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Hetronifly
Hetronifly
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Hetronifly: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
HETRONIFLY 10 mg/ml concentrato per soluzione per infusione.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 10 mg di serplulimab. Una fiala da 10 ml di concentrato contiene 100 mg di serplulimab.
Serplulimab è un anticorpo umanizzato (isotipo IgG4/kappa con un’alterazione della sequenza stabilizzante nella regione cerniera) prodotto in cellule ovariche di criceto cinese mediantetecnologia del DNA ricombinante.
Eccipiente con effetti noti
Ogni fiala da 10 ml contiene 0,98 mmol (22,5 mg) di sodio. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Concentrato per soluzione per infusione (concentrato sterile).
Soluzione da incolore a leggermente gialla, da limpida a leggermente opalescente, pH 5.2-5.8, osmolalità di circa 280-340 mOsm/kg.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
HETRONIFLY in combinazione con carboplatino ed etoposide è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti adulti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico esperto nel trattamento del cancro. Posologia La dose raccomandata è di 4,5 mg/kg di serplulimab ogni 3 settimane fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Rinvio della somministrazione o interruzione del trattamento (vedere anche paragrafo 4.4) Non è raccomandato scalare o ridurre la dose di HETRONIFLY. La sospensione o l’interruzione della dose possono essere richieste in base alla sicurezza e alla tollerabilità individuali. La sospensione della dose fino a 12 settimane per motivi di tollerabilità è accettabile (vedere paragrafo 4.4).
Serplulimab deve essere sospeso o interrotto per gestire le reazioni avverse come descritto nella Tabella 1.
Tabella 1. Modifiche al trattamento raccomandate
| Reazioni avverse immuno-correlate | Gravità | Modifica del trattamento4 |
|---|---|---|
| Malattia polmonare immuno-correlata | Grado 2 |
Sospendere fino al recupero o al miglioramento al grado 1 delle reazioni avverse |
| Grado 3 o 4 o grado 2 ricorrente | Interrompere definitivamente | |
|
Colite |
Grado 2 o 3 |
Sospendere fino al recupero o al miglioramento al grado 1 delle reazioni avverse |
| Grado 4 o grado 3 ricorrente | Interrompere definitivamente | |
| Epatite | Grado 2 con AST o ALT > da 3 a 5 volte ULN, o bilirubina totale > da 1,5 a 3 volte ULN | Sospendere fino al recupero o al miglioramento al grado 1 delle reazioni avverse |
| Grado 3 o 4 con AST o ALT > 5 volte ULN o bilirubina totale > 3 volte ULN | Interrompere definitivamente | |
| Nefrite e disfunzione renale | Aumento di grado 2 della creatinina sierica |
Sospendere fino al recupero o al miglioramento al grado 1 delle reazioni avverse |
| Aumento di grado 3 o 4 della creatinina sierica | Interrompere definitivamente | |
| Endocrinopatie |
Ipotiroidismo sintomatico di grado 2 o 3, Ipertiroidismo sintomatico di grado 2 o 3, Ipofisite sintomatica di grado 2 o 3, Insufficienza surrenalica sintomatica di grado 2, Iperglicemia sintomatica di grado 3 o diabete mellito di tipo 1 |
Sospendere fino alla risoluzione dei sintomi e al completamento del trattamento con corticosteroidi. Il trattamento deve essere continuato in presenza di terapia ormonale sostitutiva fino a quando non sono presenti sintomi. |
|
Ipotiroidismo di grado 4 Ipertiroidismo di grado 4 Ipofisite di grado 4 Insufficienza surrenalica di grado 3 o 4 Iperglicemia di grado 4 |
Interrompere definitivamente | |
| Reazioni avverse cutanee | Grado 3 |
Sospendere fino al recupero o al miglioramento al grado 1 delle reazioni avverse |
|
Sindrome di Stevens Johnson (SJS) di grado 4 o necrolisi epidermica tossica (TEN) |
Interrompere definitivamente |
|
Reazioni avverse immuno-correlate |
Gravità | Modifica del trattamento4 |
|---|---|---|
| Altre reazioni avverse immuno- correlate |
Elevazione di grado 3 o 4 dell’amilasi o della lipasi sieriche Pancreatite di grado 2 o 3 Miocardite di grado 2* altre reazioni avverse immunomediate di grado 2 o 3 di prima insorgenza Diminuzione della conta piastrinica (trombocitopenia) di grado 3 o della conta dei globuli bianchi |
Sospendere fino al recupero o al miglioramento delle reazioni avverse fino al grado 1 |
|
Pancreatite di grado 4 o pancreatite ricorrente di qualsiasi grado Miocardite di grado 3 o 4 Encefalite di grado 3 o 4 Altre reazioni avverse immuno-correlate di grado 4 di prima insorgenza Diminuzione di grado 4 o ricorrente di grado 3 della conta piastrinica (trombocitopenia) o della conta dei globuli bianchi |
Interrompere definitivamente | |
| Reazioni correlate all’infusione | Grado 2 |
Dimezzare la velocità iniziale di infusione o interrompere. Il trattamento può essere ripreso quando l’evento è risolto |
| Grado 3 o 4 | Interrompere definitivamente |
Nota: i gradi di tossicità sono classificati in base ai criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (Common Terminology Criteria for Adverse Events) del National Cancer Institute, versione 5.0 (NCI-CTCAE v5.0).
ALT: alanina aminotransferasi; AST: aspartato aminotransferasi; ULN: limite superiore della norma. 4: Serplulimab deve essere interrotto definitivamente per qualsiasi reazione avversa di grado 3 immuno-correlata che si ripete e per qualsiasi reazione avversa immunomediata di grado 4, a eccezione delle endocrinopatie che sono controllate con ormoni sostitutivi (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
*: La sicurezza del ritrattamento con serplulimab nei pazienti che hanno sperimentato una miocardite immuno-correlata non è chiara.
Popolazioni speciali
Anziani
Nei pazienti anziani (≥ 65 anni) non è necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.1 e paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve (CRCL=60-89 ml/min) o moderata (CRCL=30-59 ml/min). Non ci sono dati sufficienti e non è possibile raccomandare un dosaggio per i pazienti con compromissione renale severa (CRCL=15-29 ml/min) (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica lieve (BIL ≤ ULN e AST > ULN o BIL da > 1 a 1,5 × ULN e qualsiasi valore di AST). Non ci sono dati sufficienti in pazienti con compromissione epatica moderata (BIL da > 1,5 a 3 × ULN e qualsiasi AST) e non sono disponibili dati in pazienti con compromissione epatica grave (BIL > 3 × ULN e qualsiasi AST). Non è possibile raccomandare un dosaggio nei pazienti con compromissione epatica moderata o severa (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Non esiste un uso rilevante di serplulimab nella popolazione pediatrica nell’indicazione carcinoma polmonare a piccole cellule.
Modo di somministrazione
HETRONIFLY è per uso endovenoso.
La velocità di infusione iniziale deve essere impostata a 100 ml all’ora. Se la prima infusione è ben tollerata, tutte le infusioni successive possono essere ridotte a 30 minuti (± 10 minuti).
Quando viene somministrato in combinazione con chemioterapia, HETRONIFLY deve essere somministrato per primo seguito da chemioterapia nello stesso giorno. Utilizzare sacche per infusione separate per ogni infusione.
HETRONIFLY non deve essere somministrato per via endovenosa rapida o con iniezione in bolo.
La dose totale di HETRONIFLY richiesta deve essere diluita con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione iniettabile (vedere paragrafo 6.6).
Per le istruzioni sulla diluizione e sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Reazioni avverse immuno-correlate
Reazioni avverse immuno-correlate, compresi casi gravi e fatali, si sono verificate in pazienti che ricevevano serplulimab (vedere paragrafo 4.8). La maggior partedelle reazioni avverse immuno- correlate verificatesi durante il trattamento sono state reversibili e sono state gestite con l’interruzione del trattamento, la somministrazione di corticosteroidi e/o cure di supporto (vedere paragrafo 4.2). Le reazioni avverse immuno-correlate si sono verificate anche fino a 3,6 mesi dopo l’ultima dose. Possono verificarsi contemporaneamente reazioni avverse immuno-correlate che interessano più di un sistema corporeo.
