- Fulvestrant Hikma è indicato per il carcinoma mammario avanzato con recettori estrogenici positivi in donne in postmenopausa.
- La somministrazione avviene tramite iniezione intramuscolare lenta in due sedi glutee, con cautela per il nervo sciatico.
- Controindicato in gravidanza, allattamento e in caso di ipersensibilità o compromissione epatica severa.
- Gli effetti indesiderati comuni includono reazioni al sito di iniezione, astenia, nausea e aumento degli enzimi epatici.
- L'associazione con palbociclib migliora la sopravvivenza libera da progressione ma può causare neutropenia e altre reazioni ematologiche.
Fulvestrant Hik
Fulvestrant Hik
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Fulvestrant Hik: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Fulvestrant Hikma 250 mg/5ml soluzione iniettabile in siringa preriempita
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Una siringa preriempita contiene 250 mg di fulvestrant in 5 ml di soluzione. Eccipienti con effetti noti (in 5 ml): Etanolo (96%, 500 mg) Alcool benzilico(500mg) Benzil benzoato (750 mg).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile.
Soluzione, limpida, da incolore a gialla, viscosa.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Fulvestrant Hikma è indicato
in monoterapia per il trattamento del carcinoma della mammella localmente avanzato ometastatico con recettori per gli estrogeni positivi nelle donne in postmenopausa: non precedentemente trattate con terapia endocrina, o
con ricaduta di malattia durante o dopo terapia antiestrogenica adiuvante, o progressionedi malattia durante terapia antiestrogenica; in associazione a palbociclib per il trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato ometastatico positivo ai recettori ormonali (HR) e negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) in donne che hanno ricevuto una precedente terapia endocrina (vedere paragrafo 5.1).
In donne in pre- o perimenopausa, la terapia di associazione con palbociclib deve essere associata adun agonista dell’ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Donne adulte (incluse anziane)
La dose raccomandata è 500 mg ad intervalli di un mese, con una dose aggiuntiva di 500 mgsomministrata due settimane dopo la dose iniziale.
Quando fulvestrant è somministrato con palbociclib, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di palbociclib.
Prima dell’inizio del trattamento con l’associazione Fulvestrant Hikma e palbociclib e per tutta la sua durata,le donne in pre/perimenopausa devono essere trattate con agonisti dell’LHRH secondo la pratica clinica locale.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio per le pazienti con compromissione renale da lievea moderata (clearance della creatinina ≥30 mL/min). La sicurezza e l’efficacia non sono state valutate nelle pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina <30 mL/min) e quindi, si raccomanda cautela in queste pazienti (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione epatica
Non sono raccomandati aggiustamenti del dosaggio per le pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Tuttavia, dato che l’esposizione a fulvestrant può essere aumentata, Fulvestrant Hikma deve essere utilizzato con cautela in queste pazienti. Non ci sono dati nelle pazienti con compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Fulvestrant Hikma nei bambini dalla nascita ai 18 anni di età non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fattaalcuna raccomandazione riguardante la posologia.
Modo di somministrazione
Fulvestrant Hikma deve essere somministrato come due iniezioni consecutive di 5 ml per iniezioneintramuscolare lenta (1 o 2 minuti/iniezione), una in ciascun gluteo (area glutea).
Si deve fare attenzione durante l’iniezione di Fulvestrant Hikma nel sito dorsogluteale a causa dellavicinanza al nervo sciatico sottostante.
Per le istruzioni dettagliate per la somministrazione vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1.Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
Compromissione epatica severa (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Fulvestrant Hikma deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere paragrafi 4.2, 4.3 e 5.2).
Fulvestrant Hikma deve essere utilizzato con cautela in pazienti con compromissione renale severa (clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min).
A causa della via di somministrazione intramuscolare, Fulvestrant Hikma deve essere usato con cautela neltrattamento di pazienti con diatesi emorragica, trombocitopenia o in trattamento anticoagulante.
Eventi tromboembolici sono comunemente osservati nelle donne con carcinoma della mammella infase avanzata e sono stati osservati durante le sperimentazioni cliniche con fulvestrant (vedere paragrafo 4.8). Questo deve essere tenuto in considerazione quando Fulvestrant hikma viene prescritto a pazienti a rischio.
Eventi correlati al sito di iniezione che comprendono sciatica, nevralgia, dolore neuropatico e neuropatia periferica sono stati riportati con l’iniezione di fulvestrant. Si deve fare attenzione durante la somministrazione di Fulvestrant Hikma nel sito di iniezione dorsogluteale a causa della vicinanza al nervo sciatico sottostante (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Non ci sono dati a lungo termine sull’effetto di fulvestrant sul tessuto osseo. A causa del meccanismo d’azione di fulvestrant, c’è un potenziale rischio di osteoporosi.
L’efficacia e la sicurezza di Fulvestrant Hikma (sia in monoterapia che in associazione a palbociclib) non sono state studiate nei pazienti con malattia viscerale critica.
Quando Fulvestrant Hikma è somministrato con palbociclib, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di palbociclib.
Interferenza con test anticorpali dell’estradiolo
A causa della somiglianza strutturale di fulvestrant ed estradiolo, fulvestrant può interferire con i testanticorpali per la determinazione dell’estradiolo e può portare ad un falso aumento dei livelli di estradiolo.
Popolazione pediatrica
Fulvestrant Hikma non è raccomandato per l’utilizzo nei bambini e negli adolescenti in quanto l’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite in questo gruppo di pazienti (vedere paragrafo 5.1).
Etanolo
Fulvestrant Hikma contiene etanolo 10% in peso/volume (alcool) come eccipiente, cioè fino a 500 mg per iniezione, equivalente a 12 ml di birra o 5 ml di vino. Questo può essere dannoso per chi soffre di alcolismo e deve essere preso in considerazione nei gruppi ad alto rischio come pazienti con problemi epatici ed epilessia.
Alcool benzilico
Fulvestrant Hikma contiene alcool benzilico come eccipiente che può causare reazioni allergiche.
Benzoato di benzile
Questo medicinale contiene 750 mg di benzoato di benzile in ogni iniezione che equivale a 150mg.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Uno studio clinico di interazione con midazolam (substrato del CYP3A4) ha dimostrato che fulvestrantnon inibisce il CYP3A4. Gli studi di interazione clinica con rifampicina (induttore del CYP3A4) e ketoconazolo (inibitore del CYP3A4) non hanno evidenziato alcuna modifica clinicamente rilevante della clearance di fulvestrant. Pertanto non è necessario un aggiustamento del dosaggio nei pazienti che ricevono fulvestrant in concomitanza con inibitori o induttori del CYP3A4.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne potenzialmente fertili
Le pazienti in età potenzialmente fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento con Fulvestrant Hikma e per 2 anni dopo l’ultima dose.
Fulvestrant Hikma è controindicato in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Fulvestrant ha dimostrato di attraversare la placenta dopo singole dosi somministrate per via intramuscolare nel ratto e nel coniglio. Gli studi nell’animale hanno evidenziato tossicità riproduttiva inclusa un’aumentata incidenza di anomalie fetali e decessi (vedere paragrafo 5.3). In caso di gravidanza durante il trattamento con Fulvestrant Hikma, la paziente deve essere informata del potenziale rischio per il feto e del potenziale rischio di perdere la gravidanza.
