Imdylltra
Imdylltra (Tarlatamab)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Imdylltra: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Imdylltra
01.0 Denominazione del medicinale
IMDYLLTRA 1 mg polvere per concentrato e soluzione per soluzione per infusione IMDYLLTRA 10 mg polvere per concentrato e soluzione per soluzione per infusione
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
IMDYLLTRA 1 mg polvere per concentrato e soluzione per soluzione per infusione
Un flaconcino di polvere contiene 1 mg di tarlatamab.
La ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili risulta in una concentrazione finale di tarlatamab pari a 0,9 mg/mL.
IMDYLLTRA 10 mg polvere per concentrato e soluzione per soluzione per infusione
Un flaconcino di polvere contiene 10 mg di tarlatamab.
La ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili risulta in una concentrazione finale di tarlatamab pari a 2,4 mg/mL.
Tarlatamab è prodotto in cellule di ovaio di criceto cinese mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Eccipiente con effetti noti
IMDYLLTRA contiene 0,04 mg di polisorbato 80 per ogni flaconcino da 1 mg e 0,2 mg di polisorbato 80 per ogni flaconcino da 10 mg.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere per concentrato e soluzione per soluzione per infusione.
Tarlatamab in polvere (polvere per concentrato): polvere da bianca a leggermente gialla.
Soluzione (stabilizzante): soluzione limpida, da incolore a leggermente gialla, con un pH di 7,0.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
IMDYLLTRA è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC), che necessitano di una terapia sistemica dopo la progressione della malattia durante o dopo un trattamento di prima linea con chemioterapia a base di platino.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con IMDYLLTRA deve essere iniziato sotto la direzione e la supervisione di medici esperti nell’uso di terapie antitumorali. Deve essere somministrato in una struttura sanitaria adeguata. Vedere la tabella 2 per i medicinali concomitanti raccomandati.
I pazienti devono essere monitorati per 6-8 ore il giorno 1 e il giorno 8 dall’inizio dell’infusione. Eventuale monitoraggio aggiuntivo e quello durante le infusioni successive sono a discrezione del medico.
Il giorno 1 e il giorno 8 i pazienti devono essere istruiti a rimanere nelle vicinanze di una struttura sanitaria adeguata per 24 ore a partire da ogni infusione, accompagnati dalla persona che li assiste.
Prima della dimissione, sia i pazienti che la persona che li assiste devono essere informati sui segni e sintomi della sindrome da rilascio di citochine (CRS) e della sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS).
Posologia
Lo schema posologico raccomandato di IMDYLLTRA consiste in una dose iniziale di 1 mg al giorno 1 seguita da 10 mg nei giorni 8 e 15 e successivamente ogni 2 settimane, come riportato nella tabella 1.
I pazienti devono essere trattati fino alla progressione della malattia o fino a tossicità inaccettabile.
Tabella 1. Schema posologico raccomandato di IMDYLLTRA
| Dose di IMDYLLTRA | |||
| Giorno 1 | 1 mg | ||
| Giorno 8 | 10 mg | ||
| Giorno 15 e successivamente ogni 2 settimane | 10 mg |
Medicinali concomitanti raccomandati
I medicinali concomitanti per la somministrazione di IMDYLLTRA devono essere somministrati come indicato nella tabella 2 per ridurre il rischio di sindrome da rilascio di citochine (vedere paragrafo 4.4).
Tabella 2. Medicinali concomitanti per il giorno 1 e il giorno 8
| Giorno di | Medicinali | Somministrazione | ||
| trattamento | ||||
| Giorno 1 e giorno 8 | Somministrare 8 mg di desametasone per via endovenosa (o equivalente) | Entro 1 ora prima dell’infusione di IMDYLLTRA | ||
| Si raccomanda la somministrazione endovenosa di 1 litro di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) secondo le linee guida standard di pratica clinica | Subito dopo il completamento dell’infusione di IMDYLLTRA |
Ripresa di IMDYLLTRA dopo un ritardo della dose
In caso di ritardo di una dose di IMDYLLTRA, la terapia deve essere riavviata in base alle raccomandazioni riportate nella tabella 3 e lo schema posologico deve essere ripreso di conseguenza. I medicinali concomitanti raccomandati devono essere somministrati come indicato nella tabella 2.
Tabella 3. Raccomandazioni per la ripresa della terapia con IMDYLLTRA dopo un ritardo della dose
| Ultima dose somministrata | Tempo trascorso | Azionea | ||
| dall’ultima dose | ||||
| somministrata | ||||
| 1 mg al giorno 1 | 2 settimane o meno (≤14 giorni) | Somministrare IMDYLLTRA 10 mg, quindi riprendere con lo schema posologico pianificato. | ||
| Più di 2 settimane (>14 giorni) | Somministrare IMDYLLTRA 1 mg. Se tollerato, aumentare a 10 mg dopo 1 settimana. Quindi riprendere con lo schema posologico pianificato. | |||
| 10 mg al giorno 8 | 3 settimane o meno (≤21 giorni) | Somministrare IMDYLLTRA 10 mg, quindi riprendere con lo schema posologico pianificato. | ||
| Più di 3 settimane (>21 giorni) | Somministrare IMDYLLTRA 1 mg. Se tollerato, aumentare a 10 mg dopo 1 settimana. Quindi riprendere con lo schema posologico pianificato. | |||
| 10 mg al giorno 15 e successivamente ogni 2 settimane | 4 settimane o meno (≤28 giorni) | Somministrare IMDYLLTRA 10 mg, quindi riprendere con lo schema posologico pianificato. | ||
| Più di 4 settimane (>28 giorni) | Somministrare IMDYLLTRA 1 mg. Se tollerato, aumentare a 10 mg dopo 1 settimana. Quindi riprendere con lo schema posologico pianificato. |
a Somministrare i medicinali concomitanti raccomandati prima e dopo le infusioni di IMDYLLTRA al giorno 1 e al giorno 8 e monitorare i pazienti di conseguenza (vedere tabella 2).
Modifiche della dose e gestione delle reazioni avverse
Non è raccomandata alcuna riduzione della dose di IMDYLLTRA.
Vedere la tabella 4 per le azioni raccomandate per la gestione della CRS, la tabella 5 per le azioni raccomandate per la gestione dell’ICANS e la tabella 6 per la gestione di altre reazioni avverse.
