Hetronifly – Serplulimab: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Hetronifly

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Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Hetronifly: ultimo aggiornamento pagina: 22/05/2026 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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HETRONIFLY 10 mg/mL concentrato per soluzione per infusione.

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni mL di concentrato per soluzione per infusione contiene 10 mg di serplulimab. Una fiala da 10 mL di concentrato contiene 100 mg di serplulimab.

Serplulimab è un anticorpo umanizzato (isotipo IgG4/kappa con un’alterazione della sequenza stabilizzante nella regione cerniera) prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante.

Eccipiente con effetti noti

Ogni fiala da 10 mL contiene 0,98 mmol (22,5 mg) di sodio e 2,0 mg di polisorbato 80 (E 433). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).

Soluzione da incolore a leggermente gialla, da limpida a leggermente opalescente, pH 5.2-5.8, osmolalità di circa 280-340 mOsm/kg.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Carcinoma polmonare a piccole cellule (small cell lung cancer, SCLC)

HETRONIFLY in combinazione con carboplatino ed etoposide è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC)

HETRONIFLY in associazione a carboplatino e pemetrexed è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da NSCLC non squamoso in assenza di mutazioni positive di EGFR, ALK o ROS1 e che hanno: NSCLC localmente avanzato e che non sono candidabili alla chirurgia o alla radioterapia, oppure NSCLC metastatico

Carcinoma a cellule squamose dell’esofago (OSCC)

HETRONIFLY in associazione a fluoropirimidina e chemioterapia a base di platino è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule squamose dell’esofago non resecabile, localmente avanzato, ricorrente o metastatico, i cui tumori esprimono PD-L1 con un punteggio positivo combinato (CPS) ≥ 5.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento del cancro.

Test PD-L1Se specificato nell’indicazione, la selezione del paziente per il trattamento con HETRONIFLY in base all’espressione tumorale del PD-L1 deve essere valutata mediante un test diagnostico in vitro (IVD) con marchio CE con la corrispondente destinazione d’uso. Qualora l’IVD con marchio CE non fosse disponibile, deve essere utilizzato un test alternativo convalidato (vedere paragrafi 4.1, 4.4 e 5.1).

Posologia

Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC)

La dose raccomandata, sia nella fase di induzione che in quella di mantenimento, è di 4,5 mg/kg di peso corporeo di serplulimab ogni 3 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Durante la fase di induzione (4 cicli), il carboplatino viene somministrato il giorno 1 e l’etoposide nei giorni 1, 2 e 3 di ciascun ciclo di 3 settimane.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

La dose raccomandata, sia nella fase di induzione che in quella di mantenimento, è di 4,5 mg/kg di peso corporeo di serplulimab ogni 3 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Durante la fase di induzione (4 cicli), carboplatino e pemetrexed vengono somministrati il giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane. Durante la fase di mantenimento, la somministrazione di pemetrexed viene continuata a discrezione del medico.

Carcinoma a cellule squamose dell’esofago (OSCC)

La dose raccomandata, sia nella fase di induzione che in quella di mantenimento, è di 3,0 mg/kg di peso corporeo di serplulimab ogni 2 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Durante la fase di induzione, il cisplatino viene somministrato il giorno 1 di ciascun ciclo di 2 settimane fino a 8 cicli e il 5-fluorouracile il giorno 1 di ciascun ciclo di 2 settimane fino a 12 cicli.

Per l’uso in associazione, vedere il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) per le terapie concomitanti.

Rinvio della somministrazione o interruzione del trattamento (vedere anche paragrafo 4.4) Non è raccomandato scalare o ridurre la dose di HETRONIFLY. La sospensione o l’interruzione della dose possono essere richieste in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali. La sospensione della dose fino a 12 settimane per motivi di tollerabilità è accettabile (vedere paragrafo 4.4).

La gestione raccomandata delle reazioni avverse immuno-mediate è descritta nella Tabella 1.

Tabella 1. Modifiche al trattamento raccomandate

Reazioni avverse	Gravità	Modifica del trattamento4
Malattia polmonare immuno-mediata	Grado 2	Sospendere fino al recupero o al miglioramento al grado 1 delle reazioni avverse
	Grado 3 o 4 o grado 2 ricorrente	Interrompere definitivamente
Colite immuno- mediata	Grado 2 o 3	Sospendere fino al recupero o al miglioramento al grado 1 delle reazioni avverse
	Grado 4 o grado 3 ricorrente	Interrompere definitivamente

Reazioni avverse	Gravità	Modifica del trattamento4
Epatite immuno- mediata	Grado 2 con AST o ALT > da 3 a 5 volte ULN, o bilirubina totale > da 1,5 a 3 volte ULN5	Sospendere fino al recupero o al miglioramento al grado 1 delle reazioni avverse
	Grado 3 o 4 con AST o ALT > 5 volte ULN o bilirubina totale > 3 volte ULN	Interrompere definitivamente
Nefrite e disfunzione renale immuno-mediate	Aumento di grado 2 della creatinina sierica	Sospendere fino al recupero o al miglioramento al grado 1 delle reazioni avverse
	Aumento di grado 3 o 4 della creatinina sierica	Interrompere definitivamente
Endocrinopatie immuno-mediata	Ipotiroidismo sintomatico di grado 2 o 3, Ipertiroidismo sintomatico di grado 2 o 3, Ipofisite sintomatica di grado 2 o 3, Insufficienza surrenalica sintomatica di grado 2, Iperglicemia sintomatica di grado 3 o diabete mellito di tipo 1	Sospendere fino alla risoluzione dei sintomi e al completamento del trattamento con corticosteroidi. Il trattamento deve essere continuato in presenza di terapia ormonale sostitutiva fino a quando non sono presenti sintomi.
	Ipotiroidismo di grado 4 Ipertiroidismo di grado 4 Ipofisite di grado 4 Insufficienza surrenalica di grado 3 o 4 Iperglicemia di grado 4	Interrompere definitivamente
Reazioni avverse cutanee immuno- mediate	Grado 3	Sospendere fino al recupero o al miglioramento al grado 1 delle reazioni avverse
	Sindrome di Stevens Johnson (SJS) di grado 4 o necrolisi epidermica tossica (TEN)	Interrompere definitivamente

Reazioni avverse	Gravità	Modifica del trattamento4
Altre reazioni avverse immuno- mediate	Miastenia gravis/sindrome miastenica di grado 2* Elevazione di grado 3 o 4 dell’amilasi o della lipasi sieriche Pancreatite di grado 2 o 3 Miocardite di grado 2* altre reazioni avverse immuno-mediate di grado 2 o 3 di prima insorgenza Diminuzione della conta piastrinica (trombocitopenia) di grado 3 o della conta dei globuli bianchi	Sospendere fino al recupero o al miglioramento delle reazioni avverse fino al grado 1
	Miastenia gravis/sindrome miastenica di grado 3 o 4 Pancreatite di grado 4 o pancreatite ricorrente di qualsiasi grado Miocardite di grado 3 o 4 Encefalite di grado 3 o 4 Altre reazioni avverse immuno-mediate di grado 4 di prima insorgenza Diminuzione di grado 4 o ricorrente di grado 3 della conta piastrinica (trombocitopenia) o della conta dei globuli bianchi	Interrompere definitivamente
Reazioni correlate all’infusione	Grado 2	Dimezzare la velocità iniziale di infusione o interrompere. Il trattamento può essere ripreso quando l’evento è risolto
	Grado 3 o 4	Interrompere definitivamente

Nota: i gradi di tossicità sono classificati in base ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute, versione 5.0 (NCI-CTCAE v5.0).

#: Serplulimab deve essere interrotto definitivamente per qualsiasi reazione avversa di grado 3 immuno-mediata che si ripete e per qualsiasi reazione avversa immuno-mediata di grado 4, a eccezione delle endocrinopatie che sono controllate con ormoni sostitutivi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).

†:ALT: alanina aminotransferasi; AST: aspartato aminotransferasi; ULN: limite superiore della norma.

*: La sicurezza del ritrattamento con serplulimab nei pazienti che hanno sperimentato una miastenia gravis/sindrome miastenica o miocardite immuno-mediata non è chiara.

Popolazioni speciali

Anziani

Nei pazienti anziani (≥ 65 anni) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.1 e paragrafo 5.2).

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve (CRCL=60-89 mL/min) o moderata (CRCL=30-59 mL/min). Non ci sono dati sufficienti e non è possibile raccomandare un dosaggio per i pazienti con compromissione renale severa (CRCL=15-29 mL/min) (vedere paragrafo 5.2).

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina ≤ ULN e AST > ULN o bilirubina da > 1 a 1,5 × ULN e qualsiasi valore di AST). Non ci sono dati sufficienti in pazienti con compromissione epatica moderata (bilirubina da > 1,5 a 3 × ULN e qualsiasi AST) e non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica grave (bilirubina > 3 × ULN e qualsiasi AST). Non è possibile raccomandare un dosaggio nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

Non esiste un uso rilevante di serplulimab nella popolazione pediatrica. Modo di somministrazione HETRONIFLY è per uso endovenoso.

La velocità di infusione iniziale deve essere impostata a 100 mL all’ora. Se la prima infusione è ben tollerata, tutte le infusioni successive possono essere ridotte a 30 minuti (± 10 minuti).

Quando viene somministrato in combinazione con chemioterapia, HETRONIFLY deve essere somministrato per primo seguito da chemioterapia nello stesso giorno. Utilizzare sacche per infusione separate per ogni infusione.

HETRONIFLY non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.

La dose totale di HETRONIFLY richiesta deve essere diluita con sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) soluzione iniettabile (vedere paragrafo 6.6).

Per le istruzioni sulla diluizione e sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.

Valutazione dello stato di PD-L1

Quando si valuta lo stato di PD-L1 del tumore, è importante scegliere una metodologia ben convalidata per ridurre al minimo le determinazioni false negative o false positive.

Reazioni avverse immuno-mediate

Reazioni avverse immuno-mediate, compresi casi gravi e fatali, si sono verificate in pazienti che ricevevano serplulimab (vedere paragrafo 4.8). La maggior parte delle reazioni avverse immuno- mediate verificatesi durante il trattamento sono state reversibili e sono state gestite con l’interruzione del trattamento, la somministrazione di corticosteroidi e/o cure di supporto (vedere paragrafo 4.2). Le reazioni avverse immuno-mediate si sono verificate anche fino a 3,6 mesi dopo l’ultima dose. Possono verificarsi contemporaneamente reazioni avverse immuno-mediate che interessano più di un sistema corporeo.

