Krazati
Krazati
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Krazati: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
KRAZATI 200 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
contiene 200 mg di adagrasib. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Compressa rivestita con film.
Compressa rivestita con film di colore bianco o biancastro, di forma ovale, di circa 8 x 16 mm, con una "M" stilizzata su un lato e la scritta "200" sull’altro lato.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
KRAZATI in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (non-small cell lung cancer, NSCLC) avanzato con mutazione KRAS G12C e progressione della malattia dopo almeno una precedente terapia sistemica.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con KRAZATI deve essere avviato da un medico esperto nell’uso di medicinali anti-cancro.
Prima di iniziare la terapia con KRAZATI, la presenza di una mutazione KRAS G12C deve essere confermata con un test validato.
Posologia
La dose raccomandata di KRAZATI è di 600 mg (tre compresse da 200 mg) due volte al giorno.
Durata del trattamento
Il trattamento con KRAZATI è raccomandato fino alla progressione della malattia o a una tossicità inaccettabile.
Dosi ritardate o saltate
I pazienti devono essere informati che se sono trascorse meno di 4 ore dall’ora programmata per la somministrazione, devono assumere la dose come di consueto. Se sono trascorse più di 4 ore, la dose deve essere saltata e la somministrazione va ripresa alla successiva dose programmata. Se compare vomito dopo l’assunzione di una dose, i pazienti devono essere avvisati di non assumere altre dosi. La dose successiva va assunta come prescritto.
Aggiustamenti della dose durante il trattamento
I livelli di riduzione della dose raccomandati per la gestione delle reazioni avverse sono riportati nella Tabella 1.
Tabella 1: Livelli di riduzione della dose raccomandati per le reazioni avverse
| Livello di riduzione della dose | Dosaggio ridotto |
|---|---|
| Prima riduzione della dose | Due compresse da 200 mg (400 mg) due volte al giorno |
| Seconda riduzione della dose | Tre compresse da 200 mg (600 mg) una volta al giorno |
Le modifiche della dose raccomandate per le reazioni avverse sono riportate nella Tabella 2. Le reazioni avverse severe (es. di grado 3) o intollerabili richiedono l’interruzione di KRAZATI fino a quando non si osserva un miglioramento sufficiente, prima di riprendere la somministrazione.
Tabella 2: Modifiche del dosaggio raccomandate per le reazioni avverse
| Reazione avversa | Severitàa | Modifica del trattamento |
|---|---|---|
| Nausea o vomito nonostante un adeguato trattamento di supporto (comprendente la terapia antiemetica) | Grado 3 o 4 | Sospendere KRAZATI fino al recupero a un grado ≤ 1 o al ritorno al valore basale Riprendere KRAZATI al livello di dose immediatamente inferiore |
| Diarrea nonostante un adeguato trattamento di supporto (comprendente la terapia antidiarroica) | Grado 3 o 4 | Sospendere KRAZATI fino al recupero a un grado ≤ 1 o al ritorno al valore basale Riprendere KRAZATI al livello di dose immediatamente inferiore |
| Epatotossicità | AST o ALT di grado 2 (da 3 a 5 volte l’ULN) | Diminuire KRAZATI al livello immediatamente inferiore |
| AST o ALT di grado 3 o 4 (> 5 volte l’ULN) | Sospendere KRAZATI fino al recupero a un grado ≤ 1 o al ritorno al valore basale Riprendere KRAZATI al livello di dose immediatamente inferiore | |
|
AST o ALT > 3 × ULN con bilirubina totale > 2 × ULN in assenza di cause alternative |
Interrompere definitivamente KRAZATI | |
| Prolungamento del QTc |
Grado 3 (QTc ≥ 501 ms o > 60 ms di variazione rispetto al basale) |
Sospendere KRAZATI fino al recupero a un grado ≤ 1 o al ritorno al valore basale Riprendere KRAZATI al livello di dose immediatamente inferiore |
| Grado 4 (aritmia ventricolare) | Interrompere definitivamente KRAZATI | |
| Altre reazioni avverse | Grado 3 o 4 | Sospendere KRAZATI fino al recupero a un grado ≤ 1 o al ritorno al valore basale Riprendere KRAZATI al livello di dose immediatamente inferiore |
ALT = alanina aminotransferasi; AST = aspartato aminotransferasi; ULN = limite superiore di normalità (upper limit of normal) a Classificazione definita dal National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) versione 5.0 Popolazioni speciali
Anziani
Non si è osservata alcuna differenza clinicamente rilevante tra i pazienti di età superiore e inferiore ai 65 anni. Sono disponibili dati limitati sulla sicurezza e sull’efficacia nei pazienti di 75 anni o più. Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose (vedere Popolazioni speciali, paragrafo 4.8).