Sindrome da rilascio di citochine (CRS)
La CRS deve essere diagnosticata in base al quadro clinico (vedere paragrafo 4.4). I pazienti devono essere valutati e trattati per altre cause di febbre, ipossia e ipotensione. Se si sospetta una CRS, questa deve essere gestita secondo le raccomandazioni della tabella 4. I pazienti che manifestano CRS di grado 2 o superiore (ad esempio, ipotensione non responsiva ai fluidi o ipossia che richiede ossigeno supplementare) devono essere monitorati per segni e sintomi di CRS, tra cui febbre, ipotensione e ipossia, utilizzando pulsossimetria o telemetria cardiaca come indicato. In caso di CRS severa o potenzialmente fatale, si raccomanda una terapia anti-IL-6, ad esempio con tocilizumab, nonché il ricovero in un’unità di terapia intensiva (UTI) per la terapia di supporto. Tabella 4. Linee guida per la classificazione, la modifica della dose e la gestione della sindrome da rilascio di citochinea
| Grado | Sintomi caratteristici | Modifica della dose di | Gestione | ||||
| CRS | IMDYLLTRA | ||||||
| Grado 1 | I sintomi richiedono solo un trattamento sintomatico (ad esempio, febbre ≥38 °C senza ipotensione o ipossia). | • Sospendere IMDYLLTRA fino alla risoluzione dell’evento, quindi riprendere IMDYLLTRA alla successiva dose programmatab. | • Somministrare un trattamento antipiretico sintomatico (ad esempio, paracetamolo) per la febbre. • Considerare la somministrazione di desametasonec (o equivalente) da 4 mg a 10 mg per via orale o endovenosa. | ||||
| Grado 2 | I sintomi richiedono e rispondono a un intervento moderato. • Febbre ≥38 °C • Ipotensione responsiva ai fluidi che non richiede vasopressori e/o • Ipossia che richiede ossigenoterapia a basso flusso mediante cannula nasale o a flusso libero (blow-by). | • Sospendere IMDYLLTRA fino alla risoluzione dell’evento, quindi riprendere IMDYLLTRA alla successiva dose programmatab. | • Si raccomanda l’ospedalizzazione con monitoraggio di febbre, ipotensione e ipossia mediante pulsossimetria o, se indicato, telemetria cardiaca. • Somministrare un trattamento antipiretico sintomatico (ad esempio, paracetamolo) per la febbre. • Somministrare ossigeno supplementare e liquidi per via endovenosa quando indicato. • Considerare la somministrazione di desametasonec (o equivalente) 8 mg per via orale o endovenosa. • Considerare la somministrazione di tocilizumab (o equivalente). Quando si riprende il trattamento alla dose successiva pianificata, monitorare i pazienti a discrezione del medico in una struttura sanitaria adeguatab. |
| Grado | Sintomi caratteristici | Modifica della dose di | Gestione | ||||
| CRS | IMDYLLTRA | ||||||
| Grado 3 | Sintomi severi definiti come temperatura ≥38 °C con: • Instabilità emodinamica che richiede un vasopressore (con o senza vasopressina) e/o • Peggioramento dell’ipossia o della sofferenza respiratoria che richiede una cannula nasale ad alto flusso (>6 L/min di ossigeno) o una maschera facciale. | • Sospendere IMDYLLTRA fino alla risoluzione dell’evento, quindi riprendere IMDYLLTRA alla successiva dose programmatab. • Per eventi ricorrenti di grado 3, interrompere definitivamente il trattamento con IMDYLLTRA. | Oltre al trattamento di grado 2: • Si raccomanda un monitoraggio intensivo, ad esempio ricovero in UTI. • Somministrare desametasonec (o equivalente) 8 mg per via endovenosa ogni 8 ore fino a massimo 3 dosi. • Supporto con vasopressori secondo necessità. • Supporto con ossigeno ad alto flusso secondo necessità. • Si raccomanda tocilizumab (o equivalente). • Prima della dose successiva, somministrare i medicinali concomitanti come raccomandato per il giorno 1 e il giorno 8 (vedere tabella 2). Quando si riprende il trattamento alla dose successiva pianificata, monitorare i pazienti a discrezione del medico in una struttura sanitaria adeguatab. | ||||
| Grado 4 | Sintomi potenzialmente fatali definiti come temperatura ≥38 °C con: • Instabilità emodinamica che richiede più vasopressori (esclusa la vasopressina) e/o • Peggioramento dell’ipossia o della sofferenza respiratoria nonostante la somministrazione di ossigeno, tale da richiedere ventilazione a pressione positiva. | Interrompere definitivamente il trattamento con IMDYLLTRA. | • Ricovero in UTI. • Stesso trattamento indicato per il grado 3. |
a CRS basata sulla classificazione consensuale dell’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) del 2019. b Vedere la tabella 3 per le raccomandazioni sulla ripresa della terapia con IMDYLLTRA dopo ritardi nella somministrazione della dose. c Ridurre gradualmente gli steroidi secondo le linee guida standard di pratica clinica. UTI = Unità di terapia intensiva
Sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS)
I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di ICANS. È necessario escludere altre cause dei sintomi neurologici. In caso di tossicità neurologiche severe o potenzialmente fatali, è necessario ricorrere alla terapia intensiva. Se si sospetta una ICANS, questa deve essere gestita secondo le raccomandazioni della tabella 5.
