Sedaconda
Sedaconda (Isoflurane)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Sedaconda: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Sedaconda
01.0 Denominazione del medicinale
Sedaconda 100% V/V vapore per inalazione, liquido
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Isoflurano 100% V/V
03.0 Forma farmaceutica
Vapore per inalazione, liquido
Liquido limpido e incolore
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Sedaconda è indicato per la sedazione di pazienti adulti e pediatrici a partire dai 3 anni di età, sottoposti aventilazione meccanica durante la terapia intensiva.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Sedaconda deve essere somministrato solo da personale medico esperto nella gestione dei pazienti sottoposti a ventilazione meccanica, nel dispositivo di somministrazione Sedaconda ACD (dispositivo per la conservazione dell’anestetico) e nella farmacodinamica dell’isoflurano.
L’isoflurano deve essere somministrato solo in un ambiente adeguatamente attrezzato da personale addestrato nella manipolazione di agenti anestetici volatili (vedere paragrafo 6.6).
Sedaconda deve essere somministrato solo tramite Sedaconda ACD, poiché l’efficacia e la sicurezza della sedazione con isoflurano per via inalatoria sono state stabilite solo tramite Sedaconda ACD. Sedaconda deve essere utilizzato solo in pazienti intubati o tracheotomizzati con vie aeree protette.
Durante la sedazione, per guidare la dose deve essere utilizzata la valutazione clinica della profondità della sedazione con una scala di sedazione clinica convalidata, come la Richmond Agitation-Sedation Scale (RASS) o la Comfort Behaviour (COMFORT-B) Scale. È necessario monitorare regolarmente le concentrazioni di isoflurano somministrate e di fine espirazione, al fine di mantenere le concentrazioni di fine espirazione entro i limiti indicati nella sezione posologia.
Le dosi iniziali e di bolo non devono mai essere eseguite manualmente, vedere le Istruzioni per l’uso (IFU) fornite insieme al Sedaconda ACD.
Posologia
Inizio Quando si inizia il trattamento, la linea dell’agente anestetico del Sedaconda ACD deve essere preparata con un volume di 1,2 mL.
Adulti:
Dose iniziale e titolazione della dose La velocità iniziale raccomandata della pompa a siringa è di 3 mL/ora. Le regolazioni della velocità della pompa devono essere eseguite in incrementi di 0,5 mL/ora – 1,0 mL/ora. Per aumentare rapidamente la sedazione, è possibile somministrare un bolo programmato di 0,3 mL/ora-0,5 mL/ora tramite la pompa. Altri sedativi possono normalmente essere interrotti una volta che il trattamento con Sedaconda è stato iniziato.
Dose di mantenimento La velocità della pompa a siringa per un determinato obiettivo di sedazione deve essere regolata in modo che corrisponda alla ventilazione minuto del paziente (VM). L’aumento della VM richiede in genere un aumento della velocità della pompa per mantenere le concentrazioni di isoflurano di fineespirazione e il livello di sedazione richiesti.
In assenza di altri sedativi, ma con somministrazione continua di oppioidi per via endovenosa, i tassi di velocità di mantenimento tipici della pompa per ottenere RASS da -1 a -4 sono di circa 0,4 mL/ora per litro di VM, che si traduce in una velocità di somministrazione di circa 3 mL/ora per un paziente con una VM di 7 L.
Pazienti pediatrici di 3-17 anni di età:
Dose iniziale e titolazione della dose La velocità iniziale raccomandata della pompa a siringa è di 2 mL/ora. Le regolazioni della velocità della pompa devono essere eseguite in incrementi di 0,5 mL/ora – 1,0 mL/ora. Per aumentare rapidamente la sedazione, è possibile somministrare un bolo programmato di 0,2 mL/ora-0,3 mL/ora attraverso la pompa. Di norma, gli altri sedativi possono essere sospesi una volta iniziato il trattamento con Sedaconda.
Dose di mantenimento per il posizionamento standard del Sedaconda ACD In assenza di altri sedativi, ma con la somministrazione di oppioidi per via endovenosa in corso, la tipica velocità di mantenimento della pompa per il posizionamento standard dell’ACD Sedaconda sul raccordo Y è di circa 0,35 ml/ora per litro di VM, che si traduce in una velocità di somministrazione di circa 1,4 ml/ora per un paziente con una VM di 4 L.
Dose di mantenimento per il posizionamento alternativo del Sedaconda ACD In assenza di altri sedativi, ma con la somministrazione di oppioidi per via endovenosa in corso, le tipiche velocità di somministrazione di mantenimento per il posizionamento alternativo del Sedaconda ACD sul lato inspiratorio sono di circa 1,5 mL/ora per litro di VM, che si traducono in una velocità di somministrazione di circa 6 mL/ora per un paziente con una VM di 4 L.
Uso prolungato Esiste un’esperienza limitata nell’uso continuo di isoflurano per una durata superiore a 48 ore. L’isoflurano deve essere utilizzato per una durata superiore alle 48 ore solo se il beneficio supera il rischio potenziale. Nei bambini più piccoli, occorre prestare particolare attenzione ai sintomi neurologici reversibili in seguito all’uso prolungato, (vedere paragrafo 5.1).