Per le sospette reazioni avverse immuno-correlate, è necessario assicurare una valutazione adeguata per confermarne l’eziologia o escludere altre cause. In base alla gravità della reazione avversa, il trattamento deve essere sospeso e deve essere somministrato un corticosteroide. Per la maggior parte delle reazioni avverse di grado 2 e per alcune specifiche reazioni avverse di grado 3 o 4 immuno- correlate, la somministrazione deve essere sospesa fino al recupero o al miglioramento al grado 1.
Serplulimab deve essere interrotto in modo permanente per qualsiasi reazione avversa di grado 4 e per alcune specifiche reazioni avverse di grado 3 immuno-correlate. Per le reazioni avverse di grado 3, 4 e per alcune specifiche reazioni avverse di grado 2 immuno-correlate (per esempio, polmonite immuno- correlata, miocardite immuno-correlata), devono essere somministrati corticosteroidi (1-2 mg/kg/die di prednisone o equivalenti) e altri trattamenti sintomatici in base ai sintomi clinici fino alla guarigione o al miglioramento fino al grado 1. Una volta ottenuto il miglioramento al grado ≤ 1, la graduale riduzione dei corticosteroidi deve essere iniziata e continuata per almeno 1 mese. Ridurre rapidamente i corticosteroidi può comportare un peggioramento o una recidiva della reazione avversa. La terapia immunosoppressiva non a base di corticosteroidi (per esempio, infliximab) deve essere aggiunta in caso di peggioramento o assenza di miglioramento nonostante l’uso di corticosteroidi.
Malattia polmonare immuno-correlata
Nei pazienti che ricevono HETRONIFLY è stata segnalata polmonite immuno-correlata, anche con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di polmonite immuno-correlata quali alterazioni radiografiche (per es., opacità focali a vetro smerigliato, filtrati disomogenei), dispnea e ipossia. Le sospette polmoniti immuno-correlate devono essere confermate con valutazioni radiografiche e devono essere escluse altre cause. Per la modifica del trattamento, vedere il paragrafo 4.2.
Colite immuno-correlata
Nei pazienti che ricevono serplulimab è stata segnalata colite immuno-correlata, compresi casi fatali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per verificare la presenza di segni e sintomi di colite immuno-correlata, come dolore addominale, diarrea, muco o sangue nelle feci. Si devono escludere infezioni e altre eziologie correlate alla malattia. Per la modifica del trattamento, vedere il paragrafo 4.2. Il rischio potenziale di perforazione gastrointestinale deve essere preso in considerazione e confermato da immagini radiografiche e/o endoscopiche, se necessario.
Epatite immuno-correlata
Nei pazienti che ricevono serplulimab è stata segnalata epatite immuno-correlata, compresi casi fatali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati periodicamente (ogni mese) per verificare l’eventuale presenza di alterazioni della funzionalità epatica e di segni e sintomi clinici di epatite immuno-correlata, come l’innalzamento delle transaminasi e della bilirubina totale. Si devono escludere infezioni ed eziologie correlate alla patologia. La frequenza dei test di funzionalità epatica deve essere aumentata in caso di epatite immuno-correlata. Per la modifica del trattamento, vedere il paragrafo 4.2.
Nefrite immuno-correlata e disfunzione renale
Nei pazienti che ricevono serplulimab sono state segnalate nefriti immuno-correlate e disfunzioni renali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati periodicamente (ogni mese) per verificare l’eventuale presenza di alterazioni della funzionalità renale e di segni e sintomi clinici di nefrite immuno-correlata e disfunzione renale. La frequenza dei test di funzionalità renale deve essere aumentata in caso di nefrite immuno-correlata. La maggior parte dei pazienti presenta aumenti asintomatici della creatinina sierica. Devono essere escluse le eziologie correlate alla patologia. Per la modifica del trattamento, vedere il paragrafo 4.2.
Endocrinopatie immuno-correlate
Patologie tiroidee
Nei pazienti che ricevono serplulimab sono stati segnalati disturbi della tiroide, tra cui ipertiroidismo, ipotiroidismo e tiroidite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per verificare l’eventuale presenza di alterazioni della funzione tiroidea e di segni e sintomi clinici di disturbi tiroidei. In caso di ipotiroidismo sintomatico di grado 2 o 3, serplulimab deve essere sospeso e deve essere iniziata una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei secondo necessità. In caso di ipertiroidismo sintomatico di grado 2 o 3, serplulimab deve essere sospeso e deve essere iniziata la somministrazione di un medicinale anti-tiroideo secondo necessità. Se si sospetta un’infiammazione acuta della tiroide, è necessario sospendere serplulimab e iniziare una terapia ormonale. Il trattamento può essere ripreso quando i sintomi di ipotiroidismo o ipertiroidismo sono controllati e la funzione tiroidea è migliorata. In caso di ipertiroidismo o ipotiroidismo pericolosi per la vita, serplulimab deve essere interrotto in modo permanente. La funzione tiroidea deve essere monitorata costantemente per assicurare un’adeguata sostituzione ormonale (vedere paragrafo 4.2).
Disturbi ipofisari
Nei pazienti che ricevono serplulimab è stata segnalata ipofisite (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati alla ricerca di segni e sintomi di ipofisite e devono essere escluse altre cause. In caso di ipofisite sintomatica di grado 2 o 3, serplulimab deve essere sospeso e la sostituzione ormonale deve essere iniziata secondo necessità. Se si sospetta ipofisite acuta, si devono somministrare corticosteroidi. In caso di ipofisite di grado 4 pericolosa per la vita, serplulimab deve essere interrotto in modo permanente (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza surrenalica
Nei pazienti che ricevono serplulimab è stata segnalata insufficienza surrenalica (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati alla ricerca di segni e sintomi di insufficienza surrenalica e devono essere escluse altre cause. In caso di insufficienza surrenalica di grado 2, serplulimab deve essere sospeso e la sostituzione ormonale deve essere iniziata secondo necessità. In caso di insufficienza surrenalica di grado 3 o 4 pericolosa per la vita, serplulimab deve essere interrotto in modo permanente. La funzione della ghiandola surrenale e i livelli ormonali devono essere monitorati costantemente per assicurare un’adeguata sostituzione ormonale (vedere paragrafo 4.2).
Iperglicemia
Nei pazienti che ricevono serplulimab sono stati segnalati iperglicemia o diabete mellito di tipo 1 (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per verificare il livello di glucosio nel sangue e i relativi segni e sintomi clinici. La terapia insulinica sostitutiva deve essere iniziata secondo necessità. Per il diabete mellito di tipo 1 con scarso controllo della glicemia, serplulimab deve essere sospeso e deve essere iniziata una terapia sostitutiva con insulina fino al miglioramento dei sintomi. Per il diabete di tipo 1 di grado 4 pericoloso per la vita, serplulimab deve essere interrotto in modo permanente. I livelli di glucosio nel sangue devono essere monitorati costantemente per assicurare un’adeguata terapia sostitutiva a base di insulina (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni avverse cutanee immuno-correlate
Nei pazienti che ricevono serplulimab sono state segnalate reazioni avverse cutanee immuno-correlate (vedere paragrafo 4.8). In caso di eruzione cutanea di grado 1 o 2, si può continuare a utilizzare serplulimab e somministrare un trattamento sintomatico o un trattamento locale con corticosteroidi. In caso di eruzione cutanea di grado 3, serplulimab deve essere sospeso e devono essere somministrati un trattamento sintomatico o un trattamento locale con corticosteroidi. In caso di eruzione cutanea di grado 4, sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN), serplulimab deve essere interrotto in modo permanente (vedere paragrafo 4.2).
