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Fludarabina Hos

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Fludarabina Hos: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)

 

01.0 Denominazione del medicinale

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FLUDARABINA HOSPIRA 50 MG POLVERE PER SOLUZIONE INIETTABILE O INFUSIONE

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni flaconcino contiene 50 mg di fludarabina fosfato.

1 ml di soluzione ricostituita contiene 25 mg di fludarabina fosfato.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere la sezione 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per soluzione iniettabile o per infusione

Un agglomerato bianco

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trattamento della leucemia linfatica cronica della linea B (CLL) in pazienti con sufficiente riserva midollare.

Il trattamento di prima linea con Fludarabina Hospira deve essere iniziato solo in pazienti con malattia in stadio avanzato, stadio III/IV di Rai (Stadio C di Binet), oppure stadio I/II di Rai (stadio A/B di Binet) se il paziente ha sintomi correlati alla malattia o evidenti segni di progressione della malattia.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Fludarabina Hospira deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico qualificato con esperienza nell’uso di farmaci antitumorali.

Trattamento endovenoso

Fludarabina Hospira deve essere somministrato esclusivamente per via endovenosa.

Non sono mai stati segnalati casi nei quali la somministrazione paravenosa abbia determinato gravi reazioni avverse locali. Tuttavia, la somministrazione accidentale al di fuori della vena deve essere evitata.

Adulti

La dose raccomandata di fludarabina fosfato è 25 mg/m² di superficie corporea al giomo somministrata, per via endovenosa, per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni.

Ogni flaconcino deve essere ricostituito con 2 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Ogni ml della soluzione preparata conterrà 25 mg di fludarabina fosfato.

La dose richiesta (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) viene raccolta con una siringa. In caso di iniezione endovenosa in bolo, la suddetta dose deve essere ulteriormente diluita in 10 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9%. In alternativa, la dose richiesta, raccolta nella siringa, può essere ulteriormente diluita in 100 ml di soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) e infusa in circa 30 minuti (consultare anche la sezione 6.6).

La durata ottimale del trattamento non è stata ancora stabilita. La durata del trattamento dipende dal suo successo e dalla tollerabilità del farmaco.

Viene raccomandata la somministrazione di Fludarabina Hospira sino al raggiungimento della risposta (remissione completa o parziale, generalmente 6 cicli) e poi il trattamento dovrà essere sospeso.

Compromissione epatica

Non vi sono dati disponibili riguardo l’utilizzo di Fludarabina Hospira in pazienti con compromissione epatica. In questo gruppo di pazienti, Fludarabina Hospira deve essere impiegato con cautela e somministrato solo se l’atteso beneficio supera ogni potenziale rischio.

Compromissione renale

La clearance totale corporea del principale metabolita plasmatico, la fludarabina (2-F-ara-A), mostra una correlazione con la clearance della creatinina, quindi per l’eliminazione del composto la via renale è importante. I pazienti con ridotta funzionalità renale hanno mostrato una maggiore concentrazione corporea totale (AUC di 2F-ara-A). Nei pazienti con funzionalità renale compromessa (clearance della creatinina inferiore a 70 ml/min) sono disponibili dati clinici limitati. Quindi qualora si sospetti un’insufficienza renale oppure nei pazienti di età superiore ai 70 anni, è opportuno controllare la clearance della creatinina. Qualora la clearance della creatinina sia compresa tra 30 e 70 ml/min, la dose deve essere ridotta fino al 50% e deve essere instaurato uno stretto monitoraggio ematologico per valutare la tossicità.

Il trattamento con Fludarabina Hospira è controindicato in caso di clearance della creatinina <30 ml/min (consultare la sezione 4.3).

Bambini

La sicurezza e l’efficacia di Fludarabina Hospira nei bambini non sono ancora state stabilite.

Pazienti anziani

I dati sull’impiego di fludarabina fosfato nelle persone anziane (> 75 anni) sono limitati, pertanto è necessaria cautela quando si somministra fludarabina fosfato in questi pazienti.

È opportuno misurare la clearance della creatinina nei pazienti di età superiore ai 70 anni, consultare la sezione 4.4 ‘Pazienti con ridotta funzionalità renale.

 

04.3 Controindicazioni

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Fludarabina Hospira è controindicata

Nei pazienti che hanno dimostrato una ipersensibilità al principio attivo o a qualunque eccipiente.

