Gynodian Depot
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Gynodian Depot: ultimo aggiornamento pagina: 09/02/2018 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
GYNODIAN DEPOT 4 MG + 200 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE A RILASCIO PROLUNGATO PER USO INTRAMUSCOLARE
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Una fiala contiene:
principi attivi: deidroepiandrosterone (DHEA; prasterone) enantato 200 mg, estradiolo valerato 4 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile a rilascio prolungato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Terapia ormonale sostitutiva (TOS) dei sintomi derivanti da carenza di estrogeni in donne in postmenopausa, o a seguito di castrazione chirurgica o radiante per malattie non carcinomatose, quali: vampate di calore, sudorazioni profuse, stati depressivi, nervosismo, vertigini, insonnia, cefalea.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
In media, una fiala per via intramuscolare ogni 4 settimane.
Successivamente, con il diradarsi dei disturbi, le iniezioni potranno essere maggiormente distanziate.
04.3 Controindicazioni
• Ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti.
• Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).
• Carcinoma mammario pregresso, sospetto o accertato.
• Sanguinamento genitale non diagnosticato.
• Tumori maligni estrogeno-dipendenti (ad es. carcinoma endometriale) sospetti o accertati.
• Tumori epatici presenti o pregressi (benigni o maligni).
• Ipertrigliceridemia grave.
• Iperplasia endometriale non trattata.
• Otosclerosi aggravatasi in precedenti gravidanze.
• Tromboembolismo venoso in atto o pregresso (ad es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare).
• Stati trombofilici (ad es. deficit di proteina C, proteina S o antitrombina, vedere paragrafo 4.4).
• Malattia tromboembolica arteriosa attiva o recente (ad es. angina pectoris, infarto miocardico).
• Epatopatia acuta o storia di epatopatia finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma.
• Porfiria.
• Stati di ipercalcemia in osteopatie metaboliche.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Nel trattamento dei sintomi della postmenopausa, la terapia ormonale sostitutiva dovrebbe essere iniziata solo per i sintomi che compromettono la qualità della vita. In ogni caso è opportuno eseguire almeno una volta all’anno un’accurata valutazione dei rischi e dei benefici del trattamento, continuando la TOS solo fino a quando i benefici attesi siano superiori ai rischi.
I dati relativi ai rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa precoce sono limitati. Tuttavia, in considerazione del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto rischio/beneficio per queste donne può essere piu favorevole che per le donne di età più avanzata.
Esame medico e controlli successivi.
Prima di iniziare o riprendere una TOS, devono essere raccolte da parte del medico un’anamnesi familiare e personale complete. Devono inoltre essere eseguite una visita generale e ginecologica (incluso l’esame di pelvi e seno), guidate dalla storia clinica e dalle controindicazioni ed avvertenze per l’uso.
Durante il trattamento sono raccomandati controlli clinici periodici di natura e frequenza adeguate al singolo caso. Le donne devono essere istruite circa le alterazioni a carico del seno che dovranno segnalare al medico o al personale infermieristico (vedere sotto Carcinoma mammario). Indagini cliniche, compreso il ricorso ad appropriati stumenti diagnostici per immagini, come la mammografia, devono essere eseguite in linea con i protocolli clinici correntemente accettati e le necessità cliniche del singolo caso.
È necessario escludere una gravidanza in atto.
Condizioni che richiedono un particolare controllo.
Nel caso una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato, e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere seguita strettamente. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con Gynodian Depot:
• leiomioma (fibromi uterini) o endometriosi;
• fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere sotto);
• fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (ad es. eredità di primo grado per carcinoma mammario);
• ipertensione;
• epatopatie (ad es. adenoma epatico);
• diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare;
• colelitiasi;
• emicrania o cefalea (grave);
• lupus eritematoso sistemico;
• anamnesi di iperplasia endometriale (vedere sotto);
• epilessia;
• asma bronchiale;
• otosclerosi;
• sclerosi multipla;
• tetania;
• corea minor.
Indicazioni per un’immediata sospensione del trattamento.
Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi:
• ittero o deterioramento della funzione epatica;
• aumento significativo della pressione arteriosa;
• cefalea di tipo emicranico di nuova insorgenza;
• gravidanza: durante il trattamento non deve instaurarsi una gravidanza. Pertanto, nelle pazienti ancora mestruate, è opportuno mettere in atto misure contraccettive non ormonali. Nel caso che in tali pazienti non dovessero comparire le emorragie mensili ad intervalli regolari si dovrà prendere in considerazione, nonostante l’adozione di misure anticoncezionali, l’eventualità di una gravidanza. In questa evenienza il trattamento dovrà essere sospeso finché la diagnosi differenziale non abbia chiarito la situazione.
Iperplasia e carcinoma endometriale
Nelle donne con utero intatto il rischio di iperplasia e di carcinoma endometriale è aumentato in seguito alla somministrazione di estrogeni da soli per lunghi periodi. Il rischio di carcinoma endometriale fra le utilizzatrici di soli estrogeni aumenta da 2 a 12 volte, in funzione della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Alla cessazione del trattamento il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni.
Nelle donne non isterectomizzate, l’aggiunta di un progestinico per almeno 12 giorni per mese/ciclo di 28 giorni, o una terapia estro-progestinica combinata, previene l’incremento del rischio associato alla TOS con soli estrogeni.
Sanguinamenti da rottura e spotting possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se tali episodi compaiono dopo qualche tempo dall’inizio della terapia, o continuano dopo la sospensione del trattamento, le cause di tali fenomeni devono essere indagate, anche mediante biopsia endometriale per escludere un tumore maligno dell’endometrio.
Carcinoma mammario
L’evidenza complessiva suggerisce un aumento del rischio di tumore mammario nelle donne che assumono TOS estro-progestiniche, e forse anche a base di soli estrogeni, che dipende dalla durata di assunzione della TOS.
Terapia di associazione estro-progestinica
Lo studio randomizzato controllato verso placebo Women’s Health Initiative (WHI) e gli studi epidemiologici sono concordi nel rilevare un aumentato rischio di tumore mammario nelle donne che assumono TOS estro-progestiniche, che si manifesta dopo circa 3 anni di utilizzo.
Terapia a base di soli estrogeni
Lo studio WHI non ha rilevato un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne isterectomizzate che assumono TOS a base di soli estrogeni. La maggior parte degli studi osservazionali ha riportato un modesto incremento del rischio di avere diagnosticato un tumore mammario, che è sostanzialmente inferiore a quello riscontrato nelle utilizzatrici di associazioni estro-progestiniche (vedere paragrafo 4.8).
L’aumento del rischio si manifesta dopo alcuni anni di trattamento, ma ritorna alla situazione di base entro qualche anno (al massimo cinque) dopo la sospensione del trattamento.
Le stime del rischio relativo complessivo di diagnosi di carcinoma mammario calcolato attraverso più di 50 studi epidemiologici risulta essere nella maggior parte degli studi tra 1 e 2. Il rischio relativo aumenta con la durata del trattamento e può essere più basso o indifferente con prodotti a base di soli estrogeni.
Nei due studi randomizzati con CEE, da soli o in associazione continua con MPA, è stato stimato un rischio di 0,77 (95%Cl: 0,59-1,01) o 1,24 (95%Cl: 1,01-1,54) dopo 6 anni di TOS. Non è noto se l’aumento del rischio valga anche per altri prodotti utilizzati per la TOS.
Dalla maggior parte degli studi è emerso che i tumori diagnosticati in donne che usano o hanno usato di recente la TOS tendono ad essere meglio differenziati rispetto a quelli diagnosticati nelle non utilizzatrici. I dati relativi alla diffusione del carcinoma al di fuori della mammella non sono conclusivi.
La terapia ormonale sostitutiva, specialmente le associazioni estro-progestiniche, aumentano la densità delle immagini mammografiche, il che può rendere più difficile l’individuazione radiologica di un eventuale tumore mammario.
Tromboembolismo venoso
La TOS è associata ad un rischio da 1,3 a 3 volte superiore di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare.
Il verificarsi di tali eventi è più probabile nel primo anno di trattamento che negli anni successivi (vedere paragrafo 4.8).
Le pazienti con stati trombofilici accertati hanno un maggior rischio di TEV e la TOS può aumentare questo rischio. La TOS è pertanto controindicata in tali pazienti.