Per le sospette reazioni avverse immuno-mediate, è necessario assicurare una valutazione adeguata per confermarne l’eziologia o escludere altre cause. In base alla gravità della reazione avversa, il trattamento deve essere sospeso e deve essere somministrato un corticosteroide. Per la maggior parte delle reazioni avverse di grado 2 e per alcune specifiche reazioni avverse di grado 3 o 4 immuno- mediate, la somministrazione deve essere sospesa fino al recupero o al miglioramento al grado 1. Serplulimab deve essere interrotto in modo permanente per qualsiasi reazione avversa di grado 4 e per alcune specifiche reazioni avverse di grado 3 immuno-mediate. Per le reazioni avverse di grado 3, 4 e per alcune specifiche reazioni avverse di grado 2 immuno-mediate (per esempio, polmonite immuno- mediata, miocardite immuno-mediata), devono essere somministrati corticosteroidi (1-2 mg/kg/die di prednisone o equivalenti) e altri trattamenti sintomatici in base ai sintomi clinici fino alla guarigione o al miglioramento fino al grado 1. Una volta ottenuto il miglioramento al grado ≤ 1, la graduale riduzione dei corticosteroidi deve essere iniziata e continuata per almeno 1 mese. Ridurre rapidamente i corticosteroidi può comportare un peggioramento o una recidiva della reazione avversa. La terapia immunosoppressiva non a base di corticosteroidi (per esempio, infliximab) deve essere aggiunta in caso di peggioramento o assenza di miglioramento nonostante l’uso di corticosteroidi.

Malattia polmonare immuno-mediata

Nei pazienti che ricevono HETRONIFLY è stata segnalata polmonite immuno-mediata, anche con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di polmonite immuno-correlata quali alterazioni radiografiche (per es., opacità focali a vetro smerigliato, filtrati disomogenei), dispnea e ipossia. Le sospette polmoniti immuno-mediate devono essere confermate con valutazioni radiografiche e devono essere escluse altre cause. Per la modifica del trattamento, vedere il paragrafo 4.2.

Colite immuno-mediata

Nei pazienti che ricevono serplulimab è stata segnalata colite immuno-mediata, compresi casi fatali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per verificare la presenza di segni e sintomi di colite immuno-mediata, come dolore addominale, diarrea, muco o sangue nelle feci. Si devono escludere infezioni e altre eziologie correlate alla malattia. Per la modifica del trattamento, vedere il paragrafo 4.2. Il rischio potenziale di perforazione gastrointestinale deve essere preso in considerazione e confermato da immagini radiografiche e/o endoscopiche, se necessario.

Epatite immuno-mediata

Nei pazienti che ricevono serplulimab è stata segnalata epatite immuno-mediata, compresi casi fatali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati periodicamente (ogni mese) per verificare l’eventuale presenza di alterazioni della funzionalità epatica e di segni e sintomi clinici di epatite immuno-mediata, come l’innalzamento delle transaminasi e della bilirubina totale. Si devono escludere infezioni ed eziologie correlate alla patologia. La frequenza dei test di funzionalità epatica deve essere aumentata in caso di epatite immuno-mediata. Per la modifica del trattamento, vedere il paragrafo 4.2.

Nefrite immuno-mediata ed insufficienza renale

Nei pazienti che ricevono serplulimab sono state segnalate nefriti immuno-mediate ed insufficienzarenale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati periodicamente (ogni mese) per verificare l’eventuale presenza di alterazioni della funzionalità renale e di segni e sintomi clinici di nefrite immuno-mediata ed insufficienza renale. La frequenza dei test di funzionalità renale deve essere aumentata in caso di nefrite immuno-mediata. La maggior parte dei pazienti presenta aumenti asintomatici della creatinina sierica. Devono essere escluse le eziologie correlate alla patologia. Per la modifica del trattamento, vedere il paragrafo 4.2.

Endocrinopatie immuno-mediate

Patologie tiroidee

Nei pazienti che ricevono serplulimab sono stati segnalati disturbi della tiroide, tra cui ipertiroidismo, ipotiroidismo e tiroidite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per verificare l’eventuale presenza di alterazioni della funzione tiroidea e di segni e sintomi clinici di disturbi tiroidei. In caso di ipotiroidismo sintomatico di grado 2 o 3, serplulimab deve essere sospeso e deve essere iniziata una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei secondo necessità. In caso di ipertiroidismo sintomatico di grado 2 o 3, serplulimab deve essere sospeso e deve essere iniziata la somministrazione di un medicinale anti-tiroideo secondo necessità. Se si sospetta un’infiammazione acuta della tiroide, è necessario sospendere serplulimab e iniziare una terapia ormonale. Il trattamento può essere ripreso quando i sintomi di ipotiroidismo o ipertiroidismo sono controllati e la funzione tiroidea è migliorata. In caso di ipertiroidismo o ipotiroidismo pericolosi per la vita, serplulimab deve essere interrotto in modo permanente. La funzione tiroidea deve essere monitorata costantemente per assicurare un’adeguata sostituzione ormonale (vedere paragrafo 4.2).

Disturbi ipofisari

Nei pazienti che ricevono serplulimab è stata segnalata ipofisite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati alla ricerca di segni e sintomi di ipofisite e devono essere escluse altre cause. In caso di ipofisite sintomatica di grado 2 o 3, serplulimab deve essere sospeso e la sostituzione ormonale deve essere iniziata secondo necessità. Se si sospetta ipofisite acuta, si devono somministrare corticosteroidi. In caso di ipofisite di grado 4 pericolosa per la vita, serplulimab deve essere interrotto in modo permanente (vedere paragrafo 4.2).

Insufficienza surrenalica

Nei pazienti che ricevono serplulimab è stata segnalata insufficienza surrenalica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati alla ricerca di segni e sintomi di insufficienza surrenalica e devono essere escluse altre cause. In caso di insufficienza surrenalica di grado 2, serplulimab deve essere sospeso e la sostituzione ormonale deve essere iniziata secondo necessità. In caso di insufficienza surrenalica di grado 3 o 4 pericolosa per la vita, serplulimab deve essere interrotto in modo permanente. La funzione della ghiandola surrenale e i livelli ormonali devono essere monitorati costantemente per assicurare un’adeguata sostituzione ormonale (vedere paragrafo 4.2).

Iperglicemia

Nei pazienti che ricevono serplulimab sono stati segnalati iperglicemia o diabete mellito di tipo 1 (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per verificare il livello di glucosio nel sangue e i relativi segni e sintomi clinici. La terapia insulinica sostitutiva deve essere iniziata secondo necessità. Per il diabete mellito di tipo 1 con scarso controllo della glicemia, serplulimab deve essere sospeso e deve essere iniziata una terapia sostitutiva con insulina fino al miglioramento dei sintomi. Per il diabete mellito di tipo 1 di grado 4 pericoloso per la vita, serplulimab deve essere interrotto in modo permanente. I livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati costantemente per assicurare un’adeguata terapia sostitutiva a base di insulina (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni avverse cutanee immuno-mediate

Nei pazienti che ricevono serplulimab sono state segnalate reazioni avverse cutanee immuno-mediate (vedere paragrafo 4.8). In caso di eruzione cutanea di grado 1 o 2, si può continuare a utilizzare serplulimab e somministrare un trattamento sintomatico o un trattamento locale con corticosteroidi. In caso di eruzione cutanea di grado 3, serplulimab deve essere sospeso e devono essere somministrati un trattamento sintomatico o un trattamento locale con corticosteroidi. In caso di eruzione cutanea di grado 4, sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN), serplulimab deve essere interrotto in modo permanente (vedere paragrafo 4.2).

Pancreatite immuno-mediata

Nei pazienti che ricevono serplulimab è stata segnalata pancreatite immuno-mediata, anche con aumenti dei livelli sierici di amilasi e lipasi e casi fatali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per le variazioni di lipasi e amilasi sieriche (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e come indicato in base alla valutazione clinica) e per i segni e i sintomi clinici di pancreatite. Serplulimab deve essere sospeso in caso di aumento di grado 3 o 4 dei livelli sierici di amilasi o lipasi e di pancreatite di grado 2 o 3. In caso di pancreatite di grado 4 o di pancreatite ricorrente di qualsiasi grado, serplulimab deve essere interrotto in modo permanente (vedere paragrafo 4.2).

Miocardite immuno-mediata

Nei pazienti che ricevono serplulimab è stata segnalata miocardite immuno-mediata, anche con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per i segni clinici e i sintomi di miocardite. Il sospetto di miocardite immuno-mediata deve essere confermato con esami degli enzimi miocardici e devono essere escluse altre cause. In caso di miocardite di grado 2, serplulimab deve essere sospeso e deve essere somministrato un trattamento con corticosteroidi. La sicurezza della ripresa del trattamento con serplulimab in pazienti precedentemente colpiti da miocardite immuno- mediata non è chiara. Si raccomanda una discussione multidisciplinare prima di riavviare serplulimab nei pazienti con precedente miocardite di grado 2 e la decisione deve basarsi su vari fattori clinici, tra cui il grado di recupero cardiaco, la risposta oncologica al trattamento, la disponibilità di trattamenti oncologici alternativi e la prognosi. In caso di miocardite di grado 3 o 4, serplulimab deve essere interrotto definitivamente e deve essere iniziata una terapia con corticosteroidi. Una volta stabilita la diagnosi di miocardite, serplulimab deve essere sospeso o interrotto definitivamente. Gli enzimi miocardici e la funzionalità cardiaca devono essere monitorati attentamente per verificare la presenza di miocarditi di qualsiasi grado (vedere paragrafo 4.2).

Uveite immuno-mediata

Se uveite e altre reazioni avverse immuno-mediate, come la sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, si verificano contemporaneamente, devono essere somministrati corticosteroidi sistemici per prevenire la cecità permanente.

Altre reazioni avverse immuno-mediate

Dato il meccanismo d’azione di serplulimab, possono verificarsi altre potenziali reazioni avverse immuno-mediate. Altre reazioni avverse immuno-mediate fatali e pericolose per la vita sono state osservate in pazienti trattati con serplulimab in studi clinici impiegando vari dosaggi e in vari tipi di tumore: trombocitopenia, sindrome coronarica acuta, infarto miocardico, encefalite immuno-mediata, miastenia gravis e sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati in merito ai sintomi della miastenia gravis e della sindrome miastenica (ad es. debolezza muscolare e affaticamento facile) e deve essere loro consigliato di rivolgersi immediatamente a un medico al manifestarsi dei sintomi.