Allattamento
L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con Fulvestrant Hikma. Fulvestrant viene escreto nel latte dei ratti che allattano. Non è noto se fulvestrant sia escreto nel latte umano. In considerazione delle potenziali reazioni avverse gravi legate a fulvestrant nei lattanti, l’uso durante l’allattamento è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Gli effetti di fulvestrant sulla fertilità negli umani non sono stati studiati.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Fulvestrant Hikma non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.Comunque, poiché con fulvestrant è stata riportata molto comunemente astenia, le pazienti che manifestano questa reazione avversa devono prestare cautela quando guidano o usano un macchinario.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Monoterapia
Questo paragrafo fornisce informazioni su tutte le reazioni avverse provenienti dagli studi clinici, daglistudi di post-marketing o da report spontanei. Nei dati raccolti relativi a fulvestrant in monoterapia, le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state reazioni al sito di iniezione, astenia, nausea e aumento degli enzimi epatici (ALT, AST, ALP).
Nella tabella 1 le seguenti categorie di frequenza per le reazioni avverse al farmaco (ADR) sono state calcolate sulla base del gruppo di trattamento con fulvestrant 500 mg in analisi di sicurezza aggregate di studi che hanno confrontato fulvestrant 500 mg con fulvestrant 250 mg [CONFIRM (studio D6997C00002), FINDER 1 (studio D6997C00004), FINDER 2 (studio D6997C00006) e NEWEST (studio D6997C00003)] o dal solo FALCON (studio D699BC00001) che ha confrontato fulvestrant 500 mg con anastrozolo 1 mg. Laddove le frequenze differiscono tra l’analisi di sicurezza combinata e FALCON, viene presentata la frequenza più alta. Le frequenze nella Tabella 1 erano basate su tutte le reazioni avverse al farmaco riportate, indipendentemente dalla valutazione di causalità dello sperimentatore. La durata mediana del trattamento con fulvestrant 500 mg nel set di dati raggruppato (inclusi gli studi sopra menzionati più FALCON) è stata di 6,5 mesi.
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse di seguito riportate sono classificate in accordo alla frequenza ed alla Classificazione per Organi e Sistemi (SOC). I raggruppamenti per frequenza sono definiti in accordo alla seguente convenzione: Molto comuni (≥1/10), Comuni (≥1/100 a <1/10), Non comuni (≥1/1.000 a<1/100). All’interno di ciascun raggruppamento per frequenza le reazioni avverse sono riportate inordine decrescente di gravità.
Tabella 1 Reazioni avverse al farmaco riportate nei pazienti trattati con fulvestrant in monoterapia
| Reazioni avverse in base alla classificazione per Sistemi, Organi e Frequenza | ||
|---|---|---|
| Infezioni ed infestazioni | Comune | Infezioni del tratto urinario |
| Disturbi del sistema emolinfopoietico | Comune | Ridotta conta piastrinicae |
| Disturbi del sistema immunitario | Molto Comune | Reazioni di ipersensibilitàe |
| Non comune | Reazioni anafilattiche | |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Comune | Anoressiaa |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Mal di testa |
| Patologie vascolari | Molto comune | Vampatee |
| Comune | Tromboembolismo venosoa | |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Nausea |
| Comune | Vomito, diarrea | |
| Patologie epatobiliari | Molto comune | Enzimi epatici elevati (ALT, AST, ALP)a |
| Comune | Valori elevati di bilirubinaa | |
| Non comune | Insufficienza epaticac,f, epatitef, valori elevati di gamma-GTf | |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto Comune | Eruzione cutaneae |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Molto Comune | Dolore muscolo-scheletrico ed articolared |
| Comune | Mal di schienaa | |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Comune | Emorragia vaginalee |
| Non comune | Moniliasi vaginalef, leucorreaf | |
|---|---|---|
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | Molto comune | Asteniaa, reazioni al sito di iniezioneb |
| Comune | Neuropatia perifericae, sciaticae | |
| Non comune | Emorragia al sito di iniezionef, ematoma al sito di iniezionef, nevralgiac,f, |
a Include reazioni avverse al farmaco per le quali l’esatto contributo di fulvestrant non può essere valutato acausa della malattia di base.
b Il termine reazioni al sito di iniezione non include i termini emorragia nel sito di iniezione, ematoma nel sito di iniezione, sciatica, nevralgia e neuropatia periferica.
c L’evento non è stato osservato in studi clinici maggiori (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). La frequenza è stata calcolata usando il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% per il punto stimato. Questo è calcolato come 3/560 (dove 560 è il numero di pazienti negli studi clinici maggiori), che corrisponde alla categoria di frequenza “non comune”.
d Include: artralgia, e meno frequentemente dolore muscoloscheletrico, mialgia e dolore nelle estremità.
e Le categorie di frequenza differiscono fra i dati aggregati di sicurezza e FALCON.
f Non sono state osservate reazioni avverse al farmaco durante lo studio FALCON.
Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Le descrizioni incluse sotto sono basate su un’analisi di sicurezza in un gruppo di 228 pazienti che hanno ricevuto rispettivamente almeno una (1) dose di fulvestrant e 232 pazienti che hanno ricevuto almeno una (1) dose di anastrozolo, nella fase 3 dello studio FALCON.
Dolore muscolo-scheletrico ed articolare
Nello studio FALCON, il numero di pazienti che ha riportato la reazione avversa dolore muscoloscheletrico ed articolare è stato 65 (31,2%) e 48 (24,1%) rispettivamente nei bracci di fulvestrant edanastrozolo. Dei 65 pazienti nel braccio di fulvestrant, il 40% (26/65) dei pazienti ha riportato dolore muscolo-scheletrico ed articolare entro il primo mese di trattamento, ed il 66,2% (43/65) dei pazienti entro i primi 3 mesi di trattamento. Nessun paziente ha riportato eventi di Grado CTCAE ≥3 o che hanno richiesto una riduzione di dose, un’interruzione di dose o un’interruzione del trattamento a causa di queste reazioni avverse.
Terapia di associazione con palbociclib
Il profilo di sicurezza complessivo di fulvestrant quando usato in associazione a palbociclib si basa sui dati raccolti da 517 pazienti con carcinoma mammario o metastatico HR-positivo, HER2-negativo nello studio randomizzato PALOMA3 (vedere paragrafo 5.1). Le più comuni (≥20%) reazioni avverse di ogni grado riportate in pazienti trattati con fulvestrant in associazione a palbociclib erano neutropenia, leucopenia, infezioni, affaticamento, nausea, anemia, stomatite, diarrea, trombocitopenia e vomito. Le più comuni (≥2%) reazioni avverse di Grado ≥3 sono state neutropenia, leucopenia, infezioni, anemia, AST aumentata, trombocitopenia e affaticamento.
La Tabella 2 riporta le reazioni avverse nello studio PALOMA3.
La durata mediana di esposizione a fulvestrant è stata di 11,2 mesi nel braccio fulvestrant + palbociclibe di 4,8 mesi nel braccio fulvestrant + placebo. La durata mediana di esposizione a palbociclib nel braccio fulvestrant + palbociclib è stata di 10,8 mesi.