Pancreatite immuno-correlata
Nei pazienti che ricevono serplulimab è stata segnalata pancreatite immuno-correlata, anche con aumenti dei livelli sierici di amilasi e lipasi e casi fatali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per le variazioni di lipasi e amilasi sieriche (all’inizio del trattamento, periodicamente durante il trattamento e come indicato in base alla valutazione clinica) e per i segni e i sintomi clinici di pancreatite. Serplulimab deve essere sospeso in caso di aumento di grado 3 o 4 dei livelli sierici di amilasi o lipasi e di pancreatite di grado 2 o 3. In caso di pancreatite di grado 4 o di pancreatite ricorrente di qualsiasi grado,serplulimab deve essere interrotto in modo permanente (vedere paragrafo 4.2).
Miocardite immuno-correlata
Nei pazienti che ricevono serplulimab è stata segnalata miocardite immuno-correlata, anche con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere monitorati per i segni clinici e i sintomi di miocardite. Il sospetto di miocardite immunomediata deve essere confermato con esami degli enzimi miocardici e devono essere escluse altre cause. In caso di miocardite di grado 2, serplulimab deve essere sospeso e deve essere somministrato un trattamento con corticosteroidi. La sicurezza della ripresa del trattamento con serplulimab in pazienti precedentemente colpiti da miocardite immuno- correlata non è chiara. Si raccomanda una discussione multidisciplinare prima di riavviare serplulimab nei pazienti con precedente miocardite di grado 2 e la decisione deve basarsi su vari fattori clinici, tra cui il grado di recupero cardiaco, la risposta oncologica al trattamento, la disponibilità di trattamenti oncologici alternativi e la prognosi. In caso di miocardite di grado 3 o 4, serplulimab deve essere interrotto definitivamente e deve essere iniziata una terapia con corticosteroidi. Una volta stabilita la diagnosi di miocardite, serplulimab deve essere sospeso o interrotto definitivamente. Gli enzimi miocardici e la funzionalità cardiaca devono essere monitorati attentamente per verificare la presenza di miocarditi di qualsiasi grado (vedere paragrafo 4.2).
Uveite immuno-correlata
Se uveite e altre reazioni avverse immunomediate, come la sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada, si verificano contemporaneamente, devono essere somministrati corticosteroidi sistemici per prevenire la cecità permanente.
Altre reazioni avverse immuno-correlate
Dato il meccanismo d’azione di serplulimab, possono verificarsi altre potenziali reazioni avverse immuno-correlate. Altre reazioni avverse immunomediate fatali e pericolose per la vita sono state osservate in pazienti trattati con serplulimab in studi clinici impiegando vari dosaggi e in vari tipi di tumore: trombocitopenia, sindrome coronarica acuta, infarto miocardico ed encefalite immunomediata (vedere paragrafo 4.8).
Per altre sospette reazioni avverse immuno-correlate, è necessario eseguire una valutazione adeguata per confermare l’eziologia ed escludere altre cause. In base alla gravità delle reazioni avverse, serplulimab deve essere sospeso in caso di reazioni avverse di grado 2 o 3 immuno-correlate che si verificano per la prima volta. Per le reazioni avverse recidivanti di grado 3 immuno-correlate (eccetto endocrinopatie) e le reazioni avverse di grado 4 immuno-correlate, serplulimab deve essere interrotto in modo permanente. I corticosteroidi possono essere somministrati secondo le indicazioni cliniche (vedere paragrafo 4.2).
Reazioni correlate all’infusione
In pazienti che hanno ricevuto serplulimab sono state segnalate reazioni correlate all’infusione. I pazienti devono essere monitorati per i segni clinici e i sintomi delle reazioni correlate all’infusione. I pazienti con reazioni di grado 1 correlate all’infusione possono continuare la somministrazione sotto stretto monitoraggio. La velocità di infusione deve essere ridotta o il trattamento deve essere interrotto nei pazienti con reazioni di grado 2 correlate all’infusione. Si può considerare il trattamento con antipiretici e antistaminici. Il trattamento con serplulimab può essere ripreso sotto stretto monitoraggio quando le reazioni di grado 2 correlate all’infusione sono controllate. Per le reazioni di grado ≥ 3 correlate all’infusione, l’infusione deve essere interrotta immediatamente, il trattamento deve essere definitivamente interrotto e deve essere somministrato un trattamento appropriato (vedere paragrafo 4.2).
Pazienti esclusi dagli studi clinici
Sono stati esclusi dagli studi clinici i pazienti con le seguenti condizioni: anamnesi di malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata, pazienti con tubercolosi attiva o epatite B o C o infezione da HIV o pazienti che hanno ricevuto un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni antecedenti la somministrazione di serplulimab, pazienti con qualsiasi infezione attiva che richieda una terapia sistemica anti-infettiva nei 14 giorni antecedenti la prima dose, anamnesi di polmonite o malattia polmonare interstiziale, pazienti con metastasi cerebrali attive, anamnesi di malattia cardiovascolare significativa (per es. infarto miocardico entro un anno e mezzo), anamnesi di ipersensibilità a un altro anticorpo monoclonale, medicinali immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane antecedenti la somministrazione di serplulimab.
Eccipienti con effetto noto
Questo medicinale contiene 0,98 mmol (o 22,5 mg) di sodio per fiala da 10 ml, pari all’1,1% della dose massima giornaliera raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per un adulto.
Scheda per il paziente
Il prescrittore deve discutere con il paziente i rischi della terapia con serplulimab. Il paziente riceverà la scheda per il paziente con ogni prescrizione.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Non sono stati condotti studi di interazione farmaco-farmaco. Poiché gli anticorpi monoclonali non sono metabolizzati dai citocromi P450 (CYP) o da altri enzimi che metabolizzano i farmaci, non si prevede che l’inibizione o l’induzione di questi enzimi da parte di medicinali co-somministrati influiscano sulla farmacocinetica di HETRONIFLY.
L’utilizzo di corticosteroidi o immunosoppressori sistemici prima dell’inizio della terapia con serplulimab deve essere evitato per via della loro possibile interferenza con la sua attività farmacodinamica e la sua efficacia. Tuttavia, i corticosteroidi o altri immunosoppressori sistemici possono essere utilizzati per trattare le reazioni avverse immuno-correlate dopo l’inizio della terapia con serplulimab (vedere paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/contraccezione
Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l’ultima dose di serplulimab.
Non ci sono dati sull’uso di serplulimab nelle donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato che l’inibizione della via PD-1 provoca tossicità embriofetale (vedere paragrafo 5.3). È noto che l’IgG umana attraversa la barriera placentale e serplulimab è un’IgG4; pertanto, serplulimab può essere potenzialmente trasferito dalla madre al feto in via di sviluppo. L’uso di serplulimab non è raccomandato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Allattamento al seno
Non è noto se serplulimab sia escreto nel latte umano. È noto che le IgG umane vengono escrete nel latte materno nei primi giorni dopo la nascita, per poi passare presto a concentrazioni minori successivamente; di conseguenza, non si può escludere un rischio per il neonato allattato al seno durante questo breve periodo. In seguito, serplulimab potrebbe essere utilizzato durante l’allattamento al seno se clinicamente necessario.
Fertilità
Non sono stati eseguiti studi per valutare la fertilità. Pertanto, l’effetto del serplulimab sulla fertilità maschile e femminile non è noto.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Serplulimab esercita un’influenza minore sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. In considerazione delle potenziali reazioni avverse come affaticamento (vedere paragrafo 4.8), i pazienti devono essere avvertiti di usare cautela nella guida di veicoli e nell’uso di macchinari fino a quando sono ragionevolmente sicuri che serplulimab non interferisca negativamente su queste loro capacità.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
La sicurezza di serplulimab in combinazione con chemioterapia si basa su dati relativi a 389 pazienti con ES-SCLC. Le reazioni avverse più comuni sono state neutropenia (82,8%), leucopenia (74,0%), anemia (72,8%), trombocitopenia (56,0%), alopecia (54,2%), nausea (36,2%), iperlipidemia (32,1%), diminuzione dell’appetito (28,3%), ipoproteinemia (25,4%) e iponatriemia (25,4%).
