Estrodose: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Trattamento della sindrome climaterica da menopausa spontanea o indotta (sintomi da deficit estrogenico quali vampate di calore, sudorazione notturna, fenomeni involutivi del tratto urogenitale).

Prevenzione dell’osteoporosi in donne in postmenopausa, ad alto rischio di future fratture, che presentano intolleranze o controindicazioni specifiche ad altri farmaci autorizzati per prevenzione dell’osteoporosi.

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Estrodose 0,75 mg gel può essere usato per trattamenti sia continui che ciclici.

Ogni pressione della valvola a dosaggio eroga 1,25 g di gel, ovvero 0,75 mg di estradiolo.

La posologia giornaliera consigliata è pari a due pressioni (2,50 g di gel, ovvero 1,50 mg di estradiolo).

La posologia potrà eventualmente essere riadattata dopo 2 o 3 cicli di trattamento, in base alla sintomatologia clinica.

Per l’inizio ed il proseguimento del trattamento dei sintomi post menopausali deve essere usata la più bassa dose efficace e per il periodo di tempo più breve possibile.

La TOS deve essere continuata solo fino a quando il beneficio ottenuto nell’alleviare gravi sintomi sia superiore al rischio.

Nelle pazienti con utero intatto si raccomanda di associare un progestinico almeno per 12 giorni del ciclo.

Alla fine di ciascun ciclo di trattamento può comparire un’emorragia da sospensione.

L’aggiunta di un progestinico durante la somministrazione dell’estrogeno riduce il rischio di iperplasia e carcinoma dell’endometrio, che sono stati associati con l’uso dei soli estrogeni.

A meno che non ci sia una precedente diagnosi di endometriosi, l’aggiunta di un progestinico non è raccomandata in donne senza utero (vedere"Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso").

Per la maggior parte delle donne in post-menopausa, che non siano già state sottoposte ad una TOS, la terapia può essere iniziata in qualsiasi momento. Tuttavia, in presenza di un ciclo mestruale regolare è opportuno iniziare il trattamento il primo giorno dell’emorragia.

Per donne che provengono da un’altra TOS continuata combinata, il trattamento può essere iniziato in qualsiasi giorno. Le donne che provengono da una TOS di tipo sequenziale possono iniziare il trattamento il giorno seguente il completamento del ciclo precedente.

Modo di somministrazione

L’applicazione del gel andrà effettuata dalla paziente stessa sulla cute pulita, preferibilmente dopo la detersione, indifferentemente al mattino o alla sera, su addome, cosce, braccia, regione lombare, ecc. ad eccezione del seno. Il gel non deve essere applicato sulle mucose, o sulla cute irritata.

Il massaggio è inutile e si consiglia piuttosto di lasciar asciugare il gel per circa 2 minuti prima di rivestirsi. Il gel non macchia. Lavare le mani dopo l’applicazione.

Come utilizzare il flacone: togliere il cappuccio – tenere in una mano il flacone e posizionare l’altra mano sotto l’erogatore – premere a fondo sulla valvola dosatrice e raccogliere la dose di gel nell’altra mano.

Ogni volta che si inizia un nuovo flacone, può essere necessario attivare la valvola dosatrice premendo 1-2 volte. Si raccomanda di non utilizzare la prima dose rilasciata perché potrebbe essere nella quantità non esatta. Dopo 64 dosi, la quantità di gel rilasciata potrebbe essere inferiore. Si raccomanda di utilizzare un nuovo flacone. Dopo ogni utilizzo, ricordarsi di chiudere la valvola dosatrice, sia con il piccolo tappo di protezione, che è stato staccato durante il primo utilizzo, sia con il cappuccio.

Dimenticanza di un’applicazione:

se viene dimenticata un’applicazione, questa deve essere effettuata entro 12 ore dall’orario consueto; nel caso fossero passate più di 12 ore, è opportuno non effettuare l’applicazione prevista ed effettuarla il giorno seguente all’ora usuale.

La dimenticanza di una o più applicazioni di Estrodose può aumentare la probabilità che si verifichi un sanguinamento da rottura o uno spotting.