Compromissione epatica
Non si prevedono differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di adagrasib nei pazienti con compromissione epatica da lieve a severa (classi Child-Pugh da A a C). Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non si raccomanda alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di adagrasib nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili (vedere paragrafo 5.1).
Modo di somministrazione
KRAZATI è per uso orale. Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti e devono essere deglutite intere con acqua. La somministrazione con i pasti può migliorare la tollerabilità.
Somministrazione nei pazienti che hanno difficoltà a deglutire sostanze solide
I pazienti possono disperdere le compresse in 120 mL di acqua non gassata a temperatura ambiente, senza frantumarle. Non vanno utilizzati altri liquidi. I pazienti devono mescolare fino a disperdere le compresse e bere immediatamente. L’aspetto della miscela può essere bianco con piccoli pezzi di compresse, che non devono essere masticati. Il contenitore deve essere risciacquato con altri 120 mL di acqua, da assumere immediatamente.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Uso concomitante di substrati del CYP3A con indice terapeutico ristretto (vedere paragrafo 4.4 e 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Reazioni avverse gastrointestinali
Con adagrasib possono comparire reazioni avverse gastrointestinali (GI), tra cui diarrea, nausea e vomito (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere monitorati e gestiti con un trattamento di supporto, che comprende antidiarroici, antiemetici o somministrazione di liquidi, a seconda delle necessità. In base alla severità della reazione avversa, la dose di KRAZATI deve essere ridotta, temporaneamente sospesa fino al ritorno a un grado ≤ 1 o al ritorno al livello basale e poi ripresa a una dose ridotta (vedere paragrafo 4.2). Epatotossicità Nei pazienti trattati con adagrasib, è comparso un aumento delle transaminasi (vedere paragrafo 4.8).
I test epatici di laboratorio, comprendenti AST, ALT, fosfatasi alcalina e bilirubina ematica, devono essere monitorati prima dell’inizio del trattamento e mensilmente per 3 mesi dopo l’inizio del trattamento con KRAZATI e secondo l’indicazione clinica, con test più frequenti nei pazienti con aumento delle transaminasi e/o della fosfatasi alcalina. In base alla severità della reazione avversa, la dose di adagrasib deve essere ridotta, temporaneamente sospesa fino al ritorno a un grado ≤ 1 o al ritorno al livello basale e poi ripresa a una dose ridotta, o definitivamente interrotta. Una guida specifica alla gestione della dose di KRAZATI nei pazienti con aumento delle transaminasi è riportata nel paragrafo 4.2.
Prolungamento del QT
Nei pazienti trattati con adagrasib, può comparire un prolungamento dell’intervallo QTc (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda di effettuare un elettrocardiogramma (ECG) basale prima dell’inizio del trattamento in tutti i pazienti e di ripeterlo durante il trattamento.
Quando possibile, l’uso di KRAZATI deve essere evitato nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, nei pazienti con prolungamento concomitante del QTc e nei pazienti che in passato hanno presentato un’aritmia del tipo torsione di punta. Nei pazienti affetti da insufficienza cardiaca congestizia, anomalie elettrolitiche o in terapia con medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc, va preso in considerazione il monitoraggio periodico comprendente l’elettrocardiogramma e gli elettroliti. A seconda della severità della reazione avversa e dopo la correzione di eventuali possibili disturbi elettrolitici, il trattamento con KRAZATI può essere continuato con una dose ridotta o temporaneamente interrotto, per poi essere ripreso a una dose ridotta dopo un ritorno a un grado ≤ 1 o al livello di base. Nei pazienti in cui compare un prolungamento dell’intervallo QTc con segni o sintomi di aritmia pericolosa per la vita, KRAZATI deve essere interrotto definitivamente (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 4.8). L’uso di medicinali che prolungano l’intervallo QTc deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Substrati del CYP3A
Adagrasib è un forte inibitore del CYP3A4. È controindicata la co-somministrazione di medicinali che dipendono fortemente dal CYP3A per la clearance e per i quali concentrazioni plasmatiche elevate sono associate a eventi gravi e/o pericolosi per la vita (ad es. alfuzosina, amiodarone, cisapride, pimozide, chinidina, ergotamina, diidroergotamina, quetiapina, lovastatina, simvastatina, sildenafil, sirolimus, midazolam, triazolam, ticagrelor e tacrolimus).