Per altre sospette reazioni avverse immuno-mediate, è necessario eseguire una valutazione adeguata per confermare l’eziologia ed escludere altre cause. In base alla gravità delle reazioni avverse, serplulimab deve essere sospeso in caso di reazioni avverse di grado 2 o 3 immuno-mediate che si verificano per la prima volta. Per le reazioni avverse recidivanti di grado 3 immuno-correlate (eccetto endocrinopatie) e le reazioni avverse di grado 4 immuno-mediate, serplulimab deve essere interrotto in modo permanente. I corticosteroidi possono essere somministrati secondo le indicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.2).

Reazioni correlate all’infusione

In pazienti che hanno ricevuto serplulimab sono state segnalate reazioni correlate all’infusione. I pazienti devono essere monitorati per i segni clinici e i sintomi delle reazioni correlate all’infusione. I pazienti con reazioni di grado 1 correlate all’infusione possono continuare la somministrazione sotto stretto monitoraggio. La velocità di infusione deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto nei pazienti con reazioni di grado 2 correlate all’infusione. Si può considerare il trattamento con antipiretici e antistaminici. Il trattamento con serplulimab può essere ripreso sotto stretto monitoraggio quando le reazioni di grado 2 correlate all’infusione sono controllate. Per le reazioni di grado ≥ 3 correlate all’infusione, l’infusione deve essere interrotta immediatamente, il trattamento deve essere definitivamente interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato (vedere paragrafo 4.2).

Pazienti esclusi dagli studi clinici

Sono stati esclusi dagli studi clinici i pazienti con le seguenti condizioni: malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata, pazienti con tubercolosi attiva o epatite B o C o infezione da HIV o pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni antecedenti la somministrazione di serplulimab, pazienti con qualsiasi infezione attiva che richieda una terapia sistemica anti-infettiva nei 14 giorni antecedenti la prima dose, anamnesi di polmonite o malattia polmonare interstiziale, pazienti con metastasi cerebrali attive, anamnesi di malattia cardiovascolare significativa (per es. infarto miocardico entro un anno e mezzo), anamnesi di ipersensibilità a un altro anticorpo monoclonale, medicinali immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane antecedenti la somministrazione di serplulimab.

Eccipienti con effetto noto

Questo medicinale contiene 0,98 mmol (o 22,5 mg) di sodio per fiala da 10 mL, pari all’1,1% della dose massima giornaliera raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Questo medicinale contiene 2,0 mg di polisorbato 80 per ogni fiala da 10 mL. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.

Per istruzioni sulla diluizione e la manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Scheda per il paziente

Il prescrittore deve discutere con il paziente i rischi della terapia con serplulimab. Il paziente riceverà la scheda per il paziente con ogni prescrizione.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Non sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco. Poiché gli anticorpi monoclonali non sono metabolizzati dai citocromi P450 (CYP) o da altri enzimi che metabolizzano i farmaci, non si prevede che l’inibizione o l’induzione di questi enzimi da parte di medicinali co-somministrati influiscano sulla farmacocinetica di HETRONIFLY.

L’utilizzo di corticosteroidi o immunosoppressori sistemici prima dell’inizio della terapia con serplulimab deve essere evitato per via della loro possibile interferenza con la sua attività farmacodinamica e la sua efficacia. Tuttavia, i corticosteroidi o altri immunosoppressori sistemici possono essere utilizzati per trattare le reazioni avverse immuno-mediate dopo l’inizio della terapia con serplulimab (vedere paragrafo 4.4).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile/contraccezione

Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di serplulimab.

Gravidanza

Non ci sono dati sull’uso di serplulimab nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato che l’inibizione della via PD-1 provoca tossicità embriofetale (vedere paragrafo 5.3). È noto che l’IgG umana attraversa la barriera placentale e serplulimab è un’IgG4; pertanto, serplulimab può essere potenzialmente trasferito dalla madre al feto in via di sviluppo. L’uso di serplulimab non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.

Allattamento al seno

Non è noto se serplulimab sia escreto nel latte umano. È noto che le IgG umane vengono escrete nel latte materno nei primi giorni dopo la nascita, per poi passare presto a concentrazioni minori successivamente; di conseguenza, non si può escludere un rischio per il neonato allattato al seno durante questo breve periodo. In seguito, serplulimab potrebbe essere utilizzato durante l’allattamento al seno se clinicamente necessario.

Fertilità

Non sono stati eseguiti studi per valutare la fertilità. Pertanto, l’effetto del serplulimab sulla fertilità maschile e femminile non è noto.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Serplulimab esercita un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. In considerazione delle potenziali reazioni avverse come affaticamento (vedere paragrafo 4.8), i pazienti devono essere avvertiti di usare cautela nella guida di veicoli e nell’uso di macchinari fino a quando sono ragionevolmente sicuri che serplulimab non interferisca negativamente su queste loro capacità.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di serplulimab in combinazione con chemioterapia si basa su dati raggruppati relativi a 985 pazienti. Le reazioni avverse più comuni sono state anemia (78,6%), neutropenia (72,9%), leucopenia (69,9%), trombocitopenia (50,7%), nausea (48,5%), diminuzione dell’appetito (36,5%), ipoproteinemia (33,4%), vomito (31,2%), stipsi (29,0%) e astenia (29,0%).

Le reazioni avverse di grado ≥ 3 più comuni sono state neutropenia (42,7%), leucopenia (22,5%), anemia (21,5%), trombocitopenia (13,7%), iponatriemia (7,4%) e ipokaliemia (5,2%).

Le reazioni avverse gravi più comuni sono state trombocitopenia (8,3%), leucopenia (5,6%), neutropenia (5,6%), infezione polmonare (4,7%), anemia (4,1%) e polmonite (3,4%).

Le reazioni avverse immuno-mediate più comuni sono state ipotiroidismo (12,6%), ipertiroidismo (8,7%), reazioni avverse cutanee immuno-mediate (6,8%), malattia polmonare immuno-mediata (4,9%), anomalie della funzionalità epatica (3,1%), nefrite immuno-mediata e disfunzione renale (3,1%), e colite immuno-mediata (1,5%).

Serplulimab è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 6,6% dei pazienti. La reazione avversa più comune che ha portato all’interruzione del trattamento è stata la polmonite (1,3%).

Tabella delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici e post-immissione in commercio sono elencate per classe di organi e frequenza (vedere Tabella 2). Se non diversamente indicato, le frequenze delle reazioni avverse si basano sulle frequenze di eventi avversi per tutte le cause identificate negli studi clinici, in cui 985 pazienti sono stati esposti alla combinazione di serplulimab con chemioterapia. Per informazioni sulle caratteristiche principali dei pazienti agli studi clinici pivotali, vedere il paragrafo 5.1.

Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rara (< 1/10.000); non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.

Tabella 2. Reazioni avverse in pazienti trattati con serplulimab²

	Serplulimab in associazione con chemioterapia
Infezioni e infestazioni
Molto comune	infezione polmonare a
Comune	infezione delle vie urinarie b, infezione delle vie respiratorie c , infezione cutanea
Non comune	shock settico, infezione gastrointestinale, meningoencefalite erpetica
Disturbi del sangue e del sistema linfatico
Molto comune	neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, linfopenia
Comune	test anomalo di funzionalità della coagulazione d, granulocitopenia, neutropenia febbrile
Non comune	linfoadenite
Disturbi del sistema immunitario
Non comune	reazione correlata a infusione e, reazione anafilattica
Disturbi endocrini
Molto comune	ipotiroidismo f, ipertiroidismo g, iperglicemia o diabete mellito di tipo 1 h
Comune	tiroidite i, insufficienza surrenalica j
Non comune	altri disturbi della tiroide k, iperadrenocorticismo, ipofisite, test di funzionalità tiroidea anormale l, ipoparatiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto comune	iperlipidemia, appetito ridotto, ipoproteinemia, iperuricemia, squilibrio elettrolitico m, peso diminuito
Comune	ipoglicemia, lipoproteina anormale
Disturbi psichiatrici
Molto comune	insonnia
Patologie del sistema nervoso
Comune	parestesia, cefalea, vertigini, neuropatia periferica n, capogiro
Non comune	encefalite immuno-mediata o, neurotossicità, disfunzione motoria, infarto cerebrale, alterazione del gusto, deficit della memoria
Raro	miastenia gravis, sindrome miastenica
Disturbi oculari
Non comune	visione offuscata, cheratite, congiuntivite
Disturbi cardiaci
Molto comune	aritmia p
Comune	tachicardia sinusale, difetti di conduzione q, bradicardia sinusale, insufficienza cardiaca r, troponina aumentata, danno miocardico
Non comune	cardiomiopatia, ischemia miocardica, versamento pericardico, miocardite
Disturbi vascolari
Comune	ipertensione, vasculite, ipotensione
Non comune	trombosi venosa

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici
Molto comune	tosse, dolore toracico
Comune	polmonite s, dispnea, disfonia, embolia polmonare
Non comune	insufficienza respiratoria
Disturbi gastrointestinali
Molto comune	nausea, stipsi, diarrea, vomito
Comune	disfagia, dolore addominale, flatulenza, disturbo gastrointestinale t, stomatite, dispepsia, bocca secca
Non comune	enterite u, gastrite, pancreatite immuno-mediata, sanguinamento gengivale, esofagite, ulcera gastrica
Disturbi epatobiliari
Molto comune	alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata
Comune	iperbilirubinemia, lesione del fegato v
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune	eruzione cutanea w, alopecia
Comune	prurito, dermatitex, disturbo della pigmentazione
Non comune	psoriasi, pelle secca, iperidrosi
Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo
Molto comune	dolore muscoloscheletrico
Non comune	miosite y, artrite
Disturbi renali e urinari
Molto comune	proteine urinarie presenti, creatinina ematica aumentata
Comune	urea ematica aumentata, ematuria, danno renale z
Non comune	disuria, pollachiuria
Disturbi generici e condizioni del sito di somministrazione
Molto comune	piressia, astenia
Comune	malessere, edema
Non comune	brividi
Indagini
Comune	fosfatasi alcalina ematica aumentata, mioglobina ematica aumentata, creatinfosfochinasi ematica aumentata, amilasi aumentata, lipasi aumentata

* Le frequenze delle reazioni avverse presentate nella Tabella 2 possono non essere completamente attribuibili a serplulimab da solo, ma possono contenere contributi dalla malattia sottostante o da altri medicinali utilizzati in associazione.