Fattori di rischio di TEV generalmente riconosciuti comprendono l’uso di estrogeni, l’età avanzata, interventi chirurgici maggiori, l’immobilizzazione prolungata, l’obesità (BMI > 30 kg/m²), la gravidanza/puerperio, il lupus eritematoso sistemico (LES) ed il cancro. Non c’è consenso sul possibile ruolo delle vene varicose nel tromboembolismo venoso.
Come in tutti i pazienti operati, devono essere prese in considerazione le misure profilattiche per prevenire gli episodi di tromboembolismo venoso postoperatorio. Quando si prevede un’immobilizzazione prolungata a seguito di interventi di chirurgia elettiva, si raccomanda la sospensione temporanea della TOS 4-6 settimane prima dell’intervento. La TOS non deve riprendere se non dopo la completa ripresa della mobilità.
In assenza di un’anamnesi personale di VTE, alle donne con un parente di primo grado con storia di trombosi in giovane età si può proporre di sottoporsi a screening, dopo averle informate delle sue limitazioni (lo screening consente di identificare solo una parte dei difetti trombofilici). Se viene identificato un difetto trombofilico che segrega con la trombosi in un familiare, o se il difetto è grave (ad es. deficit di antitrombina, di proteina S, di proteina C, o una combinazione di difetti) la TOS è controindicata.
Le donne già in trattamento cronico con anticoagulanti richiedono un accertamento accurato del rapporto beneficio-rischio della TOS.
Se si sviluppa TEV dopo l’inizio della terapia il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite di mettersi in contatto con il medico immediatamente in caso di sintomi potenzialmente dovuti a tromboembolismo venoso (ad es. arto inferiore gonfio e dolente, improvviso dolore toracico, dispnea).
Coronaropatia.
Gli studi randomizzati controllati non evidenziano alcuna protezione nei confronti dell’infarto del miocardio nelle donne con o senza coronaropatia che abbiano ricevuto TOS estro-progestinica o a base di soli estrogeni.
Terapia di associazione estro-progestinica
Il rischio relativo di coronaropatia durante l’uso di TOS estro-progestinica è lievemente aumentato. Poiché il rischio assoluto di base è in gran parte dipendente dall’età, il numero di casi aggiuntivi di coronaropatia dovuti all’uso di estro-progestinici è molto piccolo nelle donne sane da poco in menopausa, ma aumenta in età più avanzata.
Terapia a base di soli estrogeni
Gli studi randomizzati controllati non hanno evidenziato un aumento del rischio di coronaropatia nelle donne isterectomizzate che fanno uso di terapia a base di soli estrogeni.
Ictus ischemico
Le terapie estro-progestiniche o a base di soli estrogeni sono associate ad un aumento del rischio di ictus ischemico che può essere pari a 1,5 volte. Il rischio relativo non si modifica con l’età o il tempo trascorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio assoluto di base è in gran parte dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che fanno uso di TOS aumenterà con l’avanzare dell’età (vedere paragrafo 4.8).
Carcinoma ovarico
Il carcinoma ovarico è molto più raro di quello mammario. Una TOS di lunga durata (almeno 5-10 anni) con soli estrogeni è stata associata ad un rischio leggermente aumentato di carcinoma ovarico (vedere paragrafo 4.8). Alcuni studi, compreso lo studio WHI, suggeriscono che una TOS di lunga durata con prodotti combinati possa conferire un rischio simile o di poco inferiore (vedere paragrafo 4.8).
Tumori epatici
Dopo l’uso di sostanze ormonali come quelle contenute nei prodotti per la TOS sono stati riportati raramente tumori epatici benigni e, ancor più raramente, tumori epatici maligni. In casi isolati, questi tumori provocano emorragia intraddominale pericolosa per la vita. Se una donna che assume una terapia ormonale sostitutiva presenta forte dolore nella parte alta dell’addome, ingrossamento epatico o segni di emorragia intraddominale, deve essere preso in considerazione un tumore epatico nella diagnosi differenziale.
Colecistopatia
È noto che gli estrogeni aumentano la litogenicità della bile. Durante la terapia estrogenica alcune donne sono predisposte alla colecistopatia.