Tabella 2 Reazioni averse riportate nello Studio PALOMA3 (N=517)
|
Classificazione per Sistemi, Organi e Frequenza Termine Preferitoa |
Fulvestrant + Palbociclib (N=345) | Fulvestrant + placebo (N=172) | ||
|---|---|---|---|---|
| Tutti i gradi n (%) | Grado ≥ 3 n (%) | Tutti i gradi n (%) | Grado ≥ 3 n (%) | |
| Infezioni ed infestazioni | ||||
| Molto comune | ||||
| Infezionib | 188 (54.5) | 19 (5.5) | 60 (34.9) | 6 (3.5) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | ||||
| Molto comune | ||||
| Neutropeniac | 290 (84.1) | 240 (69.6) | 6 (3.5) | 0 |
| Leucopeniad | 207 (60.0) | 132 (38.3) | 9 (5,2) | 1 (0.6) |
| Anemiae | 109 (31.6) | 15 (4.3) | 24 (14.0) | 4 (2.3) |
| Trombocitopeniaf | 88 (25.5) | 10 (2.9) | 0 | 0 |
| Non comune | ||||
| Neutropenia febbrile | 3 (0,9) | 3 (0,9) | 0 | 0 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | ||||
| Molto comune | ||||
| Riduzione dell’appetito | 60 (17.4) | 4 (1.2) | 18 (10.5) | 1 (0,6) |
| Patologie del sistema nervoso | ||||
| Comune | ||||
| Disgeusia | 27 (7.8) | 0 | 6 (3.5) | 0 |
| Patologie dell’occhio | ||||
| Comune | ||||
| Lacrimazione aumentata | 25 (7.2) | 0 | 2 (1,2) | 0 |
| Visione annebbiata | 24 (7.0) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Occhio secco | 15 (4.3) | 0 | 3 (1,7) | 0 |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | ||||
| Comune | ||||
| Epistassi | 25 (7.2) | 0 | 4 (2.3) | 0 |
| Patologie gastrointestinali | ||||
| Molto comune | ||||
| Nausea | 124 (35.9) | 2 (0.6) | 53 (30.8) | 1 (0,6) |
|---|---|---|---|---|
| Stomatiteg | 104 (30.1) | 3 (0.9) | 24 (14.0) | 0 |
| Diarrea | 94 (27.2) | 0 | 35 (20.3) | 2 (1,2) |
| Vomito | 75 (21.7) | 2 (0,6) | 28 (16.3) | 1 (0,6) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | ||||
|---|---|---|---|---|
| Molto comune | ||||
| Alopecia | 67 (19.4) | NA | 11 (6,4) | NA |
| Eruzione cutaneah | 63 (18.3) | 3 (0.9) | 10 (5.8) | 0 |
| Comune | ||||
| Cute secca | 28 (8.1) | 0 | 3 (1.7) | 0 |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | ||||
| Molto comune | ||||
| Affaticamento | 152 (44.1) | 9 (2.6) | 54 (31.4) | 2 (1,2) |
| Piressia | 47 (13.6) | 1 (0,3) | 10 (5.8) | 0 |
| Comune | ||||
| Astenia | 27 (7.8) | 1 (0.3) | 13 (7.6) | 2 (1.2) |
| Esami diagnostici | ||||
| Molto comune | ||||
| AST aumentata | 40 (11.6) | 11 (3.2) | 13 (7.6) | 4 (2.3) |
| Comune | ||||
| ALT aumentata | 30 (8.7) | 7 (2.0) | 10 (5.8) | 1 (0.6) |
ALT= alanina aminotransferasi; AST= aspartato aminotransferasi; N/n= numero di pazienti
a I termini preferiti (PT) sono elencati secondo MedDRA 17.1.
b Infezioni include tutti i PT che fanno parte della classificazione per sistemi e organi Infezioni ed infestazioni.
c Neutropenia include i seguenti PT: Neutropenia, Conta dei neutrofili diminuita.
d Leucopenia include i seguenti PT: Leucopenia, Conta dei leucociti diminuita.
e Anemia include i seguenti PT: Anemia, Emoglobina ridotta, Ematocrito ridotto.
f Trombocitopenia include i seguenti PT: Trombocitopenia, Conta delle piastrine diminuita.
g Stomatite include i seguenti PT: Stomatite aftosa, Cheilite, Glossite, Glossodinia, Ulcerazione della bocca, Infiammazione della mucosa, Dolore orale, Disturbo orofaringeo, Dolore orofaringeo, Stomatite.
h Eruzione cutanea include i seguenti PT: Eruzione cutanea, Esantema maculo-papulare, Esantema pruriginoso, Esantema eritematoso, Esantema papulare, Dermatite, Dermatite acneiforme, Eruzione cutanea tossica.
Descrizione di specifiche reazioni avverse
Neutropenia
Nei pazienti in trattamento con fulvestrant in associazione a palbociclib nello studio PALOMA3, la neutropenia di qualsiasi grado è stata riportata in 290 (84.1%) pazienti, con neutropenia di Grado 3 riportata in 200 (58.0%) pazienti e neutropenia di Grado 4 riportata in 40 (11.6%) pazienti. Nel bracciofulvestrant + placebo (n=172), la neutropenia di qualsiasi grado è stata riportata in 6 (3.5%) pazienti. Non sono stati riportati eventi di neutropenia di Grado 3 e 4 nel braccio fulvestrant + placebo.
Nei pazienti in trattamento con fulvestrant in associazione a palbociclib, il tempo mediano al primo episodio di neutropenia di qualsiasi grado è stato di 15 giorni (range: 13-512 giorni) e la durata mediana della neutropenia di grado ≥ 3 è stata di 16 giorni. La neutropenia febbrile è stata riportata in3 (0,9%) pazienti trattati con fulvestrant in associazione a palbociclib.
Segnalazione di sospette reazioni avverse
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite ilsistema nazionale di segnalazione all’indirizzo: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Sovradosaggio
Sono stati riportati casi isolati di sovradosaggio con fulvestrant nell’uomo. Se si verifica sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico di supporto. Gli studi nell’animale suggeriscono che nessun effetto oltre quelli correlati direttamente o indirettamente all’attivitàantiestrogenica era evidente con dosi più elevate di fulvestrant (vedere paragrafo 5.3).
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Terapia endocrina, antiestrogeni, codice ATC: L02BA03
Meccanismo d’azione ed effetti farmacodinamici
Fulvestrant è un antagonista competitivo del recettore per gli estrogeni (ER) con un’affinità paragonabile all’estradiolo. Fulvestrant blocca l’attività trofica degli estrogeni senza alcuna attività parziale agonista (estrogeno-simile). Il meccanismo d’azione è associato alla degradazione dei livelli di proteina del recettore degli estrogeni.
Gli studi clinici condotti in donne in postmenopausa concarcinoma della mammella primario hanno mostrato che fulvestrant provoca una degradazione significativa della proteina ER in tumori ER positivi rispetto a placebo. E’ stata osservata anche una riduzione significativa dell’espressione del recettore per il progesterone consistente con la mancanza di effetti intrinseci degli agonisti degli estrogeni.
E’ stato inoltre dimostrato che fulvestrant 500 mg degrada i recettori per gli estrogeni e il marker di proliferazione Ki67 in misura maggiore rispetto a fulvestrant 250 mg nei tumori della mammella in in ambito neoadiuvante postmenopausale.