Tabella 5. Linee guida per la classificazione, la modifica della dose e la gestione della sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitariea
| Grado | Sintomi caratteristici | Modifica della dose di | Gestione | ||||
| ICANSa | IMDYLLTRA | ||||||
| Grado 1 | Punteggio ICE 7-9b senza riduzione del livello di coscienza. | • Sospendere IMDYLLTRA fino alla risoluzione dell’ICANS, quindi riprendere IMDYLLTRA alla successiva dose programmatac. | • Cure di supporto. | ||||
| Grado 2 | Punteggio ICE 3-6b e/o lieve sonnolenza con risveglio con la voce. | • Sospendere IMDYLLTRA fino alla risoluzione dell’ICANS, quindi riprendere IMDYLLTRA alla successiva dose programmatac. | • Cure di supporto. • Desametasoned (o equivalente) da 8 mg a 10 mg per via orale o endovenosa. • Se i sintomi peggiorano, ripetere desametasone ogni 12 ore o metilprednisoloned (o equivalente) 1 mg/kg per via endovenosa ogni 12 ore. • Monitorare i sintomi neurologici e valutare la possibilità di consultare un neurologo e altri specialisti per ulteriore valutazione e gestione. • Monitorare i pazienti a discrezione del medico dopo la dose successiva di IMDYLLTRAc. |
| Grado | Sintomi caratteristici | Modifica della dose di | Gestione | ||||
| ICANSa | IMDYLLTRA | ||||||
| Grado 3 | Punteggio ICE 0-2b e/o riduzione del livello di coscienza con risveglio solo allo stimolo tattile e/o qualsiasi crisi epilettica clinica, focale o generalizzata, che si risolve rapidamente. Oppure Crisi non convulsive all’EEG che si risolvono con intervento e/o edema focale o locale evidenziato agli esami neuroradiologici. | • Sospendere IMDYLLTRA fino alla risoluzione dell’ICANS, quindi riprendere IMDYLLTRA alla successiva dose programmatac. • Se non si verifica alcun miglioramento al grado ≤1 entro 7 giorni, interrompere definitivamente il trattamento con IMDYLLTRA. • Per eventi ricorrenti di grado 3, interrompere definitivamente il trattamento. | • Si raccomanda un monitoraggio intensivo, ad esempio ricovero in UTI. • Prendere in considerazione la ventilazione meccanica per la protezione delle vie aeree. Desametasoned (o equivalente) 10 mg per via endovenosa ogni 6 ore o metilprednisoloned (o equivalente) 1 mg/kg per via endovenosa ogni 12 ore. • Prendere in considerazione la ripetizione degli esami neuroradiologici (TC o RM) ogni 2-3 giorni se il paziente presenta neurotossicità persistente di grado ≥3. • Monitorare i pazienti a discrezione del medico dopo la dose successiva di IMDYLLTRAc. | ||||
| Grado 4 | Punteggio ICE 0b (paziente non risvegliabile e incapace di eseguire l’ICE) e/o stupore o coma e/o crisi prolungata potenzialmente fatale (>5 minuti) o crisi epilettiche cliniche o elettriche ripetute senza ritorno allo stato basale tra un episodio e l’altro e/o edema cerebrale diffuso agli esami neuroradiologici, postura decerebrata o decorticata o papilledema, paralisi del VI nervo cranico o triade di Cushing. | • Interrompere definitivamente il trattamento con IMDYLLTRA. | • Ricovero in UTI. • Prendere in considerazione la ventilazione meccanica per la protezione delle vie aeree. • Corticosteroidi ad alto dosaggio come metilprednisoloned 1 000 mg/die in dosi divise per via endovenosa per 3 giorni. • Prendere in considerazione la ripetizione degli esami neuroradiologici (TC o RM) ogni 2-3 giorni se il paziente presenta neurotossicità persistente di grado ≥3. • Trattare lo stato epilettico convulsivo secondo le linee guida. |
a ICANS basata sulla classificazione di consenso dell’American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) del 2019. b Se il paziente è risvegliabile e in grado di eseguire la valutazione dell’encefalopatia associata alle cellule effettrici immunitarie (ICE), valutare: orientamento (orientato rispetto ad anno, mese, città, ospedale = 4 punti); denominazione (nomina 3 oggetti, ad esempio, indica un orologio, una penna, un bottone = 3 punti); esecuzione di comandi (ad esempio, “mi mostri 2 dita” o “chiuda gli occhi e tiri fuori la lingua” = 1 punto); scrittura (capacità di scrivere una frase standard = 1 punto) e attenzione (contare all’indietro da 100 di dieci in dieci = 1 punto). Se il paziente non è risvegliabile e non è in grado di eseguire la valutazione ICE (ICANS di grado 4) = 0 punti. c Vedere la tabella 3 per le raccomandazioni sulla ripresa della terapia con IMDYLLTRA dopo ritardi nella somministrazione della dose. d Ridurre gradualmente gli steroidi secondo le linee guida standard di pratica clinica. TC = tomografia computerizzata; EEG = elettroencefalogramma; UTI = unità di terapia intensiva; RM = risonanza magnetica
Neutropenia e altre reazioni avverse
La neutropenia e altre reazioni avverse devono essere gestite in conformità alla tabella 6.
Tabella 6. Interruzioni raccomandate del trattamento con IMDYLLTRA per la gestione di altre reazioni avversea,b
| Reazioni avverse | Gravitàa | Modifica della doseb | ||||||
| Neutropenia (vedere paragrafo 4.4) | Gradi 1 e 2 | Non è necessaria alcuna interruzione del trattamento. | ||||||
| Grado 3 | • Interrompere IMDYLLTRA per almeno 3 giorni e finché l’evento non migliora al grado ≤2, quindi riprendere IMDYLLTRA. Considerare una terapia con fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF). | |||||||
| Grado 4 | • Interrompere IMDYLLTRA per almeno 3 giorni e finché l’evento non migliora al grado ≤2, quindi riprendere IMDYLLTRA. • Se l’evento dura >7 giorni o si ripresenta un evento di grado 4, interrompere definitivamente il trattamento con IMDYLLTRA. Considerare una terapia con fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF). | |||||||
| Epatotossicità (vedere paragrafo 4.4)c | Grado 3 Aumento di ALT o AST o della bilirubina | • Sospendere il trattamento con IMDYLLTRA fino al miglioramento al grado ≤1. | ||||||
| Grado 4 Aumento di ALT o AST o della bilirubina | • Interrompere definitivamente la somministrazione di IMDYLLTRA. | |||||||
| AST o ALT > 3 × ULN con bilirubina totale > 2 × ULN in assenza di cause alternative | • Interrompere definitivamente la somministrazione di IMDYLLTRA. |
| Reazioni avverse | Gravitàa | Modifica della doseb | ||||||
| Altre reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8) | Grado 3 o 4 | Sospendere IMDYLLTRA fino al recupero al grado ≤1 o al ritorno al livello basale. Considerare l’interruzione definitiva del trattamento se la reazione avversa non si risolve entro 28 giorni. • Considerare l’interruzione definitiva del trattamento per gli eventi di grado 4. |
a Gravità basata sui criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versione 5.0. b Vedere la tabella 3 per le raccomandazioni sulla ripresa della terapia con IMDYLLTRA dopo ritardi nella somministrazione della dose. c Nei pazienti con valori elevati degli enzimi epatici al basale, per la valutazione dell’epatotossicità devono essere utilizzati multipli dei valori basali. ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; ULN = limite superiore della norma
Popolazioni speciali
Pazienti anziani
Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (≥65 anni di età).
Compromissione epatica
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con lieve compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Sono disponibili dati limitati nei pazienti con compromissione epatica moderata. IMDYLLTRA non è stato studiato nei pazienti con severa compromissione epatica. Non è possibile formulare raccomandazioni posologiche per i pazienti con compromissione epatica moderata o severa.
Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo 5.2). IMDYLLTRA non è stato studiato nei pazienti con severa compromissione renale. Non è possibile formulare raccomandazioni posologiche per i pazienti con severa compromissione renale fino alla nefropatia allo stadio terminale.
Popolazione pediatrica
Non esiste alcun uso rilevante di IMDYLLTRA nella popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule.
Modo di somministrazione
IMDYLLTRA è per uso endovenoso.
IMDYLLTRA deve essere ricostituito e poi ulteriormente diluito prima della somministrazione mediante infusione endovenosa.