Le reazioni avverse di grado ≥ 3 più comuni sono state neutropenia (65,3%), leucopenia (33,7%), trombocitopenia (23,1%), anemia (19,8%), iponatriemia (10,0%) e linfopenia (5,1%).
Le reazioni avverse gravi più comuni sono state trombocitopenia (9,3%), neutropenia (7,7%), leucopenia (6,7%), polmonite (3,3%) e iperglicemia o diabete mellito (2,3%).
Le reazioni avverse immuno-correlate più comuni sono state ipotiroidismo (13,1%), ipertiroidismo (10,8%), reazioni avverse cutanee immuno-correlate (7,5%), anomalie della funzionalità epatica (4,1%), malattie polmonari immuno-correlate (3,1%), anemia (2,8%), malessere (2,1%), iperglicemia o diabete mellito (1,8%), colite immuno-correlata (1,8%) e diminuzione della conta piastrinica (1,5%).
Serplulimab è stato interrotto a causa di reazioni avverse nel 5,4% dei pazienti. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse riportate negli studi clinici e post-immissione in commercio sono elencate per classe di organi e frequenza (vedere Tabella 2). Se non diversamente indicato, le frequenze delle reazioni avverse si basano sulle frequenze di eventi avversi per tutte le cause identificate nello studio clinico ASTRUM-005, in cui 389 pazienti sono stati esposti alla combinazione di serplulimab con chemioterapia per una durata mediana di 22 settimane. Per informazioni sulle caratteristiche principali dei pazienti allo studio clinico pivotale, vedere il paragrafo 5.1.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto rara (< 1/10.000); non nota (non può essere stimata dai dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 2. Reazioni avverse in pazienti trattati con HETRONIFLY2 in ASTRUM-005
| Serplulimab con carboplatino ed etoposide | |
|---|---|
| Infezioni e infestazioni | |
| Molto comune | polmonite a |
| Comune | infezione delle vie urinarie b, infezione delle vie respiratorie c |
| Non comune | shock settico, infezione cutanea, enterite infettiva, infezione delle labbra, meningoencefalite erpetica |
| Disturbi del sangue e del sistema linfatico | |
|---|---|
| Molto comune | neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, linfopenia |
| Comune | test anomalo di funzionalità della coagulazione d, granulocitopenia |
| Non comune | linfoadenite |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Comune | reazione correlata a infusione e |
| Non comune | reazione anafilattica |
| Disturbi endocrini | |
| Molto comune | ipotiroidismo f, ipertiroidismo, iperglicemia o diabete mellito g |
| Comune | test anomalo di funzionalità tiroidea h, tiroidite i |
| Non comune |
insufficienza surrenalica j, altri disturbi della tiroide k, iperadrenocorticismo l, ipofisite |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |
| Molto comune |
iperlipidemia, appetito ridotto, ipoproteinemia, iperuricemia, squilibrio elettrolitico m |
| Comune | peso diminuito, ipoglicemia |
| Non comune | lipoproteina anormale |
| Disturbi psichiatrici | |
| Molto comune | insonnia |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Comune | parestesia, cefalea, vertigini, neuropatia periferica n |
| Non comune | encefalite immunomediata o, capogiro, neurotossicità, disfunzione motoria |
| Disturbi oculari | |
| Non comune | visione offuscata |
| Disturbi cardiaci | |
| Molto comune | aritmia p |
| Comune |
tachicardia sinusale, difetti di conduzione q, bradicardia sinusale, insufficienza cardiaca r, peptide natriuretico cerebrale proormonale aumentato |
| Non comune |
cardiomiopatia s, ischemia miocardica, versamento pericardico, marker di necrosi miocardica aumentato, miocardite |
| Disturbi vascolari | |
| Comune | ipertensione, vasculite t |
| Disturbi respiratori, toracici e mediastinici | |
| Molto comune | tosse |
| Comune | polmonite u, dispnea, dolore toracico |
| Disturbi gastrointestinali | |
| Molto comune | nausea, stipsi, dolore addominale, diarrea, vomito |
| Comune | disfagia, flatulenza, disturbo gastrointestinale v, stomatite, dispepsia |
| Non comune |
bocca secca, enterite w, gastrite, pancreatite immunomediata, sanguinamento gengivale |
| Disturbi epatobiliari | |
|---|---|
| Molto comune |
alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata |
| Comune | iperbilirubinemia, lesione del fegato x |
| Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Molto comune | eruzione cutanea y, alopecia |
| Comune | prurito, dermatite z, iperidrosi |
| Non comune | disturbo della pigmentazione, psoriasi, pelle secca |
| Disturbi del tessuto muscoloscheletrico e connettivo | |
| Molto comune | dolore muscoloscheletrico aa |
| Comune | artralgia, dolore alle estremità, fastidio muscoloscheletrico bb |
| Non comune | miosite autoimmune, artrite |
| Non nota | miosite cc |
| Disturbi renali e urinari | |
| Comune |
urea ematica aumentata, proteine urinarie presenti, ematuria, danno renale dd,creatinina ematica aumentata, glicosuria, globuli bianchi nelle urine positivi |
| Disturbi generici e condizioni del sito di somministrazione | |
| Molto comune | piressia, astenia |
| Comune | stanchezza, malessere, edema ee |
| Non comune | brividi |
| Indagini | |
| Molto comune | fosfatasi alcalina ematica aumentata |
| Comune |
mioglobina ematica aumentata, creatina fosfochinasi ematica aumentata, troponina aumentata |
* Le frequenze delle reazioni avverse presentate nella Tabella 2 possono non essere completamente attribuibili a HETRONIFLY da solo, ma possono contenere contributi dalla malattia sottostante o da altri medicinali utilizzati in associazione.
I termini seguenti rappresentano un gruppo di eventi correlati che descrivono una condizione medica piuttosto che un singolo evento: a. Include polmonite, polmonite fungina.
b. Include infezione del tratto urinario, batteriuria asintomatica.
c. Include infezione delle vie respiratorie superiori, faringotonsillite, tonsillite.
d. Include tempo di tromboplastina parziale attivata prolungato, tempo di tromboplastina parziale attivata, tempo di tromboplastina parziale attivata ridotto, rapporto internazionale normalizzato diminuito, livello di protrombina aumentato.
e. Include ipersensibilità al farmaco, reazione correlata all’infusione.
Include ipotiroidismo, ormone tireostimolante nel sangue aumentato, tiroxina libera diminuita, ipotiroidismo centrale, triiodotironina diminuita.
Include iperglicemia, diabete mellito, chetoacidosi diabetica, aumento dei corpi chetonici nel sangue, tolleranza al glucosio compromessa, chetoacidosi.
h. Include ormone tireostimolante nel sangue diminuito, triiodotironina aumentata, anticorpi anti-tiroide positivi, tireoglobulina aumentata, tiroxina aumentata.
i. Include disturbi della tiroide, tiroidite.
Include insufficienza surrenalica, diminuzione del cortisolo.
Include la sindrome del malato eutiroideo, l’ecografia anomala della tiroide.
l. Include aumento del cortisolo, iperadrenocorticismo.
m. Include iponatriemia, ipocalcemia, ipokaliemia, ipomagnesiemia, ipofosfatemia, ipocloremia, iperfosfatemia, iperkaliemia, ipermagnesiemia, ipercalcemia.
n. Include neuropatia periferica, neuropatia sensomotoria periferica, neuropatia immunomediata **.
Include encefalite
immunomediata, encefalite autoimmune.