Efficacia e sicurezza clinica ed nel carcinoma della mammella in fase avanzata
Monoterapia
Uno studio clinico di fase 3 è stato completato in 736 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase avanzata con una recidiva di malattia durante o dopo la terapia endocrina adiuvante o con una progressione della malattia in seguito a terapia endocrina per malattia avanzata. Lo studio haincluso 423 pazienti la cui malattia ha recidivato o è progredita durante la terapia antiestrogenica (sottogruppo AE) e 313 pazienti la cui malattia ha recidivato o è progredita durante la terapia con inibitore dell’aromatasi (sottogruppo AI). Questo studio ha confrontato l’efficacia e la sicurezza di fulvestrant 500 mg (n=362) con fulvestrant 250 mg (n=374). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) era l’endpoint primario; i principali endpoint secondari di efficacia includevano il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tasso di beneficio clinico (CBR) e la sopravvivenza globale (OS). I dati di efficacia per lo studio CONFIRM sono riassunti nella Tabella 3.
Tabella 3 Riassunto dei risultati dell’endpoint primario di efficacia (PFS) e dei principali endpoint secondari di efficacia dello studio CONFIRM
| Variabile | Tipo di stima; | Fulvestrant | Fulvestrant | Confronto tra gruppi | ||
|---|---|---|---|---|---|---|
| confronto tra trattamenti | 500 mg | 250 mg | (Fulvestrant 500 mg/ Fulvestrant 250 mg) | |||
| (N=362) | (N=374) | Hazard ratio | IC 95% | valore p | ||
| PFS | K-M mediana | |||||
| in mesi; | ||||||
| Tutti i pazienti | hazard ratio | |||||
| 6.5 | 5.5 | 0.80 | 0.68, 0.94 | 0.006 | ||
| -Sottogruppo AE (n=423) | 8.6 | 5.8 | 0.76 | 0.62, 0.94 | 0.013 | |
| -Sottogruppo AI (n=313)a | 5.4 | 4.1 | 0.85 | 0.67, 1.08 | 0.195 | |
| OSb | K-M mediana | |||||
| in mesi; | ||||||
| Tutti i pazienti | hazard ratio | |||||
| 26.4 | 22.3 | 0.81 | 0.69, 0.96 | 0.016c | ||
| – Sottogruppo AE (n=423) | 30.6 | 23.9 | 0.79 | 0.63, 0.99 | 0.038c | |
| – Sottogruppo AI (n=313)a | 24.1 | 20.8 | 0.86 | 0.67, 1.11 | 0.241c | |
| Variabile | Tipo di stima; confronto tra trattamenti | Fulvestrant | Fulvestrant | Confronto tra gruppi | ||
| 500 mg | 250 mg | (Fulvestrant 500 mg/ Fulvestrant 250 mg) | ||||
| (N=362) | (N=374) | Differenza assoluta | IC 95% | |||
| in % | ||||||
| ORRd | % di pazienti | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| con OR; | |||||
| Differenza assoluta in | |||||
| Tutti i pazienti | 13.8 | 14.6 | -0.8 | -5.8, 6.3 | |
| – Sottogruppo AE (n=296) | 18.1 | 19.1 | -1.0 | -8.2, 9.3 | |
| – Sottogruppo AI (n=205)a | 7.3 | 8.3 | -1.0 | -5.5, 9.8 | |
| CBRe | % di pazienti | ||||
| con CB; | |||||
| Differenza assoluta in | |||||
| Tutti i pazienti | |||||
| 45.6 | 39.6 | 6.0 | -1.1, 13.3 | ||
| – Sottogruppo AE (n=423) | 52.4 | 45.1 | 7.3 | -2.2, 16.6 | |
| – Sottogruppo AI (n=313)a | 36.2 | 32.3 | 3.9 | -6.1, 15.2 | |
a Fulvestrant è indicato nelle pazienti che hanno avuto una recidiva o una progressione durante la terapia con antiestrogeno. I risultati nel sottogruppo AI sono inconcludenti.
b Dato di OS finale calcolato al raggiungimento del 75% degli eventi.
c Valore nominale della p ottenuto senza aggiustamento per la molteplicità tra l’analisi iniziale di sopravvivenza globale al raggiungimento del 50% degli eventi e l’aggiornamento dell’analisi disopravvivenza al raggiungimento del 75% degli eventi.
d L’ORR è stato misurato nei pazienti valutabili per la risposta al basale (cioè quelli con malattia misurabile albasale: 240 pazienti nel gruppo di fulvestrant 500 mg e 261 pazienti nel gruppo di fulvestrant 250 mg).
e Pazienti con miglior risposta obiettiva di risposta completa, di risposta parziale o malattia stabile ≥24 settimane.
PFS: Sopravvivenza libera da progressione; ORR: tasso di risposta obiettiva; OR: risposta obiettiva; CBR: Tassodi Beneficio Clinico; CB: Beneficio Clinico; OS: Sopravvivenza Globale; K-M: Kaplan- Meier; IC: Intervallo di Confidenza; AI: Inibitore dell’Aromatasi; AE: Antiestrogeno.
È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, doppio placebo, multicentrico di Fase 3 con fulvestrant 500 mg rispetto ad anastrozolo 1 mg in donne in postmenopausa con carcinoma alla mammella localmente avanzato o metastatico, con ER-positivo e/o PgR- positivo, che non sono statetrattate precedentemente con alcuna terapia ormonale. Un totale di 462 pazienti è stato randomizzato1:1 in modo sequenziale per ricevere fulvestrant 500 mg o anastrozolo 1 mg. La randomizzazione è stata stratificata per setting di malattia (localmente avanzata o metastatica), previa chemioterapia permalattia in fase avanzata e malattia misurabile.
L’endpoint primario di efficacia dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST 1.1 (valutazione della risposta nei tumori solidi). Gli endpoint secondari di efficacia hanno incluso la sopravvivenza globale (OS) ed il tasso obiettivo di risposta (ORR) I pazienti arruolati in questo studio avevano un’età media di 63 anni (range 36;90). La maggioranza dei pazienti (87,0%) avevano malattia metastatica al basale. Il cinquantacinque percento (55,0%) deipazienti aveva metastasi viscerali al basale. Un totale di 17,1% dei pazienti aveva ricevuto un precedente regime chemioterapico per malattia avanzata; Il 84,2% dei pazienti aveva malattia misurabile.
Sono stati osservati risultati consistenti nella maggioranza dei sottogruppi pre-specificati di pazienti. Per il sottogruppo di pazienti con malattia limitata a metastasi non-viscerali (n=208), il HR era 0,592 (95% IC: 0,419; 0,837) per il braccio con fulvestrant rispetto al braccio con anastrozolo. Per il sottogruppo di pazienti con metastasi viscerali (n=254), il HR era 0,993 (95% IC: 0,740; 1,331) per il braccio di fulvestrant rispetto al braccio di anastrozolo. I risultati di efficacia dello studio FALCON sono riportati in Tabella 3 ed in Figura 1.