Per le istruzioni sulla ricostituzione e sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
La linea di infusione per la premedicazione può essere utilizzata per IMDYLLTRA. Tra la somministrazione di medicinali concomitanti e quella di IMDYLLTRA è necessario effettuare un lavaggio della linea di infusione. Somministrare l’intero contenuto di IMDYLLTRA come infusione endovenosa nell’arco di 1 ora, a velocità di flusso costante, utilizzando una pompa per infusione; vedere tabella 7. La pompa deve essere programmabile, bloccabile, non elastomerica e dotata di allarme.
La linea di infusione deve essere preparata con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) OPPURE con la preparazione finale di IMDYLLTRA.
Al termine dell’infusione di IMDYLLTRA, la linea di infusione endovenosa deve essere lavata per 3-5 minuti utilizzando una soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%).
Tabella 7. Informazioni sulla somministrazione di tarlatamab
| Durata dell’infusione per la preparazione | Velocità di infusione (mL/ora) | ||
| endovenosa da 250 mL | |||
| 1 ora | 250 mL/ora |
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Sindrome da rilascio di citochine (CRS)
La somministrazione di tarlatamab è stata associata a CRS, inclusi eventi potenzialmente fatali o fatali; vedere paragrafo 4.8. La CRS può essere associata a sintomi quali piressia, ipotensione, ipossia, stanchezza, tachicardia, cefalea, brividi, nausea e vomito.
I pazienti e la persona che li assiste devono essere informati della potenziale insorgenza della CRS dopo la dimissione e istruiti a richiedere immediata assistenza medica in caso di comparsa di segni o sintomi.
Tarlatamab deve essere somministrato in una struttura sanitaria attrezzata per monitorare e gestire la CRS. Prima di iniziare le infusioni, è necessario assicurarsi che i pazienti siano euvolemici. Durante l’inizio del trattamento con tarlatamab, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di CRS. Per mitigare il rischio di CRS, è importante iniziare la terapia con tarlatamab alla dose iniziale raccomandata nella tabella 1.
La CRS deve essere gestita secondo le raccomandazioni riportate nella tabella 4.
Sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS)
La somministrazione di tarlatamab è stata associata a ICANS, inclusi eventi potenzialmente fatali o fatali; vedere paragrafo 4.8. L’ICANS può manifestarsi fino a diverse settimane dopo la somministrazione di tarlatamab. Le reazioni avverse che possono essere associate all’ICANS includono cefalea, encefalopatia, confusione, delirio, crisi epilettiche, atassia, neurotossicità e tremore. Durante il trattamento con tarlatamab, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di ICANS. I pazienti e la persona che li assiste devono essere informati della potenziale insorgenza della ICANS dopo la dimissione e istruiti a richiedere immediata assistenza medica in caso di comparsa di segni o sintomi.
La ICANS deve essere gestita secondo le raccomandazioni riportate nella tabella 5.
Neutropenia
La somministrazione di tarlatamab è stata associata a neutropenia; vedere paragrafo 4.8. Durante il trattamento con tarlatamab, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di neutropenia.
La neutropenia deve essere gestita secondo le raccomandazioni riportate nella tabella 6.
Infezioni
Infezioni gravi, tra cui infezioni potenzialmente fatali e fatali, sono state segnalate nei pazienti trattati con tarlatamab. Le infezioni più frequenti includono infezione polmonare, infezione delle vie urinarie, COVID-19, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie respiratorie, infezione da Candida, candidiasi orale e nasofaringite.
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezioni prima e durante il trattamento con tarlatamab.
Ipersensibilità
Sono state segnalate reazioni da ipersensibilità nei pazienti trattati con tarlatamab, inclusi rari eventi severi. I segni e sintomi clinici di ipersensibilità possono includere, ma non sono limitati a, eruzione cutanea e broncospasmo. I pazienti devono essere monitorati per rilevare eventuali segni e sintomi di ipersensibilità durante il trattamento con tarlatamab e gestiti come clinicamente indicato. Si dovrebbe prendere in considerazione la sospensione o l’interruzione definitiva del trattamento con tarlatamab in base alla gravità; vedere la tabella 6 per la gestione di altre reazioni avverse.
Epatotossicità
La somministrazione di tarlatamab è stata associata a livelli di enzimi epatici elevati. L’aumento degli enzimi epatici può verificarsi in presenza o assenza di CRS concomitante.
Gli enzimi epatici e la bilirubina devono essere monitorati prima del trattamento con tarlatamab e come clinicamente indicato. Le potenziali tossicità devono essere gestite secondo le raccomandazioni riportate nella tabella 6.
Donne in età fertile/contraccezione
Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con tarlatamab. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 2 mesi dopo l’ultima dose di tarlatamab (vedere paragrafo 4.6).
Eccipienti con effetti noti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Questo medicinale contiene 0,04 mg di polisorbato 80 per ogni flaconcino da 1 mg e 0,2 mg per ogni flaconcino da 10 mg. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione. L’inizio del trattamento con tarlatamab provoca il rilascio transitorio di citochine che possono sopprimere gli enzimi CYP450 e possono comportare un aumento dell’esposizione ai substrati CYP concomitanti. I pazienti che assumono contemporaneamente substrati del CYP450, in particolare quelli con un indice terapeutico ristretto, devono essere monitorati per eventuali eventi avversi noti. La dose del medicinale concomitante deve essere aggiustata secondo necessità.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/contraccezione
Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante e per 2 mesi dopo il trattamento con tarlatamab.
Gravidanza
Non sono disponibili dati sull’uso di tarlatamab nelle donne in gravidanza.
Uno studio sulla tossicità riproduttiva condotto sui topi utilizzando la molecola surrogata murina muS757 ha mostrato il trasporto transplacentare di muS757 (vedere paragrafo 5.3). Sulla base del suo meccanismo d’azione e del potenziale sviluppo di reazioni avverse (come la CRS) a seguito dell’esposizione a tarlatamab, tarlatamab può causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza (vedere paragrafo 5.1).
Tarlatamab non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Prima di iniziare il trattamento con tarlatamab, è necessario verificare lo stato di gravidanza nelle donne in età fertile.
Allattamento
Non è noto se tarlatamab venga secreto nel latte materno. Poiché molti medicinali, compresi gli anticorpi, possono essere secreti nel latte materno, non si può escludere un rischio per i neonati/lattanti. L’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con tarlatamab e per almeno 2 mesi dopo l’ultima dose.
Fertilità
Non esistono studi clinici volti a valutare l’effetto di tarlatamab sulla fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
A causa del potenziale rischio di eventi neurologici associati all’ICANS in seguito all’infusione di tarlatamab, tarlatamab può compromettere la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In caso di sintomi neurologici, si deve consigliare ai pazienti di astenersi dalla guida e dallo svolgimento di occupazioni o attività pericolose, come l’uso di macchinari pesanti o potenzialmente pericolosi, fino alla risoluzione della sintomatologia.