I termini seguenti rappresentano un gruppo di eventi correlati che descrivono una condizione medica piuttosto che un singolo evento: a. Include polmonite, ascesso polmonare.

b. Include infezione del tratto urinario, batteriuria asintomatica, globuli bianchi nelle urine positivi.

c. Include infezione delle vie respiratorie superiori, faringotonsillite, tonsillite, malattia simil- influenzale, infezione delle vie respiratorie inferiori.

d. Include tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, tempo di tromboplastina parziale attivata, tempo di tromboplastina parziale attivata ridotto, rapporto internazionale normalizzato diminuito, livello di protrombina aumentato, coagulopatia, ipercoagulazione.

e. Include ipersensibilità al farmaco, reazione correlata all’infusione.

Include ipotiroidismo, ormone tireostimolante nel sangue aumentato, tiroxina libera diminuita, tiroxina diminuita, ipotiroidismo centrale, triiodotironina diminuita, triiodotironina libera diminuita.

Include ipertiroidismo, ormone tireostimolante nel sangue diminuito, tiroxina aumentata, triiodotironina aumentata, triiodotironina libera aumentata, tiroxina libera aumentata.

Include iperglicemia, diabete mellito di tipo 1, glicemia aumentata, alterazione della glicemia a digiuno, chetoacidosi diabetica, aumento dei corpi chetonici nel sangue, tolleranza al glucosio compromessa, chetoacidosi, glicosuria.

i. Include disturbi della tiroide, tiroidite.

Include insufficienza surrenalica, diminuzione del cortisolo.

Include la sindrome del malato eutiroideo, l’ecografia anomala della tiroide.

l. Include anticorpi antitiroidei positivi, tiroglobulina aumentata.

m. Include iponatriemia, ipocalcemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipofosfatemia, ipocloremia, iperfosfatemia, iperkaliemia, ipermagnesiemia, ipercalcemia.

n. Include neuropatia periferica, neuropatia sensomotoria periferica, neuropatia immuno-mediata.

Include

encefalite immuno-mediata, encefalite autoimmune.

Include extrasistoli sopraventricolari, tachicardia sopraventricolare, aritmia, extrasistoli ventricolari, aritmia sopraventricolare, fibrillazione atriale, tachicardia atriale, bradiaritmia, sindrome da ripolarizzazione precoce, aritmia ventricolare, palpitazioni, elettrocardiogramma anomalo.

Include blocco atrioventricolare di primo grado, blocco di branca destro, prolungamento del tempo di conduzione atriale, blocco di branca sinistro, difetto di conduzione intraventricolare.

Include insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca acuta, insufficienza ventricolare sinistra, peptide natriuretico cerebrale proormonale N-terminale aumentato.

s. Include malattia polmonare immuno-mediata, polmonite, malattia polmonare interstiziale.

Include fistola tracheo-esofagea acquisita, emorragia gastrointestinale, disturbo gastrointestinale, ostruzione intestinale.

Include enterite, enterite infettiva, enterocolite immuno-mediata ^**.

v. Include anomalia della funzione epatica, lesioni epatiche indotte da farmaci, lesioni epatiche, epatite immuno-mediata, disturbo epatico immuno-mediato **, insufficienza epatica **.

w. Include eruzione cutanea, eruzione cutanea maculopapulare, eczema, eruzione da farmaco, eritema, tossicità cutanea, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare.

x. Include dermatite autoimmune, dermatite, dermatite allergica, dermatite bollosa, dermatite seborroica.

y. Include miosite **, miosite immuno-mediata.

z. Include lesioni renali acute, insufficienza renale, compromissione renale, lesioni renali, malattia renale cronica, clearance renale della creatinina ridotta, nefrite immuno-mediata.

** Evento post-immissione in commercio. Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Serplulimab è associato a reazioni avverse immuno-mediate. I dati relativi alle seguenti reazioni avverse immuno-mediate si basano su 2086 pazienti che hanno ricevuto serplulimab in monoterapia (n=292) o in combinazione con altri medicinali (n=1794) a nove dosi (0,3, 1, 3, 10 mg/kg ogni 2 settimane, 4,5 mg/kg ogni 3 settimane, 200 mg ogni 2 settimane, 300 mg ogni 3 settimane, 400 mg ogni 4 settimane, o 600 mg ogni 6 settimane) in dieci studi clinici. Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte ai paragrafi 4.2 e 4.4.

Malattia polmonare immuno-mediata

La malattia polmonare immuno-mediata si è verificata nel 4,9% dei pazienti, di grado 3, 4 o 5 rispettivamente nello 1,2%, 0,2% e 0,3% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 4,40 mesi (range: 0,03-34,53 mesi). La durata mediana è stata di 1,76 mesi (range: 0,10-13,34 mesi). Il 2,5% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. La malattia polmonare immuno- mediata ha portato all’interruzione del trattamento nell’1,3% dei pazienti.

Colite immuno-mediata

La colite immuno-mediata si è verificata nel 2,0% dei pazienti, anche di grado 3 nello 0,6% dei pazienti e di grado 5 nello < 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 3,35 mesi (range: 0,03-30,55 mesi). La durata mediana è stata di 0,43 mesi (range: 0,03-8,94 mesi). Lo 0,7% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. La colite immuno-mediata ha portato all’interruzione del trattamento nello 0,2% dei pazienti.

Epatite immuno-mediata

Epatite si è verificata nello 0,8% dei pazienti, anche di grado 3 nello 0,3% dei pazienti, di grado 4 nello 0,1% dei pazienti e di grado 5 nello 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,48 mesi (range: 0,36-26,78 mesi). La durata mediana è stata di 0,95 mesi (range: 0,10-8,48 mesi). Lo 0,4% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. L’epatite ha portato all’interruzione del trattamento nello 0,3% dei pazienti. Anomalie della funzionalità epatica si sono verificate nel 3,7% dei pazienti, compreso il grado 3 nello 0,8% dei pazienti, e il grado 4 nello 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,30 mesi (range: 0,07-45,31 mesi). La durata mediana è stata di 1,31 mesi (range: 0,26-17,54 mesi). Lo 0,5% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. Le anomalie della funzionalità epatica hanno portato all’interruzione del trattamento nello 0,2% dei pazienti.

Nefrite immuno-mediata ed insufficienza renale

Nefrite immuno-mediata ed insufficienza renale si sono verificate nel 3,0% dei pazienti, compreso il grado 3 nello 0,3% dei pazienti e il grado 4 in – < dello 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,83 mesi (range: 0,23-17,77 mesi). La durata mediana è stata di 1,48 mesi (range: 0,13-17,94 mesi). Lo 0,4% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. La nefrite immuno-mediata e l‘insufficienza renale hanno portato all’interruzione del trattamento nello 0,2% dei pazienti.

Endocrinopatie immuno-mediate

Ipotiroidismo

Ipotiroidismo si è verificato nell’11,7% dei pazienti, anche di grado 3 nello 0,2% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 3,83 mesi (range: 0,46-34,10 mesi). La durata mediana è stata di 2,73 mesi (range: 0,13-29,08 mesi). Il 6,7% dei pazienti ha ricevuto una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Una percentuale di pazienti < 0,1% ha interrotto serplulimab a causa di ipotiroidismo.

Ipertiroidismo

Ipertiroidismo si è manifestato nel 6,7% dei pazienti e non si sono verificati casi di ipertiroidismo di grado ≥ 3. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,73 mesi (range: 0,62-31,18 mesi). La durata mediana è stata di 1,45 mesi (range: 0,07-17,77 mesi). Nessun paziente ha interrotto serplulimab a causa di ipertiroidismo.

Tiroidite

Tiroidite si è verificata nello 0,7% dei pazienti e non ci sono stati casi di tiroidite di grado ≥ 3. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 6,64 mesi (range: 0,99-13,50 mesi). La durata mediana è stata di 1,30 mesi (range: 0,56-11,30 mesi). Lo 0,2% dei pazienti ha ricevuto una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Nessun paziente ha interrotto serplulimab a causa della tiroidite.

Disturbi della ghiandola surrenale

I disturbi della ghiandola surrenale si sono verificati nello 0,5% dei pazienti, compreso il grado 3 nello 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 6,24 mesi (range: 3,55-21,45 mesi). La durata mediana è stata di 4,60 mesi. Una percentuale di pazienti < 0,1% ha ricevuto un trattamento con corticosteroidi ad alte dosi. Nessun paziente ha interrotto il serplulimab a causa di disturbi alle ghiandole surrenali.

Disturbi ipofisari

Disturbi ipofisari si sono verificati nello 0,8% dei pazienti, anche di grado 3 nello 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 6,72 mesi (range: 1,41-20,53 mesi). La durata mediana è stata di 3,25 mesi. Lo 0,2% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. I disturbi ipofisari hanno portato all’interruzione del trattamento nello 0,1% dei pazienti.

Diabete mellito di tipo 1/iperglicemia

Diabete mellito di tipo 1/iperglicemia si sono verificati nello 0,9% dei pazienti, anche di grado 3 nello 0,4% dei pazienti e di grado 4 nello 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 4,34 mesi (range: 0,69-40,28 mesi). La durata mediana è stata di 3,48 mesi (range: 0,53-10,68). Lo 0,5% dei pazienti ha ricevuto una terapia insulinica sostitutiva. Diabete mellito di tipo 1/iperglicemia hanno portato all’interruzione del trattamento in una percentuale di pazienti < 0,1%.

Reazioni avverse cutanee immuno-mediate

Reazioni avverse cutanee immuno-mediate si sono verificate nel 7,8% dei pazienti, anche di grado 3 nello 0,8% dei pazienti, di grado 4 in una percentuale < 0,1% dei pazienti e di grado 5 in una percentuale < 0,1 dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,96 mesi (range: 0,03-30,52 mesi). La durata mediana è stata di 1,56 mesi (range: 0,07-19,06 mesi). L’1,2% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. Le reazioni avverse cutanee immuno-mediate hanno portato all’interruzione del trattamento nello 0,5% dei pazienti.

Pancreatite immuno-mediata

Pancreatite immuno-mediata si è verificata nell’1,0% dei pazienti, anche di grado 3 nello 0,3% dei pazienti, di grado 4 nello 0,1% dei pazienti e di grado 5 in una percentuale < 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,86 mesi (range: 0,23-13,67 mesi). La durata mediana è stata di 0,76 mesi (range: 0,16-10,12 mesi). Lo 0,1% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. La pancreatite immuno-mediata ha portato all’interruzione del trattamento nello 0,2% dei pazienti.