Include extrasistoli sopraventricolari, tachicardia sopraventricolare, aritmia, extrasistoli ventricolari, aritmia sopraventricolare, fibrillazione atriale, tachicardia atriale, bradiaritmia, sindrome da ripolarizzazione precoce, aritmia ventricolare, elettrocardiogramma con QT prolungato, elettrocardiogramma con anomalia della ripolarizzazione, elettrocardiogramma con onda T anomala.
Include blocco atrioventricolare di primo grado, blocco di branca destro, prolungamento del tempo di conduzione atriale, blocco di branca sinistro, difetto di conduzione intraventricolare.
Include insufficienza cardiaca, insufficienza cardiaca acuta, insufficienza ventricolare sinistra.
Include cardiomiopatia, cardiomiopatia metabolica.
Include flebite, flebite superficiale.
u. Include malattia polmonare immunomediata, polmonite, malattia polmonare interstiziale.
Include emorragia gastrointestinale, disturbo gastrointestinale, emorragia gastrointestinale inferiore.
Include enterite, enterocolite immunomediata **.
x. Include anomalia della funzione epatica, lesioni epatiche indotte da farmaci, lesioni epatiche, epatite immunomediata, disturbo epatico immunomediato **, insufficienza epatica **.
y. Include eruzione cutanea, eruzione cutanea maculopapulare, eczema, eruzione da farmaco, eritema, tossicità cutanea.
z. Include dermatite autoimmune, dermatite, dermatite allergica, dermatite bollosa, dermatite seborroica.
aa. Include mal di schiena, mialgia, dolore muscolo-scheletrico al petto, dolore alla colonna vertebrale, dolore al collo.
bb. Include debolezza muscolare, disturbi muscolo-scheletrici.
cc. Include miosite **, miosite immunomediata **.
dd. Include lesioni renali acute, insufficienza renale, compromissione renale, lesioni renali.
ee. Include edema del viso, edema periferico, gonfiore periferico, gonfiore, gonfiore del viso.
** Evento post-immissione in commercio. Descrizione delle reazioni avverse selezionate
Serplulimab è associato a reazioni avverse immuno-correlate. I dati relativi alle seguenti reazioni avverse immuno-correlate si basano su 1172 pazienti che hanno ricevuto serplulimab in monoterapia (n=263) o in combinazione con altri medicinali (n=909) a otto dosi (0,3, 1, 3, 10 mg/kg ogni 2 settimane, 4,5 mg/kg ogni 3 settimane, 200 mg ogni 2 settimane, 300 mg ogni 3 settimane o 400 mg ogni 4 settimane) in otto studi clinici. Le linee guida per la gestione di queste reazioni avverse sono descritte ai paragrafi 4.2 e 4.4.
Malattia polmonare immuno-correlata
La malattia polmonare immuno-correlata si è verificata nel 3,5% dei pazienti, di grado 3, 4 o 5 rispettivamente nello 0,9%, 0,1% e 0,3% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 3,25 mesi (range: 0,03-34,53 mesi). La durata mediana è stata di 1,91 mesi (range: 0,26-13,34 mesi).
L’1,6% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. La malattia polmonare immuno-correlata ha portato all’interruzione del trattamento nell’1,0% dei pazienti.
Colite immuno-correlata
La colite immuno-correlata si è verificata nel 2,4% dei pazienti, anche di grado 3 nello 0,6% dei pazienti e di grado 5 nello 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 3,01 mesi (range: 0,03-20,11 mesi). La durata mediana è stata di 0,43 mesi (range: 0,03-4,40 mesi). Lo 0,5% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. La colite immuno-correlata ha portato all’interruzione del trattamento nello 0,3% dei pazienti.
Epatite immuno-correlata
Epatite si è verificata nello 0,7% dei pazienti, anche di grado 3 nello 0,3% dei pazienti, di grado 4 nello 0,2% dei pazienti e di grado 5 nello 0,2% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,48 mesi (range: 0,43-6,60 mesi). La durata mediana è stata di 0,95 mesi (range: 0,53-1,51 mesi). Lo 0,2% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. L’epatite ha portato all’interruzione del trattamento nello 0,3% dei pazienti. Anomalie della funzionalità epatica si sono verificate nel 4,5% dei pazienti, compreso il grado 3 nell’1,0% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 1,51 mesi (range: 0,07-29,73 mesi). La durata mediana è stata di 1,41 mesi (range: 0,26-17,54 mesi). Lo 0,3% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. Le anomalie della funzionalità epatica hanno portato all’interruzione del trattamento nello 0,3% dei pazienti.
Nefrite immuno-correlata e disfunzione renale
Nefrite immuno-correlata e disfunzione renale si sono verificate nel 2,4% dei pazienti, anche di grado 3 nello 0,3% dei pazienti e di grado 4 nello 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,78 mesi (range: 0,23-17,28 mesi). La durata mediana è stata di 1,12 mesi (range: 0,13-5,32 mesi). Lo 0,2% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. La nefrite immuno- correlata e la disfunzione renale hanno portato all’interruzione del trattamento nello 0,2% dei pazienti.
Endocrinopatie immuno-correlate
Ipotiroidismo
Ipotiroidismo si è verificato nell’11,2% dei pazienti, anche di grado 3 nello 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 3,84 mesi (range: 0,62-34,10 mesi). La durata mediana è stata di 2,76 mesi (range: 0,53-7,49 mesi). Il 5,9% dei pazienti ha ricevuto una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Nessun paziente ha interrotto serplulimab a causa di ipotiroidismo.
Ipertiroidismo
Ipertiroidismo si è manifestato nel 6,3% dei pazienti e non si sono verificati casi di ipertiroidismo di grado ≥ 3. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 1,79 mesi (range: 0,69-31,18 mesi). La durata mediana è stata di 1,41 mesi (range: 0,07-4,21 mesi). Nessun paziente ha interrotto serplulimab a causa di ipertiroidismo.
Tiroidite si è verificata nello 0,7% dei pazienti e non ci sono stati casi di tiroidite di grado ≥ 3. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 5,65 mesi (range: 1,94-13,50 mesi). La durata mediana è stata di 5,93 mesi (range: 0,56-11,30 mesi). Lo 0,2% dei pazienti ha ricevuto una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Nessun paziente ha interrotto serplulimab a causa della tiroidite.
Disturbi della ghiandola surrenale
I disturbi della ghiandola surrenale si sono verificati nello 0,3% dei pazienti, tutti di grado 2. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 5,78 mesi (range: 5,75-6,93 mesi). Nessun paziente ha interrotto il serplulimab a causa di disturbi alle ghiandole surrenali.
Disturbi ipofisari
Disturbi ipofisari si sono verificati nello 0,9% dei pazienti, anche di grado 3 nello 0,2% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 6,97 mesi (range: 1,41-20,53 mesi). La durata mediana è stata di 2,43 mesi. Lo 0,3% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. I disturbi ipofisari hanno portato all’interruzione del trattamento nello 0,2% dei pazienti.
Diabete mellito/iperglicemia
Diabete mellito/iperglicemia si sono verificati nell’1,0% dei pazienti, anche di grado 3 nello 0,5% dei pazienti e di grado 4 nello 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 4,09 mesi (range: 0,69-11,10 mesi). La durata mediana è stata di 2,96 mesi. Lo 0,6% dei pazienti ha ricevuto una terapia insulinica sostitutiva. Diabete mellito/iperglicemia hanno portato all’interruzione del trattamento nello 0,1% dei pazienti.
Reazioni avverse cutanee immuno-correlate
Reazioni avverse cutanee immuno-correlate si sono verificate nell’8,7% dei pazienti, anche di grado 3 nello 0,8% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,10 mesi (range: 0,03-30,52 mesi). La durata mediana è stata di 0,82 mesi (range: 0,07-12,39 mesi). L’1,4% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. Le reazioni avverse cutanee immuno-correlate hanno portato all’interruzione del trattamento nello 0,4% dei pazienti.