Reazioni avverse cutanee severe (SCAR)
In associazione a KRAZATI sono state segnalate reazioni avverse cutanee severe (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono essere pericolose per la vita o fatali.
I pazienti devono essere informati dei segni e sintomi e devono essere monitorati attentamente al fine di rilevare eventuali reazioni cutanee. In caso di sospetta SCAR, KRAZATI deve essere sospeso e il paziente deve essere trasferito in un’unità specializzata per la valutazione e il trattamento. In caso di conferma di SJS, TEN o DRESS correlata ad adagrasib, la somministrazione di KRAZATI deve essere definitivamente interrotta.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Gli studi in vitro hanno dimostrato che adagrasib viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4 ed è un inibitore reversibile di CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4, nonché un inibitore tempo-dipendente del CYP3A4. In vitro, adagrasib è un substrato della BCRP e inibisce P-gp, BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 e OCT1.
Effetti di altri medicinali su adagrasib
Forti induttori del CYP3A
La co-somministrazione di dosi multiple di rifampicina 600 mg QD (forte induttore del CYP3A4) con una singola dose da 600 mg di adagrasib ha ridotto la Cmax di adagrasib dell’88% e l’AUC del 95% in persone sane. L’uso concomitante di forti induttori del CYP3A deve essere evitato.
Forti inibitori del CYP3A
In seguito all’uso concomitante di una dose singola di 200 mg (0,33 volte la dose raccomandata) con itraconazolo (un forte inibitore del CYP3A), la Cmax di adagrasib è aumentata di 2,4 volte e l’AUC di 4 volte. L’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A deve essere evitato.
Effetti di adagrasib su altri medicinali
Substrati degli enzimi del citocromo P450 (CYP)
Substrati di CYP3A4: La co-somministrazione di midazolam (un substrato sensibile del CYP3A4) per via orale con dosi multiple di adagrasib (400 mg BID) ha aumentato l’AUC di midazolam di circa 21 volte in persone sane. Si prevede che la somministrazione di dosi multiple di adagrasib a 600 mg BID nei pazienti aumenti l’AUC di midazolam somministrato per via orale di 31 volte. Evitare l’uso concomitante di adagrasib con substrati sensibili del CYP3A, a meno che non sia raccomandato diversamente nell’RCP di questi substrati.
Substrati del CYP2C9: In vitro, adagrasib inibisce il CYP2C9. Evitare l’uso concomitante di adagrasib con substrati sensibili del CYP2C9, dove variazioni minime della concentrazione possono portare a reazioni avverse gravi, a meno che non sia raccomandato diversamente nell’RCP di questi substrati.
Substrati del CYP2D6: La co-somministrazione di destrometorfano (un substrato sensibile del CYP2D6) con dosi multiple di adagrasib (400 mg BID) ha aumentato l’AUC di destrometorfano di 1,8 volte in persone sane. Si prevede che la somministrazione di adagrasib a 600 mg BID nei pazienti aumenti l’AUC di destrometorfano di 2,4 volte. Evitare l’uso concomitante di adagrasib con substrati sensibili del CYP2D6, dove variazioni minime della concentrazione possono portare a reazioni avverse gravi, a meno che non sia raccomandato diversamente nell’RCP di questi substrati.
Sistemi di trasportatori
Substrati della glicoproteina P (P-gp)
La somministrazione di adagrasib 600 mg in dose singola ha aumentato la Cmax e l’AUC di digossina (un substrato della P-gp) rispettivamente di 1,1 volte e 1,4 volte in persone sane. Evitare l’uso concomitante di adagrasib con substrati della P-gp, dove variazioni minime della concentrazione possono portare a reazioni avverse gravi, a meno che non sia raccomandato diversamente nell’RCP di questi substrati.
Substrati della proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP) o dei polipeptidi trasportatori di anioni organici 1B1 (organic anion-transporting polypeptides, OATP1B1) Non si sono osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di rosuvastatina (un substrato di BCRP/OATP1B1) quando è stata co-somministrata con adagrasib.
Medicinali che prolungano l’intervallo QTc
L’effetto della co-somministrazione di medicinali che prolungano l’intervallo QTc con adagrasib non è noto. L’uso di medicinali che prolungano l’intervallo QTc deve essere evitato. Se la somministrazione concomitante di tali medicinali non può essere evitata, va effettuato un monitoraggio periodico con ECG (vedere paragrafo 4.4).