In pazienti con funzionalità renale compromessa con una clearance della creatinina <30 ml/min.

In pazienti con anemia emolitica scompensata.

Gravidanza (consultare la sezione 4.6)

Allattamento (consultare la sezione 4.6)

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Quando è stata impiegato ad alte dosi in studi sulla determinazione della dose in pazienti con leucemia acuta, la fludarabina fosfato era associata a gravi effetti neurologici, comprese cecità, coma e morte. Questa grave tossicità sul sistema nervoso centrale è stata segnalata nel 36% dei pazienti trattati con dosi all’incirca 4 volte superiori (96 mg/m²/die per 5-7 giorni) rispetto alla dose raccomandata per il trattamento della CLL. In pazienti trattati a dosi comprese nell’intervallo delle dosi raccomandate per la CLL, sintomi di grave tossicità del sistema nervoso centrale sono stati segnalati raramente (coma, attacchi epilettici e agitazione) o non comunemente (confusione). I pazienti devono essere attentamente sorvegliati riguardo ai sintomi da effetti indesiderati neurologici.

L’effetto della somministrazione cronica di Fludarabina Hospira sul sistema nervoso centrale non è noto. Tuttavia, i pazienti hanno tollerato la dose raccomandata, in alcuni studi per periodi di tempo relativamente lunghi, in cui venivano somministrati fino a 26 cicli di terapia.

Nei pazienti con uno stato di salute compromesso, Fludarabina Hospira deve essere somministrato con precauzione e dopo un’attenta valutazione rischio/beneficio. Ciò riguarda in particolare i pazienti con grave insufficienza della funzione midollare (trombocitopenia, anemia, e/o granulocitopenia), immunodeficienza o anamnesi di infezioni frequenti.

In pazienti trattati con fludarabina fosfato è stata segnalata grave soppressione midollare, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia. In uno studio di fase I condotto su pazienti con tumori solidi, il tempo medio per il raggiungimento del nadir è stato di 13 giorni (intervallo 3-25 giorni) per i granulociti e 16 giorni (intervallo 2-32) per le piastrine. La maggior parte dei pazienti presentava compromissione del quadro ematologico basale a causa della malattia o come conseguenza di precedenti terapie mielosoppressive. Può essere osservata mielosoppressione cumulativa. Anche se la mielosoppressione indotta dalla chemioterapia è spesso reversibile, si consiglia un accurato controllo ematologico durante la somministrazione di fludarabina fosfato.

Fludarabina Hospira è un potente farmaco antineoplastico che può potenzialmente determinare gravi effetti indesiderati. I pazienti in corso di terapia devono essere attentamente controllati allo scopo di evidenziare un’eventuale tossicità ematologica o non ematologica. Si raccomandano controlli periodici del quadro ematologico allo scopo di identificare l’insorgenza di anemia, neutropenia e trombocitopenia.

Nei pazienti adulti sono stati segnalati numerosi episodi di ipoplasia midollare delle tre linee cellulari o aplasia con risultante pancitopenia, che a ha causato la morte del paziente. La durata della citopenia clinicamente significativa nei casi segnalati durava dai due mesi a un anno circa. Questi episodi sono stati segnalati in pazienti sia trattati che non trattati precedentemente.

Come per altri citotossici, bisogna prestare attenzione con la fludarabina fosfato quando si prende in considerazione un ulteriore prelievo di midollo osseo.

Dopo la trasfusione di sangue non irradiato in pazienti trattati con fludarabina fosfato, è stata osservata la comparsa di malattia da trapianto contro l’ospite associata a trasfusione (reazione verso l’ospite da parte dei linfociti immunocompetenti trasfusi). In conseguenza di tale malattia è stato segnalato esito fatale con frequenza elevata. Pertanto, i pazienti che richiedono trasfusioni e che siano o siano stati in trattamento con Fludarabina Hospira dovranno ricevere esclusivamente sangue irradiato.

In alcuni pazienti è stato osservato un peggioramento o una riacutizzazione reversibile di preesistenti lesioni tumorali della cute durante o successivamente alla terapia con fludarabina fosfato.

In pazienti con CLL e con grossa massa tumorale è stata segnalata una sindrome da lisi tumorale associata al trattamento con fludarabina fosfato. Poiché Fludarabina Hospira può indurre una risposta fin dalla prima settimana di trattamento, si devono prendere precauzioni in quei pazienti che presentano il rischio di sviluppare questa complicazione.