04.8 Effetti indesiderati
Riepilogo del profilo di sicurezza
La sicurezza di IMDYLLTRA è stata valutata su 473 pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) che hanno ricevuto la dose target di tarlatamab di 10 mg come monoterapia negli studi clinici.
Le reazioni avverse più comuni sono: CRS (56,7%), appetito ridotto (36,4%), piressia (31,9%), disgeusia (31,3%), stipsi (30,4%), anemia (30,0%), stanchezza (29,8%), nausea (24,9%), astenia (19,0%), neutropenia (16,9%), iponatremia (16,7%), cefalea (16,3%), linfopenia (15,6%).
Le reazioni avverse gravi più comuni sono la CRS (19,7%) e la piressia (4,7%).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse riportate negli studi clinici sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. La frequenza delle reazioni avverse si basa sui dati aggregati di uno studio clinico di fase 1, uno di fase 2 e uno di fase 3 condotti su 473 pazienti. La durata mediana dell’esposizione è stata di 18,0 settimane (intervallo da 0,1 a 175,1 settimane).
Le reazioni avverse sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi MedDRA e in base alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 8. Reazioni avverse
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa | Tutti i gradi | Grado ≥3 | ||
| MedDRA | |||||
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Anemia | Molto comune | Comune | ||
| Neutropeniaa, c | Molto comune | Comune | |||
| Linfopeniab | Molto comune | Molto comune | |||
| Trombocitopenia | Comune | Non comune | |||
| Leucopenia | Comune | Non comune | |||
| Patologie gastrointestinali | Stipsi | Molto comune | Non comune | ||
| Nausea | Molto comune | Non comune | |||
| Vomito | Molto comune | Non comune | |||
| Diarrea | Molto comune | Non comune | |||
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | Piressia | Molto comune | Non comune | ||
| Stanchezza | Molto comune | Comune | |||
| Astenia | Molto comune | Comune | |||
| Brividi | Comune | Non riportato |
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa | Tutti i gradi | Grado ≥3 | ||
| MedDRA | |||||
| Disturbi del sistema immunitario | Sindrome da rilascio di citochinec | Molto comune | Comune | ||
| Esami diagnostici | Peso diminuito | Molto comune | Comune | ||
| Alanina aminotransferasi aumentata | Molto comune | Comune | |||
| Aspartato aminotransferasi aumentata | Comune | Comune | |||
| Conta dei leucociti diminuita | Comune | Comune | |||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Appetito ridotto | Molto comune | Comune | ||
| Iponatremia | Molto comune | Comune | |||
| Ipokaliemia | Molto comune | Comune | |||
| Ipomagnesiemia | Comune | Non comune | |||
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | Mialgia | Comune | Non riportato | ||
| Patologie del sistema nervoso | Disgeusia | Molto comune | Non riportato | ||
| Cefalea | Molto comune | Non riportato | |||
| Capogiro | Comune | Non riportato | |||
| Sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitariec | Comune | Non comune | |||
| Tremore | Comune | Non riportato | |||
| Neurotossicità | Non comune | Non riportato | |||
| Crisi epilettiche | Non comune | Non comune | |||
| Atassia | Non comune | Non comune | |||
| Encefalopatia | Non comune | Non comune | |||
| Disturbi psichiatrici | Stato confusionale | Comune | Non comune | ||
| Delirium | Comune | Non comune | |||
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Dispnea | Molto comune | Comune |
| Classificazione per sistemi e organi | Reazione avversa | Tutti i gradi | Grado ≥3 | ||
| MedDRA | |||||
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Prurito | Molto comune | Non comune | ||
| Eruzione cutanea | Comune | Non comune | |||
| Disturbi vascolari | Ipotensione | Comune | Comune | ||
| Ipertensione | Comune | Comune |
a Include conta dei neutrofili diminuita. b Include conta linfocitaria diminuita. c Ulteriori informazioni sono fornite in “Descrizioni di reazioni avverse selezionate”.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Sindrome da rilascio di citochine (CRS)
Negli studi clinici con dati di sicurezza aggregati provenienti da 473 pazienti con SCLC trattati con IMDYLLTRA 1 mg come prima dose e 10 mg come seconda dose e dosi successive, la CRS si è verificata nel 56,7% dei pazienti, con eventi di grado 1 nel 39,3% dei pazienti, di grado 2 nel 15,4% dei pazienti, di grado 3 nell’1,7% dei pazienti e di grado 4 nello 0,2% dei pazienti. Eventi gravi di CRS sono stati riportati nel 19,7% dei pazienti. Dopo la prima dose di IMDYLLTRA, il 41,4% dei pazienti ha manifestato CRS di qualsiasi grado, mentre il 34,0% dei pazienti ha manifestato CRS di qualsiasi grado dopo la seconda dose. La maggior parte degli eventi di CRS si è verificata dopo le prime due dosi, con l’8,5% dei pazienti che ha manifestato CRS dopo la terza dose o successive. Dopo l’infusione del giorno 1, il 13,7% dei pazienti ha manifestato CRS di grado ≥2. Dopo l’infusione del giorno 8, il 4,4% dei pazienti ha manifestato CRS di grado ≥2. Il tempo mediano dalla dose più recente di IMDYLLTRA alla prima insorgenza di CRS è stato di 15,9 ore (intervallo: da 9,0 a 26,5 ore). Per gli eventi di grado 1 che sono progrediti al grado 2 o a un grado superiore, il tempo mediano dall’evento di grado 1 all’evento di grado 2 o superiore è stato di 22,1 ore (intervallo interquartile: 8,5-31,6 ore). La sindrome da rilascio di citochine ha portato all’interruzione del trattamento e/o alla modifica della dose nel 2,1% dei pazienti e all’interruzione di tarlatamab nello 0,6% dei pazienti.
Sono stati riportati casi fatali di CRS nel contesto post-marketing.
Per la gestione clinica della CRS, vedere paragrafo 4.4.
Sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici immunitarie (ICANS)
Tarlatamab può causare ICANS, tra cui eventi potenzialmente fatali o fatali.
Negli studi clinici con dati di sicurezza aggregati provenienti da 473 pazienti con SCLC trattati con IMDYLLTRA a 10 mg, l’ICANS è stata riportata nel 4,7% dei pazienti. Il tempo mediano dalla prima dose di IMDYLLTRA alla prima insorgenza di ICANS è stato di 9,0 giorni (intervallo interquartile:
2-13 giorni). Il tempo mediano alla risoluzione dell’ICANS è stato di 4 giorni (intervallo interquartile:
2-8 giorni).
Per la gestione clinica della ICANS, vedere paragrafo 4.4.
