Lamivudina

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Lamivudina: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Lamivudina Sandoz “100 mg compresse rivestite con film”

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di lamivudina. Eccipiente con effetto noto: isomalto (E953).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film

Lamivudina Sandoz “100 mg compresse rivestite con film”

Compresse rivestite con film di colore rosa, biconvesse, a forma di capsula, di dimensioni 12 x 6 mm, recanti l’incisione “37” su un lato e “I” sull’altro lato.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Lamivudina Sandoz è indicato per il trattamento dell’epatite cronica B nei pazienti adulti con:

malattia epatica compensata con evidenza di replicazione virale attiva, livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) persistentemente elevati ed evidenza istologica di infiammazione attiva del fegato e/o fibrosi. L’inizio del trattamento con lamivudina deve essere considerato solo quando non sia disponibile o appropriato l’impiego di un agente antivirale alternativo con una barriera genetica maggiore alla resistenza.(vedere il paragrafo 5.1)

malattia epatica scompensata in associazione con un secondo agente senza resistenza crociata alla

lamivudina (vedere il paragrafo 4.2).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La terapia con Lamivudina Sandoz deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento dell’epatite cronica B.

Posologia

Adulti

La dose raccomandata di Lamivudina Sandoz è di 100 mg una volta al giorno.

Nei pazienti con malattia epatica scompensata lamivudina deve essere sempre usata in associazione con un secondo agente, senza resistenza crociata alla lamivudina, per ridurre il rischio di resistenza e per ottenere una rapida soppressione virale.

Durata del trattamento

La durata ottimale del trattamento non è nota.

Nei pazienti con epatite cronica B (CHB) HBeAg positiva senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato per almeno 6-12 mesi dopo che la sieroconversione HBeAg (scomparsa di HBeAg e HBV DNA con rilevazione di HBeAb) è stata confermata, per limitare il rischio di recidiva virologica, o fino alla sieroconversione HBsAg o se si verifica una perdita di efficacia (vedere il paragrafo 4.4). I livelli sierici di ALT e HBV DNA devono essere monitorati regolarmente dopo la sospensione del trattamento, per rilevare ogni ricaduta virologica tardiva.

Nei pazienti con CHB HBeAg negativa (mutanti pre-core) senza cirrosi, il trattamento deve essere somministrato almeno fino alla sieroconversione HBs o se vi sono prove di una perdita di efficacia. Con il trattamento prolungato si raccomanda un regolare controllo, per confermare che la continuazione della terapia scelta rimanga appropriata per il paziente

Nei pazienti con malattia epatica scompensata o cirrosi e in quelli sottoposti a trapianto di fegato

non è raccomandata la sospensione del trattamento (vedere il paragrafo 5.1).

Se la somministrazione di Lamivudina Sandoz viene interrotta, i pazienti devono essere periodicamente controllati allo scopo di evidenziare una epatite recidivante (vedere il paragrafo 4.4).

Resistenza clinica

Nei pazienti con CHB, sia HBeAg positiva sia HBeAg negativa, lo sviluppo del mutante YMDD (tirosina- metionina-aspartato-aspartato) dell’HBV può provocare una diminuzione della risposta terapeutica a lamivudina, indicata da un aumento dell’HBV DNA e delle ALT rispetto ai precedenti livelli in corso di trattamento. Per ridurre il rischio di resistenza nei pazienti trattati con lamivudina in monoterapia deve essere preso in considerazione, sulla base di linee guida teraupetiche, un passaggio a/o l’aggiunta di un agente alternativo, senza resistenza crociata alla lamivudina qualora l’HBV DNA rimanga rilevabile a 24 settimane di trattamento o oltre ( vedere paragrafo 5.1).

Per il trattamento di pazienti che sono co-infetti con HIV e attualmente stanno ricevendo o hanno intenzione di ricevere un trattamento con lamivudina o l’associazione lamivudina-zidovudina, la dose di lamivudina prescritta per l’infezione da HIV (di solito 150 mg / due volte al giorno in combinazione con altri antiretrovirali ) deve essere mantenuta.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale da moderata a grave i livelli sierici di lamivudina (AUC) sono aumentati a causa della ridotta clearance renale. Il dosaggio deve pertanto essere ridotto nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/minuto. Se sono richiesti dosaggi inferiori a 100 mg si deve usare la soluzione orale di lamivudina (vedere la tabella 1, sotto).