Pancreatite immuno-correlata
Pancreatite immuno-correlata si è verificata nell’1,1% dei pazienti, anche di grado 3 nello 0,3% dei pazienti, di grado 4 nello 0,2% dei pazienti e di grado 5 nello 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 2,30 mesi (range: 0,23-12,42 mesi). La durata mediana è stata di 0,76 mesi (range: 0,16-10,12 mesi). Lo 0,2% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. La pancreatite immuno-correlata ha portato all’interruzione nello 0,2% dei pazienti.
Miocardite immuno-correlata
Miocardite immuno-correlata si è verificata nello 0,6% dei pazienti, anche di grado 3 nello 0,2% dei pazienti e di grado 5 nello 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 1,87 mesi (range: 0,26-25,36 mesi). La durata mediana è stata di 0,89 mesi (range: 0,72-4,57 mesi). Lo 0,3% dei pazienti ha ricevuto un trattamento corticosteroideo ad alta dose. Miocardite immuno-correlata ha portato all’interruzione del trattamento nello 0,2% dei pazienti.
Uveite immuno-correlata
Uveite immuno-correlata si è verificata nello 0,1% dei pazienti, con un grado 1. Il tempo di insorgenza è stato di 6,90 mesi. La durata dell’uveite immuno-correlata è stata di 1,35 mesi. L’evento si è risolto per il paziente.
Altre reazioni avverse immuno-correlate
Le altre reazioni avverse clinicamente significative immuno-correlate riportate nei pazienti che hanno ricevuto serplulimab sono state le seguenti. Per alcune di queste reazioni avverse sono stati segnalati casi gravi o fatali.
Sangue e sistema linfatico: anemia, leucopenia, trombocitopenia, neutropenia. Sistema nervoso: capogiro, encefalite immunomediata, neuropatia periferica. Disturbi agli occhi: visione offuscata.
Cardiaci/vascolari: sindrome coronarica acuta, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca acuta, cardiotossicità, troponina aumentata.
Respiratori, toracici e mediastinici: dispnea, broncopneumopatia cronica ostruttiva, insufficienza respiratoria.
Gastrointestinale: ulcerazione della bocca, vomito, proctite.
Disturbi generali e condizioni relative al sito di somministrazione: astenia, affaticamento, piressia.
Altri: disturbo di panico, acufene, colangite acuta, sepsi, cortisolo diminuito, fosfatasi alcalina ematica aumentata, squilibrio elettrolitico.
Reazioni correlate all’infusione
Reazioni correlate a infusione si sono verificate nell’1,4% dei pazienti, anche di grado 3 nello 0,2% dei pazienti e di grado 4 nello 0,1% dei pazienti. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 1,02 mesi (range: 0,03-9,86 mesi). La durata mediana è stata di 0,07 mesi (range: 0,03-0,53 mesi). Nessun paziente ha interrotto serplulimab a causa di reazioni correlate all’infusione.
Anomalie di laboratorio
Le percentuali di pazienti che hanno registrato un cambiamento dal basale al manifestarsi di un’anomalia di laboratorio di grado ≥ 3 sono state le seguenti: 0,6% per la diminuzione della conta piastrinica, 0,4% per la diminuzione della conta dei neutrofili, 0,3% per l’aumento della creatina fosfochinasi nel sangue, 0,2% per la diminuzione della conta dei globuli bianchi, 0,1% per l’aumento della lattato deidrogenasi nel sangue e 0,1% per l’aumento del colesterolo nel sangue.
Anziani
Non sono state riportate differenze complessive in termini di sicurezza tra i pazienti anziani (≥ 65 anni) e quelli più giovani. I dati relativi ai pazienti di età ≥ 75 anni sono troppo limitati per trarre conclusioni in questa popolazione.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V
.
04.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere strettamente monitorati per rilevare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere immediatamente avviato un trattamento sintomatico appropriato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Gruppo farmacoterapeutico: agenti antineoplastici, anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo- farmaco. Inibitori di PD-1/PD-L1 (proteina di morte cellulare programmata 1/ligando di morte cellulare programmata-1) Codice ATC: L01FF12.
Meccanismo d’azione
Serplulimab (HLX10) è un anticorpo monoclonale IgG4 umanizzato che si lega al recettore di morte cellulare programmata-1 (PD-1) e ne blocca l’interazione con i ligandi PD-L1 e PD-L2. Il recettore PD-1 è un regolatore negativo dell’attività delle cellule T che è stato dimostrato essere coinvolto nel controllo delle risposte immunitarie delle cellule T. L’interazione di PD-1 con i ligandi PD-L1 e PD-L2, che sono espressi dalle cellule presentanti l’antigene e che possono essere espressi dalla cellula tumorale o da altre cellule nel microambiente tumorale, comporta l’inibizione della proliferazione delle cellule T e della secrezione delle citochine. Serplulimab potenzia le risposte delle cellule T, comprese quelle dirette contro il tumore, attraverso il blocco del legame tra PD-1 ed i ligandi PD-L1 e PD-L2.
L’occupazione del recettore PD-1 delle cellule T periferiche e la capacità di rilascio di interleuchina-2 (IL-2) in vitro sono state studiate in uno studio clinico di fase 1 che ha coinvolto 29 pazienti cinesi con tumore solido avanzato a cui sono state iniettate dosi singole e multiple di serplulimab (0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg). Il risultato ha mostrato che serplulimab poteva mantenere stabilmente lo stato di saturazione dell’occupazione del recettore e il blocco funzionale sostenuto con dosaggio da 0,3 mg/kg a 10 mg/kg ogni 2 settimane. Efficacia e sicurezza clinica L’efficacia di serplulimab in combinazione con chemioterapia (carboplatino più etoposide) per il trattamento di prima linea del ES-SCLC è stata valutata nello studio clinico ASTRUM-005 (NCT04063163), uno studio clinico di fase 3 multiregionale, randomizzato, in doppio cieco.
L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), il tasso di risposta obiettiva (ORR) e la durata della risposta (DOR), valutati dal comitato indipendente di revisione radiologica (IRRC) e dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST 1.1. L’analisi per l’endpoint primario è stata eseguita a 25 e 33 mesi dall’inizio dello studio clinico. Il cieco per i regimi di trattamento dello studio è stato rotto dopo l’analisi primaria.
Lo studio clinico ha incluso pazienti adulti (di età pari o superiore a 18 anni) con ES-SCLC (secondo il sistema di stadiazione del Veterans Administration Lung Study Group [VALG]) che non erano stati trattati con terapia sistemica e che avevano un punteggio di stato delle performance ECOG pari a 0 o I pazienti sono stati esclusi se presentavano metastasi del sistema nervoso centrale attive o non trattate, malattia autoimmune attiva, se avevano ricevuto medicinali immunosoppressori sistemici nei 14 giorni antecedenti la prima dose.
Un totale di 585 pazienti è stato arruolato e randomizzato (2:1) a ricevere uno dei regimi di trattamento descritti nella Tabella 3. La randomizzazione è stata stratificata in base al livello di espressione di PD-L1 (negativo: punteggi di proporzione tumorale [TPS] < 1%, positivo: TPS ≥ 1% o non valutabile/non disponibile, misurato da kit PD-L1 IHC 22C3 pharmDx), metastasi cerebrali (si oppure no) ed età (≥ 65 anni oppure < 65 anni).
Tabella 3. Regimi di trattamento per via endovenosa
|
Regime di trattamento |
Induzione (quattro cicli di 21 giorni) |
Mantenimento (cicli di 21 giorni) |
|---|---|---|
| A | Serplulimab (4,5 mg/kg) a + carboplatino (AUC=5, fino a 750 mg) b + etoposide (100 mg/m2) b,c | Serplulimab (4,5 mg/kg) a |
| B | Placebo + carboplatino (AUC=5, fino a 750 mg) b + etoposide (100 mg/m2) b,c | Placebo |
Serplulimab è stato somministrato fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile.