Miocardite immuno-mediata

Miocardite immuno-mediata si è verificata nello 0,7% dei pazienti, anche di grado 3 nello 0,1% dei pazienti, di grado 4 in una percentuale < 0,1% dei pazienti e di grado 5 nello 0,2% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 1,71 mesi (range: 0,26-20,70 mesi). La durata mediana è stata di 0,79 mesi (range: 0,30-5,72 mesi). Lo 0,5% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. Miocardite immuno-mediata ha portato all’interruzione del trattamento nello 0,3% dei pazienti.

Uveite immuno-mediata

Uveite immuno-mediata si è verificata in una percentuale < 0,1% dei pazienti, con un grado 1. Il tempo di insorgenza è stato di 6,90 mesi. La durata dell’uveite immuno-mediata è stata di 1,35 mesi. L’evento si è risolto per il paziente.

Altre reazioni avverse immuno-mediate

Le altre reazioni avverse clinicamente significative immuno-mediate riportate nei pazienti che hanno ricevuto serplulimab sono state le seguenti. Per alcune di queste reazioni avverse sono stati segnalati casi gravi o fatali.

Sangue e sistema linfatico: anemia, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia.

Sistema nervoso: encefalite immuno-mediata, neuropatia periferica, epilessia, encefalopatia, neuropatia sensomotoria periferica.

Disturbi agli occhi: visione offuscata.

Cardiaci/vascolari: sindrome coronarica acuta, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca, cardiotossicità, troponina aumentata, test della funzione cardiaca anomalo.

Respiratori, toracici e mediastinici: dispnea, broncopneumopatia cronica ostruttiva, insufficienza respiratoria.

Gastrointestinale: ulcerazione della bocca, vomito, proctite, emorragia gastrointestinale superiore.

Disturbi generali e condizioni relative al sito di somministrazione: astenia, affaticamento, piressia.

Altri: disturbo di panico, comportamento anomalo, colangite acuta, sepsi, peritonite, fosfatasi alcalina ematica aumentata, creatinfosfochinasi ematica aumentata, lattato deidrogenasi ematico aumentato, peptide natriuretico cerebrale proormonale n-terminale aumentato, colesterolo nel sangue aumentato, squilibrio elettrolitico, malattia renale cronica, infiammazione delle vie urinarie.

Reazioni correlate all’infusione

Reazioni correlate all’infusione si sono verificate nell’1,7% dei pazienti, compreso il grado 3 nello 0,1% dei pazienti e il grado 4 nello 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 1,74 mesi (range: 0,03-34,04 mesi). La durata mediana è stata di 0,07 mesi (range: 0,03-6,70 mesi). Nessun paziente ha interrotto serplulimab a causa di reazioni correlate all’infusione.

Anomalie di laboratorio

Le percentuali di pazienti che hanno registrato un cambiamento dal basale al manifestarsi di un’anomalia di laboratorio di grado ≥ 3 sono state le seguenti: 0,5% per la diminuzione della conta piastrinica, 0,3% per la diminuzione della conta dei neutrofili, 0,2% per l’aumento della creatina fosfochinasi nel sangue, 0,1% per la diminuzione della conta dei globuli bianchi, 0,1% per l’aumento della troponina I..

Anziani

Non sono state riportate differenze complessive in termini di sicurezza tra i pazienti anziani (≥ 65 anni) e quelli più giovani. I dati relativi ai pazienti di età ≥ 75 anni sono troppo limitati per trarre conclusioni in questa popolazione.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V

.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere strettamente monitorati per rilevare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere immediatamente avviato un trattamento sintomatico appropriato.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Gruppo farmacoterapeutico: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo- farmaco. Inibitori di PD-1/PD-L1 (proteina di morte cellulare programmata 1/ligando di morte cellulare programmata-1) Codice ATC: L01FF12.

Meccanismo d’azione

Serplulimab (HLX10) è un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato che si lega al recettore di morte cellulare programmata-1 (PD-1) e ne blocca l’interazione con i ligandi PD-L1 e PD-L2. Il recettore PD-1 è un regolatore negativo dell’attività delle cellule T che è stato dimostrato essere coinvolto nel controllo delle risposte immunitarie delle cellule T. L’interazione di PD-1 con i ligandi PD-L1 e PD-L2, che sono espressi dalle cellule presentanti l’antigene e che possono essere espressi dalla cellula tumorale o da altre cellule nel microambiente tumorale, comporta l’inibizione della proliferazione delle cellule T e della secrezione delle citochine. Serplulimab potenzia le risposte delle cellule T, comprese quelle dirette contro il tumore, attraverso il blocco del legame tra PD-1 ed i ligandi PD-L1 e PD-L2.

L’occupazione del recettore PD-1 delle cellule T periferiche e la capacità di rilascio di interleuchina-2 (IL-2) in vitro sono state studiate in uno studio clinico di fase 1 che ha coinvolto 29 pazienti cinesi con tumore solido avanzato a cui sono state iniettate dosi singole e multiple di serplulimab (0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg). Il risultato ha mostrato che serplulimab poteva mantenere stabilmente lo stato di saturazione dell’occupazione del recettore e il blocco funzionale sostenuto con dosaggio da 0,3 mg/kg a 10 mg/kg ogni 2 settimane. Efficacia e sicurezza clinica Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC)

ASTRUM-005: studio randomizzato di fase III in pazienti con SCLC in stadio esteso naïve alla chemioterapia, in associazione a carboplatino ed etoposide L’efficacia di serplulimab in combinazione con chemioterapia (carboplatino più etoposide) per il trattamento di prima linea del ES-SCLC è stata valutata nello studio clinico ASTRUM-005 (NCT04063163), uno studio clinico di fase 3 multiregionale, randomizzato, in doppio cieco.

L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta (DOR), valutati dal comitato indipendente di revisione radiologica (IRRC) e dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST 1.1. L’analisi per l’endpoint primario è stata eseguita a 25 e 33 mesi dall’inizio dello studio clinico. Il cieco per i regimi di trattamento dello studio è stato rotto dopo l’analisi primaria.

Lo studio clinico ha incluso pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con ES-SCLC (secondo il sistema di stadiazione del Veterans Administration Lung Study Group [VALG]) che non erano stati trattati con terapia sistemica e che avevano un punteggio di stato delle performance ECOG pari a 0 o I pazienti sono stati esclusi se presentavano metastasi del sistema nervoso centrale attive o non trattate, malattia autoimmune attiva, se avevano ricevuto medicinali immunosoppressori sistemici nei 14 giorni antecedenti la prima dose.

Un totale di 585 pazienti è stato arruolato e randomizzato (2:1) a ricevere uno dei regimi di trattamento descritti nella Tabella 3. La randomizzazione è stata stratificata in base al livello di espressione di PD-L1 (negativo: punteggi di proporzione tumorale [TPS] < 1%, positivo: TPS ≥ 1% o non valutabile/non disponibile, misurato da kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx), metastasi cerebrali (si oppure no) ed età (≥ 65 anni oppure < 65 anni).

Tabella 3. Regimi di trattamento per via endovenosa

Regime di trattamento	Induzione (quattro cicli di 21 giorni)	Mantenimento (cicli di 21 giorni)
A	Serplulimab (4,5 mg/kg) a + carboplatino (AUC=5, fino a 750 mg) b + etoposide (100 mg/m2) b,c	Serplulimab (4,5 mg/kg) a
B	Placebo + carboplatino (AUC=5, fino a 750 mg) b + etoposide (100 mg/m2) b,c	Placebo

Serplulimab è stato somministrato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Carboplatino ed etoposide sono stati somministrati fino al completamento di 4 cicli, alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile, a seconda di quale di tali condizioni si sia verificata per prima.

Etoposide è stato somministrato il giorno 1, 2 e 3 di ogni ciclo.

Le caratteristiche al basale erano bilanciate tra i bracci di trattamento. Tra i pazienti arruolati, il 68,5% era asiatico (401 pazienti) e il 31,5% non asiatico (184 pazienti), tutti di etnia caucasica. L’età mediana era di 62 anni (range: 28-83), con il 39,3% dei pazienti di età ≥ 65 anni e l’1,9% di età ≥ 75 anni. Per l’82,2% i pazienti erano uomini. Il punteggio di stato delle performance ECOG al basale è stato 0 (17,6%) o 1 (82,4%). Per il 16,9% i pazienti erano positivi a PD-L1 (TPS ≥ 1%). Il 13,3% dei pazienti aveva un’anamnesi di metastasi cerebrali.

Al momento dell’analisi ad interim, con data di cut-off 22 ottobre 2021, quando è stato osservato il 66% degli eventi di OS predefiniti (definiti circa 226, effettivi 246 eventi di OS), i pazienti avevano un tempo mediano di follow-up della sopravvivenza di 12,3 mesi. I risultati di OS, PFS e ORR dell’analisi ad interim sono riassunti nella Tabella 4.

Tabella 4. Dati di efficacia all’analisi primaria (data di cut-off: 22 ottobre 2021)

		Braccio A (Serplulimab + carboplatino + etoposide)	Braccio B (Placebo + carboplatino + etoposide)
Numero di pazienti		389	196
Endpoint primario
OS	Numero di pazienti con eventi, n (%)	146 (37,5%)	100 (51,0%)
	OS mediana (mesi)	15,4	10,9
	Rapporto di rischio (IC al 95%)	0,63 (0,49-0,82)
	p-value	< 0,001
Endpoint secondari
PFS -IRRC secondo RECIST 1.1	PFS mediana (mesi)	5,7	4,3
	Rapporto di rischio (IC al 95%)	0,48 (0,38-0,59)
ORR confermata	(%)	67,4%	58,7%
DOR mediana	Mesi (IC al 95%)	5,8 (5,2-7,5)	4,1 (3,0-4,2)

L’analisi aggiornata, dopo rottura del cieco, con una durata di follow-up più lunga (mediana: 19,7 mesi) è stata condotta entro la data di cut-off del 13 giugno 2022, quando è stato osservato il 100% degli eventi OS predefiniti (definiti approssimativamente 342, 363 eventi OS effettivi). La OS mediana è stata di 15,8 mesi nel gruppo serplulimab e di 11,1 mesi nel gruppo placebo. L’HR stratificato (IC 95%) è stato di 0,62 (0,50, 0,76). La PFS mediana in base alla valutazione IRRC secondo criteri RECIST 1.1 è stata rispettivamente di 5,7 mesi e 4,3 mesi, con un HR stratificato (IC 95%) di 0,47 (0,38, 0,58). I risultati di efficacia dell’analisi finale erano coerenti con l’analisi primaria. Le curve di Kaplan-Meier per OS e PFS dell’analisi finale sono presentate nelle Figure 1 e 2.