Tabella 4 Riassunto dei risultati degli endpoint primari di efficacia (PFS) e dei principali endpoint secondari di efficacia (Valutazione dello Sperimentatore, Intent-To-TreatPopulation) ─ Studio FALCON
|
Fulvestrant 500 mg (N=230) |
Anastrozolo 1 mg (N=232) |
|
|---|---|---|
| Sopravvivenza Libera da Progressione | ||
| Numero di Eventi di PFS (%) | 143 (62,2%) | 166 (71,6%) |
| PFS Hazard Ratio (IC95%) e p- | HR 0,797 (0,637 – 0,999) | |
| value | p = 0,0486 | |
| PFS Mediana [mesi (IC95%)] | 16,6 (13,8;21,0) | 13,8 (12,0;16,6) |
| Numero di Eventi* di OS | 67 (29,1%) | 75 (32,3%) |
| OS Hazard Ratio (IC95%) e p- | HR 0,875 (0,629;1,217) | |
| value | p = 0,4277 | |
| ORR** | 89 (46,1%) | 88 (44,9%) |
| ORR Odds Ratio (IC95%) e p- | OR 1.074 (0,716;1,614) | |
| value | p = 0,7290 | |
| DoR Mediana (mesi) | 20,0 | 13,2 |
| CBR | 180 (78,3%) | 172 (74,1%) |
| CBR Odds Ratio (IC95%) e p- | OR 1,253 (0.815;1,932) | |
| value | p = 0,3045 | |
*(31% maturità) analisi di OS non finale
**per pazienti con malattia misurabile
Probabilità di PFS
Figura 1 Kaplan-Meier Plot di Sopravvivenza Libera da Progressione (InvestigatorAssessment, Intent-To-Treat Population) ─ Studio FALCON <.. image removed ..> Trattamento ——— Fulvestrant 500 mg (N=230) Anastrozole 1 mg (N=232)
Tempo dalla randomizzazione (mesi)
Numero dei pazienti a rischio
| FUL500 | 230 | 187 | 171 | 150 | 124 | 110 | 96 | 81 | 63 | 44 | 24 | 11 | 2 | 0 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ANAS1 | 232 | 194 | 162 | 139 | 120 | 102 | 84 | 60 | 45 | 31 | 22 | 10 | 0 | 0 |
Due studi clinici di fase 3 sono stati completati su un totale di 851 donne in postmenopausa con carcinoma della mammella in fase avanzata che presentavano una recidiva di malattia durante o dopo terapia adiuvante endocrina o progressione dopo terapia endocrina per malattia avanzata. Il settantasette percento (77%) della popolazione in studio era affetta da carcinoma della mammella con recettori per gli estrogeni positivi. Questi studi hanno confrontato la sicurezza e l’efficacia della somministrazione mensile di fulvestrant 250 mg con la somministrazione giornaliera di 1 mg di anastrozolo (inibitore dell’aromatasi). Complessivamente fulvestrant alla dose mensile di 250 mg è stato efficace almeno quanto anastrozolo in termini di sopravvivenza libera da progressione, risposta obiettiva e tempo al decesso. Per nessuno di questi parametri sono state osservate differenze statisticamente significative tra i due gruppi di trattamento. La sopravvivenza libera da progressione era l’obiettivo primario. L’analisi combinata di entrambe le sperimentazioni ha dimostrato che l’83% dei pazienti che avevano ricevuto fulvestrant ha progredito rispetto all’85% dei pazienti che avevano ricevuto anastrozolo. L’analisi combinata di entrambi gli studi ha dimostrato che il rapporto di rischio di fulvestrant 250 mg rispetto ad anastrozolo per la sopravvivenza libera da progressione è stato 0,95 (IC95% 0,82 a 1,10). Il tasso di risposta obiettiva per fulvestrant 250 mg è stato del 19,2% rispetto al 16,5% per anastrozolo. Il tempo mediano al decesso è stato di 27,4 mesi perpazienti in trattamento con fulvestrant e 27,6 mesi per pazienti in trattamento con anastrozolo. Il rapporto di rischio di fulvestrant 250 mg rispetto ad anastrozolo, per quanto riguarda il tempo al decesso, è stato 1,01 (IC95% 0,86 a 1,19).
Terapia di associazione a palbociclib
Uno studio di Fase 3, internazionale, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, multicentrico che confronta fulvestrant 500 mg in associazione a palbociclib 125 mg contro fulvestrant 500 mg in associazione a placebo è stato condotto in donne con carcinoma mammario HR-positivo, HER2- negativo localmente avanzato, non trattabile con resezione o non trattabile con radioterapia con intento curativo, o con carcinoma mammario metastatico, indipendentemente dal loro stato di menopausa e la cui malattia era progredita dopo una precedente terapia endocrina nel setting (neo) adiuvante o metastatico.
Un totale di 521 donne in pre/peri e postmenopausa che erano progredite in corso o entro 12 mesi dallaconclusione della terapia endocrina adiuvante, oppure in corso o entro 1 mese dalla precedente terapia endocrina per malattia avanzata, sono state randomizzate 2:1 a fulvestrant più palbociclib o fulvestrantpiù placebo e stratificate per documentata sensibilità alla precedente terapia ormonale, stato menopausale all’ingresso nello studio (pre/peri vs. postmenopausa) e presenza di metastasi viscerali. Le donne in pre/perimenopausa hanno ricevuto l’agonista dell’LHRH goserelin. Le pazienti con malattia avanzata/metastatica, sintomatica, a diffusione viscerale, che erano a rischio di complicazioni pericolose per la vita nel breve termine (che includevano pazienti con versamenti incontrollati e massivi [pleurici, pericardici, peritoneali], con linfangite polmonare e un coinvolgimento epatico maggiore del 50%) non sono state considerate eleggibili a partecipare allo studio.
Le pazienti hanno continuato a ricevere il trattamento assegnato fino a progressione obiettiva della malattia, deterioramento sintomatico, tossicità inaccettabile, decesso o ritiro del consenso, a seconda di quale evento si sia verificato prima. Non è stato consentito il crossover tra i bracci di trattamento.
Le pazienti sono state ben bilanciate per dati demografici basali e caratteristiche prognostiche tra il braccio fulvestrant più palbociclib ed il braccio fulvestrant più placebo. L’età mediana delle pazienti arruolate in questo studio era di 57 anni (range 29, 88). In ciascun braccio di trattamento la maggior parte delle pazienti era di razza bianca, aveva una sensibilità documentata alla precedente terapia ormonale ed era in postmenopausa. Circa il 20% delle pazienti era in pre/perimenopausa. Tutte le pazienti avevano ricevuto una precedente terapia sistemica e la maggior parte delle pazienti in ciascunbraccio di trattamento aveva ricevuto un precedente regime chemioterapico per la diagnosi primaria. Più della metà (62%) aveva un ECOG PS pari a 0, il 60% aveva metastasi viscerali ed il 60% aveva ricevuto più di 1 linea ormonale precedente per la diagnosi primaria.
L’endpoint primario dello studio era la PFS valutata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST 1.1. Sono state eseguite analisi di supporto della PFS sulla base di una Revisione Radiologica Centrale Indipendente. Gli endpoint secondari hanno incluso OR, CBR, OS, sicurezza ed il tempo al peggioramento (TTD) del sintomo dolore.
Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario di prolungamento della PFS valutata dallo sperimentatore all’analisi ad interim condotta sull’82% degli eventi di PFS pianificati; i risultati hanno superato il limite di efficacia pre-specificato secondo il metodo Haybittle-Peto (α = 0,00135), dimostrando un prolungamento statisticamente significativo della PFS ed un effetto del trattamento clinicamente significativo. Un aggiornamento più maturo dei dati di efficacia è riportato in Tabella 5.
Dopo un tempo mediano di follow-up di 45 mesi, l’analisi finale della OS è stata eseguita
basandosi su 310 eventi (60% dei pazienti randomizzati). È stata osservata una differenza di 6,9 mesi nella OS mediana per il braccio palbociclib più fulvestrant rispetto al placebo più fulvestrant; questo risultato non è statisticamente significativo al livello di rilevanza predeterminato di 0,0235 (1 lato). Nel braccio placebo più fulvestrant, il 15,5% dei pazienti randomizzati ha ricevuto palbociclib e altri inibitori CDKcome trattamenti successivi post- progressione.