Carboplatino ed etoposide sono stati somministrati fino al completamento di 4 cicli, alla progressione della malattia o a tossicità inaccettabile, a seconda di quale di tali condizioni si sia verificata per prima.
Etoposide è stato somministrato il giorno 1, 2 e 3 di ogni ciclo.
Le caratteristiche al basale erano bilanciate tra i bracci di trattamento. Tra i pazienti arruolati, il 68,5% era asiatico (401 pazienti) e il 31,5% non asiatico (184 pazienti), tutti di etnia caucasica. L’età mediana era di 62 anni (range: 28-83), con il 39,3% dei pazienti di età ≥ 65 anni e l’1,9% di età ≥ 75 anni. Per l’82,2% i pazienti erano uomini. Il punteggio di stato delle performance ECOG al basale è stato 0 (17,6%) o 1 (82,4%). Per il 16,9% i pazienti erano positivi a PD-L1 (TPS ≥ 1%). Il 13,3% dei pazienti aveva un’anamnesi di metastasi cerebrali.
Al momento dell’analisi ad interim, con data di cut-off 22 ottobre 2021, quando è stato osservato il 66% degli eventi di OS predefiniti (definiti circa 226, effettivi 246 eventi di OS), i pazienti avevano un tempo mediano di follow-up della sopravvivenza di 12,3 mesi. I risultati di OS, PFS e ORR dell’analisi ad interim sono riassunti nella Tabella 4.
Tabella 4. Dati di efficacia all’analisi primaria (data di cut-off: 22 ottobre 2021)
|
Braccio A (Serplulimab + carboplatino + etoposide) |
Braccio B (Placebo + carboplatino + etoposide) |
||
|---|---|---|---|
| Numero di pazienti | 389 | 196 | |
| Endpoint primario | |||
| OS | Numero di pazienti con eventi, n (%) | 146 (37,5%) | 100 (51,0%) |
| OS mediana (mesi) | 15,4 | 10,9 | |
| Rapporto di rischio (IC al 95%) | 0,63 (0,49-0,82) | ||
| p-value | < 0,001 | ||
| Endpoint secondari | |||
|
PFS -IRRC secondo RECIST 1.1 |
PFS mediana (mesi) | 5,7 | 4,3 |
|
Rapporto di rischio (IC al 95%) |
0,48 (0,38-0,59) | ||
|
ORR confermata |
(%) | 67,4% | 58,7% |
| DOR mediana | Mesi (IC al 95%) | 5,8 (5,2-7,5) | 4,1 (3,0-4,2) |
L’analisi aggiornata, dopo rottura del cieco, con una durata di follow-up più lunga (mediana: 19,7 mesi) è stata condotta entro la data di cut-off del 13 giugno 2022, quando è stato osservato il 100% degli eventi OS predefiniti (definiti approssimativamente 342, 363 eventi OS effettivi). La OS mediana è stata di 15,8 mesi nel gruppo serplulimab e di 11,1 mesi nel gruppo placebo. L’HR stratificato (IC 95%) è stato di 0,62 (0,50, 0,76). La PFS mediana in base alla valutazione IRRC secondo criteri RECIST 1.1 è stata rispettivamente di 5,7 mesi e 4,3 mesi, con un HR stratificato (IC 95%) di 0,47 (0,38, 0,58). I risultati di efficacia dell’analisi finale erano coerenti con l’analisi primaria. Le curve di Kaplan-Meier per OS e PFS dell’analisi finale sono presentate nelle Figure 1 e 2.
Mediana
HLX10 15,8 mesi (CI 95%, 14,1-17,6)
Placebo 11,1 mesi (CI 95%, 10,0-12,4)
Rapporti di rischio stratificati per morte, 0,62 (CI 95%, 0,50-0,76)
Censurati
Tasso di sopravvivenza complessiva
A 12 mesi
HLX10 62,5% (CI 95%, 57,3-67,2)
Placebo 45,6% (CI 95%, 38,3-52,6)
A 24 mesi
31,7% (CI 95%, 25,6-37,9)
18,7% (CI 95%, 12,5-25,9)
Tempo di sopravvivenza complessiva (mesi)
N a rischio (censurati)
<.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..> % di sopravvivenza
Figura 1. Curva di Kaplan-Meier di OS nella popolazione complessiva all’analisi aggiornata (ITT) (data di cut-off: 13 giugno 2022) Mediana HLX10 5,7 mesi (CI 95%, 5,6-6,9)
Placebo 4,3 mesi (CI 95%, 4,2-4,4)
Rapporti di rischio stratificati per PD o morte, 0,47 (CI 95%, 0,38-0,58)
Tasso di sopravvivenza libera da progressione
Placebo Censurati
Tempo (mesi)
N a rischio (censurati)
<.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..><.. image removed ..> Probabilità libera da progressione
Figura 2. Curva di Kaplan-Meier di PFS (RECIST 1.1) da IRRC nella popolazione complessiva all’analisi aggiornata (ITT) (data di cut-off dei dati: 13 giugno 2022)
| A 12 mesi | A 24 mesi | |
|---|---|---|
| HLX10 | 27,7% (CI 95%, 22,7-32,9) | 12,4% (CI 95%, 6,7-19,9) |
| Placebo | 6,9% (CI 95%, 3,6-11,5) | 2,9% (CI 95%, 0,8-7,6) |
Immunogenicità
L’immunogenicità di serplulimab è stata valutata in 389 pazienti trattati con serplulimab a dosi di 4,5 mg/kg ogni tre settimane (Q3W) nello studio ASTRUM-005. Sette pazienti (1,8%) sono risultati ADA-positivi a tutte le visite; di questi, 6 (1,5%) con positività a ADA correlatial trattamento, definiti almeno come ADA-positivi a una visita post-basale.
Nello studio HLX10-001 di aumento ed espansione della dose, sono state osservati ADA in 13 pazienti su 66 (19,7%).
Non è stata osservata capacità neutralizzante da parte degli ADA in entrambi gli studi chiave. Non sono state osservate evidenze dell’impatto degliADA sulla farmacocinetica, sull’efficacia o sulla sicurezza. I dati sono tuttavia ancora limitati.
Pazienti anziani
Nello studio clinico ASTRUM-005, dei 389 pazienti del gruppo serplulimab, 153 (39,3%) avevano un’età ≥ 65 anni. In generale, non sono state osservate differenze di efficacia tra i pazienti anziani e quelli più giovani.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con serplulimab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il carcinoma polmonare (carcinoma polmonare a piccole cellule e carcinoma non a piccole cellule) (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica (PK) di serplulimab è stata analizzata in un’analisi farmacocinetica di popolazione (popPK) che ha incluso 1 144 pazienti con carcinoma polmonare (incluso ES-SCLC) e altri tipi di tumore solido provenienti da 8 studi. I pazienti hanno ricevuto serplulimab per via endovenosa come monoterapia o terapia combinata in dosi comprese fra 0,3 e 10 mg/kg Q2W, 4,5 mg/kg Q3W, 200 mg Q2W, 300 mg Q3W e 400 mg Q4W. La PK è stata descritta da un modello a due compartimenti con clearance (CL) tempo-dipendente. La variabilità inter-individuale (coefficiente di variazione, CV) nella CL di base e nel volume centrale di distribuzione (Vc) è stata del 25,8% e del 15,4%. La media (CV) osservata attraverso la concentrazione allo stato stazionario nello studio ASTRUM-005 era di 62,5 µg/mL (36,3%).
Assorbimento
Serplulimab viene somministrato per infusione endovenosa ed è quindi immediatamente e completamente biodisponibile. Non sono state studiate altre vie di somministrazione.
Distribuzione
Sulla base di un’analisi di popPK, il volume di distribuzione di serplulimab è di circa 5,73 litri. Biotrasformazione La via metabolica di serplulimab non è stata caratterizzata. Si prevede che serplulimab venga catabolizzato in piccoli peptidi e amminoacidi dai processi generali di degradazione delle proteine.