Neutropenia
Negli studi clinici con dati di sicurezza aggregati provenienti da 473 pazienti con SCLC trattati con IMDYLLTRA a 10 mg, la neutropenia si è verificata nel 16,9% dei pazienti, incluso l’8,2% dei pazienti che hanno manifestato eventi di grado 3 o 4. Il tempo mediano dalla prima dose di IMDYLLTRA alla prima insorgenza di neutropenia è stato di 43 giorni (intervallo: 29-109 giorni). La neutropenia che ha portato all’interruzione della dose si è verificata nel 3,2% dei pazienti, ma nessun evento ha portato all’interruzione del trattamento. Nel 6% dei pazienti è stato necessario il trattamento con G-CSF.
Per la gestione clinica della neutropenia, vedere paragrafo 4.4.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Negli studi clinici sono state valutate dosi fino a 100 mg ogni 2 settimane e 200 mg ogni 3 settimane. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato per individuare segni o sintomi di reazioni avverse e deve essere trattato in modo sintomatico, istituendo misure di supporto secondo necessità.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici, altri anticorpi monoclonali e coniugati anticorpo-farmaco, codice ATC: L01FX33
Meccanismo d’azione
Tarlatamab è un engager bispecifico delle cellule T CD3 diretto contro il ligando delta-like 3 (DLL3), che si lega a DLL3 espresso sulla superficie delle cellule tumorali e a CD3 espresso sulla superficie delle cellule T. Il legame bispecifico di tarlatamab alle cellule T e alle cellule tumorali positive per DLL3 innesca l’attivazione delle cellule T, la produzione di citochine infiammatorie e il rilascio di proteine citotossiche, che determinano una lisi reindirizzata delle cellule tumorali.
Effetti farmacodinamici
La risposta farmacodinamica dopo una singola infusione di tarlatamab è stata caratterizzata dalla ridistribuzione e dall’attivazione delle cellule T e da un aumento transitorio delle citochine. La ridistribuzione periferica delle cellule T (ovvero, l’adesione delle cellule T all’endotelio dei vasi sanguigni e/o la trasmigrazione nei tessuti) si è verificata entro 24 ore dopo la dose iniziale di tarlatamab pari a 1 mg somministrata al giorno 1. La conta delle cellule T è diminuita entro 6 ore dall’infusione ed è tornata ai livelli basali nella maggior parte dei pazienti prima dell’infusione successiva, al giorno 8.
Le citochine sieriche IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IFN-γ e TNF-α sono risultate transitoriamente elevate dopo la dose iniziale di tarlatamab pari a 1 mg somministrata al giorno 1. I livelli di citochine hanno raggiunto il picco entro i primi 2 giorni successivi all’inizio dell’infusione di tarlatamab e generalmente sono tornati ai livelli basali prima dell’infusione successiva al giorno 8. Nei trattamenti successivi, l’aumento delle citochine si è verificato in un minor numero di pazienti con intensità inferiore rispetto all’infusione iniziale del giorno 1.
Immunogenicità
Anticorpi anti-farmaco (ADA) sono stati rilevati comunemente. Non è stata osservata alcuna evidenza dell’impatto degli ADA sulla farmacocinetica, sull’efficacia o sulla sicurezza; tuttavia, i dati sono ancora limitati. Efficacia e sicurezza clinica
Studio DeLLphi-304
L’efficacia di IMDYLLTRA è stata studiata in uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, in aperto (studio DeLLphi-304). I pazienti eleggibili dovevano essere affetti da SCLC con progressione della malattia dopo 1 regime a base di platino. Nelle regioni in cui il trattamento sistemico di prima linea secondo lo standard di cura (SOC) per i pazienti con malattia in stadio esteso includeva chemioterapia a base di platino in combinazione con un inibitore di PD-(L)1, i pazienti dovevano aver fallito il trattamento con l’inibitore di PD-(L)1 come parte della terapia sistemica di prima linea oppure essere non eleggibili a ricevere una terapia con inibitori di PD-(L)1. Inoltre, i pazienti dovevano avere un performance status secondo l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-1 e almeno una lesione misurabile come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST v1.1). Lo studio ha escluso i pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche o immunodeficienza attiva.
509 pazienti in totale sono stati arruolati e randomizzati 1:1 a ricevere IMDYLLTRA oppure la chemioterapia SOC. 254 pazienti sono stati randomizzati a IMDYLLTRA con una dose iniziale di 1 mg al giorno 1 del Ciclo 1, seguita da 10 mg nei giorni 8, 15 e successivamente ogni 2 settimane in un ciclo di 28 giorni fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Le chemioterapie SOC includevano topotecan (n = 185), lurbinectedina (n = 47) o amrubicina (n = 23). La randomizzazione è stata stratificata in base alla precedente esposizione ad anti-PD-(L)1 (sì vs no), allo stato di sensibilità al platino (intervallo libero da chemioterapia ≥180 giorni, da <180 a ≥90 giorni o <90 giorni), alla presenza (precedente o attuale) di metastasi cerebrali (sì vs no) e allo standard di cura (topotecan/amrubicina vs lurbinectedina). Il trattamento è proseguito fino a progressione della malattia o a tossicità inaccettabile. Le valutazioni del tumore sono state eseguite ogni 6 settimane per le prime 48 settimane e successivamente ogni 12 settimane.
Le caratteristiche demografiche e cliniche al basale della popolazione dello studio erano le seguenti:
età mediana di 65 anni (intervallo: 20-86 anni); 41,3% di età compresa tra 65 e 74 anni; 10,8% di età pari o superiore a 75 anni; 69% di sesso maschile; 57,2% di etnia caucasica e 40,1% di etnia asiatica; 32% con performance status (PS) ECOG pari a 0 e 67,2% con PS ECOG pari a 1; il 91% dei pazienti presentava malattia metastatica al basale; il 44,8% presentava metastasi cerebrali al basale; il 35,2% presentava metastasi epatiche al basale. Il 68,8% dei pazienti era costituito da ex fumatori; il 20,6% da fumatori attivi; il 10,6% non aveva mai fumato. Tutti i pazienti avevano ricevuto almeno 1 linea precedente di chemioterapia a base di platino (intervallo: 1-3 linee); il 97,6% dei pazienti aveva ricevuto 1 linea di trattamento precedente; il 70,7% aveva ricevuto una precedente terapia anti-PD-(L)1; 223 pazienti (43,8%) presentavano un intervallo libero da chemioterapia <90 giorni dalla fine della terapia di prima linea a base di platino, mentre 286 pazienti (56,2%) presentavano un intervallo libero da chemioterapia ≥90 giorni.
L’endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza globale (OS). Gli endpoint secondari chiave di efficacia erano la sopravvivenza libera da progressione (PFS), basata sulla valutazione dello sperimentatore secondo i criteri RECIST versione 1.1, e specifici esiti riportati dai pazienti. Ulteriori endpoint includevano il tasso di risposta globale (ORR) basato sulla valutazione dello sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1.