04.3 Controindicazioni

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– Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato;

– Tumori maligni estrogeno-dipendenti (es. carcinoma dell’endometrio) sospetti o accertati;

– Sanguinamento genitale non diagnosticato;

– Iperplasia endometriale non trattata;

– Tromboembolismo venoso pregresso idiopatico o in atto (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare);

– Malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (es. angina pectoris, infarto del miocardio);

– Epatopatia acuta o storia di epatopatia, finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma;

– Ipersensibilità nota al principo attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti;

– Porfiria;

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Per il trattamento dei sintomi della post menopausa, la terapia ormonale sostitutiva deve essere iniziata solo se i sintomi sono tali da influire negativamente sulla qualità della vita. In tutti i casi, un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici deve essere intrapresa almeno su base annuale e la terapia ormonale sostitutiva deve essere continuata solo fino a quando i benefici superino i rischi.

La TOS è stata associata ad un aumentato rischio di alcuni tipi di cancro e di patologie cardiovascolari.

La TOS non deve essere cominciata o continuata per prevenire la patologia coronarica cardiaca.

Esame medico e controlli successivi

Prima di iniziare o riprendere una TOS devono essere eseguite da parte del medico un’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso. Durante il trattamento, sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne dovrebbero essere consigliate di riferire al proprio medico ogni cambiamento nel loro seno (vedere di seguito il paragrafo "Tumore al seno"). Indagini cliniche, inclusa la mammografia devono essere eseguite, in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso. Una attenta valutazione dei rischi e benefici deve essere eseguita periodicamente.

Condizioni che richiedono un particolare controllo

Nel caso in cui una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita strettamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi, durante il trattamento con Estrodose:

• Leiomioma (fibroidi uterini) o endometriosi

• Anamnesi o fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito)

• Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. eredità di primo grado per carcinoma mammario)

• Noduli al seno o mastopatia fibrocistica

• Ipertensione

• Epatopatie (es. adenoma epatico)

• Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare

• Colelitiasi

• Emicrania o cefalea grave

• Lupus eritematoso sistemico

• Anamnesi d’iperplasia endometriale (vedere di seguito)

• Epilessia

• Asma bronchiale

• Otosclerosi

• Sclerosi Multipla

• Prurito insistente durante precedenti gravidanze

• Insufficienza renale o cardiaca

Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento:

Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi:

• Ittero o deterioramento della funzione epatica

• Aumento significativo della pressione arteriosa

• Insorgenza di cefalea di tipo emicranico

• Gravidanza

Iperplasia endometriale

• Il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi (vedere paragrafo 4.8). L’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni per ciclo, in donne non isterectomizzate, riduce significativamente tale rischio.

• Sanguinamenti da rottura o spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere investigate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.

L’iperplasia adenomatosa atipica dell’endometrio deve essere trattata prima di avviare la terapia estrogenica.

Una stimolazione estrogenica non bilanciata può portare alla trasformazione premaligna o maligna di foci residui di endometriosi. L’aggiunta di progestinici alla TOS con soli estrogeni è pertanto raccomandata nelle donne sottoposte ad isterectomia per endometriosi, specialmente in caso di endometriosi residua.

Tumore al seno

Uno studio clinico randomizzato placebo-controllato, il Women’s Health Initiative Study (WHI) e studi epidemiologici, incluso lo studio Million Women Study (MWS) hanno riportato un rischio aumentato di carcinoma mammario in donne che hanno assunto per diversi anni, estrogeni, combinazioni estro-progestiniche o tibolone per la terapia ormonale sostitutiva (vedere il paragrafo 4.8 "Effetti indesiderati").

Per tutti i tipi di TOS un aumento del rischio diviene evidente entro pochi anni d’utilizzo ed aumenta con la durata dell’assunzione della TOS, ma torna ai valori di base entro pochi anni (al massimo 5) dall’interruzione del trattamento.

Nello studio MWS, il rischio relativo di carcinoma mammario con gli estrogeni naturali coniugati o con l’estradiolo era superiore quando veniva aggiunto un progestinico, sia in regime sequenziale sia in regime continuo ed indipendentemente dal progestinico utilizzato. Non ci sono prove sulla differenza di rischio per le diverse vie di somministrazione.