Eliminazione
Sulla base di un’analisi di popPK, la clearance (CL) di serplulimab dopo la prima dose è di 0,225 L/die. Nel tempo la clearance diminuisce al massimo del 30,5% (CV 26,3%), impiegando 106 giorni per raggiungere la metà dell’effetto massimo. L’emivita allo stato stazionario è di circa 24,3 giorni.
Linearità/non-linearità
Serplulimab ha mostrato una farmacocinetica lineare nell’intervallo di dosi da 0,3 a 10 mg/kg Q2W (comprese a dosi uniche di 200 mg Q2W, 300 mg Q3W e 400 mg Q4W) dopo dosi singole e multiple.
Popolazioni speciali
Non sono stati condotti studi dedicati su popolazioni speciali. Un’analisi di popPK non ha indicato differenze nella clearance sistemica totale di serplulimab in base all’età (23-83 anni), all’etnia (n=247 bianchi e n=895 asiatici) e al punteggio dello stato delle performance ECOG (0 o 1). La clearance di serplulimab aumenta con l’aumentare del peso corporeo.
Compromissione renale
Non è stato riscontrato alcun effetto della creatinina o della clearance della creatinina (CRCL) (Cockcroft-Gault) sulla CL di serplulimab sulla base di un’analisi di popPK in pazienti con compromissione renale lieve (CRCL=60-89 ml/min; n=448), moderata (CRCL=30-59 ml/min; n=102) e severa (CRCL=15-29 ml/min; n=1) e con funzione renale normale (CRCL ≥ 90 ml/min, n=591).
Non ci sono dati sufficienti per le raccomandazioni sul dosaggio nei pazienti con compromissione renale severa (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
Non è stato riscontrato alcun effetto di ALT, AST o della bilirubina totale sulla CL di serplulimab sulla base di un’analisi di popPK in pazienti con compromissione epatica lieve (BIL ≤ ULN e AST > ULN o BIL > da 1 a 1,5 × ULN e qualsiasi AST; n=176), moderata (BIL da > 1,5 a 3 × ULN e qualsiasi AST; n=2) e con funzione epatica normale (BIL ≤ ULN e AST ≤ ULN; n=956). Non ci sono dati sufficienti nei pazienti con compromissione epatica moderata per le raccomandazioni sul dosaggio. Serplulimab non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica severa (BIL > 3 × ULN e qualsiasi AST) (vedere paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità a dosi ripetute
Nello studio di tossicità condotto in scimmie cynomolgus con dosi ripetute fino a 31 settimane, a 100 mg/kg è stata osservata un’elevata incidenza di infiltrazione di cellule mononucleari perivascolari nel plesso coroideo cerebrale correlata al trattamento farmacologico. Il livello di assenza di effetti avversi osservati (NOAEL) nello studio di tossicità di 31 settimane è stato di 50 mg/kg/settimana eha prodotto un’esposizione 36 volte (calcolata in base all’AUC0-t) maggiore rispetto all’esposizione nell’uomo alla dose di 3 mg/kg ogni due settimane.
Tossicità riproduttiva
Non sono stati effettuati studi di tossicità riproduttiva.
Si ritiene che la via PD-1/PD-L1 sia coinvolta nel mantenimento della tolleranza nei confronti del feto durante tutta la gravidanza. È stato dimostrato che il blocco della segnalazione di PD-L1 in modelli di gravidanza murini compromette la tolleranza al feto e provoca un aumento della perdita fetale.
Due anticorpi monoclonali anti-PD-L1 sono stati valutati nelle scimmie cynomolgus per quanto riguarda la tossicità riproduttiva e dello sviluppo e hanno dimostrato di provocare parto prematuro, perdita del feto e morte neonatale prematura se somministrati a scimmie gravide.
Pertanto, i rischi potenziali della somministrazione di serplulimab durante la gravidanza includono un aumento dei tassi di aborto o di parto di bambini nati morti. Sulla base del suo meccanismo d’azione, l’esposizione fetale a serplulimab può aumentare il rischio di sviluppare disturbi immunomediati o di alterare la normale risposta immunitaria e i disturbi immuno-correlati che sono stati segnalati in topi PD-1 knockout.
Genotossicità e carcinogenicità
Non sono stati condotti studi per valutare il potenziale genotossico o carcinogenico di serplulimab.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Acido citrico monoidrato Sodio citrato (E331) Sodio cloruro Mannitolo (E421) Polisorbato 80 (E433) Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, a eccezione di quelli indicati al paragrafo 6.6. HETRONIFLY non deve essere somministrato per infusione contemporaneamente ad altri medicinali nella stessa linea endovenosa.
06.3 Periodo di validità
Fiala non aperta
3 anni. Soluzione diluita Dal punto di vista microbiologico il prodotto, una volta diluito, deve essere utilizzato immediatamente. La soluzione diluita non deve essere congelata. Se non viene utilizzato immediatamente, i tempi di stoccaggio e le condizioni di conservazione precedenti all’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e non devono in ogni caso superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Questa conservazione di 24 ore può includere fino a 6 ore di conservazione a temperatura ambiente (≤ 25 °C). Se refrigerate, le fiale e/o le sacche destinate all’uso endovenoso devono essere portate a temperatura ambiente prima dell’uso.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C). Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale dopo la diluizione, vedere il paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
10 ml di concentrato in fiala di vetro trasparente di tipo I da 10 ml, con otturatore in gomma clorobutilica e tappi combinati in alluminio-plastica, contenente 100 mg di serplulimab.
Confezione da 1 fiala.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Preparazione e somministrazione
Durante la preparazione dell’infusione è necessario assicurare una manipolazione asettica.
Non agitare la fiala.
Portare la fiala a temperatura ambiente (a 25 °C o meno).
Prima della somministrazione, il prodotto deve essere esaminato visivamente per rilevare la presenza di materiale particolato o scolorimento. Il concentrato è una soluzione da incolore a leggermente gialla, da limpida a leggermente opalescente. Se si osservano particelle visibili, gettare via la fiala.
Confermare la dose del prodotto e calcolare il volume necessario di HETRONIFLY.
Con una siringa sterile, prelevare dalla sacca endovenosa un volume di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) equivalente al volume di prodotto da infondere e gettarlo via.
Utilizzare una siringa per prelevare il volume richiesto di HETRONIFLY dalla fiala e iniettarlo nella sacca contenente la soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%), preparando una soluzione diluita con una concentrazione finale compresa tra 1,0 e 8,0 mg/ml. Miscelare la soluzione diluita nella sacca capovolgendola delicatamente.
Somministrare la soluzione per infusione per via endovenosa utilizzando una linea sterile, non pirogena, dotata di filtro a basso legame proteico da 0,2 a 5,0 μm in linea o aggiuntivo.
Impostare la velocità di infusione iniziale a 100 ml all’ora (si raccomandano 25 gocce al minuto). La velocità di infusione può essere regolata se si verificano reazioni correlate all’infusione (vedere paragrafo 4.2). Se non si verificano reazioni avverse correlate all’infusione nella prima infusione, la durata della somministrazione successiva può essere ridotta a 30 minuti (± 10 minuti).
Dal punto di vista microbiologico il prodotto, una volta diluito, deve essere utilizzato immediatamente. La soluzione diluita non deve essere congelata. Se non viene usata immediatamente, la soluzione diluita può essere conservata per 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Questa conservazione di 24 ore può includere fino a 6 ore a temperatura ambiente (≤ 25 °C). Se refrigerate, le fiale e/o le sacche endovenose devono essere portate a temperatura ambiente prima dell’uso (vedere paragrafo 6.3).
Al termine dell’infusione, il tubo di infusione deve essere lavato con una soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) secondo la procedura operativa di routine dell’ospedale.
Non co-somministrare altri medicinali attraverso la stessa linea di infusione.
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati nella cartella del paziente.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Accord Healthcare S.L.U.
World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcellona Spagna
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/24/1870/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 03 febbraio 2025
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: