in altri studi clinici condotti su soggetti sani che ricevevano una singola dose orale di apixaban 5 mg compressa.

Data la prevedibilità del profilo farmacocinetico dose-proporzionale di apixaban, i risultati di biodisponibilità derivanti dagli studi condotti, sono applicabili a più basse dosi di apixaban.

Popolazione pediatrica Apixaban viene assorbito rapidamente, raggiungendo la concentrazione massima (C ) circa 2 ore max dopo la somministrazione di una singola dose.

Distribuzione Negli adulti, il legame con le proteine plasmatiche è di circa l’87%. Il volume di distribuzione (Vss) è circa 21 litri.

Non sono disponibili dati sul legame di apixaban con le proteine plasmatiche specifici per la popolazione pediatrica.

Negli adulti, l’apixaban ha una clearance totale di circa 3,3 L/h e un’emivita di circa 12 ore.

In pediatria, apixaban presenta una clearance apparente totale di circa 3,0 L/h.

Anziani I pazienti anziani (oltre i 65 anni) hanno mostrato concentrazioni plasmatiche più elevate dei pazienti più giovani, con dei valori medi di AUC di circa il 32% più alti e nessuna differenza nella C . max Compromissione renale Non si è osservato alcun impatto della compromissione della funzionalità renale sul picco plasmatico di apixaban. C’è stato un aumento dell’esposizione ad apixaban correlato ad una diminuzione della funzionalità renale, valutato tramite misurazione della clearance della creatinina. Negli individui con compromissione renale lieve (clearance della creatinina 51-80 mL/min), moderata (clearance della creatinina 30-50 mL/min) e severa (clearance della creatinina 15-29 mL/min), le concentrazioni plasmatiche di apixaban (AUC) sono aumentate rispettivamente del 16, 29, e 44%, rispetto ai soggetti con clearance della creatinina normale. La compromissione renale non ha avuto effetti evidenti sul rapporto tra le concentrazioni plasmatiche di apixaban e l’attività anti-fattore Xa.

Nei pazienti pediatrici di età ≥ 2 anni, la compromissione renale grave è definita come una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) inferiore a 30 mL/min/1,73 m2 di superficie corporea (BSA). Nello studio CV185325, nei pazienti di età inferiore ai 2 anni, le soglie che definiscono l’insufficienza renale grave in base al sesso e all’età post-natale sono riassunte nella Tabella 17 di seguito; ciascuna corrisponde a un eGFR < 30 mL/min/1,73 m2 BSA per i pazienti di età ≥ 2 anni.

Tabella 15: Soglie di eleggibilità dell’eGFR per lo studio CV185325

Età post-natale (sesso)	GFR range di riferimento (mL/min/1.73 m2)	Soglie di eliggibilità per eGFR*
1 settimana (maschi e femmine)	41 ± 15	≥ 8
2–8 settimane (maschi e femmine)	66 ± 25	≥ 12
> 8 settimane a < 2 anni (maschi e femmine)	96 ± 22	≥ 22
2–12 years (maschi e femmine)	133 ± 27	≥ 30
13–17 years (maschi)	140 ± 30	≥ 30
13–17 years (femmine)	126 ± 22	≥ 30

Apixaban non è stato studiato in pazienti pediatrici con insufficienza epatica.

Sesso L’esposizione all’apixaban è risultata approssimativamente del 18% più alta nelle donne rispetto agli uomini.

Le differenze di sesso nelle proprietà farmacocinetiche non sono state studiate nei pazienti pediatrici.

Le differenze nelle proprietà farmacocinetiche legate all’origine etnica e alla razza non sono state studiate nei pazienti pediatrici.

La somministrazione di apixaban ai pazienti pediatrici si basa su un regime a dose fissa in base al peso.

5.3 Dati preclinici di sicurezza

Nel latte di ratto è stato riscontrato un rapporto elevato tra latte e plasma materno (C circa 8, AUC max circa 30), probabilmente dovuto al trasporto attivo nel latte.

6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti

Nucleo della compressa:

Lattosio monoidrato Cellulosa microcristallina (E460) Povidone K30 Crospovidoone (tipo A) Sodio laurilsolfato Sodio stearil-fumarato

Rivestimento:

Lattosio monoidrato Ipromellosa Titanio biossido (E171) Triacetina (E 1518) Ossido di ferro rosso (E172)

6.2 Incompatibilità

Non pertinente

6.3 Periodo di validità 3 anni

6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

6.5 Natura e contenuto del contenitore

Scatola di cartone contenente blister in Alluminio-PVC/PVdC o blister divisibile per dose singola. Astucci da 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60 o 100 compresse rivestite con film (in blister). Astucci da 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 20 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1 o 100 x 1 compresse rivestite con film (in blister dividibili per dose singola).

E’ possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

6.6 Precauzioni particolari per lo smaltimento

Il medicinale non utilizzato ed i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

7. TITOLARE DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

G.L. Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Austria

8. NUMERO(I) DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO

050236191 – “5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 7 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 050236203 – “5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 10 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 050236215 – “5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 050236227 – “5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 20 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 050236239 – “5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 050236241 – “5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 050236254 – “5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 050236266 – “5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 050236278 – “5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 100 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC 050236280 – “5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 7 X 1 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050236292 – “5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 10 X 1 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050236304 – “5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 14 X 1 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050236316 – “5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 20 X 1 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050236328 – “5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 28 X 1 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050236330 – “5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 30 X 1 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050236342 – “5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 56 X 1 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050236355 – “5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 60 X 1 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 050236367 – “5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM” 100 X 1 COMPRESSE IN BLISTER AL/PVC/PVDC DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

9. DATA DELLA PRIMA AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE

Data della prima autorizzazione: 20 febbraio 2025

10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO

11/2025