Nello studio WHI, la somministrazione continua combinata di estrogeni coniugati naturali e medrossiprogesterone acetato (CEE+MPA) era associata a carcinomi mammari di dimensioni leggermente maggiori e che più frequentemente presentavano metastasi locali linfonodali rispetto al placebo.

La TOS, specialmente il trattamento combinato estro-progestinico, aumenta la densità delle immagini mammografiche, il che potrebbe influire negativamente sulla rilevazione radiologica del carcinoma mammario.

Tromboembolismo venoso

La TOS è associata con un maggior rischio relativo di sviluppare tromboembolismo venoso, cioè trombosi venosa profonda od embolia polmonare.

Uno studio clinico randomizzato controllato ed alcuni studi epidemiologici evidenziano, in donne sottoposte a TOS, un aumento del rischio di 2-3 volte rispetto alle donne non utilizzatrici di TOS. In quest’ ultime si stima che il numero di casi di tromboembolismo venoso che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 casi per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 8 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che in donne sane che facciano uso di TOS per 5 anni il numero di casi addizionali di tromboembolismo venoso su un periodo di 5 anni sia di 2-6 casi (miglior stima=4) per 1000 donne di età 50-59 anni e 5-15 casi (miglior stima=9) per 1000 donne di età 60-69 anni. Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di TOS che negli anni successivi.

Fattori di rischio di tromboembolismo venoso generalmente riconosciuti includono: una storia familiare o personale, l’obesità grave (BMI> 30) e il lupus eritematoso sistemico. Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso.

Pazienti con una storia di tromboembolismo venoso o stati trombofilici accertati hanno un maggior rischio di tromboembolismo venoso. La TOS può aumentare questo rischio. Una storia personale o una storia familiare fortemente positiva di tromboembolismo o di aborto spontaneo ricorrenti dovrebbe essere indagata al fine di escludere una predisposizione alla trombosi. Finché non sia stata effettuata una valutazione completa dei fattori trombofilici, o iniziato un trattamento anticoagulante, l’uso di TOS in tali pazienti deve essere considerato come controindicato. Le donne già in trattamento con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS.

Il rischio di tromboembolismo venoso può essere temporaneamente aumentato in caso di prolungata immobilizzazione, traumi o chirurgia maggiore. Come in tutti i pazienti operati, si deve porre una scrupolosa attenzione alle misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio. Quando si prevede un’ immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, particolarmente di chirurgia addominale o di chirurgia ortopedica degli arti inferiori, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea della TOS se possibile 4-6 settimane prima dell’intervento. La TOS non dovrebbe riprendere se non dopo la completa mobilizzazione della donna.

Se si sviluppa una tromboembolia venosa dopo l’inizio della terapia, il farmaco dovrebbe essere sospeso. Le pazienti dovrebbero essere avvertite di mettersi in contatto con il proprio medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).

Patologia cardiaca coronarica

Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcun beneficio cardiovascolare con l’uso di estrogeni coniugati combinati con medrossiprogesterone acetato (MPA). Studi clinici di grandi dimensioni (WHI e HERS – Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) hanno mostrato un possibile aumento del rischio di morbilità cardiovascolare nel primo anno di terapia e nessun beneficio successivamente. Per altri tipi di TOS. ci sono solo dati limitati relativi a studi clinici randomizzati controllati riguardanti gli effetti su morbilità e mortalità cardiovascolare. E’ pertanto da accertare se questi dati si possano estendere anche a TOS con altri prodotti.

Ictus

Uno studio clinico randomizzato controllato di grandi dimensioni (WHI-trial) mostra come risultato secondario, un aumentato rischio di ictus in donne sane durante trattamento con estrogeni coniugati combinati con MPA. Per le donne che non assumono TOS si stima che il numero di casi di ictus che si verificheranno in un periodo di 5 anni sia di circa 3 casi per 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni, e di 11 per 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che per donne che facciano uso di estrogeni coniugati e MPA per 5 anni il numero di casi addizionali sia di 0-3 casi (miglior stima=1) per 1000 donne di 50-59 anni e 1-9 casi (miglior stima=4) per 1000 donne di 60-69 anni. Non sappiamo se tale aumento di rischio si estenda anche a TOS con altri prodotti.

Carcinoma ovarico

In alcuni studi epidemiologici una TOS di lunga durata (almeno 5-10 anni) con soli estrogeni in donne isterectomizzate risulta associata ad un aumentato rischio di carcinoma ovarico. Non è certo se una TOS di lunga durata con prodotti combinati conferisca un rischio diverso da quello presente con estrogeni da soli.

Altre condizioni

• Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica, e pertanto, pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente valutati. Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservati poiché ci si aspetta che i livelli circolanti di principio attivo siano aumentati.

• Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite strettamente durante terapia estrogenica o TOS poiché, in questa condizione sono stati riportati casi di importanti aumenti di trigliceridi plasmatici, e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.

• Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l’ormone tiroideo con conseguente aumento dei livelli di ormone tiroideo totale circolante, misurato mediante PBI, T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA). La captazione di T3 è ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T4 e T3 non sono modificate. Altre proteine leganti come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) possono essere aumentate, e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina).

• Non ci sono prove conclusive di miglioramento della funzione cognitiva. Ci sono alcune prove, emerse dallo studio WHI, di un aumentato rischio di probabile demenza in donne che iniziano il trattamento combinato con estrogeni coniugati naturali e medrossiprogesterone acetato dopo i 65 anni di età. Non è noto se tali risultati siano applicabili anche a donne più giovani in post menopausa o ad altri prodotti per la TOS.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Il metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici) può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli anti-infettivi (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Il ritonavir e il nelfinavir, nonostante siano noti come forti inibitori, mostrano, al contrario, proprietà inducenti quando usati in concomitanza con ormoni steroidei. Preparati a base di erbe come l’Hypericum Perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni e progestinici.

Un aumentato metabolismo di estrogeni e progestinici può determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo dei sanguinamento uterini.

I preparati transdermici, evitando l’effetto di primo passaggio epatico, sono meno influenzati dagli induttori enzimatici rispetto ai preparati orali.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Estrodose 0,75 mg gel non è indicato in gravidanza. In caso di gravidanza durante il trattamento con Estrodose 0,75 mg gel, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici disponibili indicano che l’esposizione accidentale del feto agli estrogeni non determina effetti teratogeni o fetotossici.

Allattamento

Estrodose 0,75 mg gel non è indicato durante l’allattamento.

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Gli estrogeni, incluso Estrodose 0,75 mg gel, non influiscono sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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Gli effetti indesiderati sono generalmente lievi e solo raramente richiedono l’interruzione del trattamento. Se essi compaiono, ciò avviene di solito durante i primi mesi di trattamento.

In seguito a trattamento estrogenico sono stati osservati: tensione mammaria, cefalea, edema, aumento del peso corporeo, sanguinamento vaginale inatteso o spotting, persistenza delle vampate di calore, secchezza vaginale, irritazione oculare da lenti a contatto, irritabilità, pesantezza agli arti inferiori, aumento di secrezione della cervice uterina, peggioramento di uno stato epilettico, cloasma o melasma, eventualmente persistente.

In seguito a trattamento estrogenico sono stati osservati raramente: emicrania, variazioni della libido e dell’umore, disturbi gastrointestinali (ad esempio nausea, vomito, dolori crampiformi allo stomaco, flatulenza), ipertensione, alterazioni della funzionalità epatica e biliare.

La maggior parte degli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati essenzialmente osservati, anche se molto raramente, con estrogeni sintetici e nella somministrazione orale. Tuttavia, a scopo cautelativo, è consigliabile interrompere il trattamento in caso si manifesti uno dei seguenti fenomeni:

– disturbi cardiovascolari e tromboembolici;

– ittero colestatico;

– mastopatia benigna, tumore uterino (ad esempio: aumento di volume di un fibroma);

– adenoma epatico: può causare emorragie intra-addominali;

– galattorea: la cui comparsa deve dar seguito ad un esame per la ricerca di eventuale adenoma ipofisiario.