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/contraccezione
L’uso di adagrasib non è raccomandato in donne in età fertile che non usano misure contraccettive. Le pazienti in età fertile che ricevono adagrasib devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 5 giorni dopo l’ultima dose di adagrasib.
I dati relativi all’uso di adagrasib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Adagrasib non è raccomandato durante la gravidanza.
Allattamento
Non sono disponibili dati sulla presenza di adagrasib o dei suoi metaboliti nel latte umano, sugli effetti di adagrasib sul bambino allattato al seno o sulla produzione di latte. Il rischio per i neonati/lattanti allattati al seno non può essere escluso. Adagrasib non deve essere utilizzato durante l’allattamento.
Fertilità
Non sono disponibili dati clinici sui possibili effetti di adagrasib sulla fertilità.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Adagrasib altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Dopo la somministrazione di adagrasib può comparire capogiro (inclusi vertigini e stanchezza) (vedere paragrafo 4.8).
I pazienti devono essere informati del fatto che può comparire capogiro e che, in questo caso, non devono guidare, usare macchinari o partecipare ad altre attività che potrebbero mettere a rischio se stessi o altri.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni sono diarrea (65,2%), nausea (59,9%), stanchezza (54,3%), vomito (50,3%), appetito ridotto (32,9%), anemia (32,4%), creatinina ematica aumentata (31,7%), AST aumentata (29,0%), ALT aumentata (28,3%), edema periferico (23,0%), fosfatasi alcalina ematica aumentata (18,1%), capogiro (17,1%) e iponatriemia (17,1%).
Le reazioni avverse severe più comuni (NCI CTCAE grado ≥ 3) sono stanchezza (9,0%), anemia (7,2%), ALT aumentata (6,6%), lipasi aumentata (4,8%), AST aumentata (4,6%), iponatriemia (4,0%), conta linfocitaria diminuita (3,7%) e QT dell’elettrocardiogramma prolungato (3,4%).
Le reazioni avverse gravi più comuni sono vomito (2,8%), nausea (2,1%), lesione renale acuta (2,2%), diarrea (1,3%) e ALT aumentata (1,0%).
Le reazioni avverse che causano l’interruzione del trattamento sono polmonite (< 1%), nausea (< 1%), stanchezza (< 1%), ALT aumentata (< 1%) e AST aumentata (< 1%).
Le reazioni avverse più comuni che causano una riduzione o sospensione della dose sono nausea (14,7%), diarrea (13,3%), vomito (13,4%), stanchezza (10,2%), ALT aumentata (10,2%), AST aumentata (7,3%), creatinina ematica aumentata (6,9%), anemia (3,5%) e QT dell’elettrocardiogramma prolungato (3,4%).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse riportate negli studi clinici sono elencate per classe di sistemi e organi, termini preferiti e frequenza.
Le stime della frequenza delle reazioni avverse derivano da 821 pazienti esposti ad adagrasib 600 mg due volte al giorno per una durata mediana di 5,2 mesi in studi clinici raggruppati, che hanno coinvolto pazienti con mutazione KRAS G12C, per tutti i tumori solidi. Per informazioni sulle caratteristiche dei partecipanti allo studio clinico principale, vedere paragrafo 5.1.
Le frequenze delle reazioni avverse negli studi clinici sono rappresentate come frequenze di eventi avversi per tutte le cause; una parte degli eventi inclusi nella stima della frequenza di una reazione avversa può avere altre cause, come la malattia trattata, i medicinali concomitanti o altre cause non correlate.