Tabella 1: Dosaggio di Lamivudina Sandoz nei pazienti con clearance renale ridotta.

Clearance della creatinina
ml/min
Prima dose di lamivudina
soluzione orale*
Dose di mantenimento una
volta al giorno
da 30 a <50 20 ml (100 mg) 10 ml (50 mg)
da 15 a <30 20 ml (100 mg) 5 ml (25 mg)
da 5 a <15 7 ml (35 mg) 3 ml (15 mg)
<5 7 ml (35 mg) 2 ml (10 mg)

* Soluzione orale di lamivudina contenente 5 mg/ml di lamivudina.

I dati disponibili nei pazienti sottoposti a emodialisi intermittente (per una durata inferiore o pari a 4 ore di dialisi 2-3 volte alla settimana) indicano che dopo la riduzione iniziale della dose di lamivudina per compensare la clearance della creatinina, durante la dialisi non è necessario alcun ulteriore aggiustamento di dosaggio.

Compromissione epatica

I dati ottenuti nei pazienti con compromissione epatica, compresi quelli con malattia epatica avanzata in attesa di trapianto, mostrano che la farmacocinetica della lamivudina non è significativamente influenzata dalla disfunzione epatica. In base a tali dati, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, a meno che questa non sia accompagnata da compromissione della funzionalità renale.

Anziani

Nei pazienti anziani, il normale invecchiamento con il concomitante declino della funzionalità renale non ha effetti clinicamente significativi sull’esposizione alla lamivudina, tranne che nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml / min.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di lamivudina Sandoz nei neonati, nei bambini e negli adolescenti al di sotto i 18 anni di età non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 4.4 e 5.1, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione Uso orale

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Lamivudina Sandoz può essere presa con o senza cibo.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Acidosi lattica e grave epatomegalia con steatosi

Episodi di acidosi lattica (in assenza di ipossiemia), talvolta fatali, di solito associati a grave epatomegalia e steatosi epatica, sono stati riportati con l’uso di analoghi nucleosidici. Dal momento che lamivudina è un analogo nucleosidico, questo rischio non può essere escluso. Il trattamento con analoghi nucleosidici deve essere interrotto quando si verifica un rapido incremento dei livelli di aminotransferasi, epatomegalia progressiva o acidosi metabolica / lattica di eziologia sconosciuta. Sintomi digestivi benigni, come nausea, vomito e dolori addominali, potrebbero essere indicativi dello sviluppo di acidosi lattica. Casi gravi, talvolta con esito fatale, sono stati associati a pancreatite, insufficienza epatica / steatosi epatica, insufficienza renale e più elevati livelli di lattato nel siero. Deve essere usata cautela nel prescrivere analoghi nucleosidici a pazienti (in particolare donne obese) con epatomegalia, epatite o altri fattori di rischio noti per le malattie del fegato e steatosi epatica (compresi alcuni medicinali e alcool). I pazienti con co-infezione da epatite C e trattati con alfa interferone e ribavirina possono costituire un rischio particolare. Questi pazienti devono essere seguiti attentamente.

Riacutizzazione dell’epatite

Riacutizzazione durante il trattamento: le riacutizzazioni spontanee dell’epatite cronica B sono relativamente comuni e sono caratterizzate da aumenti transitori delle ALT nel siero. Dopo l’inizio della terapia antivirale, l’ ALT nel siero può aumentare in alcuni pazienti mentre diminuiscono i livelli sierici di HBV DNA. Nei pazienti con malattia epatica compensata questi aumenti dell’ALT nel siero in genere non

sono stati accompagnati da un aumento delle concentrazioni di bilirubina sierica o da segni di scompenso epatico.