Altri effetti indesiderati sono stati riportati in associazione con estroprogestinici:

• Neoplasie estrogeno dipendenti benigne e maligne, es. carcinoma mammario*, carcinoma endometriale**

• Tromboembolismo venoso (es. trombosi venosa profonda degli arti inferiori e pelvica, embolia polmonare) più frequente tra donne che fanno uso di una TOS rispetto a coloro che non lo fanno. Per ulteriori informazioni, vedere sezione 4.3 – Controindicazioni e 4.4 – Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso.

• Infarto miocardico ed ictus

• Colecistopatie

• Disordini della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare.

• Probabile demenza

*Carcinoma mammario

In accordo ai risultati di un ampio numero di studi epidemiologici e di uno studio randomizzato placebo-controllato, the Women Health Iniziative (WHI), il rischio complessivo di cancro mammario aumenta con l’aumento della durata della TOS nelle donne in trattamento o che l’hanno utilizzata di recente.

Per la terapia ormonale sostitutiva con soli estrogeni, la stima del rischio relativo (RR) risultante da una rianalisi dei dati originali derivanti da 51 studi epidemiologici (nei quali più dell’80% della TOS utilizzata era con soli estrogeni) e dai dati del Million Women Study (MWS) è rispettivamente pari a 1,35 (95% CI 1,21-1,49) e 1,30 (95% CI 1,21-1,40).

Per la terapia ormonale sostitutiva combinata con estrogeni e progestinici, diversi studi epidemiologici hanno riportato un rischio complessivo superiore di cancro mammario rispetto agli estrogeni da soli.

Lo studio MWS ha riportato che, rispetto alle donne che non hanno mai utilizzato TOS, l’utilizzo di vari tipi di terapie ormonali sostitutive combinate estrogeno-progestiniche è stato associato ad un più alto rischio di carcinoma mammario (RR=2,00, 95% CI 1,88-2,12) rispetto all’uso di estrogeni da soli (RR= 1,30, 95% CI 1,21-1,40) o all’uso di tibolone (RR= 1,45, 95% CI 1,25-1,68).

Lo studio WHI ha riportato, rispetto al placebo, un rischio stimato di 1,24 (95% CI 1,01-1,54) dopo 5,6 anni di utilizzo di TOS combinata estrogeno-progestinica (Estrogeni coniugati naturali + medrossiprogesterone acetato) in tutte le utilizzatrici.

I rischi assoluti calcolati dagli studi clinici MWS e WHI sono riportati di seguito:

Lo studio MWS ha stimato, dall’incidenza media nota conosciuta di carcinoma mammario nei paesi sviluppati che:

per donne che non utilizzano TOS, ci si aspetta una diagnosi di cancro mammario in 32 donne ogni 1000 tra i 50 ed i 64 anni di età.

per 1000 donne che utilizzano TOS o la hanno utilizzata recentemente, il numero di casi addizionali durante il corrispondente periodo sarà:

Per le utilizzatrici di terapia sostitutiva con solo estrogeni

– tra 0 e 3 (miglior stima=1,5) per 5 anni di utilizzo

– tra 3 e 7 (miglior stima=5) per 10 anni di utilizzo

Per le utilizzatrici di terapia sostitutiva combinata estrogeno-progestinica

– tra 5 e 7 (miglior stima=6) per 5 anni di utilizzo

– tra 18 e 20 (miglior stima=19) per 10 anni di utilizzo

Lo studio WHI ha stimato che dopo 5.6 anni di follow-up di donne di età compresa tra 50 e 79 anni, 8 casi addizionali di carcinoma mammario invasivo dovrebbero essere dovuti alla TOS combinata estrogeno-progestinica (Estrogeni coniugati naturali+medrossiprogesterone acetato) per 10.000 anni donna.

In accordo ai calcoli derivanti dai dati clinici, si stima che:

Per 1000 donne nel gruppo placebo, circa 16 casi di carcinoma mammario invasivo dovrebbero essere diagnosticati in 5 anni.