Altre considerazioni:
La velocità di somministrazionedeve essere adattata all’obiettivo di sedazione specifico, tenendo conto dell’età e delle condizioni mediche del paziente, nonché dell’uso concomitante dei sedativi ad azione centrale. Possono essere necessarie velocità di somministrazione fino a 14 mL/ora. Il fabbisogno di dose di norma non aumenta nel tempo, a meno che i sedativi centrali concomitanti non vengano sospesi durante il trattamento.
La concentrazione massima raccomandata di isoflurano di fine-espirazione a lungo termine durante la sedazione è dell’1,0 %, anche se possono essere utilizzati brevi periodi fino all’1,5 %, ad esempio durante procedure brevi (ad es. riposizionamento del paziente) che richiedono una sedazione leggermente più profonda. Per le procedure brevi o per aumentare rapidamente la sedazione, può essere somministrato un bolo programmato di 0,3 mL/ora-0,5 mL/ora per gli adulti e 0,2 mL/ora-0,3 mL/ora per i pazienti pediatrici, tramite la pompa.
Durante le procedure che coinvolgono la strumentazione delle vie aeree, come la broncoscopia, possono essere necessari altri sedativi ad azione breve per mantenere un’adeguata sedazione.
Valutazione clinica del livello di sedazione Nelle prime due ore, o fino a quando la profondità di sedazione desiderata è stata raggiunta ed è stabile, si raccomandano frequenti valutazioni del livello di sedazione con una scala di sedazione convalidata per guidare la titolazione della dose. Successivamente, la profondità di sedazione deve essere valutata almeno ogni 4 ore.
Durante il blocco neuromuscolare continuo, la valutazione clinica della profondità di sedazione non può essere valutata facilmente. In questi pazienti, la concentrazione di isoflurano di fine espirazione è informativa.
Popolazioni speciali
Anziani Negli adulti, l’aumento dell’età è associato a una maggiore sensibilità all’isoflurano e quindi il fabbisogno di dose può essere inferiore nei pazienti anziani.
Compromissione renale Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale, vedere paragrafo 5.2.
Compromissione epatica Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica, vedere paragrafo 5.2. L’isoflurano deve essere usato con cautela nei pazienti con cirrosi, epatite virale o altre malattie epatiche preesistenti (vedere paragrafo 4.4).
Popolazione pediatrica Sedaconda non deve essere utilizzato nei neonati e nei bambini di età inferiore ai 3 anni, poiché la sua efficacia e sicurezza in questa popolazione non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili sono descritti nel paragrafo 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione
Generale:
Sedaconda è per uso inalatorio.
Sedaconda deve essere somministrato solo tramite Sedaconda ACD ed erogato dalla siringa Sedaconda, riempita utilizzando l’adattatore di riempimento Sedaconda. Il Sedaconda ACD è uno scambiatore di calore e umidità (HME) passivo modificato e come tale aggiunge spazio morto al circuito respiratorio. Lo stato di ventilazione del paziente deve essere preso in considerazione quando si seleziona la dimensione del Sedaconda ACD, vedere le IFU fornite insieme al Sedaconda ACD.
Sedaconda deve essere a temperatura ambiente quando viene utilizzato. Vedere paragrafo 6.6 per ulteriori informazioni sull’utilizzo dell’adattatore di riempimento Sedaconda.
Pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 17 anni:
Per i pazienti con volumi correnti >200 mL, si può di norma utilizzare il posizionamento standard di Sedaconda ACD-S sul raccordo a Y del circuito respiratorio. Per i pazienti con volumi correnti di 30200 mL, che non tollerano lo spazio morto aggiuntivo del Sedaconda ACD-S o che necessitano di umidificazione attiva, il Sedaconda ACD deve essere collegato al posizionamento alternativo sul lato inspiratorio del ventilatore. Per ulteriori informazioni sul posizionamento sul lato inspiratorio, consultare l’IFU del Sedaconda ACD. A differenza del posizionamento standard, il posizionamento sul lato inspiratorio utilizza solo la funzione di evaporatore dell’ACD Sedaconda. Con questo posizionamento, non c’è riflessione di isoflurano, calore o umidità e quindi è necessaria un’umidificazione attiva, collegata tra l’ACD Sedaconda e il tubo endotracheale.
04.3 Controindicazioni
Sedaconda è controindicato nei pazienti con ipersensibilità all’isoflurano o ad altri agenti anestetici volatili alogenati.
È anche controindicato nei pazienti con suscettibilità genetica nota o sospetta all’ipertermia maligna.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Possono verificarsi ipotensione e depressione respiratoria quando la dose di isoflurano viene aumentata e la sedazione si fa più profonda. Al contrario, può verificarsi ipertensione lieve o moderata quando si riduce la dose o si termina il trattamento con isoflurano, in particolare durante l’uso concomitante di farmaci vasoattivi. Nei pazienti che passano dalla sedazione endovenosa alla sedazione con isoflurano, può verificarsi un’ipotensione transitoria subito dopo l’inizio della somministrazione di isoflurano e può essere correlata alle concentrazioni di fine espirazione di isoflurano (vedere paragrafo 4.8).
L’uso di isoflurano nei pazienti ipovolemici, ipotesi e debilitati non è stato ampiamente studiato. Prestare attenzione quando si somministra isoflurano a tali pazienti. Una dose inferiore può essere considerata in questi pazienti. È necessario prestare estrema cautela nei pazienti con shock grave che non rispondono ai vasopressori.