I pazienti hanno ricevuto una mediana di 5 cicli di trattamento con IMDYLLTRA (intervallo:
1-19 cicli) e una mediana di 4 cicli di trattamento SOC (intervallo: 1-21 cicli).
I risultati di efficacia sono riassunti nella tabella 9 e nella figura 1. Il tempo di follow-up mediano (IC al 95%) per la OS è stato di 11,2 mesi (10,4; 12,1) nel gruppo tarlatamab e di 11,7 mesi (10,6; 12,3) nel gruppo chemioterapia SOC. Il tempo di follow-up mediano (IC al 95%) per la PFS è stato di 11,0 mesi (8,5; 11,2) per tarlatamab e di 9,7 mesi (8,4; 11,1) per la chemioterapia SOC. Tabella 9. Risultati di efficacia per i pazienti con SCLC nello studio DeLLphi-304
| Parametro di efficacia | IMDYLLTRA (N = 254) | Standard di cura (N = 255) | |||||||||||
| Sopravvivenza globale (OS) | |||||||||||||
| Decessi (%) | 111 (43,7) | 152 (59,6) | |||||||||||
| Medianaa in mesi (IC al 95%) | 13,6 (11,1; NV) | 8,3 (7,0; 10,2) | |||||||||||
| Hazard ratiob (IC al 95%) | 0,60 (0,47; 0,77) | ||||||||||||
| Valore p (log-rank stratificato) | <0,001 | ||||||||||||
| Sopravvivenza libera da progressione (PFS)c | |||||||||||||
| Eventi (%) | 191 (75,2) | 205 (80,4) | |||||||||||
| Medianaa in mesi (IC al 95%) | 4,2 (3,0; 4,4) | 3,2 (2,9; 4,2) | |||||||||||
| Hazard ratiob (IC al 95%) | 0,72 (0,59; 0,88) | ||||||||||||
| Valore p (log-rank stratificato) | <0,001 | ||||||||||||
| Tasso di risposta globale (ORR)c | |||||||||||||
| ORR, % | 35,0 | 20,4 |
a Secondo le stime di Kaplan-Meier. b Hazard ratio basato sul modello di rischio proporzionale di Cox stratificato. c PFS e ORR basati sulla valutazione dell’investigatore secondo i criteri RECIST v1.1. IC = intervallo di confidenza; N = numero; NV = non valutabile
Figura 1. Grafico di Kaplan-Meier per la sopravvivenza globale (set di analisi ITT)
a 1,0 zn e vivva 0,8 rp o s 0,6 id à tilib 0,4 a b o rP 0,2
0,0 3v 1082HRG 0 3 6 9 12 15 18 21 Mesi
Tarlatamab Standard di cura Numero di soggetti a rischio:
Tarlatamab 254 220 192 131 60 17 0 Standard di cura 255 210 156 97 42 9 2 0
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con tarlatamab in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del carcinoma polmonare a piccole cellule (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Sono state eseguite analisi farmacocinetiche (PK) della popolazione su tarlatamab in soggetti adulti (n = 702) con SCLC in stadio avanzato precedentemente trattato al fine di caratterizzare l’andamento temporale delle concentrazioni sieriche di tarlatamab dopo somministrazione endovenosa, quantificare la variabilità interindividuale e valutare gli effetti di covariate specifiche del soggetto sui parametri PK di tarlatamab. La concentrazione sierica di picco (C ), la concentrazione sierica minima (C ) e l’area sotto la max trough curva della concentrazione sierica in funzione del tempo allo stato stazionario (AUC ) di tarlatamab tau sono aumentate in modo proporzionale alla dose nell’intervallo di dosi valutato da 1 mg a 100 mg Q2W (10 volte la dose raccomandata). Lo stato stazionario approssimativo nelle esposizioni sieriche di tarlatamab è stato raggiunto entro il giorno 15 del Ciclo 2.
Distribuzione
Il valore tipico (CV% intersoggetto) per il volume centrale di distribuzione è 3,23 L (38%) e il volume di distribuzione allo stato stazionario è 8,19 L come stimato dall’analisi PK della popolazione.
Biotrasformazione
Il percorso metabolico di tarlatamab non è stato caratterizzato. Come altri farmaci proteici, si prevede che tarlatamab venga degradato in piccoli peptidi e amminoacidi attraverso percorsi catabolici.
Eliminazione
La clearance sistemica (CV% intersoggetto) era pari a 0,728 L/die (34%) e l’emivita di eliminazione terminale era di circa 10,6 giorni nei soggetti con SCLC come stimato dall’analisi PK della popolazione.
Popolazioni speciali
Non sono state osservate differenze clinicamente rilevanti nella clearance di tarlatamab in base all’età (intervallo: 20-86 anni), al peso corporeo (intervallo: 35-149 kg), al sesso, all’etnia, alla compromissione renale lieve o moderata (eGFR ≥30 mL/min) o alla compromissione epatica lieve (bilirubina totale ≤ limite superiore della norma [ULN] e AST >ULN). Sono disponibili dati limitati nei pazienti con compromissione epatica moderata e non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica severa o compromissione renale severa.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di farmacologia di sicurezza e tossicità a dosi ripetute.
Genotossicità e cancerogenicità
Non sono stati condotti studi di genotossicità o cancerogenicità con tarlatamab.
Compromissione della fertilità
Non sono stati condotti studi per valutare gli effetti di tarlatamab sulla fertilità.
Tossicità riproduttiva e dello sviluppo
Uno studio sulla tossicità riproduttiva condotto sui topi utilizzando la molecola surrogata murina muS757 ha mostrato trasporto transplacentare di muS757 e non ha indotto tossicità embrio-fetale o teratogenicità.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Polvere Acido glutammico Saccarosio Polisorbato 80 (E433) Sodio idrossido (per la regolazione del pH)
Soluzione (stabilizzante) Acido citrico monoidrato (E330) Cloridrato di lisina Polisorbato 80 (E433) Sodio idrossido (per la regolazione del pH) Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Nessuna incompatibilità nota.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino non aperto
4 anni.
Soluzione diluita per infusione endovenosa (sacca per infusione)
La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata per 28 giorni a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C e 8 ore a una temperatura compresa tra 20 °C e 25 °C.
Dal punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano state effettuate in condizioni asettiche controllate e convalidate.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare e trasportare in frigorifero (da 2 °C a 8 °C).