Mediana

HLX10 15,8 mesi (CI 95%, 14,1-17,6)

Placebo 11,1 mesi (CI 95%, 10,0-12,4)

Rapporti di rischio stratificati per morte, 0,62 (CI 95%, 0,50-0,76)

Censurati

Tasso di sopravvivenza complessiva

A 12 mesi

HLX10 62,5% (CI 95%, 57,3-67,2)

Placebo 45,6% (CI 95%, 38,3-52,6)

A 24 mesi

31,7% (CI 95%, 25,6-37,9)

18,7% (CI 95%, 12,5-25,9)

Tempo di sopravvivenza complessiva (mesi)

N a rischio (censurati)

<.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..> % di sopravvivenza

Figura 1. Curva di Kaplan-Meier di OS nella popolazione complessiva all’analisi aggiornata (ITT) (data di cut-off: 13 giugno 2022) Mediana HLX10 5,7 mesi (CI 95%, 5,6-6,9)

Placebo 4,3 mesi (CI 95%, 4,2-4,4)

Rapporti di rischio stratificati per PD o morte, 0,47 (CI 95%, 0,38-0,58)

Tasso di sopravvivenza libera da progressione

Placebo Censurati

Tempo (mesi)

N a rischio (censurati)

<.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..> Probabilità libera da progressione

Figura 2. Curva di Kaplan-Meier di PFS (RECIST 1.1) da IRRC nella popolazione complessiva all’analisi aggiornata (ITT) (data di cut-off dei dati: 13 giugno 2022)

A 12 mesi		A 24 mesi
HLX10	27,7% (CI 95%, 22,7-32,9)	12,4% (CI 95%, 6,7-19,9)
Placebo	6,9% (CI 95%, 3,6-11,5)	2,9% (CI 95%, 0,8-7,6)

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

ASTRUM-002: studio randomizzato di fase III in pazienti naive alla chemioterapia affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule non squamoso (NSCLC) localmente avanzato o metastatico, in associazione con carboplatino e pemetrexed ASTRUM-002 si è svolto in due parti. La parte I era un run-in di sicurezza a braccio singolo disegnata per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia preliminare di serplulimab in associazione a bevacizumab e chemioterapia (carboplatino + pemetrexed) come trattamento di prima linea per NSCLC non squamoso avanzato. La parte II era uno studio clinico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, a tre bracci. L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata dal comitato indipendente di revisione radiologica (IRRC), l’endpoint secondario chiave di efficacia era la sopravvivenza complessiva (OS). Altri endpoint secondari di efficacia erano la PFS valutata dallo sperimentatore, il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta (DOR) valutata da IRRC e dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST 1:1. Lo studio comprendeva pazienti adulti (≥ 18 anni e ≤ 75 anni) con NSCLC non squamoso di stadio IIIB, IIIC o IV confermato istologicamente o citologicamente non resecabile o radiograficamente non idoneo, senza mutazioni sensibilizzanti di EGFR o riarrangiamenti ALK/ROS1, e nessuna precedente terapia sistemica per la malattia avanzata. I pazienti dovevano avere ≥1 lesione misurabile in base ai criteri RECIST 1.1 valutata da IRRC e stato performance ECOG 0-1.

I pazienti con malattie autoimmuni attive/sospette, metastasi cerebrali (CNS)attive e/o meningite carcinomatosa, o sottoposti a precedente trattamento con inibitori dei checkpoint immunitari (ad es. anticorpi PD-1, PD-L1, CTLA-4) sono stati esclusi.

Sei oggetti sono stati arruolati per la parte I dello studio. 636 pazienti in totale sono stati arruolati per la parte II e randomizzati (1:1:1). Nel braccio A, i pazienti hanno ricevuto serplulimab 4,5 mg/kg, bevacizumab 15 mg/kg, carboplatino (AUC=5, fino a 800 mg, fino a quattro cicli) e pemetrexed (500 mg/m²) ogni tre settimane fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile. I pazienti randomizzati al braccio B e C hanno ricevuto i trattamenti mostrati nella Tabella 5. La randomizzazione è stata stratificata in base all’espressione di PD-L1 misurata mediante il kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx ([CPS<1] negativo vs [CPS≥1] positivo vs indeterminato), alla storia di tabagismo (si oppure no) e alla presenza di metastasi cerebrali (si oppure no).

Tabella 5. Regimi di trattamento per via endovenosa

Regime di trattamento	Induzione (quattro cicli di 21 giorni)	Mantenimento (cicli di 21 giorni)
B	Serplulimab (4,5 mg/kg) a + placebo (15 mg/kg) a + carboplatino (AUC=5, fino a 800 mg) b + pemetrexed (500 mg/m2) a	Serplulimab (4,5 mg/kg) a + placebo (15 mg/kg) a + pemetrexed (500 mg/m2) a
C	Placebo (4,5 mg/kg) a + placebo (15 mg/kg) a + carboplatino (AUC=5, fino a 800 mg) b + pemetrexed (500 mg/m2) a	Placebo (4,5 mg/kg) a + placebo (15 mg/kg) a + pemetrexed (500 mg/m2) a,c

Serplulimab e pemetrexed sono stati somministrati fino alla progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

Carboplatino è stato somministrato fino al completamento di 4 cicli, o alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile, a seconda di quale di tali condizioni si sia verificata per prima.

È stato consentito il crossover dal braccio C per ricevere serplulimab 4,5 mg/kg ogni 3 settimane e il trattamento con bevacizumab 15 mg/kg ogni 3 settimane.

Le caratteristiche al basale erano bilanciate tra i bracci di trattamento. Tra i pazienti arruolati, il 100% erano asiatici (636 pazienti). L’età mediana era di 61anni (range: da 27 a 75) e il 73,1% dei pazienti erano uomini; la maggior parte dei pazienti erano fumatori o ex fumatori (66,8%). Lo stato delle performance ECOG al basale era 0 (26,9%) o 1 (73,0%). Il trentanove per cento aveva un’espressione PD-L1 tumorale TPS < 1% [negativo], il 31% aveva TPS 1-49%, il 28% aveva TPS ≥ 50%. Nel complesso, il 78% dei tumori dei pazienti presentavano un’espressione PD-L1 positiva (CPS ≥ 1) e il 18,7% presentava metastasi cerebrali al basale. 79 soggetti (37,6%) nel braccio C hanno ricevuto il trattamento con serplulimab in associazione a bevacizumab dopo una progressione della malattia confermata.

Il tempo mediano di follow-up della sopravvivenza è stato di 23,1 mesi all’analisi primaria (cut-off dei dati: 15 giugno 2023) e di 45,4 mesi all’analisi aggiornata (cut-off dei dati: 07 agosto 2025). I risultati di PFS, ORR e DOR dall’analisi primaria e i risultati di OS dall’analisi aggiornata sono riassunti nella Tabella 6. Le curve Kaplan-Meier per la PFS dell’analisi primaria e per l’OS dell’analisi aggiornata sono presentate nelle Figure 3 e 4.

Tabella 6. Dati di efficacia in ASTRUM-002

		Braccio B (Serplulimab + carboplatino + pemetrexed)	Braccio C (Placebo + carboplatino + pemetrexed)
Numero di pazienti		214	210
Endpoint primario
PFS 1 -IRRC secondo RECIST 1.1	Numero di pazienti con eventi, n (%)	130 (60,7%)	156 (74,3%)
	PFS mediana (mesi, IC al 95%)	11,0 (8,4, 12,7)	5,6 (4,8, 6,8)
	Hazard ratio (IC al 95%)	0,55 (0,43-0,69)
	p-value	< 0,0001
Endpoint secondari
OS 2	Numero di pazienti con eventi, n (%)	132 (61,7%)	162 (77,1%)
	OS mediana (mesi, IC al 95%)	26,8 (21,2, 30,9)	20,3 (16,2, 24,6)
	Hazard ratio (IC al 95%)	0,66 (0,52-0,83)
ORR confermat a 1	(%, IC al 95%)	52,8% (45,9%-59,7%)	27,6% (21,7%-34,2%)

1 I risultati relativi a PFS e ORR si basano sull’analisi ad interim pre-specificata con cut-off dei dati al 15 giugno 2023.

2 I risultati relativi a OS si basano sull’analisi finale con cut-off dei dati al 07 agosto 2025.

HLX10

Placebo Censurati

N. a rischio (censurati) Tempo (mesi)

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Figura 3. Curva di Kaplan-Meier di PFS (RECIST 1.1) da IRRC nella popolazione complessiva all’analisi primaria (data di cut-off dei dati: 15 giugno 2023) N. a rischio (censurati) Tempo (mesi)

HLX10

Placebo Censurati

<.. image removed ..> Probabilità di sopravvivenza complessiva

Figura 4. Curva di Kaplan-Meier di OS nella popolazione complessiva all’analisi aggiornata (data di cut-off dei dati: 07 agosto 2025) La tabella 7 riassume i risultati di efficacia della PFS per i sottogruppi PD-L1 (TPS < 1%, 1% ≤ TPS < 50%, e TPS ≥ 50%) dall’analisi aggiornata.

Tabella 7. PFS valutata da IRRC in base all’espressione di PD-L1 (data di cut-off dei dati: 07 agosto 2025)

	Braccio B (Serplulimab + carboplatino + pemetrexed)		Braccio C (Placebo + carboplatino + pemetrexed)
Espressione PD-L1	Eventi /N (%)	Mediana (mesi, IC al 95%)	Eventi /N (%)	Mediana (mesi, IC al 95%)	Hazard ratio stratificato (IC al 95%)
TPS < 1%	59/84	8,5 (5,6, 13,9)	51/68	6,8 (4,6, 9,8)	0,83 (0,55, 1,26)
	(70,2%)		(75,0%)
1% ≤ TPS <	45/64	10,3 (8,1, 15,5)	62/73	6,9 (5.1, 8,4)	0,63 (0,43, 0,94)
50%	(70,3%)		(84,9%)
TPS ≥ 50%	37/62	12,1 (9,5, 45,4)	51/62	4,4 (4,0, 5,8)	0,36 (0,23, 0,57)
	(59,7%)		(82,3%)

Carcinoma a cellule squamose dell’esofago (OSCC)

ASTRUM-007: studio randomizzato di fase III del trattamento combinato nei pazienti affetti da carcinoma a cellule squamose dell’esofago Lo studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato da placebo, ASTRUM-007 (NCT03958890) ha analizzato l’efficacia di serplulimab in associazione a chemioterapia nei pazienti con carcinoma a cellule squamose dell’esofago non resecabile, localmente avanzato, ricorrente o metastatico. I duplici endpoint primari erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata da un comitato indipendente di revisione radiologica (IRRC) in base ai criteri RECIST v1.1, e la sopravvivenza complessiva (OS) nella popolazione intent-to-treat (ITT). Gli endpoint secondari includevano la PFS valutata dallo sperimentatore, il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta (DOR) valutata da IRRC e dallo sperimentatore. I regimi di trattamento dello studio sono stati non in cieco dopo l’analisi primaria.