Altre condizioni
È improbabile che un eventuale aumento della peluria sul viso o sulle gambe o cambiamenti della voce siano causati dal trattamento, poiché l’esperienza indica che questi segni di virilizzazione possono comparire spontaneamente durante il climaterio. Tuttavia, le pazienti per le quali un’alterazione della voce potrebbe costituire un danno professionale (cantanti, annunciatrici ecc.) dovrebbero essere seguite con attenzione durante il trattamento. Il trattamento ormonale associato dovrebbe essere sospeso alla prima comparsa di segni di virilizzazione (come affaticabilità della voce, raucedine) poiché, nell’evenienza di un abbassamento della voce irreversibile, sarà impossibile accertare se si sia verificata una virilizzazione spontanea.
Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e pertanto le pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere accuratamente controllate.
Non è stata confermata una associazione tra l’uso della terapia ormonale sostitutiva e l’insorgenza di ipertensione. In donne che assumevano la terapia ormonale sostitutiva sono stati riportati aumenti modesti della pressione arteriosa, ma aumenti clinicamente significativi sono rari. Tuttavia, se in singoli casi si sviluppa ipertensione clinicamente significativa durante l’uso della TOS, si deve considerare l’interruzione della terapia (vedere Condizioni che richiedono un particolare controllo).
Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite attentamente durante la terapia estrogenica o la TOS, poiché in questa condizione sono stati riportati rari casi di importante aumento dei trigliceridi plasmatici e conseguente pancreatite a seguito di terapia estrogenica.
Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina che lega gli ormoni tiroidei, con conseguente aumento degli ormoni tiroidei totali circolanti, misurati come PBI (iodio legato alle proteine), T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA). La captazione su resina della T3 è ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T4 e T3 non sono modificate. Altre proteine leganti, come la corticoglobulina (CBG) e la globulina che lega gli ormoni sessuali (SHBG), possono essere aumentate e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Anche altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).
La TOS non migliora la funzione cognitiva. Ci sono prove di un aumentato rischio di probabile demenza nelle donne che iniziano ad utilizzare una terapia di associazione o a base di soli estrogeni dopo i 65 anni.
Come tutte le soluzioni oleose, Gynodian Depot deve essere iniettato per via intramuscolare. L’esperienza ha dimostrato che le reazioni di breve durata (stimolo della tosse, tosse parossistica, distress respiratorio) che si verificano in casi isolati durante o immediatamente dopo l’iniezione di soluzioni oleose possono essere evitate iniettando la soluzione molto lentamente.
Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Il metabolismo degli steroidi sessuali può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze note per il loro effetto di induzione degli enzimi che metabolizzano i farmaci, particolarmente il citocromo P450, come gli anticonvulsivanti (ad es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina) e gli antinfettivi (rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Anche oxcarbazepina, topiramato, felbamato e griseofulvina sono potenziali induttori degli enzimi epatici. L’induzione enzimatica massima non si osserva generalmente prima di 2-3 settimane ma può durare per almeno 4 settimane dopo l’interruzione della terapia.
In rari casi sono stati osservati livelli di estradiolo ridotti con l’uso concomitante di alcuni antibiotici (ad esempio, penicilline e tetracicline).
Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene siano noti come forti inibitori, presentano al contrario proprietà inducenti quando usati in concomitanza con ormoni steroidei.
Preparati a base di erbe come l’Hypericum perforatum possono indurre il metabolismo di estrogeni e progestinici.
Un aumentato metabolismo degli steroidi sessuali può determinare effetti clinici ridotti e variazioni nel profilo dei sanguinamenti uterini.
In singoli casi il fabbisogno di antidiabetici orali o insulina può modificarsi in conseguenza dell’effetto sulla tolleranza al glucosio.
04.6 Gravidanza e allattamento
Gravidanza
L’uso del farmaco è controindicato durante la gravidanza
Allattamento
L’uso del farmaco è controindicato durante l’allattamento. Solo piccole quantità di estradiolo e dei suoi metaboliti possono essere escrete nel latte materno. Non sono disponibili informazioni riguardo il passaggio di prasterone enantato (DHEA enantato) nel latte materno.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Gynodian Depot non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
I più gravi effetti indesiderati associati con la terapia ormonale sostitutiva sono elencati nel paragrafo 4.4.