Per 1000 donne che utilizzano la TOS combinata estrogeno-progestinica (estrogeni coniugati naturali+medrossiprogesterone acetato) il numero di casi addizionali dovrebbe essere tra 0 e 9 (miglior stima=4) per 5 anni di utilizzo.

Il numero di casi addizionali di carcinoma mammario in donne che utilizzano la TOS è in linea di massima simile per le donne che iniziano la TOS indipendentemente dall’età di inizio (tra 45 e 65 anni di età) (vedere paragrafo 4.4).

**Carcinoma endometriale:

In donne con utero intatto, il rischio di iperplasia endometriale e carcinoma endometriale aumenta con l’aumento della durata dell’utilizzo di soli estrogeni. In accordo ai dati derivanti dagli studi epidemiologici, la miglior stima del rischio è che per le donne che non utilizzano la TOS, ci si aspetta di avere una diagnosi di carcinoma endometriale, tra i 50 ed i 65 anni di età, in circa 5 donne ogni 1000. In funzione della durata del trattamento e della dose di estrogeni, l’aumento di rischio di carcinoma endometriale riportato tra le utilizzatrici di soli estrogeni varia da due a 12 volte di più rispetto alle non utilizzatrici. L’aggiunta del progestinico alla terapia con soli estrogeni riduce notevolmente questo aumento del rischio.

04.9 Sovradosaggio

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Gli effetti da sovradosaggio sono generalmente: tensione del seno, gonfiore addominale e pelvico, ansia, irritabilità (vedere paragrafo 4.8). Questi sintomi scompaiono con l’interruzione del trattamento o con la riduzione del dosaggio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: ormoni sessuali e modulatori del sistema genitale – estrogeni naturali e semisintetici, non associati. Codice ATC: G03CA03.

Il principio attivo, il 17-β estradiolo sintetico, è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. Rimpiazza la perdita di produzione estrogenica nelle donne in menopausa ed allevia i sintomi menopausali. Gli estrogeni prevengono la perdita di tessuto osseo che segue la menopausa e l’ovariectomia.

Informazioni fornite dagli studi clinici

§ Sollievo dei sintomi di deficienza estrogenica e profilo di sanguinamento

Somministrazione ciclica e sequenziale

Sollievo dei sintomi menopausali è stato ottenuto durante le prime settimane di trattamento.

§ Prevenzione dell’osteoporosi

La deficienza estrogenica nella menopausa è associata con un aumentato ricambio osseo ed un declino della massa ossea. Pertanto, se possibile, il trattamento della prevenzione dell’osteoporosi dovrebbe iniziare il più presto possibile dopo l’insorgenza della menopausa nelle donne con aumentato rischio di fratture osteoporotiche. L’effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. La protezione sembra essere efficace per tutta la durata del trattamento.

Negli studi condotti con Estrodose alla posologia di 2,5 g di gel (1.5 mg di estradiolo) dopo 2 anni di trattamento l’aumento della densità minerale ossea (BMD) nella spina lombare, in base alle tecnica di misurazione utilizzata, variava da +2.1 ± 1.1% a +5.6 ± 2.9%. La percentuale di donne che mantenevano o aumentavano i livelli di BMD nella zona lombare durante il trattamento era del 86%.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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L’assorbimento percutaneo corrisponde a circa il 10% della dose applicata; una quantità di gel pari a 2 pressioni della valvola dosatrice (2,5 g di gel) corrispondono ad un assorbimento di 150 mcg di estradiolo.

Si verifica un accumulo transitorio a livello dello strato corneo dell’epidermide.

La diffusione sistemica è lenta e avviene per mezzo del sistema vascolare dermico.

La concentrazione plasmatica di 17-β estradiolo ottenuta nelle donne in menopausa con una quantità di gel pari a due pressioni della valvola dosatrice (2,5 g di gel) al giorno è in media di 80 pg/ml, con un rapporto estrone-estradiolo simile a quello delle donne in età feconda.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Non ci sono informazioni, derivanti dai dati preclinici, di rilevante importanza per il medico, rispetto a quanto già riportato nelle altre sezioni del Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.