Lo studio ha incluso pazienti adulti (≥ 18 anni e ≤ 75 anni) con carcinoma a cellule squamose dell’esofago (incluso alla giunzione gastro-esofagea), localmente avanzato, ricorrente o con metastasi a distanza istologicamente diagnosticato che non avevano ricevuto alcuna precedente terapia sistemica per recidiva o metastasi. I pazienti con OSCC ricorrente che avevano ricevuto un trattamento neoaudiuvante/adiuvante o chemioradioterapia o radioterapia concomitante curativa potevano essere inclusi se l’ultimo trattamento risaliva a oltre 6 mesi dalla ricaduta o dalla progressione della malattia. I pazienti dovevano avere ≥ 1 lesione misurabile in base ai criteri RECIST 1.1 valutata da IRRC, un’espressione positiva PD-L1 con CPS ≥ 1 in base al kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx e ECOG PS di 0 o 1. Sono stati esclusi i pazienti con anamnesi di perforazione e/o fistola gastrointestinale nei 6 mesi precedenti la prima dose del prodotto in studio, con malattie autoimmuni attive, con metastasi al CNS o precedente trattamento con anticorpi anti-PD-1 o anti-PD-L1.

Un totale di 551 pazienti sono stati arruolati e randomizzati (2:1) a ricevere uno dei regimi di trattamento descritti nella Tabella 8. La randomizzazione è stata stratificata in base al livello di espressione PD-L1 (1 ≤ CPS < 10 vs CPS ≥ 10), all’età (≥ 65 anni vs < 65 anni), e allo stadio del tumore (localmente avanzato vs metastasi a distanza).

Tabella 8. Regimi di trattamento per via endovenosa

Regime di trattament o	Induzione (cicli di 14 giorni)	Mantenimento (cicli di 14 giorni)
A	Serplulimab (3,0 mg/kg) a + cisplatino (50 mg/m2) b + 5-fluorouracile (5-FU, 2400 mg/m2) c	Serplulimab (3,0 mg/kg) a
B	Placebo + cisplatino (50 mg/m2) b + 5-FU (2400 mg/m2) c	Placebo

Serplurimab è stato somministrato fino alla progressione della malattia, tossicità inaccettabile o fino a 2 anni.

Cisplatino è stato somministrato fino al completamento di 8 cicli, o progressione della malattia, o tossicità inaccettabile, a seconda di quale di tali condizioni si sia verificata per prima.

5-FU è stato somministrato mediante infusione endovenosa continua per 44-48 ore in ciascun ciclo fino al completamento di 12 cicli o progressione della malattia o tossicità inaccettabile, a seconda di quale di tali condizioni si sia verificata per prima.

343 (62,3%) dei 551 pazienti arruolati presentavano tumori che esprimevano PD-L1 con un CPS ≥ 5. Tutti questi 343 pazienti erano asiatici. L’età mediana era di 64 anni (range: 34-75) con il 48,4% di pazienti di età ≥ 65 anni. L’85,7% dei pazienti erano uomini. Il punteggio di stato della performance ECOG al basale è stato 0 (26,2%) o 1 (73,8%). Il 70,3% dei pazienti presentavano CPS ≥ 10. Il 14,0% dei pazienti presentavano malattie localmente avanzate. Il 34,7% dei pazienti avevano ricevuto un precedente trattamento antitumorale inclusi chirurgia, radioterapia e terapia antitumorale sistemica prima dell’arruolamento in questo studio.

Al momento dell’analisi ad interim con data di cut-off 15 aprile 2022, i pazienti avevano un tempo mediano di sopravvivenza in follow-up di 14,9 mesi. Per tutti i pazienti arruolati in questo studio, la PFS mediana da valutazione IRRC secondo i criteri RECIST 1.1 è stata rispettivamente 5,8 (IC al 95%: 5,7, 6,9) mesi nel gruppo serplulimab e 5,3 (IC al 95%: 4,3, 5,6) mesi nel gruppo placebo, con HR stratificato (IC al 95%) di 0,60 (0,48, 0,75). L’OS mediana è stata di 15,3 (IC 95%: 14,0, 18,6) mesi nel gruppo serplulimab e 11,8 (IC al 95%: 9,7, 14,0) mesi nel gruppo placebo. L’HR stratificato (IC al 95%) è stato 0,68 (0,53, 0,87).

Un’analisi aggiornata dopo l’apertura del cieco con una durata di follow-up più lunga (mediana: 24,3 mesi) è stata condotta con data di cut-off 09 gennaio 2023 e ha mostrato risultati di efficacia coerenti con l’analisi ad interim. I risultati di efficacia dall’analisi aggiornata (data di cut-off dei dati 09 gennaio 2023) per i pazienti con un CPS ≥ 5 sono riassunti nella Tabella 9. Le curve di Kaplan-Meier per PFS e OS dell’analisi aggiornata in pazienti con un CPS ≥ 5 sono presentati nelle figure 5 e 6.

Table 9. Dati di efficacia all’analisi aggiornata per pazienti con CPS ≥ 5 (data di cut-off dei dati: 09 gennaio 2023)

		Braccio A (Serplulimab + cisplatino + 5-FU)	Braccio B (Placebo + cisplatino + 5-FU)
Numero di pazienti		230	113
Endpoint primari duplici
PFS – IRRC secondo RECIST 1.1	Numero di pazienti con eventi, n (%)	154 (67,0%)	84 (74,3%)
	PFS mediana (IC al 95%) (mesi)	6,9 (5,7, 8,1)	5,3 (4,1, 5,8)
	Hazard ratio (IC al 95%)	0,57 (0,43, 0,75)
OS	Numero di pazienti con eventi, n (%)	144 (62,6%)	89 (78,8%)
	OS mediana (IC al 95%) (mesi)	16,5 (13,8, 19,5)	10,7 (8,7, 13,9)
	Hazard ratio (IC al 95%)	0,60 (0,46, 0,79)
Endpoint secondari
ORR confermata	% (IC al 95%)	65,2% (58,7%, 71,4%)	39,8% (30,7%, 49,5%)

Gruppo HLX10 Gruppo di controllo Censurati

Soggetti a rischio

Gruppo HLX10 Gruppo di controllo

Tempo (mesi)

<.. image removed ..> Sopravvivenza libera da progressione (%)

Figura 5. Curva di Kaplan-Meier di PFS (RECIST 1.1) da IRRC in pazienti con un punteggio CPS ≥ 5 all’analisi aggiornata (data di cut-off dei dati: 09 gennaio 2023) Sopravvivenza complessiva (%)

Figura 6. Curva di Kaplan-Meier di OS in pazienti con un CPS ≥ 5 all’analisi aggiornata (data di cut-off dei dati: 09 gennaio 2023) Soggetti a rischio

Gruppo HLX10 Gruppo di controllo

Immunogenicità

Tempo (mesi)

<.. image removed ..> L’immunogenicità di serplulimab è stata valutata in 389 pazienti trattati con serplulimab a dosi di 4,5 mg/kg ogni tre settimane (Q3W) nello studio ASTRUM-005. Sette pazienti (1,8%) sono risultati ADA-positivi a tutte le visite; di questi, 6 (1,5%) con positività a ADA correlati al trattamento, definiti almeno come ADA-positivi ad una visita post-basale. Tutti i campioni ADA-positivi sono risultati NAbs negativi.

L’immunogenicità di serplulimab è stata valutata in 503 pazienti (6 pazienti nella parte I di run-in di sicurezza e 497 pazienti nella parte II dello studio di fase III) trattati con serplulimab a 4,5 mg/kg Q3W nello studio ASTRUM-002. 22 pazienti (4,4%) sono risultati ADA-positivi a tutte le visite; di questi, 17 pazienti (3,4%) con positività a ADA correlati al trattamento, definiti come ADA-positivi almeno ad una visita post-basale. 2 (0,4%) campioni ADA-positivi sono risultati NAbs positivi.

L’immunogenicità di serplulimab è stata valutata in 382 pazienti trattati con serplulimab a 3 mg/kg Q2W nello studio ASTRUM-007, inclusi 374 che hanno ricevuto serplulimab + chemioterapia e 8 che hanno ricevuto terapia alternata. Un totale di 24 pazienti (6,3%) è risultato ADA-positivo a tutte le visite; di questi, 22 pazienti (5,8%) con positività a ADA correlati al trattamento, definiti come ADA- positivi almeno ad una visita post-basale. 19 (5,1%) soggetti che hanno ricevuto serplulimab + chemioterapia durante l’intero studio sono risultati positivi a ADA almeno una volta alle visite dopo la somministrazione, e 1 (0,3%) soggetto è risultato positivo a Nab almeno una volta; 3 (37,5%) soggetti con farmaci alternati sono risultati positivi a ADA almeno una volta alle visite dopo la somministrazione, con NAb negativa rilevata nel test supplementare.

Nello studio HLX10-001 di aumento ed espansione della dose, la percentuale complessiva di ADA correlata al trattamento per le coorti di determinazione della dose e per le corti di espansione della dose sono state rispettivamente 3,4% (1/29) e 18,9% (7/37). Tutti i campioni ADA-positivi sono risultati NAbs negativi.

Non sono state osservate evidenze dell’impatto degli ADA sulla farmacocinetica, sull’efficacia o sulla sicurezza. I dati sono tuttavia ancora limitati.