Raramente sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati: eruzioni cutanee, reazioni di ipersensibilità e diverse manifestazioni a carico della cute (fra cui prurito, eczema, orticaria, reazioni cutanee nella sede di iniezione, perdita dei capelli, eritema nodoso, acne).
In rari casi possono manifestarsi aumento della libido, mastodinia, dolorabilità mammaria, ingrossamento delle mammelle, aumento o diminuzione del peso corporeo, edema, sanguinamento uterino, spotting, segni di virilizzazione
Nelle donne con angioedema ereditario, gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi dell’angioedema (vedere paragrafo 4.4.).
Rischio di carcinoma mammario
Nelle donne che assumano una terapia estro-progestinica per più di 5 anni è riportato un incremento del rischio di avere diagnosticato un carcinoma mammario, che può arrivare a essere doppio rispetto alle non utilizzatrici.
L’incremento del rischio nelle utilizzatrici di terapie a base di soli estrogeni è nettamente inferiore a quello osservato nelle utilizzatrici di associazioni estro-progestiniche.
Il livello di rischio dipende dalla durata d’uso (vedere paragrafo 4.4).
Vengono riportati sotto i risultati dello studio controllato da placebo (studio WHI) e dello studio epidemiologico (MWS) di dimensioni più vaste.
MWS – Rischio aggiuntivo stimato di carcinoma mammario dopo 5 anni di utilizzo
| Fascia di età (anni) | Numero di casi per 1000 non utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni* | Rischio relativo & 95%CI# | Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI) |
| TOS a base di soli estrogeni | |||
| 50-65 | 9-12 | 1,2 | 1-2 (0-3) |
| Associazioni estro-progestiniche | |||
| 50-65 | 9-12 | 1,7 | 6 (5-7) |
| # Rischio relativo complessivo. Il rischio relativo non è costante, ma aumenta con la durata d’uso. | |||
| Nota: Poiché l’incidenza di base di carcinoma mammario differisce nei diversi paesi europei, il numero di casi aggiuntivi cambierà proporzionalmente. | |||
| * Tratto dai tassi d’incidenza di base nei paesi sviluppati | |||
Studi WHI – Rischio aggiuntivo di carcinoma mammario dopo 5 anni di utilizzo
| Fascia di età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo nell’arco di 5 anni | Rischio relativo & 95%CI | Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI) |
| TOS a base di soli estrogeni (CEE) | |||
| 50-79 | 21 | 0,8 (0,7 – 1,0) | -4 (-6 – 0)** |
| Associazioni estro-progestiniche (CEE+MPA)‡ | |||
| 50-79 | 14 | 1,2 (1,0 – 1,5) | +4 (0 – 9) |
‡ Quando l’analisi veniva ristretta alle donne che non avevano fatto uso di TOS prima dello studio non si rilevava incremento del rischio durante i primi 5 anni di trattamento: dopo 5 anni il rischio era più elevato che nelle non utilizzatrici.
** Studio WHI in donne senza utero, che non hanno mostrato incremento del rischio di carcinoma mammario.
Rischio di carcinoma dell’endometrio
Donne in postmenopausa con l’utero
Il rischio di carcinoma endometriale è pari a circa 5 casi su 1000 donne con l’utero che non usano TOS.
Nelle donne con l’utero l’uso di TOS a base di soli estrogeni non è consigliato, poiché aumenta il rischio di carcinoma endometriale (vedere paragrafo 4.4).
In funzione della durata d’uso e della dose di estrogeni, l’incremento del rischio di carcinoma endometriale negli studi epidemiologici varia fra 5 e 55 casi aggiuntivi per 1000 donne fra i 50 ed i 65 anni.
L’aggiunta di un progestinico alla terapia a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni per ciclo può prevenire questo aumento di rischio. Nel Million Women Study, l’uso di TOS estro-progestinica (sequenziale o combinata) non ha aumentato il rischio di carcinoma endometriale (RR 1,0 (0,8-1,2)).