I risultati dello studio PFS valutato dallo sperimentatore e i dati finali della OS secondo lo studio PALOMA3 sono riportati in Tabella 5. Le relative curve di Kaplan-Meier sono rappresentate in Figura 2 e 3, rispettivamente.
Tabella 5 Risultati di efficacia – Studio PALOMA3 (Valutazione dello sperimentatore, popolazione intent-to-treat)
| Analisi aggiornata (Cut-off 23 Ottobre 2015) | ||
|---|---|---|
| Fulvestrant più palbociclib (N=347) | Fulvestrant più placebo (N=174) | |
| Sopravvivenza libera da progressione | ||
| Mediana [mesi (IC 95%)] | 11,2 (9,5- 12,9) | 4,6 (3,5- 5,6) |
| Hazard ratio (IC 95%) e p- value | 0,497 (0,398- 0,620), p <0,000001 | |
| Endpoint secondari | ||
| OR [%(IC 95%)] | 26,2 (21,7- 31,2) | 13,8 (9,0- 19,8) |
| OR (malattia misurabile) [%(IC 95%)] | 33,7 (28,1- 39,7) | 17,4 (11,5- 24,8) |
| CBR [%(IC 95%)] | 68,0 (62,8- 72,9) | 39,7 (32,3- 47,3) |
|
Sopravvivenza globale generale (OS) (Cutoff 13 aprile 2018) |
||
| Numero di eventi (%) | 201 (57.9) | 109 (62.6) |
| Mediana [mesi (IC 95%)] | 34.9 (28.8, 40.0) | 28.0 (23.6, 34.6) |
|
Hazard ratio (IC 95%) e p- value5 |
0.814 (0.644, 1.029) p=0.0429†* |
|
N= numero di pazienti; IC= intervallo di confidenza; OR= risposta obiettiva; CBR= risposta in termini di beneficio clinico; I risultati degli endpoint secondari sono basati su risposte confermate e non confermate secondo RECIST 1.1.
*Non statisticamente significativo.
†p-value di 1 lato dal test log-rank stratificato in base alla presenza di metastasi viscerali e sensibilità alla precedente terapia endocrina per randomizzazione.
Figura 2. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera da progressione (valutazione dello sperimentatore, popolazione intent-to-treat) – Studio PALOMA-3 (23 ottobre 2015 cutoff) <.. image removed ..> È stata osservata una riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte nel braccio fulvestrant più palbociclib in tutti i singoli sottogruppi di pazienti analizzati e definiti in base ai fattori di stratificazione e alle caratteristiche basali. Questo è risultato evidente in donne in pre/perimenopausa (HR 0,46 [IC 95%: 0,28-0,75]) e in donne in postmenopausa (HR 0,52 [IC 95%: 0,40-0,66]) e in pazienti con malattia metastatica in sede viscerale (HR 0,50 [IC 95%: 0,38- 0,65]) e non viscerale (HR 0,48 [IC 95%: 0,33-0,71]). È stato osservato un beneficio anche indipendentemente dalle linee di terapia precedenti nel setting metastatico, se: 0 (HR 0,59 [IC 95%: 0,37-0,93]), 1 (HR 0,46 [IC 95%: 0,32-0,64]), 2 (HR 0,48 [IC 95%: 0,30-0,76]) o ≥ 3 linee (HR 0,59 [IC 95%: 0,28-1,22]).
Figura 3. Curva di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale (popolazione intent-to- treat ) –Studio PALOMA-3 (Cutoff 13 aprile 2018) <.. image removed ..> FUL=fulvestrant; PAL=palbociclib; PCB=placebo.
Altre misure di efficacia (OR e TTR) analizzate nei sottogruppi di pazienti con o senza malattia viscerale sono presentati nella Tabella 6.
Tabella 6 Risultati di efficacia nella malattia viscerale e non-viscerale dallo studio PALOMA-3 (popolazione intent-to-treat)
| Malattia Viscerale | Malattia Non-viscerale | |||
|---|---|---|---|---|
| Fulvestrant più palbociclib (N=206) | Fulvestrant più placebo (N=105) | Fulvestrant più palbociclib (N=141) | Fulvestrant più placebo (N=69) | |
| OR [% (IC 95%)] | 35,0 | 13,3 | 13,5 | 14,5 |
| (28,5- 41,9) | (7,5- 21,4) | (8,3- 20,2) | (7,2- 25,0) | |
| TTR*, Mediana [mesi (range)] |
3,8 (3,5- 16,7) |
5,4 (3,5- 16,7) |
3,7 (1,9- 13,7) |
3,6 (3,4- 3,7) |
* Risultati di risposta basati sulle risposte confermate e non confermate
N=numero di pazienti; IC= intervallo di confidenza; OR=risposta obiettiva; TTR=tempo alla risposta del primo tumore.
I sintomi riferiti dalle pazienti sono stati valutati utilizzando il questionario sulla qualità della vita della European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (QLQ)-C30 ed il relativo Breast Cancer Module (EORTC QLQ-BR23). Un totale di 335 pazienti nel braccio fulvestrant più palbociclib e 166 pazienti nel braccio fulvestrant più placebo hanno completato il questionario al basale e almeno una visita post-basale.
Il tempo al peggioramento è stato pre-specificato come l’intervallo di tempo tra il basale e la prima occorrenza di un aumento ≥ 10 punti rispetto al basale nei punteggi del sintomo dolore. L’aggiunta di palbociclib a fulvestrant ha comportato un beneficio sintomatico ritardando significativamente il tempo al peggioramento del sintomo del dolore rispetto a fulvestrant più placebo (mediana 8,0 mesi versus 2,8 mesi; HR =0,64 [IC 95%: 0,49- 0,85]; p<0,001).
Effetti sull’endometrio in postmenopausa
I dati preclinici non suggeriscono un effetto stimolatore di fulvestrant sull’endometrio postmenopausale (vedere paragrafo 5.3). Uno studio di due settimane su volontarie sane in postmenopausa trattate con 20 µg al giorno di etinilestradiolo ha mostrato che il pre- trattamento con fulvestrant 250 mg risulta in una stimolazione significativamente ridotta dell’endometrio postmenopausale, confrontato al pre- trattamento con il placebo, valutata attraverso lo spessore endometriale misurato ecograficamente.
Il trattamento neoadiuvante protratto fino a 16 settimane nelle pazienti con carcinoma della mammella trattate con fulvestrant 500 mg o con fulvestrant 250 mg non ha portato a modificazioni clinicamente significative dello spessore dell’endometrio, indicando una mancanza di effetto agonista. Nelle pazienti studiate con carcinoma della mammella non vi è evidenza di effetti avversi sull’endometrio. Nessun dato è disponibile sulla morfologia endometriale.
Nei due studi a breve termine (1 e 12 settimane) in pazienti in premenopausa con malattia ginecologica benigna, non sono state osservate differenze significative nello spessore endometriale attraverso misurazione ecografica tra i gruppi fulvestrant e placebo.
Effetti sul tessuto osseo
Non ci sono dati a lungo termine sull’effetto di fulvestrant sul tessuto osseo. Nelle pazienti con carcinoma della mammella trattate con fulvestrant 500 mg o con fulvestrant 250 mg il trattamento neoadiuvante protratto fino a 16 settimane non ha portato a modificazioni clinicamente significative dei marcatori sierici del turnover osseo.
Popolazione pediatrica
Fulvestrant non è indicato per l’utilizzo nei bambini. L’Agenzia Europea dei Medicinali ha rinunciato all’obbligo di presentare i risultati degli studi con fulvestrant in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma della mammella (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Uno studio di Fase 2 in aperto ha investigato la sicurezza, l’efficacia e la farmacocinetica di fulvestrant in 30 bambine di età compresa tra 1 e 8 anni con Pubertà Precoce Progressiva associata con la sindrome di McCune Albright (MAS). Le pazienti pediatriche hanno ricevuto una dose mensile intramuscolare di fulvestrant di 4 mg/kg. Questo studio di 12 mesi ha investigato una serie di endpoint per la sindrome di MAS ed ha mostrato una riduzione nella frequenza di sanguinamento vaginale ed una riduzione nel tasso di progressione dell’età ossea. Le concentrazioni minime allo stato stazionario di fulvestrant nelle bambine in questo studio sono state coerenti con quelle negli adulti (vedere paragrafo 5.2). Non ci sono state nuove evidenze sulla sicurezza emerse da questo piccolo studio, ma i dati a 5 anni non sono ancora disponibili.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Dopo somministrazione di fulvestrant tramite un’iniezione intramuscolare a lunga durata d’azione, fulvestrant viene assorbito lentamente e le concentrazioni plasmatiche massime (Cmax) sono raggiunte dopo circa 5 giorni. La somministrazione della dose di fulvestrant 500 mg raggiunge livelli di esposizione uguali o prossimi allo stato stazionario entro il primo mese di somministrazione (media [CV]: AUC 475 [33,4%] ng.giorni/mL, Cmax 25,1 [35,3%] ng/mL Cmin 16,3 [25,9%] ng/mL, rispettivamente). Le concentrazioni plasmatiche di fulvestrant allo stato stazionario si mantengono entro un intervallo relativamente stretto fino ad una differenza di circa 3 volte tra la concentrazione massima e minima. Dopo somministrazione intramuscolare, l’esposizione è approssimativamente proporzionale alla dose nell’intervallo di dose tra 50 e 500 mg.
Distribuzione
Fulvestrant è soggetto a distribuzione estesa e rapida. L’ampio volume apparente di distribuzione allostato stazionario (Vdss), approssimativamente da 3 a 5 L/kg, suggerisce che la distribuzione sia per la maggior parte extravascolare. Fulvestrant è altamente legato alle proteine plasmatiche (99%). Le frazioni di lipoproteine a bassissima densità (VLDL), a bassa densità (LDL) e ad alta densità (HDL) sono i principali componenti leganti. Non sono stati effettuati studi di interazione sul legame competitivo con le proteine. Il ruolo della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) non è stato determinato.
Biotrasformazione
Il metabolismo di fulvestrant non è stato valutato completamente, ma coinvolge un insieme di numerose possibili vie di biotrasformazione analoghe a quelle degli steroidi endogeni. I metaboliti identificati (inclusi i metaboliti 17-chetone, solfone, 3-solfato, 3 e 17 glucuronidi) sono meno attivi o hanno un’attività simile a fulvestrant nei modelli antiestrogeni. Gli studi che utilizzano preparati di fegato umano ed enzimi umani ricombinanti indicano che il CYP3A4 è l’unico isoenzima P450 coinvolto nell’ossidazione di fulvestrant; comunque, in vivo le vie non P450 appaiono essere predominanti. I dati in vitro suggeriscono che fulvestrant non inibisce gli isoenzimi CYP450.
Eliminazione
Fulvestrant viene eliminato principalmente nella forma metabolizzata. La principale via di escrezione è tramite le feci con meno dell’1% escreto nelle urine. Fulvestrant ha una clearance elevata, 11±1,7 mL/min/kg, che suggerisce un rapporto elevato di estrazione epatica. Dopo somministrazione intramuscolare, l’emivita terminale (t½) è regolamentata dalla velocità di assorbimento ed è stata stimata essere 50 giorni.
Popolazioni speciali
In un’ analisi farmacocinetica di popolazione dei dati derivanti dagli studi di Fase 3 non è stata rilevata alcuna differenza nel profilo farmacocinetico di fulvestrant rispetto all’età (intervallo tra 33 e 89 anni), al peso (40-127 kg) o alla razza.
Compromissione renale
Una compromissione della funzionalità renale da lieve a moderata non ha influenzato in modo clinicamente rilevante la farmacocinetica di fulvestrant.
Compromissione epatica
La farmacocinetica di fulvestrant è stata valutata in una sperimentazione clinica a singola dose eseguita in soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata (Child-Pugh classe A e B). Nellostudio è stata utilizzata una dose elevata di una formulazione per iniezione intramuscolare a più breve durata. Nelle donne con compromissione epatica vi è stato un incremento fino a circa 2,5 volte del valore di AUC rispetto ai soggetti sani. Nelle pazienti trattate con fulvestrant, un incremento dell’esposizione di questa entità è considerato essere ben tollerato. Le donne con grave compromissione epatica (Child-Pugh classe C) non sono state valutate.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di fulvestrant è stata valutata in una sperimentazione clinica condotta in 30 bambine con Pubertà Precoce Progressiva associata con la sindrome di McCune Albright (vedere paragrafo 5.1). Le pazienti pediatriche avevano un’età tra 1 e 8 anni ed hanno ricevuto una dose mensile intramuscolare di fulvestrant di 4 mg/kg. La media geometrica (deviazione standard) della concentrazione minima allo stato stazionario (Cmin,ss) e l’AUCss sono state rispettivamente di4,2 (0,9) ng/mL e 3.680 (1.020) ng*hr/ml. Sebbene i dati raccolti fossero limitati, le concentrazioni minime allo stato stazionario di fulvestrant nelle bambine appaiono essere coerenti con quelle degli adulti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
La tossicità acuta di fulvestrant è bassa.
La soluzione iniettabile e altre formulazioni di fulvestrant sono state ben tollerate nelle specie animalinegli studi a dose ripetuta. Reazioni locali, inclusa miosite e granuloma al sito di iniezione sono state attribuite al veicolo, ma la gravità della miosite nel coniglio aumentava con fulvestrant, rispetto al controllo con soluzione salina. Negli studi di tossicità condotti nei ratti e nei cani con dosi multiple intramuscolari di fulvestrant, l’attività antiestrogenica di fulvestrant è stata responsabile della maggior parte degli effetti osservati, particolarmente sul sistema riproduttivo femminile ma anche su altri organi sensibili agli ormoni in entrambi i sessi. Arteriti, che coinvolgono diversi tipi di tessuti, sono state osservate in alcuni cani dopo trattamento cronico (12 mesi).
Negli studi nel cane dopo somministrazione orale ed endovenosa sono stati osservati effetti sul sistemacardiovascolare (lievi sopra livellamenti del segmento S-T dell’ECG [orale] e arresto sinusale in un cane [endovena]). Questi si sono verificati a livelli di esposizione più alti che nei pazienti (Cmax >15 volte) e sono probabilmente di limitato significato per la sicurezza nell’uomo alla dose clinica.
Fulvestrant non ha dimostrato potenziale genotossico.