Esiste un’esperienza limitata nell’uso continuo di isoflurano per una durata superiore a 48 ore. L’isoflurano deve essere utilizzato per una durata superiore alle 48 ore solo se il beneficio supera il rischio potenziale. Nei bambini più piccoli, occorre prestare particolare attenzione ai sintomi neurologici reversibili in seguito all’uso prolungato, (vedere paragrafo 5.1).
Durante la sedazione con isoflurano, la pressione intracranica (PIC) può aumentare leggermente, vedere paragrafo 5.1. Occorre prestare attenzione quando si somministra isoflurano a pazienti con PIC aumentata. In questi pazienti la PIC deve essere monitorata o deve essere presa in considerazione un’altra modalità di sedazione.
Ipertermia maligna
In soggetti sensibili, la sedazione con isoflurano può innescare uno stato ipermetabolico dei muscoli scheletrici che porta ad un’elevata richiesta di ossigeno e ad una sindrome clinica nota come ipertermia maligna. La sindrome comprende sintomi non specifici quali rigidità muscolare, tachicardia, tachipnea, cianosi, aritmie e pressione sanguigna instabile. (Va notato anche che molti di questi sintomi non specifici possono apparire con un’anestesia leggera, ipossia acuta, sepsi, ecc.). Un aumento generalizzato del metabolismo può portare a temperature corporee elevate (che possono aumentare rapidamente all’inizio o alla fine, ma di solito non sono il primo sintomo dell’aumento del metabolismo). La PCO2 può aumentare e la PaO2 e il pH possono diminuire, e possono verificarsi iperkaliemia ed un deficit di base. Il trattamento comprende la sospensione degli agenti scatenanti (per es. isoflurano), la somministrazione endovenosa di dantrolene sodico e l’applicazione di una terapia di supporto. Tale terapia include grandi sforzi per ripristinare la temperatura corporea a livelli normali, un supporto respiratorio e circolatorio come indicato, e la gestione degli squilibri elettrolitici-fluidoacido-base. (Consultare le informazioni del prodotto per il dantrolene sodico per via endovenosa per ulteriori informazioni sulla gestione del paziente). Successivamente può comparire insufficienza renale.
Iperkaliemia L’uso di agenti anestetici inalatori è stato associato a rari aumenti dei livelli sierici di potassio che hanno causato aritmie cardiache e decesso in pazienti pediatrici durante il periodo post-operatorio. I pazienti con malattia neuromuscolare latente o palese, in modo particolare con la distrofia muscolare di Duchenne, sembrano essere i più vulnerabili. L’uso concomitante di succinilcolina è stato associato a molti, ma non a tutti, di questi casi. Questi pazienti hanno anche avuto aumenti significativi dei livelli sierici della creatinchinasi e, in alcuni casi, cambiamenti nelle urine compatibili con la mioglobinuria. A dispetto della somiglianza dei modi in cui si presenta l’ipertermia maligna, nessuno di questi pazienti ha mostrato segni o sintomi di rigidità muscolare o stato ipermetabolico. Si raccomanda un intervento precoce e aggressivo per trattare l’iperkaliemia e le aritmie resistenti, ed una successiva valutazione di malattie neuromuscolari latenti.
Generale
L’isoflurano può causare depressione respiratoria che può essere aumentata dalla premedicazione con narcotici o altri medicinali che causano depressione respiratoria (vedere paragrafo 4.8).
Tutti i miorilassanti comunemente usati sono marcatamente potenziati dall’isoflurano, con un effetto più profondo con i miorilassanti non depolarizzanti.
Può essere notato un potenziamento dell’affaticamento neuromuscolare in pazienti affetti da malattie neuromuscolari come la miastenia gravis. Isoflurano deve essere usato con cautela in questo tipo di pazienti.
Deve essere posta attenzione nel somministrare anestetici generali, incluso l’isoflurano, a pazienti con disordini mitocondriali.
Il mantenimento della normale emodinamica è importante per evitare l’ischemia miocardica nei pazienti con malattia coronarica.
Sono state ricevute segnalazioni di allungamento del tratto QT associato a torsione di punta (in casi eccezionali, fatali). Deve essere posta attenzione quando si somministra l’isoflurano a pazienti a rischio di allungamento del tratto QT.
Dei rapporti dimostrano che l’isoflurano può provocare danno epatico che varia da un lieve aumento transitorio degli enzimi epatici ad una fatale necrosi epatica in casi molto rari. È stato segnalato che l’esposizione precedente ad anestetici idrocarburi alogenati, soprattutto se l’intervallo è inferiore a 3 mesi, può aumentare il potenziale di danno epatico. Cirrosi, epatite virale o altre malattie epatiche preesistenti possono essere un motivo per selezionare un metodo di sedazione diverso dall’isoflurano.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Associazioni controindicate
Inibitori non selettivi delle monoamino-ossidasi (MAO):
Rischio di crisi durante la sedazione. L’uso di isoflurano deve essere evitato per 15 giorni dopo l’ultima assunzione di MAO-inibitore.
Associazioni da usare con cautela
Medicinali beta-simpaticomimetici quali isoprenalina e medicinali alfa- e beta-simpaticomimetici quali adrenalina e noradrenalina:
Questi devono essere usati con cautela durante la sedazione con isoflurano, a causa di un potenziale rischio di aritmia ventricolare, (vedere paragrafo 5.1).
Simpaticomimetici ad azione indiretta (anfetamine e derivati, psicostimolanti, soppressori dell’appetito, efedrina e derivati):
Rischio di ipertensione. L’uso di isoflurano dovrebbe essere idealmente evitato per diversi giorni dopo l’assunzione degli ultimi simpaticomimetici ad azione indiretta.