Carcinoma ovarico
L’uso a lungo termine di TOS a base di soli estrogeni o estro-progestinica è stato associato ad un lieve incremento del rischio di carcinoma ovarico. Nel Million Women Study, 5 anni di TOS hanno dato luogo ad 1 caso aggiuntivo per 2500 utilizzatrici.
Rischio di tromboembolismo venoso
La TOS è associata ad un rischio relativo da 1,3 a 3 di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Il verificarsi di tali eventi è più probabile durante il primo anno di utilizzo (vedere paragrafo 4.4). Vengono riportati sotto i risultati degli studi WHI:
Studi WHI – Rischio aggiuntivo di TEV dopo 5 anni di utilizzo
| Fascia di età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo nell’arco di 5 anni | Rischio relativo & 95%CI | Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI) |
| TOS orale a base di soli estrogeni6 | |||
| 50-59 | 7 | 1,2 (0,6 – 2,4) | 1 (-3 – 10) |
| Associazioni estro-progestiniche orali | |||
| 50-59 | 4 | 2,3 (1,2 – 4,3) | 5 (1 – 13) |
6 Studio WHI in donne senza utero
Rischio di coronaropatia
Il rischio di coronaropatia è leggermente aumentato nelle utilizzatrici di TOS estro-progestiniche di età superiore ai 60 anni (vedere paragrafo 4.4).
Rischio di ictus ischemico
L’uso di terapie a base di soli estrogeni o estro-progestiniche è associato a un incremento del rischio relativo di ictus ischemico che può arrivare a 1,5. Il rischio di ictus emorragico non aumenta durante l’uso della TOS.
Questo rischio relativo non dipende dall’età o dalla durata d’uso. Tuttavia, poiché il rischio di base è fortemente dipendente dall’età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che usano la TOS aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.4)
Studi WHI combinati – Rischio aggiuntivo di ictus ischemico dopo 5 anni di utilizzo
| Fascia di età (anni) | Incidenza per 1000 donne nel braccio placebo nell’arco di 5 anni | Rischio relativo & 95%CI | Casi aggiuntivi per 1000 utilizzatrici di TOS nell’arco di 5 anni (95%CI) |
| 50-59 | 8 | 1,3 (1,1 – 1,6) | 3 (1 – 5) |
Non è stata fatta distinzione fra ictus ischemico ed emorragico.
Sono stati riportati altri effetti indesiderati con l’uso di estro-progestinici:
Infarto del miocardio
Colecistopatie.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, porpora vascolare.
Probabile demenza (vedere paragrafo 4.4).
04.9 Sovradosaggio
Gli studi di tossicità acuta con i singoli componenti, estradiolo valerato e prasterone enantato, e con la loro associazione, indicano che in caso di somministrazione accidentale di una dose anche di molte volte superiore a quella terapeutica non si prevedono rischi di tossicità acuta.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: androgeni ed ormoni sessuali femminili in associazione. Androgeni ed estrogeni.
Codice ATC: G03EA03.
Gynodian Depot è un’associazione del deidroepiandrosterone enantato, un estere steroideo messo a punto dalla Schering, con l’estradiolo valerato, estrogeno già impiegato nel trattamento dei disturbi del climaterio. Gynodian Depot elimina i sintomi vegetativi dovuti ad un deficit ormonale ed influenza positivamente la psiche ed il vigore fisico. Questi effetti iniziano solitamente alcuni giorni dopo l’iniezione e durano circa 4 – 6 settimane.
L’effetto antigonadotropo (marcato incremento degli estrogeni urinari e ridotta eliminazione di gonadotropine ai valori che si osservano durante la fase di maturità sessuale) dura mediamente 28 giorni.
L’involuzione cutanea fisiologicamente associata al processo di invecchiamento può essere ritardata dalla terapia estrogenica sistemica. Questo vale anche per le modificazioni atrofiche della regione genitale, che rappresentano un disturbo piuttosto frequente nelle donne anziane.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Estradiolo valerato
L’assorbimento dell’estradiolo valerato dal deposito oleoso intramuscolare è completo ma ritardato ed i livelli di picco vengono raggiunti fra il 3° e il 5° giorno dopo la somministrazione.