Indipendentemente dalla presenza nell’anamnesi di processi autoimmuni o dallo stato del test di Coombs, è stato segnalato che durante o dopo il trattamento con fludarabina fosfato si sono verificati fenomeni di autoimmunità (ad es. anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia autoimmune, porpora trombocitopenica, pemfigo, sindrome di Evans) pericolosi per la vita del paziente e qualche volta fatali. La maggior parte dei pazienti che hanno sofferto di anemia emolitica ha manifestato una ricomparsa del processo emolitico dopo un nuovo trattamento con fludarabina fosfato. Pertanto, i pazienti in trattamento con Fludarabina Hospira devono essere attentamente monitorati per i fenomeni emolitici.

I pazienti sottoposti a trattamento con Fludarabina Hospira devono essere attentamente monitorati per segni di anemia emolitica (calo dell’emoglobina secondaria all’emolisi e test di Coombs positivi). Si raccomanda di interrompere la terapia con Fludarabina Hospira in caso di emolisi. Le trasfusioni di sangue (irradiato, vedere in alto) e di corticosteroidi costituiscono il trattamento medico più comune dell’anemia emolitica autoimmune.

Poiché i dati relativi all’uso di Fludarabina Hospira in soggetti anziani (>75 anni) sono limitati, deve essere usata prudenza nella somministrazione del farmaco in questo gruppo di pazienti.

Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato (clearance della creatinina tra 30 e 70 ml/min) la dose dovrà essere ridotta fino al 50% e il paziente deve essere monitorato attentamente (vedere la sezione 4.2). Il trattamento con Fludarabina Hospira è controindicato quando la clearance della creatinina è <30 ml/min (vedere la sezione 4.3). Per ulteriori informazioni sulla farmacocinetica consultare la sezione 5.2.

Non sono disponibili dati sull’uso di Fludarabina Hospira nei bambini. Pertanto, il trattamento con Fludarabina Hospira nei bambini non è raccomandato.

Le donne in età fertile, così come gli uomini, dovranno adottare metodi contraccettivi durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’interruzione dello stesso.

Durante e dopo il trattamento con Fludarabina Hospira devono essere evitate vaccinazioni con vaccini vivi.

Si deve evitare di passare da un trattamento iniziale con Fludarabina Hospira al clorambucil nei pazienti che non rispondono a Fludarabina Hospira essendo la maggior parte dei pazienti resistenti alla fludarabina fosfato anche resistenti al clorambucil.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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In uno studio condotto con fludarabina fosfato associata a pentostatina (desossicoformicina) per il trattamento di leucemie linfatiche croniche refrattarie (LLC) si è evidenziata un’alta incidenza non accettabile di tossicità polmonare con esito mortale. Si sconsiglia quindi l’uso di Fludarabina Hospira associato a pentostatina.

L’efficacia terapeutica di Fludarabina Hospira può essere ridotta dall’uso contemporaneo di dipiridamolo e altri inibitori della captazione dell’adenosina.

Un’interazione farmacocinetica è stata riportata nei pazienti con CLL e AML nella terapia di associazione con fludarabina fosfato e Ara-C. Gli studi clinici e gli esperimenti in vitro con linee cellulari tumorali hanno dimostrato livelli elevati intracellulari di Ara-CTP nelle cellule leucemiche in termini di concentrazioni intracellulari massime e di concentrazione intracellulare (AUC) nell’associazione di fludarabina fosfato e trattamento successivo con Ara-C. Le concentrazioni plasmatiche di Ara-C e la velocità di eliminazione di Ara-CTP non erano influenzate.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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GRAVIDANZA

Per il rischio di danni fetali, Fludarabina Hospira non deve essere usato in gravidanza. Gli studi negli animali hanno dimostrato una tossicità sulla riproduzione.

È necessario raccomandare alle donne in età fertile di evitare gravidanze e di informare immediatamente il medico curante se dovesse verificarsi una gravidanza.

Una esperienza limitatissima sull’uomo avvalora i dati degli studi di embriotossicità negli animali che hanno dimostrato un potenziale effetto embriotossico e/o teratogeno alle dosi terapeutiche. Le esperienze precliniche nel ratto hanno dimostrato un passaggio di fludarabina fosfato e/o di suoi metaboliti attraverso la barriera feto-placentare (vedere la sezione 5.3).

ALLATTAMENTO

L’allattamento al seno deve essere sospeso durante il trattamento con Fludarabina Hospira.

Non è ancora accertato se il farmaco sia escreto nel latte materno.

Vi è comunque evidenza dai dati preclinici che la fludarabina fosfato e/o i suoi metaboliti passano dal sangue materno al latte.

Donne in età fertile/Contraccezione

Sia gli uomini sia le donne sessualmente attivi devono usare metodi contraccettivi efficaci durante (e fino a 6 mesi dopo) il trattamento (vedere la sezione 4.4).

Fertilità

Non sono disponibili dati sull’uomo sugli effetti della fludarabina sulla fertilità. Negli animali, la fludarabina ha causato effetti avversi sull’apparato riproduttivo maschile (vedere la sezione 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non è stata valutata l’influenza del trattamento con Fludarabina Hospira sulla capacità di guidare o di usare macchine.

 

04.8 Effetti indesiderati

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I più comuni effetti collaterali comprendono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezioni compresa la polmonite, febbre, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti comunemente riportati sono: affaticamento, debolezza, stomatite, malessere generale, anoressia, edema, brividi, neuropatia periferica, disturbi visivi ed eruzioni cutanee. In pazienti trattati con Fludarabina Hospira sono comparse gravi infezioni opportunistiche. Sono stati segnalati anche esiti letali di gravi eventi avversi.

Gli effetti indesiderati più frequentemente segnalati e le reazioni più chiaramente associate all’assunzione del farmaco vengono elencati qui di seguito, suddivisi in base al sistema corporeo interessato indipendentemente dalla loro gravità. Le loro frequenze (comuni ≥ 1%, occasionali ≤ 0,1% e <1%) sono basate sui dati delle sperimentazioni cliniche, indipendentemente dalla relazione causale con la fludarabina fosfato. Gli eventi rari (<0,1%) sono stati rilevati principalmente dall’esperienza successiva all’immissione in commercio.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Sono stati comunemente osservati infezione, febbre, stanchezza, debolezza, malessere e brividi.

Sistema emolinfopoietico

Nella maggior parte dei pazienti trattati con fludarabina fosfato sono stati segnalati eventi ematologici (neutropenia, trombocitopenia e anemia). La mielosoppressione può essere grave e da accumulo. L’effetto prolungato della fludarabina fosfato sulla riduzione del numero dei linfociti-T può condurre a un aumentato rischio di infezioni opportunistiche comprese quelle da riattivazione di virus latenti come ad esempio Herpes zoster, Virus di Epstein-Barr (EBV) o leucoencefalopatia multifocale progressiva (vedere la sezione 4.4). Nei pazienti immunocompromessi è stato riportata l’evoluzione dell’infezione/riattivazione EBV in malattie linfoproliferative EBV-correlate

In rari casi, in pazienti trattati con fludarabina fosfato è stato descritto il verificarsi della sindrome mielodisplastica (MSD). La maggior parte di questi pazienti era anche trattata prima, insieme o successivamente con agenti alchilanti o con irraggiamento. La monoterapia con fludarabina fosfato non è stata associata a un maggiore rischio di sviluppo di MDS.

in pazienti trattati con fludarabina fosfato è stato segnalato il verificarsi non comunemente di fenomeni autoimmuni clinicamente significativi. (vedere la sezione 4.4).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

In pazienti trattati con fludarabina fosfato è stata osservata la sindrome da lisi tumorale. Questa complicanza può includere iperuricemia, iperfosfatemia, ipocalcemia, acidosi metabolica, iperkaliemia, ematuria, formazione di cristalli di acido urico nelle urine e insufficienza renale. L’insorgenza di questa sindrome può essere preannunciata da dolore al fianco ed ematuria.

Comunemente è stato segnalato edema.

Patologie epatobiliari

Le modificazioni dei livelli degli enzimi epatici sono non comuni.

Patologie del sistema nervoso

Comunemente è stata osservata neuropatia periferica in pazienti trattati con fludarabina fosfato. Lo stato confusionale è non comune. Coma e agitazione e crisi epilettiche compaiono raramente.

Patologie dell’occhio

I disturbi visivi sono eventi segnalati comunemente nei pazienti trattati con fludarabina fosfato. In casi rari sono comparse neurite ottica, neuropatia ottica e cecità.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

In associazione con il trattamento con fludarabina fosfato si verifica comunemente polmonite. Non comunemente sono state osservate reazioni di ipersensibilità polmonare verso fludarabina fosfato (infiltrati polmonari/pneumopatie interstiziali/fibrosi) associate a dispnea e tosse.

Patologie gastrointestinali

Disturbi gastrointestinali come nausea e vomito, diarrea, stomatite e anoressia sono eventi comuni. Sanguinamenti gastrointestinali, principalmente associati alla trombocitopenia, sono stati segnalati non comunemente in pazienti trattati con fludarabina fosfato. Le variazioni dei livelli degli enzimi pancreatici sono non comuni.

Patologie cardiache

In pazienti trattati con fludarabina fosfato sono stati segnalati rari casi di insufficienza cardiaca e aritmia.

Patologie renali e urinarie

Rari casi di cistite emorragica sono stati segnalati in pazienti trattati con fludarabina fosfato.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Eruzioni cutanee sono stati segnalate comunemente in pazienti trattati con fludarabina fosfato.

In rari casi può svilupparsi sindrome di Steven-Johnson o necrolisi epidermica tossica (Sindrome di Lyell).

 

04.9 Sovradosaggio

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Dosi elevate di fludarabina fosfato sono state associate a tossicità irreversibile a carico del SNC caratterizzata da cecità ritardata, coma e morte. Dosi elevate sono inoltre associate a grave trombocitopenia e neutropenia dovute a mielosoppressione. Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio di Fludarabina Hospira. Il trattamento consiste nell’interruzione del farmaco e in una terapia di sostegno

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Farmaci antineoplastici, antimetaboliti, analoghi delle purine.

Codice ATC: L01B B05

Fludarabina Hospira è un nucleotide fluorurato idrosolubile analogo dell’agente antivirale vidarabina, 9- β -D-arabinofuranosiladenina (ara-A), che è relativamente resistente alla deaminazione operata dall’adenosindeaminasi.

La fludarabina fosfato viene rapidamente defosforilata a 2F-ara-A che, una volta penetrata all’interno della cellula, viene successivamente fosforilata ad opera della desossicitidinchinasi nella forma attiva trifosfata, 2F-ara-ATP. Questo metabolita inibisce la ribonucleotide riduttasi, la DNA polimerasi α/δed ε, la DNA primasi e la DNA ligasi, inibendo così la sintesi del DNA. Inoltre, inibisce parzialmente la RNA polimerasi II con conseguente riduzione della sintesi proteica.

Sebbene alcuni aspetti del meccanismo d’azione della 2F-ara-ATP non siano ancora stati completamente chiariti, si può ritenere che le azioni su DNA, RNA e sintesi proteica complessivamente contribuiscano all’inibizione della crescita cellulare, essenzialmente attraverso l’inibizione della sintesi del DNA. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che l’esposizione di linfociti di pazienti con LLC alla 2F-ara-A scatena un’estesa frammentazione del DNA e morte cellulare caratteristiche dell’apoptosi.

Uno studio di fase III in pazienti affetti da leucemia linfatica cronica (LLC) della linea B non precedentemente trattati ha confrontato il trattamento con fludarabina fosfato vs. clorambucil (40 mg/m² ogni 4 settimane) in rispettivamente 195 e 199 pazienti ha dimostrato quanto segue: una percentuale significativamente superiore di risposta complessiva e di risposta completa dopo la prima linea di trattamento con fludarabina fosfato rispetto al clorambucil (rispettivamente, 61,1% vs. 37,6% e 14,9% vs. 3,4%); una risposta di durata maggiore e statisticamente significativa (19 vs. 12,2 mesi) e tempo di progressione (17 vs. 13,2 mesi) per i pazienti nel gruppo fludarabina fosfato. La mediana di sopravvivenza dei due gruppi di pazienti era di 56,1 mesi per la fludarabina fosfato e di 55,1 mesi per il clorambucil, una differenza non significativa è stata anche riscontrata con il performance status. La percentuale di pazienti che riportava tossicità era comparabile tra fludarabina fosfato (89,7%) e clorambucil (89,9%). Mentre la differenza di incidenza complessiva di tossicità ematologica non era significativa tra i due gruppi, percentuali significativamente maggiori di pazienti con fludarabina fosfato ha segnalato una tossicità sui leucociti (p=0,0054) e sui linfociti (p=0,0240) rispetto ai pazienti con clorambucil. Le percentuali di pazienti che hanno avuto nausea, vomito e diarrea erano significativamente più basse nei pazienti con fludarabina fosfato (rispettivamente, p<0,0001, p<0,0001, e p=0,0489) rispetto ai pazienti con clorambucil. Tossicità epatica è stata anche essa segnalata percentuale significativamente inferiori di pazienti (p=0,0487) nel gruppo fludarabina fosfato rispetto al gruppo clorambucil.

I pazienti che rispondevano inizialmente alla Fludarabina Hospira hanno la possibilità di rispondere nuovamente alla monoterapia con Fludarabina Hospira.

Uno studio randomizzato con fludarabina fosfato vs. ciclofosfamide, adriamicina e prednisone (CAP) su 208 pazienti con LLC, stadio B o C secondo Binet, ha rivelato i seguenti risultati nel sottogruppo di 103 pazienti trattati precedentemente: la percentuale di risposta complessiva e di risposta completa era superiore con fludarabina fosfato rispetto a CAP (45% contro 26% e 13% contro 6 %, rispettivamente); la durata della risposta e il tempo di sopravvivenza complessiva erano simili con fludarabina fosfato e CAP. Entro il periodo di trattamento previsto di 6 mesi, il numero di decessi è stato di 9 (fludarabina fosfato) contro 4 (CAP).

L’analisi “post-hoc” usando solo i dati a 6 mesi dall’inizio del trattamento ha rivelato una differenza tra le curve di sopravvivenza di fludarabina fosfato e CAP in favore di CAP nel sottogruppo dei pazienti pretrattati allo stadio C secondo Binet.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Farmacocinetica plasmatica e urinaria di Fludarabina (2F-ara-A)

La farmacocinetica della fludarabina (2F-ara-A) è stata studiata dopo somministrazione endovenosa in bolo e infusione di breve durata nonché a seguito di infusione continua di fludarabina fosfato (2F-ara-AMP).

La 2F-ara-AMP è un profarmaco idrosolubile che nell’organismo umano viene rapidamente e completamente defosforilato al nucleoside fludarabina (2F-ara-A). Dopo infusione di una dose singola di 25 mg/m² di 2F-ara-AMP per 30 minuti in pazienti oncologici, la concentrazione plasmatica massima di 2F-ara-A ha raggiunto il valore medio di 3,5-3,7 mcM al termine dell’infusione. I corrispondenti livelli di 2F-ara-A dopo la quinta dose hanno evidenziato un modesto accumulo con livelli massimi medi di 4,4-4,8 mcM al termine dell’infusione. Nel corso di un trattamento di 5 giorni consecutivi i livelli plasmatici sono aumentati di un fattore 2. Un accumulo di 2F-ara-A dopo parecchi cicli di trattamento può essere escluso. Dopo il picco i livelli plasmatici si sono ridotti con un andamento trifasico con un’emivita iniziale di circa 5 minuti, intermedia di 1-2 ore e terminale di circa 20 ore.

Un confronto tra studi sulla farmacocinetica della 2F-ara-A ha mostrato un valore medio della clearance plasmatica totale (CL) di 79 ± 40 ml/min/ m² (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) e un volume medio di distribuzione (Vss) di 83±55 l/m² (2,4±1,6 l/kg). I dati hanno evidenziato un’elevata variabilità interindividuale. I livelli plasmatici di 2F-ara-A e le aree sotto le curve delle concentrazioni plasmatiche nel tempo aumentavano in modo lineare con la dose; mentre le emivite, la clearance plasmatica e i volumi di distribuzione rimanevano costanti indipendentemente dalla dose dimostrando una corrispondenza lineare con la dose.

L’evenienza di neutropenia e variazioni dell’ematocrito indicano che la citotossicità della fludarabina fosfato si manifesta come depressione dell’ematopoiesi in modo dose-dipendente.

La 2F-ara-A è in gran parte escreta per via renale. Dopo somministrazione endovenosa il 40 – 60% della dose è escreta nelle urine. In studi su animali da laboratorio condotti con ³H -2F-ara-AMP le sostanze marcate sono state totalmente ritrovate nelle urine. Un altro metabolita, la 2F-ara-ipoxantina, che nel cane rappresenta il metabolita principale, è stato osservato nell’uomo in minore quantità. Soggetti con compromessa funzionalità renale presentano una ridotta clearance totale, il che depone per la necessità di diminuire la dose di farmaco in tali pazienti. Le sperimentazioni in vitro con proteine plasmatiche umane non hanno rivelato alcuna rilevante tendenza per la 2F-ara-A a legarsi alle proteine.