Adrenalina, per iniezione sottocutanea o gengivale:
Rischio di gravi aritmie ventricolari come conseguenza dell’aumento della frequenza cardiaca. Dati limitati suggeriscono che l’infiltrazione sottocutanea fino a 0,25 mg (50 mL di soluzione 1:200.000) di adrenalina ad un adulto di 70 kg non induce aritmie ventricolari in assenza di ipossia miocardica coesistente.
Beta-bloccanti:
Le reazioni di compensazione cardiovascolare possono essere compromesse dai beta-bloccanti.
Antagonisti del calcio, in particolare derivati diidropiridinici:
L’isoflurano può portare a una marcata ipotensione nei pazienti trattati con antagonisti del calcio. Occorre prestare attenzione quando si usano antagonisti del calcio in concomitanza con anestetici per inalazione, compreso l’isoflurano, a causa del rischio di effetti inotropi negativi additivi.
Oppioidi, benzodiazepine ed altri medicinali sedativi:
Gli oppioidi, le benzodiazepine e altri medicinali sedativi sono associati alla depressione respiratoria e occorre prestare attenzione se somministrati in concomitanza con isoflurano.
Miorilassanti:
Tutti i miorilassanti comunemente usati sono marcatamente potenziati dall’isoflurano, l’effetto è più profondo con i medicinali non depolarizzanti. La neostigmina antagonizza l’effetto dei rilassanti non depolarizzanti, ma non ha alcun effetto sul rilassamento muscolare dato dall’isoflurano stesso.
Isoniazide:
L’uso di isoflurano e isoniazide può portare al potenziamento degli effetti epatotossici.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di isoflurano in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva, (vedere paragrafo 5.3). L’isoflurano ha effetti rilassanti sull’utero con il potenziale rischio di sanguinamento uterino. Sedaconda non deve essere utilizzato nelle donne in gravidanza se non in caso di assoluta necessità.
Allattamento
Non è noto se l’isoflurano/metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiché molti farmaci sono escreti nel latte materno, bisogna fare attenzione quando isoflurano viene somministrato a donne che allattano.
Fertilità
Non sono disponibili dati sulla fertilità nell’uomo. Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti sulla fertilità maschile o femminile, vedere paragrafo 5.3.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Questo medicinale può influenzare la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Il paziente non deve guidare o usare macchinari per almeno 24 ore dopo la sedazione con isoflurano. I cambiamenti nel comportamento e nella funzione intellettuale possono persistere fino a 6 giorni dopo l’uso dell’isoflurano come anestetico. Questo deve essere preso in considerazione quando i pazienti riprendono le normali attività quotidiane, inclusa la guida o l’uso di macchinari pesanti.
04.8 Effetti indesiderati
Sintesi del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse riscontrate durante la somministrazione di isoflurano sono in generale estensioni dose-dipendenti degli effetti farmaco-fisiologici e comprendono depressione respiratoria, ipotensione e aritmie. I potenziali effetti indesiderati gravi includono ipertermia maligna, reazioni anafilattiche e reazioni avverse al fegato (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
È stato osservato arresto cardiaco con agenti anestetici generali per inalazione, compreso l’isoflurano.
Elenchi tabulati di reazioni avverse
Le frequenze sono state classificate secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, < 1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
La tabella 1 mostra le reazioni avverse riportate dall’esperienza post-marketing della somministrazione di isoflurano per via inalatoria per l’anestesia generale. Le frequenze non possono essere stimate dai dati disponibili, pertanto le frequenze sono classificate come “non note”.
Tabella 1. Riassunto delle reazioni avverse ai farmaci più frequenti
| Classificazione per sistemi e organi | Frequenza | Reazioni avverse |
| Disturbi del sistema immunitario | Non nota Non nota | Reazioni anafilattiche1 Ipersensibilità1 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Non nota Non nota | Iperkaliemia2 Glucosio ematico aumentato |
| Disturbi psichiatrici | Non nota Non nota Non nota | Agitazione Delirio Umore alterato |
| Patologie del sistema nervoso | Non nota Non nota | Convulsioni Deterioramento mentale |
| Patologie cardiache | Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota | Aritmia Bradicardia Arresto cardiaco QT dell’elettrocardiogramma prolungato Tachicardia Torsione di punta |
| Patologie vascolari | Non nota | Ipotensione2 |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota | Broncospasmo Dispnea1 Respiro sibilante1 Depressione respiratoria2 Laringospasmo |
| Patologie gastrointestinali | Non nota Non nota Non nota | Ileo Vomito Nausea |
| Patologie epatobiliari | Non nota Non nota Non nota | Necrosi epatica2 Danno epatocellulare2 Bilirubina ematica aumentata |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Non nota Non nota Non nota | Tumefazione del viso1 Dermatite da contatto1 Eruzione cutanea1 |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Non nota Non nota | Mioglobinuria Rabdomiolisi |
| Patologie renali e urinarie | Non nota Non nota | Creatinina ematica aumentata Urea ematica diminuita |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Non nota Non nota Non nota | Ipertermia maligna2 Fastidio al torace1 Brividi |
| Esami diagnostici | Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota Non nota | Aumentata conta dei leucociti1 Aumento degli enzimi epatici2 Floruro aumentato1 Elettroencefalogramma anormale Colesterolo ematico diminuito Fosfatasi alcalina ematica diminuita Creatinfosfochinasi ematica aumentata |
1 Vedere paragrafo 4.8 Descrizione delle reazioni avverse selezionate 2 Vedere paragrafo 4.4
L’efficacia e la sicurezza di Sedaconda per la sedazione in pazienti adulti ventilati meccanicamente utilizzando il dispositivo di somministrazione Sedaconda ACD sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, controllato, aperto e multicentrico, SED001. È stata inclusa una coorte mista di pazienti chirurgici e medici che necessitavano di ventilazione meccanica e sedazione. I pazienti sono stati randomizzati a isoflurano (n=150) o propofol (n=151) come unici sedativi per un massimo di 48±6 ore o all’estubazione. La tabella 2 mostra la frequenza di segnalazione delle reazioni avverse in questo studio per i pazienti sedati con Sedaconda.