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
Tabella 3: Reazioni avverse riportate nei pazienti trattati con adagrasib
|
Tutti i soggetti trattati con adagrasib 600 mg due volte al giorno negli studi clinici N = 821 |
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|---|---|---|---|
|
Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa |
Categoria di frequenza |
Tutti i gradi % |
Grado ≥ 3 % |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |||
| Anemia | Molto comune | 32,4 | 7,2 |
| Conta linfocitaria diminuita1 | Comune | 9,9 | 3,7 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |||
| Iponatriemia | Molto comune | 17,1 | 4,0 |
| Appetito ridotto | Molto comune | 32,9 | 2,7 |
| Patologie del sistema nervoso | |||
| Capogiro2 | Molto comune | 17,1 | 1,5 |
| Patologie cardiache | |||
| QT dell’elettrocardiogramma prolungato | Molto comune | 11,0 | 3,4 |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |||
| Polmonite | Comune | 3,9 | 1,1 |
| Patologie gastrointestinali | |||
| Diarrea | Molto comune | 65,2 | 5,1 |
| Nausea | Molto comune | 59,9 | 4,6 |
| Vomito | Molto comune | 50,3 | 3,3 |
| Lipasi aumentata | Molto comune | 12,9 | 4,8 |
| Amilasi aumentata | Molto comune | 10,7 | 1,7 |
| Patologie epatobiliari | |||
| Epatotossicità3 | Molto comune | 41,1 | 11,3 |
| Patologie renali e urinarie | |||
| Creatinina ematica aumentata | Molto comune | 31,7 | < 1 |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | |||
| Stanchezza4 | Molto comune | 54,3 | 9,0 |
| Edema periferico | Molto comune | 23,0 | < 1 |
1 Comprende conta linfocitaria diminuita e linfocitopenia
2 Comprende capogiro e vertigini
3 Comprende AST aumentata, ALT aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, bilirubina ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata, enzima epatico aumentato, test della funzionalità epatica aumentato, bilirubina coniugata aumentata, danno epatico da farmaci, citolisi epatica, insufficienza epatica, epatite, epatotossicità, iperbilirubinemia, ipertransaminasemia, lesione del fegato, transaminasi aumentate e lesione epatica mista 4 Comprende stanchezza e astenia
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Reazioni avverse gastrointestinali
Reazioni avverse gastrointestinali (GI) compaiono nell’85,3% dei pazienti che assumono adagrasib e comprendono diarrea (65,2%, ≥ G3 5,1%), nausea (59,9%, ≥ G3 4,6%) e vomito (50,3%, ≥ G3 3,3%). Questi eventi possono portare a potenziali conseguenze quali disidratazione, iponatriemia, creatinina ematica aumentata e lesione renale acuta.
Diarrea, nausea e vomito hanno comportato la sospensione o la riduzione della dose rispettivamente nel 13,3%, 14,7% e 13,4% dei pazienti. Le interruzioni dovute alla nausea sono state lo 0,4%, alla diarrea sono state lo 0,2% e al vomito sono state lo 0,1%.
Epatotossicità
Reazioni correlate all’epatotossicità sono state riportate nel 41,0% (tutti i gradi) e nell’11,3% (grado ≥ 3) dei pazienti trattati con adagrasib. L’aumento di ALT è comparso nel 28,3% dei pazienti e l’aumento di AST nel 29,0% dei pazienti. Aumenti di ALT e AST di grado ≥ 3 sono comparsi ciascuno nel 6,6% e 4,6% dei pazienti, rispettivamente. Sono state riportate lesioni epatiche in < 1% dei pazienti. Il tempo mediano alla prima comparsa di reazioni avverse è stato di 22 giorni per l’aumento dell’ALT e dell’AST, di 63 giorni per l’aumento della bilirubina ematica e di 22 giorni per l’aumento della fosfatasi alcalina ematica, con una durata mediana rispettivamente di 22, 13 e 35 giorni.
L’aumento dell’ALT ha comportato la sospensione e/o la riduzione della dose nel 10,2% dei pazienti, mentre l’aumento dell’AST ha comportato la sospensione e/o la riduzione della dose nel 7,3% dei pazienti. Le interruzioni dovute ad aumenti di AST o ALT sono state dello 0,1% e 0,5%, rispettivamente.
Prolungamento del QT
Un aumento di qualsiasi grado dell’intervallo QTcF dal basale è comparso nel 43,9% dei pazienti. Un aumento dell’intervallo QTcF al grado 3 dal basale è comparso nel 5,2% dei pazienti. Il tempo mediano alla prima comparsa del prolungamento dell’intervallo QT segnalato come evento avverso severo (CTCAE di grado 3 e superiore) è stato di 13 giorni, con una durata mediana di 7 giorni.
Il prolungamento dell’intervallo QT ha comportato la sospensione e/o la riduzione della dose nel 3,4% dei pazienti (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Non si sono osservati prolungamenti dell’intervallo QT che abbiano portato all’interruzione del trattamento.
Anemia
Anemia di qualsiasi grado è stata riportata nel 32,4% dei pazienti, il 7,2% dei pazienti con eventi di grado ≥ 3. Il tempo mediano alla prima comparsa dalla prima dose è stato di 27 giorni, con una durata mediana di 28 giorni. L’anemia ha portato alla riduzione o alla sospensione della dose nel 3,5% dei pazienti. Non è stata riportata alcuna interruzione del trattamento a causa di anemia.