Non congelare.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione e la diluizione vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
IMDYLLTRA è disponibile in due configurazioni di imballaggio. Ogni confezione di IMDYLLTRA contiene 1 flaconcino di polvere per concentrato per soluzione per infusione e 2 flaconcini di soluzione (stabilizzante). IMDYLLTRA 1 mg polvere per concentrato e soluzione per soluzione per infusione
- 1 mg di polvere di tarlatamab in un flaconcino di vetro di tipo 1 con tappo elastomerico, sigillo
in alluminio e capsula flip-off di colore grigio
- 7 mL di soluzione in un flaconcino di vetro di tipo 1 con tappo elastomerico, sigillo in alluminio
e capsula flip-off di colore bianco
IMDYLLTRA 10 mg polvere per concentrato e soluzione per soluzione per infusione
- 10 mg di polvere di tarlatamab in un flaconcino di vetro di tipo 1 con tappo elastomerico, sigillo
in alluminio e capsula flip-off di colore arancione
- 7 mL di soluzione in un flaconcino di vetro di tipo 1 con tappo elastomerico, sigillo in alluminio
e capsula flip-off di colore bianco
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Preparazione asettica
Osservare rigorosamente la tecnica asettica durante la preparazione della soluzione per infusione poiché i flaconcini di tarlatamab non contengono conservanti antimicrobici.
Altre istruzioni
- La ricostituzione di IMDYLLTRA avviene con acqua per preparazioni iniettabili. Non
utilizzare la soluzione (stabilizzante) per ricostituire IMDYLLTRA. La soluzione (stabilizzante) viene utilizzata per rivestire la sacca per infusione prima dell’aggiunta di IMDYLLTRA ricostituito, per impedire l’adsorbimento di IMDYLLTRA nelle sacche per infusione e nella linea di infusione.
- È stato dimostrato che le sacche per infusione in etilene vinil acetato (EVA), poliolefina e
cloruro di polivinile (PVC) sono compatibili con tarlatamab alle condizioni di somministrazione specificate.
- È stato dimostrato che le linee di infusione e i cateteri realizzati in poliolefina, PVC e
poliuretano sono compatibili con tarlatamab alle condizioni di somministrazione specificate.
- L’uso di dispositivi di trasferimento a sistema chiuso (Closed System Transfer Device, CSTD)
non è raccomandato a causa del potenziale rischio di errore terapeutico. Non sono stati effettuati test di compatibilità degli adattatori per flaconcino CSTD con IMDYLLTRA.
Preparazione della soluzione per infusione
Ricostituzione di tarlatamab
Tabella 10. Quantità richiesta di acqua per preparazioni iniettabili per ricostituire IMDYLLTRAa
| Dosaggio del flaconcino di IMDYLLTRA | Quantità di acqua per | Concentrazione finale | ||
| preparazioni iniettabili | ||||
| necessaria per ricostituire | ||||
| IMDYLLTRA | ||||
| 1 mg | 1,3 mL | 0,9 mg/mL | ||
| 10 mg | 4,4 mL | 2,4 mg/mL |
aCiascun flaconcino contiene un sovrariempimento (overfill) per consentire il prelievo di 1,1 mL (flaconcino da 1 mg) o 4,2 mL (flaconcino da 10 mg) dopo la ricostituzione, al fine di garantire la somministrazione alla concentrazione dichiarata corrispondente al dosaggio del flaconcino riportato in etichetta. 1. Trasferire nel flaconcino di tarlatamab la quantità necessaria di acqua per preparazioni iniettabili (fare riferimento alla tabella 10) per ottenere una concentrazione finale di tarlatamab pari a 0,9 mg/mL (flaconcino da 1 mg) o 2,4 mg/mL (flaconcino da 10 mg). Dirigere l’acqua lungo le pareti del flaconcino di IMDYLLTRA e non direttamente sulla polvere liofilizzata.
- Non utilizzare la soluzione (stabilizzante) per ricostituire IMDYLLTRA.
2. Mescolare delicatamente il contenuto. Non agitare. 3. Controllare visivamente che la soluzione sia da limpida a leggermente opalescente, da incolore a leggermente gialla. Non utilizzare se la soluzione è torbida o presenta particelle.
Preparazione della sacca per infusione IMDYLLTRA
Tabella 11. Guida alla preparazione per l’infusione di 1 ora
| Dosaggio del flaconcino di IMDYLLTRA | Dose di IMDYLLTRA | Volume di | Volume di soluzione (stabilizzante) da aggiungere alla sacca per infusione | Volume di IMDYLLTRA ricostituito da aggiungere alla sacca per infusione | ||
| soluzione | ||||||
| iniettabile di | ||||||
| sodio cloruro | ||||||
| 9 mg/mL (0,9%) | ||||||
| da prelevare | ||||||
| dalla sacca per | ||||||
| infusione | ||||||
| 1 mg | 1 mg | 14 mL | 13 mL | 1,1 mL | ||
| 10 mg | 10 mg | 17 mL | 13 mL | 4,2 mL |
Nota: le concentrazioni finali dei flaconcini di diverso dosaggio NON sono uguali dopo la ricostituzione.
1. Utilizzare una sacca per infusione preriempita con 250 mL di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%). 2. Prelevare il volume richiesto di soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) dalla sacca per infusione preriempita e smaltire (fare riferimento alla tabella 11). Non tenere conto di eventuali sovrariempimenti nella sacca per infusione. 3. Aggiungere la soluzione (stabilizzante).
- Per rivestire la sacca per infusione, trasferire 13 mL della soluzione (stabilizzante) nella
sacca per infusione contenente soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%).
- Mescolare delicatamente il contenuto della sacca per evitare la formazione di schiuma.
Non agitare. 4. Aggiungere IMDYLLTRA ricostituito.
- Trasferire il volume richiesto di IMDYLLTRA ricostituito nella sacca per infusione
stabilizzata contenente la soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) e la soluzione (stabilizzante). Fare riferimento alla tabella 11.
- Mescolare delicatamente il contenuto della sacca per evitare la formazione di schiuma.
Non agitare. 5. Rimuovere l’aria dalla sacca per infusione utilizzando una siringa vuota per evitare la formazione di schiuma. 6. Preparare la linea di infusione con soluzione iniettabile di sodio cloruro 9 mg/mL (0,9%) oppure con il prodotto finale preparato dalla sacca per infusione.
Il tempo di conservazione indicato al paragrafo 6.3 include il tempo totale consentito dal momento della ricostituzione del primo flaconcino fino al termine della somministrazione. Dopo aver tolto la sacca dal frigorifero, lasciare che la sacca per infusione raggiunga la temperatura ambiente e completare la somministrazione della soluzione per infusione di IMDYLLTRA diluita entro il tempo di conservazione consentito a temperatura ambiente (incluso il tempo di infusione). Se la sacca per infusione di tarlatamab preparata non viene somministrata entro i tempi e alle temperature indicati, deve essere eliminata e non deve essere nuovamente refrigerata.
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Amgen Europe B.V. Minervum 7061 4817 ZK Breda Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/26/2033/001 EU/1/26/2033/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione:
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.