Tabella 2. Frequenza delle reazioni avverse al farmaco durante la sedazione con Sedaconda (n=150) nello studio SED001 esclusi gli eventi segnalati da singoli pazienti
| Classificazione per sistemi e organi (SOC) Termine preferito | Frequenza |
| Patologie cardiache | |
| Tachicardia | Comune |
| Tachicardia sinusale | Comune |
| Disturbi psichiatrici | |
| Delirio | Comune |
| Agitazione | Comune |
| Patologie vascolari | |
| Ipotensione | Comune |
| Esami diagnostici | |
| Creatinfosfochinasi ematica aumentata | Comune |
| Patologie gastrointestinali | |
| Nausea | Comune |
| Vomito | Comune |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | |
| Delirio post-operatorio | Comune |
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Conta dei globuli bianchi Sono stati osservati aumenti transitori della conta dei globuli bianchi anche in assenza di stress chirurgico. Ipersensibilità Sono state ricevute rare segnalazioni di ipersensibilità (inclusi dermatite da contatto, eruzione cutanea, dispnea, respiro sibilante, fastidio al torace, gonfiore del viso o reazione anafilattica), specialmente in associazione con l’esposizione professionale a lungo termine ad agenti anestetici per via inalatoria, incluso isoflurano. Queste reazioni sono state confermate da test clinici (per es. test alla metacolina). L’eziologia delle reazioni anafilattiche sperimentate durante l’esposizione all’anestetico per inalazione non è, tuttavia, chiara a causa dell’effetto confondente dell’esposizione a più farmaci concomitanti, molti dei quali sono noti per causare tali reazioni.
Fluoro inorganico sierico Livelli leggermente elevati di fluoruro inorganico sierico possono verificarsi durante e dopo la sedazione con isoflurano, a causa del basso grado di biodegradazione del medicinale. Non ci sono dati che indichino che questi livelli sierici di fluoruro inorganico osservati causino tossicità renale (media 25 micromol/L dopo 48 ore di sedazione con isoflurano in uno studio, in accordo con altri studi con esposizioni simili o più lunghe).
Popolazioni speciali
Malattia neuromuscolare L’uso di agenti anestetici per via inalatoria è stato associato a rari aumenti dei livelli sierici di potassio che hanno provocato aritmie cardiache e morte nei pazienti pediatrici durante il periodo postoperatorio. I pazienti con malattia neuromuscolare latente o conclamata, in particolare la distrofia muscolare di Duchenne, sembrano essere i più vulnerabili (vedere paragrafo 4.4).
Anziano Normalmente sono necessarie concentrazioni più basse di isoflurano per mantenere la sedazione nei pazienti anziani (vedere paragrafo 4.2).
Popolazione pediatrica L’uso di agenti anestetici per via inalatoria è stato associato a rari aumenti dei livelli sierici di potassio che hanno causato aritmie cardiache e decesso nei pazienti pediatrici durante il periodo postoperatorio, vedere paragrafo 4.4.
Per una descrizione dello studio pediatrico SED002, vedere paragrafo 5.1. La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nella popolazione pediatrica nello studio SED002 sono simili a quelle degli adulti (Tabella 2), tranne l’ipotensione (Molto comune, 20%), la bradicardia (Comune, 3%) e le allucinazioni (Comune 3%) che sono più comuni nei pazienti pediatrici. L’incidenza dell’ipotensione può essere correlata in modo dose-dipendente all’aumento dell’esposizione (concentrazioni di fine espirazione) dell’isoflurano, si verifica in genere precocemente e viene gestita con aggiustamenti della dose di isoflurano o con la gestione emodinamica con fluidi o farmaci vasoattivi.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Sovradosaggio
Concentrazioni più elevate di isoflurano possono indurre ipotensione e depressione respiratoria. Si raccomanda un attento monitoraggio della pressione sanguigna e della respirazione. In caso di grave sovradosaggio, la rimozione del Sedaconda ACD facilita l’eliminazione più rapida. Nei casi meno gravi, la pompa a siringa viene fermata fino a quando la concentrazione di isoflurano non è diminuita. Possono essere necessarie misure di supporto per correggere l’ipotensione e la depressione respiratoria risultanti da livelli di sedazione eccessivamente profondi.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Sistema nervoso, anestetici generali, idrocarburi alogenati Codice ATC: N01AB06
Meccanismo d’azione
L’isoflurano ha proprietà sedative e anestetiche. Sebbene l’esatto meccanismo dell’azione anestetica non sia completamente compreso, è generalmente accettato che gli anestetici volatili alterino la funzione neuronale modulando la trasmissione sinaptica eccitatoria e inibitoria. Si ritiene che l’azione anestetica dell’isoflurano sia mediata da molteplici meccanismi, inclusi gli effetti agonisti sui canali ionici dipendenti dai neurotrasmettitori come l’acido gamma-amino butirrico (GABA) e i recettori della glicina e gli effetti antagonisti sui recettori dell’N-metil-D-aspartato (NMDA) nel sistema nervoso centrale per produrre amnesia e sedazione. Gli anestetici volatili in generale hanno anche siti d’azione all’interno del midollo spinale che contribuiscono al rilassamento dei muscoli scheletrici e all’inibizione della segnalazione nocicettiva afferente.
Effetti farmacodinamici
Nei pazienti ventilati meccanicamente, l’isoflurano induce in modo dose-dipendente un aumento della profondità della sedazione a concentrazioni di fine espirazione comprese tra lo 0,2% e l’1,0% circa.
L’isoflurano ha una bassa solubilità (coefficiente di ripartizione sangue/gas uguale a 1,4), consentendo un rapido e prevedibile inizio e recupero dalla sedazione. Il ritorno della veglia come tempo per tornare a RASS ≥0 (calma e vigile) e il recupero cognitivo, valutato come capacità di seguire i comandi verbali, si verifica in genere tra 10 e 60 minuti dopo la fine della somministrazione di isoflurano.
La pressione sanguigna è ridotta in relazione diretta con l’aumento delle concentrazioni di isoflurano, principalmente a causa della vasodilatazione periferica, vedere paragrafo 4.4.
L’isoflurano allo 0,6% e a concentrazioni di fine espirazione più elevate induce broncodilatazione riducendo il tono della muscolatura liscia delle vie aeree nei pazienti refrattari ai β-agonisti. Il meccanismo può coinvolgere l’ossido nitrico e le prostaglandine rilasciate dall’endotelio.
Sono stati osservati effetti antiepilettici a concentrazioni di fine espirazione di circa 0,8-0,9%.
L’isoflurano ha un effetto vasodilatatore cerebrale, vedere paragrafo 4.4.
Efficacia e sicurezza clinica
Studio di efficacia clinica e sicurezza negli adulti (SED001):
L’efficacia e la sicurezza di Sedaconda per la sedazione in pazienti adulti ventilati meccanicamente utilizzando il dispositivo di somministrazione Sedaconda ACD sono state valutate in uno studio clinico randomizzato, controllato, aperto e multicentrico, SED001. È stata inclusa una coorte mista di pazienti chirurgici e medici con un punteggio medio (DS) di fisiologia acuta semplificata II (SAPS II) di 43,1 (±17,7) che richiedevano ventilazione meccanica e sedazione con un livello di RASS compreso tra –1 e
- 4. I pazienti sono stati randomizzati a isoflurano (n=150) o propofol (n=151) come unici sedativi per
un massimo di 48±6 ore o ad estubazione, a seconda di quale fosse la prima. Gli oppioidi per via endovenosa sono stati somministrati secondo necessità secondo la Behavioural Pain Scale (BPS). I pazienti ancora intubati a 48±6 ore sono stati convertiti allo standard di cura. Efficacia della sedazione in SED001 Sedaconda ha dimostrato di non essere inferiore al propofol in proporzione del tempo all’obiettivo di profondità di sedazione (RASS da -1 a -4) (differenza nelle proporzioni isoflurano rispetto alla media del propofol -0,452%, IC 95% da -2,996 a 2,093). I pazienti erano al livello desiderato di profondità di sedazione per il 9% delle volte sia per l’isoflurano che per il propofol. Il punteggio RASS medio per il giorno 1 e il giorno 2 del rispettivo trattamento era comparabile. Per i pazienti trattati con isoflurano, la velocità di pompaggio media (DS) era di 0,4 (±0,2) mL/ora per L minuto di ventilazione. Ciò ha portato ad una concentrazione media (DS) di isoflurano di fine espirazione di 0,45 (±0,2)%.
Risveglio e tempo di estubazione In SED001, il tempo mediano (IQR) per il risveglio che raggiunge RASS ≥0 (attenzione e calma) dopo la fine della sedazione a 48 ore era di 20 (10, 30) minuti nel gruppo isoflurano e 30 (11, 120) minuti nel gruppo propofol.
Il tempo all’estubazione è stato breve per la maggior parte dei pazienti in entrambi i gruppi di trattamento. I pazienti nel gruppo isoflurano avevano un tempo mediano (IQR) per l’estubazione di 30 (10, 136) minuti e i pazienti nel gruppo propofol avevano un tempo mediano (IQR) per l’estubazione di 40 (18, 125) minuti. Entro due ore, circa il 75% di tutti i pazienti è stato estubato.
Necessità di oppioidi e punteggi BPS in SED001 Più del 98% dei pazienti ha ricevuto analgesia con oppioidi durante la sedazione in studio e la maggioranza ha ricevuto sufentanil. I requisiti di oppioidi erano significativamente inferiori per il gruppo isoflurano rispetto al gruppo propofol per il periodo di sedazione complessivo, p=0,004. I punteggi medi BPS sono rimasti bassi ed erano comparabili tra i due bracci di trattamento con una mediana di 3,1 in ciascun gruppo.