Aumento della creatinina ematica
L’aumento della creatinina ematica di qualsiasi grado è stato riportato nel 31,7% dei pazienti, con < 1% dei pazienti con eventi di grado ≥ 3. Il tempo mediano alla prima comparsa dalla prima dose è stato di 22 giorni, con una durata mediana di 19 giorni. Nella maggior parte dei casi, si trattava di risultati di laboratorio che hanno richiesto un intervento, e non è noto se questi aumenti riflettano una riduzione della velocità di filtrazione glomerulare. La creatinina ematica potrebbe anche essere stato il risultato di perdite di liquidi gastrointestinali, che possono anche essere associate a disidratazione e/o iponatriemia.
L’aumento della creatinina ematica ha portato alla riduzione o alla sospensione della dose nel 6,9% dei pazienti. L’aumento della creatinina ematica ha portato all’interruzione del trattamento nello 0,1% dei pazienti.
Iponatriemia
Un’iponatriemia è stata riportata nel 17,1% (tutti i gradi) e nel 4,0% (grado ≥ 3) dei pazienti trattati con adagrasib. L’iponatriemia ha portato alla riduzione o alla sospensione della dose nell’1,9% dei pazienti. Il tempo mediano alla prima comparsa dalla prima dose è stato di 22 giorni, con una durata mediana di 15 giorni. Non si è osservata iponatriemia che abbia portato all’interruzione del trattamento.
Conta linfocitaria diminuita
Conta linfocitaria diminuita (rappresentata come incidenza dei risultati di laboratorio, non degli eventi avversi segnalati) di un qualsiasi grado di peggioramento rispetto al basale è stata segnalata nel 62,4% dei pazienti; il 21,1% dei pazienti ha presentato un peggioramento rispetto al basale con eventi di grado ≥ 3. Conta linfocitaria diminuita ha portato alla riduzione o alla sospensione della dose nello 0,4% dei pazienti. Non è stata riportata alcuna interruzione del trattamento a causa della conta linfocitaria diminuita.
Popolazioni speciali
Anziani
Adagrasib è stato studiato in 396 pazienti di età ≥ 65 anni. Rispetto ai pazienti di età < 65 anni, non si è osservata alcuna differenza clinicamente rilevante nel profilo di sicurezza, ad eccezione di stanchezza (46,0% vs 41,4%), appetito ridotto (37,4% vs 28,7%), creatinina ematica aumentata (36,1% vs 27,5%), edema periferico (27,8% vs 18,6%) e capogiro (18,2% vs 13,2%). Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere interrotto e devono essere avviate le misure di supporto generali appropriate. Non sono disponibili antidoti né trattamenti specifici per il sovradosaggio di adagrasib.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: altri agenti antineoplastici, codice ATC: L01XX77 Meccanismo d’azione Adagrasib è un inibitore selettivo e irreversibile del KRAS (omologo dell’oncogene virale del sarcoma del ratto di Kirsten) G12C, che si lega in modo covalente alla cisteina mutante nel KRAS G12C e blocca la proteina KRAS mutante nella sua conformazione inattiva, legata a GDP, impedendo la segnalazione a valle dipendente da KRAS. Adagrasib inibisce la crescita delle cellule tumorali e la vitalità in quelle portatrici di mutazioni KRAS G12C e determina una regressione in modelli tumorali non clinici KRAS G12C-positivi con minima attività off-target.
Elettrofisiologia cardiaca
Sulla base del rapporto concentrazione/QTcF, la variazione media (IC 90%) del QTcF rispetto al basale (ΔQTcF) è stata di 17,93 ms (15,13 – 20,73 ms) alla concentrazione massima all’equilibrio (Cmax,ss) della media geometrica della popolazione nei pazienti, dopo somministrazione di adagrasib 600 mg due volte al giorno.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di adagrasib è stata valutata in KRYSTAL-1 (studio 849-001), uno studio di coorte di espansione multipla, multicentrico, a singolo braccio, in aperto. I pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico con mutazione KRAS G12C, precedentemente trattati con un regime a base di platino e un inibitore del checkpoint immunitario, sono stati arruolati nella coorte di efficacia pivotale, la coorte A. L’identificazione di una mutazione KRAS G12C è stata determinata in maniera prospettica nel tessuto tumorale dai laboratori locali, utilizzando il sequenziamento di nuova generazione (NGS), la reazione a catena della polimerasi (PCR) o il sequenziamento Sanger. I pazienti con metastasi cerebrali attive, meningite carcinomatosa, storia di recente emottisi o emorragia significativa o precedente trattamento con un inibitore di KRAS G12C sono stati esclusi dalla coorte pivotale. I pazienti hanno ricevuto adagrasib 600 mg per via orale due volte al giorno in monoterapia, fino a tossicità inaccettabile o progressione della malattia.