Le esterasi plasmatiche ed epatiche scindono rapidamente l’estradiolo valerato in estradiolo ed acido valerico. L’ulteriore decomposizione dell’acido valerico attraverso β-ossidazione dà luogo a unità C2 e a CO2 ed acqua come prodotti finali. L’estradiolo è soggetto a diverse reazioni di idrossilazione. Infine, sia i metaboliti, sia la sostanza immodificata vanno incontro a coniugazione. I prodotti intermedi del metabolismo sono l’estrone e l’estriolo, che hanno una debole attività estrogenica, sebbene meno pronunciata di quella dell’estradiolo. Le quantità relative dei 3 steroidi riproducono la condizione fisiologica. In uno studio con estradiolo valerato radiomarcato, circa il 20% della radioattività nel plasma era presente sotto forma di steroidi non coniugati, il 17% come glucuronidi e il 33% come solfati. Circa il 30% delle sostanze non ha potuto essere estratto dalla fase acquosa ed era costutuito quindi probabilmente da metaboliti altamente polari.
L’estradiolo e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente per via renale (rapporto urine: feci = 9: 1).
Nel plasma l’estradiolo è presente prevalentemente legato alle proteine. Circa il 37% è legato alla SHBG ed il 61% all’albumina. Non è da attendersi un accumulo di estradiolo.
L’estradiolo valerato contenuto in Gynodian Depot è completamente biodisponibile. Anche la scissione dell’estere nella sostanza farmacologicamente attiva estradiolo è completa.
Prasterone enantato
Il prasterone enantato è completamente assorbito dal suo deposito oleoso intramuscolare entro 30 giorni dalla somministrazione.
Un’iniezione intramuscolare di 200 mg di prasterone enantato dà luogo a livelli plasmatici di picco di circa 9 ng/ml in 1 – 4 giorni. La concentrazione declina in funzione della velocità di liberazione dal deposito e della velocità di idrolisi dell’estere, con un’emivita di circa 9 giorni. Dopo circa 18 giorni si ritorna a livelli fisiologici di prasterone. L’effetto del deposito, nel senso di livelli plasmatici chiaramente rilevabili, si mantiene per circa 18 giorni.
Il prasterone enantato va incontro a idrolisi completa in prasterone e acido enantico. Il prasterone si comporta esattamente come il deidroepiandrosterone endogeno. Esercita la sua azione alla periferia ed è soggetto a metabolismo intermedio. Lo steroide è metabolizzato rapidamente. Dopo somministrazione endovenosa, l’emivita di eliminazione dal plasma è di circa 44 minuti.
Il prasterone viene escreto solo in misura trascurabile in forma immodificata nelle urine, dopo coniugazione. La maggior parte viene metabolizzato e coniugato. Anche in questo caso, la principale via di escrezione è quella renale. Il 99% dei metaboliti urinari è rappresentato da coniugati idrosolubili.
Entro 30 giorni, circa il 91% della dose somministrata è escreta nelle urine (94%) e nelle feci (6%). L’emivita di eliminazione dei metaboliti è di 3,6 giorni.
Il prasterone enantato è completamente biodisponibile dal suo deposito oleoso intramuscolare. Anche la conversione a prasterone (deidroepiandrosterone) è completa.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
L’associazione dei due steroidi è praticamente priva di tossicità acuta: per via sottocutanea la DL50 è nel topo > 5 g/kg e nel ratto > 4 g/kg. Anche i dati emersi dagli studi di tossicità sistemica per somministrazione intramuscolare prolungata nel ratto (28 settimane) e nel cane (55 settimane) non pongono alcuna riserva all’impiego clinico del preparato alle dosi terapeutiche previste.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Benzile benzoato, olio di ricino per preparazioni iniettabili.
06.2 Incompatibilità
Non sono note incompatibilità.
06.3 Periodo di validità
5 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 25°C.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Ogni confezione contiene 1 fiala di vetro scuro, classe idrolitica I sec. F.U., da 1 ml.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Nessuna istruzione particolare.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Bayer S.p.A. – Viale Certosa, 130 – 20156 Milano (MI)
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
A.I.C. n. 022986018
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
06.05.1976/01 giugno 2010
10.0 Data di revisione del testo
05/2012