Studio di efficacia clinica e sicurezza in pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 17 anni (SED002):
L’efficacia e la sicurezza di Sedaconda per la sedazione di pazienti pediatrici di età compresa tra i 3 e i 17 anni, in ventilazione meccanica ,che utilizzano il dispositivo di somministrazione Sedaconda ACD (in pazienti con volumi correnti da 30 a 200 mL collegato al lato inspiratorio del ventilatore) sono state valutate in uno studio clinico multicentrico, randomizzato, controllato, in aperto, con valutatore in cieco, SED002. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 alla sedazione con Sedaconda (n=61) o midazolam (n=33) per un minimo previsto di 12 ore fino a 48±6 ore. Le infusioni continue di oppioidi sono state consentite per tutto il periodo di trattamento dello studio e potevano essere regolate in base alle esigenze cliniche. A ciascun paziente è stata prescritta una profondità di sedazione target basata sui punteggi COMFORT-B da 17 a 22 (sedazione “leggera”), da 11 a 16 (“moderata”) o da 6 a 10 (“profonda”). La valutazione della profondità di sedazione è stata eseguita da un valutatore in cieco rispetto al trattamento dello studio e alla profondità target prescritta. In caso di sedazione inadeguata, erano consentite dosi di bolo supplementari di propofol o ketamina.
Efficacia della sedazione nello studio SED002 L’endpoint primario era la percentuale di tempo di adeguata sedazione mantenuta, in assenza di sedazione supplementare , entro l’intervallo COMFORT-B prescritto, per un minimo previsto di 12 ore (fino a 48 ± 6 ore). Nel full analysis dataset (n=92), Sedaconda non è stato inferiore al midazolam per quanto riguarda la percentuale di tempo di raggiungimento della profondità di sedazione target (differenza nelle proporzioni isoflurano/midazolam media 6,6%, 95 % CI -9,0-22,1). I pazienti hanno raggiunto la profondità di sedazione target durante una media del 68,9% e del 62,4% del tempo per isoflurano e midazolam, rispettivamente.
Per i pazienti trattati con isoflurano con il posizionamento standard dell’ACD Sedaconda, la velocità di somministrazione mediana (IQR) è stata di 0,34 (0,21, 1,41) mL/ora per L minuto di ventilazione, mentre per i pazienti trattati con isoflurano con il posizionamento alternativo dell’ACD Sedaconda sul lato inspiratorio, la velocità di somministrazione mediana (IQR) è stata di 1,46 (0,89, 2,0) mL/ora per L minuto di ventilazione. Queste velocità di somministrazione hanno reso una concentrazione media (SD) di isoflurano a fine espirazione dello 0,35% (±0,15) e dello 0,49% (±0,20) per i pazienti a cui è stata prescritta una sedazione leggera/moderata e profonda, rispettivamente.
Bisogno di oppioidi Il bisogno di oppioidi è stato inferiore nel gruppo isoflurano (p=0,004). La dose media di oppioidi, convertita in equivalenti endovenosi di fentanil, è stata di 2,1 (95 % CI 1,3, 2,9) contro 4,6 (95 % CI 3,5, 5,6) µg/kg/h nel gruppo isoflurano e midazolam, rispettivamente.
Sedazione supplementare Il numero medio (SD) di dosi in bolo di sedazione supplementare richieste è stato di 1,4 (3,1) vs. 2,1 (3,9) nel gruppo isoflurano e midazolam, rispettivamente.
Sviluppo della tolleranza Sulla base delle dosi di isoflurano e oppioidirichieste nel tempo , non è stato rilevato alcuno sviluppo di tolleranza a breve termine durante la sedazione con isoflurano fino a 48 ore.
Tempo di estubazione Il tempo mediano (IQR) all’estubazione dopo la fine della sedazione in studio è stato significativamente più breve nel gruppo isoflurano rispetto al gruppo midazolam, rispettivamente 0,75 (0,25, 1,50) contro 1,09 (0,49, 5,50) ore (p=0,0107).
Agenti simpaticomimetici concomitanti e incidenza di aritmia ventricolare negli studi SED001 e SED002:
Nello studio SED001 su pazienti adulti, in cui più dell’80% dei pazienti di entrambi i gruppi ha ricevuto noradrenalina, si è verificata un’aritmia ventricolare in 1 dei 150 pazienti sedati con isoflurano. Nello studio SED002 su pazienti pediatrici di età compresa tra 3 e 17 anni, in cui al 57% dei pazienti sedati con isoflurano è stata somministrata noradrenalina e al 21% adrenalina, non si è verificato alcun caso di aritmia ventricolare tra i 61 pazienti sedati con isoflurano. Vedere paragrafo 4.5.
Popolazione pediatrica di età inferiore ai 3 anni
Non ci sono dati da studi controllati sull’efficacia o sicurezza pediatrica nei bambini di età inferiore ai 3 anni, ma l’isoflurano è stato usato come sedativo nei bambini. L’esperienza in diversi piccoli studi ha riportato dosi per la sedazione in modo simile agli studi negli adulti, tra lo 0,3 e lo 0,9% di concentrazione di isoflurano di fine espirazione.
In diversi studi è stata osservata una disfunzione neurologica reversibile, principalmente nei bambini molto piccoli, quando sedati con isoflurano per più di 24 ore. La disfunzione neurologica generalmente non è stata osservata con la sedazione con isoflurano per 12 ore o meno. I sintomi neurologici riportati erano atassia, agitazione, movimenti senza scopo, allucinazioni e confusione che duravano fino a 72 ore.
Vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
In genere, l’assorbimento di agenti anestetici volatili dipende dalla loro solubilità, dalla gittata cardiaca del paziente e dalle pressioni parziali da alveolare a venosa. L’assorbimento alveolare è rapido dopo l’inalazione di isoflurano.
Distribuzione
L’isoflurano è altamente lipofilo e attraversa rapidamente le membrane biologiche. Il coefficiente sangue/gas è 1,4 e il coefficiente cervello/sangue 1,6. Dopo un rapido assorbimento alveolare per inalazione, l’isoflurano ematico raggiunge vari organi, dove il cervello è il principale organo bersaglio. Biotrasformazione
L’isoflurano subisce una biotrasformazione minima nell’uomo. Meno dello 0,2% dell’isoflurano assorbito viene recuperato come metaboliti urinari inattivi. Il metabolismo è mediato dal CYP2E1 e inizia con l’ossidazione, che porta all’acido trifluoroacetico (TFA) e al difluorometanolo. Il difluorometanolo viene ulteriormente metabolizzato in ione fluoruro. Il livello sierico medio di fluoruro inorganico nei pazienti trattati con isoflurano per la sedazione fino a 48 ore è compreso tra 20 e 25 micromol/L. Non sono stati riportati segni di danno renale dopo la somministrazione di isoflurano.
Eliminazione
L’eliminazione dell’isoflurano avviene quasi esclusivamente in forma immodificata attraverso le vie aeree. In media il 95% dell’isoflurano viene eliminato attraverso questa via.
Compromissione renale
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con compromissione renale. Tuttavia, poiché l’escrezione renale di isoflurano è minima, non si prevedono effetti sull’esposizione all’isoflurano nei pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi di farmacocinetica in pazienti con compromissione epatica. Tuttavia, poiché il metabolismo dell’isoflurano è minimo, non sono previsti effetti sull’esposizione all’isoflurano nei pazienti con funzionalità epatica compromessa (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Studi pubblicati su animali (compresi i primati) a dosi che provocano un’anestesia da leggera a moderata dimostrano che l’uso di agenti anestetici durante il periodo di rapida crescita del cervello o sinaptogenesi provoca la perdita di cellule nel cervello in via di sviluppo che può essere associata a carenze cognitive prolungate. Il significato clinico di questi risultati non clinici non è noto.
Gli effetti sulla fertilità sono stati esaminati in ratti maschi e femmine esposti a concentrazioni anestetiche di isoflurano prima dell’accoppiamento. L’isoflurano non ha avuto effetti sulla fertilità maschile o femminile. Studi su topi femmina esposti all’isoflurano prima e durante la gravidanza e topi maschi esposti all’isoflurano durante la spermatogenesi e durante l’accoppiamento non hanno mostrato effetti riproduttivi avversi.
Negli studi condotti sui ratti in seguito all’esposizione continua a 48 ore di isoflurano e all’esposizione ripetuta per 6 ore al giorno per 28 giorni, sono stati osservati vari gradi di alterazioni istologiche dei testicoli, con chiari segni di guarigione nei ratti a cui è stato concesso un periodo di recupero di 14 giorni senza esposizione, dopo l’esposizione all’isoflurano. Nei cani non sono state osservate alterazioni istologiche dei testicoli né dopo 48 ore di esposizione continua all’isoflurano né dopo esposizioni ripetute per 4 ore al giorno per 28 giorni.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Non presenti.
06.2 Incompatibilità
Nessuna incompatibilità nota.
06.3 Periodo di validità
5 anni
Dopo aver collegato l’adattatore di riempimento Sedaconda: 14 giorni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 30 °C. Conservare il flacone nell’imballaggio esterno per proteggerlo dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flacone in vetro ambrato di tipo III da 100 ml o 250 ml con tappo a vite nero e cono in polietilene.
Confezioni:
6 x 100 ml 6 x 250 ml
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
L’adattatore di riempimento Sedaconda
Rimuovere il tappo dal flacone Sedaconda e collegare l’adattatore di riempimento Sedaconda come mostrato nelle istruzioni di installazione, che vengono fornite insieme all’adattatore di riempimento. Una volta fissato al flacone, l’adattatore di riempimento e il tappo antipolvere in dotazione sostituiscono il tappo. Posizionare il cappuccio antipolvere dell’adattatore sull’adattatore tra un utilizzo e l’altro.
Sistema di ventilazione e ambiente di lavoro
Devono essere prese precauzioni per evitare fuoriuscite e inquinamento della stanza durante il trattamento con Sedaconda. Tali precauzioni includono un’adeguata ventilazione generale nella stanza di terapia intensiva, l’uso di un sistema di lavaggio ben progettato, pratiche di lavoro per ridurre al minimo le perdite e le fuoriuscite mentre Sedaconda è in uso e la manutenzione ordinaria delle apparecchiature per ridurre al minimo le perdite. Tali precauzioni si sono dimostrate efficaci nel mantenere l’esposizione professionale a un livello basso.
Smaltimento
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Sedana Medical AB Svärdvägen 3A SE-182 33 Danderyd Svezia
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC 050035017 – “100% V/V VAPORE PER INALAZIONE, LIQUIDO” 6 FLACONI IN VETRO DA 100 ML AIC 050035029 – “100% V/V VAPORE PER INALAZIONE, LIQUIDO” 6 FLACONI IN VETRO DA 250 ML
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 05.02.2023