L’endpoint primario di efficacia per la coorte A era il tasso di risposta obiettiva (objective response rate, ORR) in conformità a RECIST v1.1, mentre la durata della risposta (duration of response, DOR) era un endpoint secondario. Entrambi gli endpoint sono stati valutati mediante revisione centrale indipendente in cieco.
Sono stati arruolati complessivamente 116 pazienti, trattati con adagrasib per una mediana di 5,7 mesi e una media di 7,0 mesi.
L’età mediana era di 64,0 anni (range: 25-89 anni); il 56,0% era di sesso femminile; l’83,6% era di etnia bianca; il 7,8% di etnia nera; il 4,3% di etnia asiatica e il 4,3% di altra etnia. Lo stato di performance dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) era 0 (15,5%) o 1 (83,6%). La struttura istologica del tumore era quella di un adenocarcinoma per il 97,4% dei pazienti e l’88,8% dei pazienti presentava una malattia metastatica. I pazienti avevano ricevuto in mediana 2 terapie sistemiche precedenti (range: 1-7); il 43,1% aveva ricevuto 1 linea, il 34,5% 2 linee, il 10,3% 3 linee e il 12,1% 4 o più linee; il 98,3% aveva ricevuto sia una precedente terapia con platino che una precedente terapia anti-PD-1/PD-L1. Le sedi della malattia comprendevano polmoni 86,2%, linfonodi 58,6%, ossa 43,1%, cervello 29,3%, fegato 20,7%, surreni 19,8% e altro 30,2%.
I risultati di efficacia sono riassunti nella Tabella 4.
Tabella 4: Risultati di efficacia per i pazienti con NSCLC avanzato
KRAS G12C-mutante, precedentemente trattati con chemioterapia a base di platino e un inibitore del checkpoint immunitario in KRYSTAL-1
| Endpoint | Adagrasib (n = 116) |
|---|---|
| Tasso di risposta obiettiva (IC 95%)a,b | 41,4 (32,3; 50,9) |
| Tasso di risposta completa, % | 0,9 |
| Tasso di risposta parziale, % | 40,5 |
| Durata della rispostaa,b | |
| Numero dei pazienti con risposta obiettiva | 48 |
| Mediana in mesi (IC 95%) | 8,5 (6,2; 13,8) |
| Percentuale di risposte ≥ 6 mesi, %c | 58,3 |
IC = intervallo di confidenza
a Valutazione mediante revisione centrale indipendente in cieco (blinded independent central review, BICR) b In base ai dati fino al 15 ottobre 2021
c Percentuale osservata di pazienti con durata della risposta superiore al tempo di riferimento Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con adagrasib in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento di tutti i tumori maligni solidi ed ematologici (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Autorizzazione all’immissione in commercio subordinata a condizioni
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale.
L’Agenzia europea per i medicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
La farmacocinetica di adagrasib è stata caratterizzata in soggetti sani e in pazienti con mutazione KRAS G12C. L’AUC e la Cmax di adagrasib aumentano proporzionalmente alla dose nell’intervallo di dosaggio compreso tra 400 mg e 600 mg. Con un regime di dosaggio di 600 mg due volte al giorno nei pazienti, l’equilibrio di adagrasib è stato raggiunto entro 8 giorni di somministrazione e adagrasib si è accumulato di circa 6 volte rispetto a una singola dose.
Assorbimento
La biodisponibilità orale assoluta di adagrasib non è nota. Il Tmax mediano di adagrasib è di circa 6 ore.
Effetto del cibo
Non si sono osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di adagrasib, dopo somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi e di calorie.
Distribuzione
La media geometrica (CV%) del volume apparente di distribuzione di adagrasib (Vz/F) nei soggetti sani è di 942 L (57%). Il legame con le proteine plasmatiche umane di adagrasib è approssimativamente del 99%.
Eliminazione
Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, l’emivita di eliminazione terminale stimata (t1/2) e la clearance orale apparente (CL/F) all’equilibrio nei pazienti sono rispettivamente di circa 29 ore e 25,8 L/h.