Pazienti anziani

Negli studi clinici ASTRUM-005, ASTRUM-002 e ASTRUM-007, dei 985 pazienti del gruppo serplulimab, 410 (41,6%) avevano un’età ≥ 65 anni. In generale, non sono state osservate differenze di efficacia tra i pazienti anziani e quelli più giovani. I dati per i pazienti di età ≥ 75 anni sono troppo limitati per poter trarre conclusioni in merito a questa popolazione.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con serplulimab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per neoplasie maligne (ad eccezione del tessuto ematopoietico e linfoide) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica (PK) di serplulimab è stata analizzata in un’analisi farmacocinetica di popolazione (popPK) che ha incluso 2110 pazienti con carcinoma (incluso OSCC, SCLC, NSCLC) e altri tipi di tumore solido provenienti da 11 studi. I pazienti hanno ricevuto serplulimab per via endovenosa come monoterapia o terapia combinata in dosi comprese fra 0,3 e 10 mg/kg Q2W, 4,5 mg/kg Q3W, 200 mg Q2W, 300 mg Q3W e 400 mg Q4W. La PK è stata descritta da un modello a due compartimenti con clearance (CL) tempo-dipendente. La variabilità inter-individuale (coefficiente di variazione, CV) va dal 16,3% al 54,3&. La media (CV) osservata attraverso la concentrazione allo stato stazionario va da 44,2 (34,7) a 60,7 (30,3) per tutti i tipi di tumore.

Assorbimento

Serplulimab viene somministrato per infusione endovenosa ed è quindi immediatamente e completamente biodisponibile. Non sono state studiate altre vie di somministrazione.

Distribuzione

Sulla base di un’analisi di popPK, il volume di distribuzione di serplulimab è approssimativamente nel range da 6,17 L a 6,46 L.

Biotrasformazione

La via metabolica di serplulimab non è stata caratterizzata. Si prevede che serplulimab venga catabolizzato in piccoli peptidi e amminoacidi dai processi generali di degradazione delle proteine.

Eliminazione

Sulla base di un’analisi di popPK, la clearance (CL) di serplulimab dopo la prima dose è nel range da 0,171 L/die a 0,211 L/die. Nel tempo la clearance diminuisce al massimo del 8,8% (CV 34,1%), impiegando 221 giorni per raggiungere la metà dell’effetto massimo. L’emivita allo stato stazionario è nel range di 25,0-31,2 giorni.

Linearità/non-linearità

Serplulimab ha mostrato una farmacocinetica lineare nell’intervallo di dosi da 0,3 a 10 mg/kg Q2W (comprese a dosi uniche di 200 mg Q2W, 300 mg Q3W e 400 mg Q4W) dopo dosi singole e multiple.

Popolazioni speciali

Non sono stati condotti studi dedicati su popolazioni speciali. Un’analisi di popPK non ha indicato differenze nella clearance sistemica totale di serplulimab in base all’età (23-83 anni), all’etnia (n=265 bianchi e n=1845 asiatici) e al punteggio dello stato delle performance ECOG (0 o 1). La clearance di serplulimab aumenta con l’aumentare del peso corporeo.

Compromissione renale

Non è stato riscontrato alcun effetto della creatinina o della clearance della creatinina (CRCL) (Cockcroft-Gault) sulla CL di serplulimab sulla base di un’analisi di popPK in pazienti con compromissione renale lieve (CRCL=60-89 mL/min; n=917), moderata (CRCL=30-59 mL/min; n=216) e severa (CRCL=15-29 mL/min; n=1) e con funzione renale normale (CRCL ≥ 90 mL/min, n=973). Non ci sono dati sufficienti per le raccomandazioni sul dosaggio nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2).

Compromissione epatica

Non è stato riscontrato alcun effetto di ALT, AST o della bilirubina totale sulla CL di serplulimab sulla base di un’analisi di popPK in pazienti con compromissione epatica lieve (bilirubina ≤ ULN e AST > ULN o bilirubina > da 1 a 1,5 × ULN e qualsiasi AST; n=279), moderata (BIL da > 1,5 a 3 × ULN e qualsiasi AST; n=4) e con funzione epatica normale (bilirubina ≤ ULN e AST ≤ ULN; n=1819). Non ci sono dati sufficienti nei pazienti con compromissione epatica moderata per le raccomandazioni sul dosaggio. Serplulimab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (bilirubina > 3 × ULN e qualsiasi AST) (vedere paragrafo 4.2).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Tossicità a dosi ripetute

Nello studio di tossicità condotto in scimmie cynomolgus con dosi ripetute fino a 31 settimane, a 100 mg/kg è stata osservata un’elevata incidenza di infiltrazione di cellule mononucleari perivascolari nel plesso coroideo cerebrale correlata al trattamento farmacologico. Il livello di assenza di effetti avversi osservati (NOAEL) nello studio di tossicità di 31 settimane è stato di 50 mg/kg/settimana eha prodotto un’esposizione 36 volte (calcolata in base all’AUC0-t) maggiore rispetto all’esposizione nell’uomo alla dose di 3 mg/kg ogni due settimane.

Tossicità riproduttiva

Non sono stati effettuati studi di tossicità riproduttiva.

Si ritiene che la via PD-1/PD-L1 sia coinvolta nel mantenimento della tolleranza nei confronti del feto durante tutta la gravidanza. È stato dimostrato che il blocco della segnalazione di PD-L1 in modelli di gravidanza murini compromette la tolleranza al feto e provoca un aumento della perdita fetale.

Due anticorpi monoclonali anti-PD-L1 sono stati valutati nelle scimmie cynomolgus per quanto riguarda la tossicità riproduttiva e dello sviluppo e hanno dimostrato di provocare parto prematuro, perdita del feto e morte neonatale prematura se somministrati a scimmie gravide.

Pertanto, i rischi potenziali della somministrazione di serplulimab durante la gravidanza includono un aumento dei tassi di aborto o di parto di bambini nati morti. Sulla base del suo meccanismo d’azione, l’esposizione fetale a serplulimab può aumentare il rischio di sviluppare disturbi immuno-mediati o di alterare la normale risposta immunitaria e i disturbi immuno-mediati che sono stati segnalati in topi PD-1 knockout.

Genotossicità e carcinogenicità

Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale genotossico o carcinogenico di serplulimab.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Acido citrico monoidrato (per l’aggiustamento del pH) Sodio citrato (E331) (per l’aggiustamento del pH) Sodio cloruro Mannitolo (E421) Polisorbato 80 (E433) Acqua per preparazioni iniettabili

 

06.2 Incompatibilità

Indice

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, a eccezione di quelli indicati al paragrafo 6.6. HETRONIFLY non deve essere somministrato per infusione contemporaneamente ad altri medicinali nella stessa linea endovenosa.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

Fiala non aperta

3 anni. Soluzione diluita Dal punto di vista microbiologico il prodotto, una volta diluito, deve essere utilizzato immediatamente. La soluzione diluita non deve essere congelata. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di stoccaggio e le condizioni di conservazione precedenti all’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e non devono in ogni caso superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Questa conservazione di 24 ore può includere fino a 6 ore di conservazione a temperatura ambiente (≤ 25 °C). Se refrigerate, le fiale e/o le sacche destinate all’uso endovenoso devono essere portate a temperatura ambiente prima dell’uso.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la diluizione, vedere il paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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10 mL di concentrato in fiala di vetro trasparente di tipo I da 10 mL, con otturatore in gomma clorobutilica e tappi combinati in alluminio-plastica, contenente 100 mg di serplulimab.

Confezione da 1 fiala.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Preparazione e somministrazione

Durante la preparazione dell’infusione è necessario assicurare una manipolazione asettica.

Non agitare la fiala.

Portare la fiala a temperatura ambiente (a 25 °C o meno).

Prima della somministrazione, il prodotto deve essere esaminato visivamente per rilevare la presenza di materiale particolato o scolorimento. Il concentrato è una soluzione da incolore a leggermente gialla, da limpida a leggermente opalescente. Se si osservano particelle visibili, gettare via la fiala.

Confermare la dose del prodotto e calcolare il volume necessario di HETRONIFLY.

Con una siringa sterile, prelevare dalla sacca endovenosa un volume di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) equivalente al volume di prodotto da infondere e gettarlo via.

Utilizzare una siringa per prelevare il volume richiesto di HETRONIFLY dalla fiala e iniettarlo nella sacca contenente la soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%), preparando una soluzione diluita con una concentrazione finale compresa tra 1,0 e 8,0 mg/mL. Miscelare la soluzione diluita nella sacca capovolgendola delicatamente.

Somministrare la soluzione per infusione per via endovenosa utilizzando una linea sterile, non pirogena, dotata di filtro a basso legame proteico da 0,2 a 5,0 μm in linea o aggiuntivo.

Impostare la velocità di infusione iniziale a 100 mL all’ora (si raccomandano 25 gocce al minuto). La velocità di infusione può essere regolata se si verificano reazioni correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.2). Se non si verificano reazioni avverse correlate all’infusione nella prima infusione, la durata della somministrazione successiva può essere ridotta a 30 minuti (± 10 minuti).

Dal punto di vista microbiologico il prodotto, una volta diluito, deve essere utilizzato immediatamente. La soluzione diluita non deve essere congelata. Se non viene usata immediatamente, la soluzione diluita può essere conservata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Questa conservazione di 24 ore può includere fino a 6 ore a temperatura ambiente (≤ 25 °C). Se refrigerate, le fiale e/o le sacche endovenose devono essere portate a temperatura ambiente prima dell’uso (vedere paragrafo 6.3).

Al termine dell’infusione, il tubo di infusione deve essere lavato con una soluzione di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) secondo la procedura operativa di routine dell’ospedale.

Non co-somministrare altri medicinali attraverso la stessa linea di infusione.

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati nella cartella del paziente.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcellona Spagna

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/24/1870/001

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 03 febbraio 2025

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 14/05/2026

 

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PRESCRIVIBILITÀ ED INFORMAZIONI PARTICOLARI

Informazioni aggiornate al: 22/05/2026
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Hetronifly – ev 1 fiale 10 ml 10 mg/ml (Serplulimab)
Classe H: Nota AIFA: Nessuna   Ricetta: Ospedaliero Tipo: Ospedaliero Info: FBT, Obbligatoria la compilazione di scheda di monitoraggio AIFA per le prescrizioni SSN, Farmaco soggetto a monitoraggio addizionale. Segnalare eventi avversi (Art 23 Regolamento (CE) 726/2004) ATC: L01FF12 AIC: 051972014 Prezzo: 2796,79 Ditta: Accord Healthcare Slu

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FARMACI EQUIVALENTI (stesso principio attivo)

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• Hetronifly – ev 1 fiale 10 ml 10 mg/ml