Farmacocinetica cellulare della fludarabina trifosfato

La 2F-ara-A entra con meccanismo di trasporto attivo nelle cellule leucemiche, dove è rifosforilata a monofosfato e poi a di- e trifosfato. La 2F-ara-ATP trifosfato è il maggior metabolita intracellulare e il solo metabolita del quale sia nota l’attività citotossica. I livelli massimi di 2F-ara-ATP nei linfociti leucemici di pazienti con LLC sono stati osservati ad un tempo mediano di 4 ore e hanno mostrato notevoli variazioni con una concentrazione massima mediana di circa 20 mcM.

I livelli di 2F-ara-ATP nelle cellule leucemiche sono sempre stati notevolmente più elevati dei livelli massimi di 2F-ara-A nel plasma; ciò indica un accumulo a livello delle cellule bersaglio. L’incubazione in vitro di linfociti leucemici ha evidenziato una relazione lineare tra l’esposizione extracellulare alla 2F-ara-A (prodotto della concentrazione della 2F-ara-A e della durata dell’incubazione) e l’arricchimento intracellulare del 2F-ara-ATP. L’eliminazione del 2F-ara-ATP dalle cellule bersaglio ha mostrato valori di emivita mediana di 15 e 23 ore.

Non è stata trovata una chiara correlazione tra la cinetica della 2F-ara-A e l’efficacia del trattamento nei pazienti oncologici.

La clearance corporea totale del metabolita principale plasmatico 2-F-ara-A mostra una correlazione con la clearance della creatinina, dimostrando l’importanza dell’escrezione renale per l’eliminazione del composto. Nei pazienti con ridotta funzionalità renale è stata dimostrata una maggiore esposizione totale corporea (AUC di 2F-ara-A).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Negli studi di tossicità acuta, singole dosi di fludarabina fosfato hanno causato sintomi gravi di intossicazione o morte a dosi circa cento volte superiori alla dose terapeutica. Come atteso con un composto citotossico, sono stati influenzati il midollo osseo, il sistema linfatico, la mucosa gastrointestinale, il rene e le gonadi maschili. Nei pazienti sono stati osservati gravi effetti collaterali a dosi più vicine a quella terapeutica (fattore 3-4) e hanno compreso grave neurotossicità a volte con esito letale (vedere la sezione 4.9).

Studi di tossicità sistemica dopo somministrazione ripetuta di fludarabina fosfato hanno evidenziato la comparsa degli effetti previsti sui tessuti in rapida proliferazione al di sopra di una dose soglia. La gravità delle manifestazioni morfologiche aumentava in rapporto alla dose e alla durata del trattamento e le modificazioni osservate sono state in genere considerate reversibili. In linea di principio, l’esperienza acquisita dall’uso terapeutico di fludarabina fosfato depone per un profilo tossicologico comparabile nell’uomo, sebbene nei pazienti siano stati osservati ulteriori effetti collaterali come ad es. la neurotossicità (vedere la sezione 4.8).

I risultati degli studi di embriotossicità animale hanno indicato per fludarabina fosfato una potenziale teratogenicità. In considerazione dell’esiguo margine di sicurezza tra dosi teratogene negli animali e la dose terapeutica nell’uomo così come per analogia con altri antimetaboliti che si ritiene interferiscano con il processo di differenziazione, l’uso terapeutico di Fludarabina Hospira è associato nell’uomo con un rischio teratogeno rilevante (vedere la sezione 4.6).

La fludarabina fosfato induce aberrazioni cromosomiche in un test citogenetico in vitro, danni al DNA in un test di scambio di cromatidi fratelli e aumenta la frequenza di micronuclei nel test dei micronuclei di topo in vivo, ma i test di mutazione genica e dei dominanti letali nei topi maschi sono risultati negativi. Pertanto, il potenziale mutageno è stato dimostrato nelle cellule somatiche ma non è stato osservato nelle cellule germinali.