Metabolismo
Adagrasib viene metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e inibisce il proprio metabolismo da parte del CYP3A4.
Eliminazione
Dopo una singola dose orale di adagrasib radiomarcato, circa il 75% della dose è stata recuperata nelle feci e il 4,5% nelle urine.
Popolazioni speciali
Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione, non si sono osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di adagrasib in base all’età (19-89 anni), al sesso, all’etnia (bianca, nera e asiatica), al peso corporeo (da 36- a 139 kg), all’ECOG PS (0, 1) o al carico tumorale. Non si prevedono differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di adagrasib in pazienti con compromissione renale da lieve a severa (CLcr da 15 a < 90 mL/min, stimata mediante equazione di Cockcroft-Gault) o in pazienti con compromissione epatica da lieve a severa (classi Child-Pugh da A a C).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità da dose ripetuta
Negli studi di sicurezza non clinici a dosi ripetute con adagrasib, si sono verificati decessi precoci nei ratti a dosi ≥ 300 mg/kg/giorno (dose umana equivalente a 2 900 mg/giorno). Negli animali sopravvissuti, il dato principale nei ratti e nei cani è stata la fosfolipidosi reversibile in più organi. Nel ratto, i tessuti bersaglio comprendevano polmone, trachea, cuore, muscolo scheletrico, midollo osseo, milza, pancreas e organi sessuali femminili. Nel cane, i tessuti bersaglio comprendevano midollo osseo, polmone, cuore e milza. L’entità della vacuolizzazione e la presenza di macrofagi schiumosi erano più evidenti nel ratto rispetto al cane e questi effetti sono comparsi a esposizioni sistemiche (in base all’AUC) inferiori a quelle delle persone cui è stato somministrato adagrasib a 600 mg due volte al giorno in entrambe le specie. Il livello di assenza di effetti avversi osservati nello studio di 13 settimane nel ratto e nel cane è stato rispettivamente di 150 mg/kg/giorno (dose umana equivalente a 1 450 mg/giorno) e di 15 mg/kg (dose umana equivalente a 600 mg/giorno).
Genotossicità / Cancerogenicità
Adagrasib non si è dimostrato mutageno né genotossico in una batteria di dosaggi in vitro e in vivo. Non sono stati condotti studi di cancerogenicità con adagrasib.
Tossicità riproduttiva
Non sono stati condotti studi dedicati sulla fertilità con adagrasib negli animali. Negli studi di tossicologia generale condotti sul ratto e sul cane, è stata messa in evidenza una vacuolizzazione degli organi sessuali femminili, suggestiva di fosfolipidosi, che è regredita dopo cessazione della somministrazione e non è stata considerata avversa.
La somministrazione di adagrasib in ratte gravide a dosi fino a 270 mg/kg/giorno (dose umana equivalente a 2 600 mg/giorno) durante l’organogenesi ha provocato tossicità materna, mentre a 90 mg/kg/giorno (dose umana equivalente a 870 mg/giorno) non sono comparsi effetti avversi sullo sviluppo materno o fetale. Nel coniglio, a dosi di 30 mg/kg/giorno (dose umana equivalente a 580 mg/giorno) non sono comparsi effetti avversi su madri e feti. Dosi più elevate nel coniglio hanno provocato tossicità materna e letalità embriofetale. Sia negli studi sul ratto che in quelli sul coniglio, le esposizioni associate a livelli di dose privi di effetti avversi erano inferiori (meno di 1 volta) rispetto a quelle ottenute nell’uomo alla dose clinica di 600 mg due volte al giorno.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E 460) Mannitolo (E 421) Crospovidone Silice colloidale anidra (E 551) Magnesio stearato (vegetale) Film di rivestimento Ipromellosa Titanio biossido (E 171) Polidestrosio (E 1200) Talco (E 553b) Maltodestrina Trigliceridi a catena media (vegetali)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
2 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Tenere il flacone ben chiuso.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Ogni scatola contiene un flacone in HDPE bianco opaco con una chiusura in polipropilene bianco a prova di bambino e un sigillo a induzione termica in foglio di alluminio. Ogni flacone in HDPE contiene due contenitori da 1 g di gel di silice essiccante.
Confezioni: flaconi da 120 e 180 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/23/1744/001 EU/1/23/1744/002
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 05 gennaio 2024 Data del rinnovo: 18 novembre 2024
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 12/12/2025