Fulvestrant ha mostrato effetti sulla riproduzione e sullo sviluppo embrio/fetale compatibili con la sua attività antiestrogenica a dosi simili alla dose clinica. Nei ratti sono state osservate una riduzione reversibile della fertilità nella femmina e della sopravvivenza dell’embrione, distocia e un’aumentata incidenza di anormalità del feto incluso flessione tarsale. I conigli trattati con fulvestrant non sono riusciti a proseguire la gravidanza. Sono stati osservati aumenti del peso della placenta e perdita dei feti dopo l’impianto. È stata osservata un’aumentata incidenza di variazioni fetali nei conigli (spostamento all’indietro della cintura pelvica e della 27a vertebra pre-sacrale).
Uno studio di due anni di oncogenesi nei ratti (con somministrazione intramuscolare di fulvestrant) ha mostrato un’aumentata incidenza di tumori ovarici benigni delle cellule della granulosa nelle femmine di ratto alle alti dosi, 10 mg/ratto/15 giorni, e un’aumentata incidenza di tumori testicolari delle cellule di Leydig nei maschi. In uno studio a due anni di oncogenesi nel topo (con somministrazione orale giornaliera) è stato osservato un incremento dell’incidenza dei tumori stromali del cordone sessuale ovarico (sia benigno che maligno) alle dosi di 150 e 500 mg/kg/die. Al livello di assenza di effetti per questi risultati, i livelli di esposizione sistemica (AUC) erano, nei ratti, approssimativamente 1,5 volte il livello di esposizione umano previsto nelle femmine e 0,8 volte nei maschi, nei topi invece, approssimativamente 0,8 volte il livello di esposizione umano previsto, sia nei maschi che nelle femmine. L’induzione di tali tumori è compatibile con le alterazioni del feedback endocrino correlate alla farmacologia nei livelli di gonadotropina causate da anti-estrogeni negli animali fertili. Pertanto questi risultati non sono considerati rilevanti per l’uso di fulvestrant in donne in postmenopausa affette da carcinoma della mammella in fase avanzata.
Valutazione del rischio ambientale (ERA)
Gli studi di valutazione del rischio ambientale hanno mostrato che fulvestrant può avere potenziali effetti avversi per l’ambiente acquatico (vedere paragrafo 6.6).
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Etanolo (96 %), alcol benzilico, benzil benzoato, olio di ricino raffinato.
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
3 anni
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare e trasportare in frigorifero (da 2 °C a 8 °C).
Devono essere limitate le escursioni di temperatura al di fuori dei 2 °C – 8 °C. Si deve evitare di conservare a temperature superiori a 30°C e di non oltrepassare 28 giorni quando la temperatura media di conservazione del prodotto è inferiore a 25°C (ma superiore a 2°C – 8°C). Dopo le escursioni termiche, il prodotto deve essere riportato immediatamente alle condizioni di conservazione raccomandate (conservare e trasportare in frigorifero 2°C – 8°C). Le escursioni termiche hanno un effetto cumulativo sulla qualità del prodotto e il periodo di tempo di 28 giorni non deve essere superato nella durata del periodo di validità di Fulvestrant Hikma. L’esposizione a temperature inferiori a 2°C non danneggia il prodotto purché non venga conservato a temperature inferiori a -20°C.
Conservare la siringa preriempita nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
06.5 Natura e contenuto della confezione
BD SafetyGlide è un marchio di Becton Dickinson and Company ed è marcato CE: CE 0050 La presentazione in siringa preriempita è composta da: Una o due siringhe preriempite di vetro chiaro tipo con pistone in polipropilene, ciascuna contenente 5 ml di Fulvestrant Hikma soluzione iniettabile. Sono inoltre forniti aghi di sicurezza (BD SafetyGlide) per il collegamento alla canna della siringa.
Oltre alle confezioni singole, Fulvestrant Hikma è disponibile anche in confezioni da 4 (2×2) e 6 (3×2) siringhe pronte all’uso.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Istruzioni per la somministrazione
Iniettare in accordo alle linee guida locali per l’esecuzione di iniezioni intramuscolari di grande volume.
NOTA: A causa della vicinanza al nervo sciatico sottostante, si deve usare cautela durante la somministrazione di Fulvestrant Hikma al sito di iniezione dorsogluteale (vedere paragrafo 4.4).
Avvertenze – Non sterilizzare in autoclave l’ago con il dispositivo di protezione (Ago Ipodermico conprotezione BD SafetyGlide) prima dell’uso. Le mani devono rimanere dietro l’ago per tutto il tempo dell’uso e dello smaltimento.
Per ciascuna delle due siringhe:
Rimuovere il corpo della siringa di vetro dal vassoio e verificare che non sia danneggiato.
Togliere dal confezionamento esterno l’ago di sicurezza (SafetyGlide).
Prima della somministrazione le soluzioni parenterali devono essere ispezionate visivamente per controllare se c’è contaminazione particellare e scolorimento.
Tenere la siringa in posizione verticale sulla parte zigrinata (C). Con l’altra mano, girare il tappo (A) e con attenzione torcere il tappo (A) per aprire (vedere Figura 1) Figura 1
<.. image removed ..> Rimuovere il tappo (A) tirandolo dritto verso l’alto.
<.. image(D:UserData8107213Desktop氟维司群EU-mockup-day210Figuresfigure 2.jpg) removed ..> Per assicurare la sterilità non toccare la punta della siringa (B) (vedere Figura 2). Figura 2 Attaccare l’ago di sicurezza al Luer- Lok e ruotare per bloccare saldamente (vedere Figura 3).
Controllare che l’ago sia fissato sul connettore Luer prima di rimuoverlo al di fuori del piano verticale Togliere la protezione dell’ago rapidamente per evitare danni alla punta dell’ago.
Portare la siringa riempita al sito di somministrazione.
Rimuovere la guaina dell’ago.
Espellere l’eccesso di gas dalla siringa
Figura 3
<.. image removed ..> Somministrare lentamente (1 o 2 minuti/iniezione) per via intramuscolare nel gluteo (area glutea). Per comodità dell’utilizzatore la punta dell’ago “smussata” è allineata al braccio della leva (vedere Figura 4).
Figura 4
<.. image removed ..> •Dopo l’iniezione applicare immediatamente la forza di un singolo dito sul braccio della leva con attivazione assistita per attivare il meccanismo di protezione (vedere Figura 5).
NOTA: attivarlo lontano da sé e dagli altri. Ascoltare il click e assicurarsi visivamente che la punta dell’ago sia completamente coperta.
Figura 5
<.. image removed ..> Smaltimento
Le siringhe preriempite sono solo per uso singolo.
Questo medicinale può rappresentare un rischio per l’ambiente acquatico. Ogni medicinale non utilizzato o i rifiuti da esso derivati devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente (vedere paragrafo 5.3).
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Hikma Farmacêutica (Portugal), S.A.
Estrada do Rio da Mó n.º 8, 8A e 8B, Fervença 2705-906 Terrugem SNT Portogallo
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
050647015 – "250 mg/5 ml Soluzione Iniettabile In Siringa Pre-Riempita" 1 Siringa Preriempita In Vetro Da 5 ml 050647027 – "250 mg/5 ml Soluzione Iniettabile In Siringa Pre-Riempita" 2 Siringhe Preriempite In Vetro Da 5 ml 050647039 – "250 mg/5 ml Soluzione Iniettabile In Siringa Pre-Riempita" 4(2×2) Siringhe Preriempite In Vetro Da 5 ml 050647041 – "250 mg/5 ml Soluzione Iniettabile In Siringa Pre-Riempita" 6(3×2) Siringhe Preriempite In Vetro Da 5 ml
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
17 settembre 2024
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-