Un sospetto di potenziale effetto neoplastico può derivare dalla nota attività della fludarabina fosfato a livello del DNA e dai risultati del test di mutagenesi. Non sono stati condotti studi specifici sulla possibilità di fludarabina fosfato di indurre tumori negli animali poiché solo dati epidemiologici possono costituire verifica al sospetto di un aumentato rischio di insorgenza di un secondo tumore, a seguito di trattamento con fludarabina.

Sulla base dei risultati sperimentali nell’animale in seguito a somministrazione di fludarabina fosfato per via endovenosa, non è prevedibile la comparsa di irritazioni locali degne di nota nel sito di iniezione.

Anche in caso di erronea somministrazione per via paravenosa, endoarteriosa e intramuscolare di una soluzione acquosa contenente 7,5 mg di fludarabina fosfato/ml, non è stata osservata irritazione locale rilevante.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Mannitolo

Sodio idrossido (per correggere il pH)

 

06.2 Incompatibilità

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In mancanza di studi di compatibilità, questo prodotto medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti medicinali.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

Durante l’uso:

Fludarabina Hospira 50mg, dopo ricostituzione in acqua per preparazioni iniettabili a 25 mg/ml, è stabile per 8 ore a 2-8°C lontano dalla luce o a 25°C esposto alle normali condizioni di luce.

La soluzione infusionale è chimicamente stabile quando conservata in sacche per infusione di PVC, preparate in condizioni di asepsi controllate, per 8 ore quando conservata a 2-8°C lontano dalla luce o a 25°C esposta alle normali condizioni di luce.

Tuttavia, da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione durante l’uso e prima dell’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non superano le 8 ore a 2-8°C o le 8 ore a temperatura ambiente.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore a 25°C

Per la conservazione dopo ricostituzione o diluizione, vedere la Sezione 6.3

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Flaconcini di vetro Tipo I trasparente da 10 ml con chiusura in gomma e tappo flip-off.

Ogni confezione contiene 5 flaconcini.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Ricostituzione

Fludarabina Hospira deve essere preparato per l’uso parenterale, aggiungendo acqua sterile per preparazioni iniettabili in condizioni di sterilità. Una volta ricostituito con 2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili, la polvere si dissolverà completamente entro 15 secondi o meno. Ogni ml della soluzione preparata conterrà 25 mg di fludarabina fosfato, 25 mg di mannitolo e sodio idrossido per portare il pH a 7,7. L’intervallo di pH del prodotto finale è 7,2 – 8,2.

Diluizione

La dose richiesta (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) viene raccolta con una siringa. In caso di iniezione endovenosa in bolo, la suddetta dose deve essere ulteriormente diluita in 10 ml di sodio cloruro 0,9%. In alternativa, la dose richiesta, raccolta nella siringa, può essere ulteriormente diluita in 100 ml di sodio cloruro 0,9% e infusa in circa 30 minuti.

Negli studi clinici il prodotto è stato diluito in 100 ml o 125 ml di destrosio 5% o di sodio cloruro 0,9%.

Ispezione prima dell’uso

Fludarabina Hospira non deve essere impiegata quando il flaconcino non è integro.

La soluzione ricostituita è trasparente e incolore. Deve essere ispezionata visivamente prima dell’uso.

Devono essere impiegate solo soluzioni trasparenti e incolori senza particelle visibili.

Manipolazione ed eliminazione

Fludarabina Hospira non deve essere maneggiato da personale in stato di gravidanza.

Devono essere osservate le procedure per la corretta manipolazione e eliminazione, in accordo con le linee guida locali per i farmaci citotossici. Si raccomanda cautela nella preparazione e manipolazione della soluzione di fludarabina fosfato. È consigliato l’uso di guanti di latex e occhiali di protezione per evitare il contatto diretto in caso di rottura del flacone o di schizzi accidentali.

In caso di contatto con pelle o mucose, lavare accuratamente con acqua e sapone. In caso di contatto della soluzione con gli occhi, risciacquarli abbondantemente con acqua. Evitare l’esposizione per inalazione.

Il prodotto medicinale è monouso. Qualunque residuo di prodotto o materiale di scarto deve essere distrutto conformante alle disposizioni locali.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Hospira Italia Srl – Via Orazio, 20/22 – 80122 Napoli

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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50 mg polvere per soluzione iniettabile o per infusione 5 flaconcini in vetro

AIC n. 038351019/M

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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02/09

 

10.0 Data di revisione del testo

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01/09

FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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