Con una terapia prolungata sono state identificate sub-popolazioni virali HBV con ridotta sensibilità alla lamivudina (mutante YMDD dell’HBV). In alcuni pazienti lo sviluppo del mutante YMDD dell’HBV può portare a riacutizzazione dell’epatite, diagnosticata soprattutto da aumenti dei valori sierici delle ALT e dalla ricomparsa dell’ HBV DNA (vedere il paragrafo 4.2). Nei pazienti con presenza del mutante YMDD dell’HBV si deve considerare, sulla base di linee guida terapeutiche, un passaggio a/o l’aggiunta di un agente alternativo senza resistenza crociata alla lamivudina ( vedere paragrafo 5.1).

Riacutizzazione dopo la sospensione del trattamento: nei pazienti che avevano sospeso la terapia per l’epatite B è stata osservata riacutizzazione acuta dell’epatite, in genere diagnosticata dall’aumento delle ALT sieriche e dalla ricomparsa dell’HBV-DNA. Negli studi controllati di fase III con nessun trattamento attivo di follow-up , l’incidenza di aumento delle ALT dopo trattamento (più di tre volte rispetto ai valori basali) è stata maggiore nei pazienti trattati con lamivudina (21%) rispetto a quelli che ricevevano placebo (8%). Tuttavia, la percentuale di pazienti che dopo il trattamento avevano sperimentato aumenti associati a incrementi della bilirubina è stata più bassa e simile in entrambi i gruppi di trattamento (vedere la Tabella 3 nel paragrafo 5.1). Per i pazienti trattati con lamivudina la maggior parte degli aumenti delle ALT dopo- trattamento si è verificata tra le 8 e le 12 settimane dopo il trattamento. La maggior parte degli eventi è stata autolimitante, tuttavia sono stati osservati alcuni decessi. Se Lamivudina Sandoz viene sospesa, i pazienti devono essere periodicamente monitorati sia a livello clinico sia mediante la valutazione dei test sierici di funzionalità epatica (livelli di ALT e di bilirubina) per almeno quattro mesi, e in seguito come indicato previsto dalla pratica clinica.

Riacutizzazione nei pazienti con cirrosi scompensata: i destinatari di un trapianto e i pazienti con cirrosi scompensata corrono maggiori rischi di replicazione virale attiva. A causa della ridotta funzionalità epatica in questi pazienti, la riattivazione dell’epatite dovuta alla sospensione della lamivudina o alla perdita di efficacia durante il trattamento può provocare uno scompenso grave, perfino fatale. Questi pazienti devono essere controllati per i parametri clinici, virologici e sierologici associati all’epatite B, per la funzione renale ed epatica e per la risposta antivirale durante il trattamento (almeno ogni mese) e, se il trattamento viene sospeso per qualsiasi ragione, per almeno 6 mesi dopo il trattamento. I parametri di laboratorio da controllare devono includere (come minimo) ALT sierica, bilirubina, albumina, azotemia, creatinina, e stato virologico: antigeni/anticorpi HBV, e dove possibile, le concentrazioni sieriche di DNA dell’HBV. I pazienti che manifestano segni di insufficienza epatica durante o dopo il trattamento devono essere controllati più frequentemente, come ritenuto appropriato.

Per i pazienti che manifestano evidenza di epatite ricorrente dopo il trattamento non esistono dati sufficienti sull’opportunità o meno di riprendere il trattamento con lamivudina.

Disfunzione mitocondriale

E’ stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici causano sia in vitro sia in vivo un grado variabile di danno mitocondriale. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati esposti in utero e / o dopo la nascita ad analoghi nucleosidici. I principali eventi avversi riportati sono alterazioni ematologiche (anemia, neutropenia), disordini metabolici (iperlattatemia, iperlipasemia).

Alcuni disturbi neurologici ad insorgenza tardiva sono stati segnalati (ipertonia, convulsioni, comportamento anormale). I disturbi neurologici possono essere transitori o permanenti. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, deve avere un follow-up clinico e di laboratorio e deve essere controllato a fondo per possibile disfunzione mitocondriale in casi che presentano segni o sintomi rilevanti.

Popolazione pediatrica

La lamivudina è stata somministrata ai bambini (2 anni e oltre) e agli adolescenti con epatite cronica B

compensata. Tuttavia, a causa della limitazione dei dati, la somministrazione di lamivudina per questa popolazione di pazienti non è attualmente raccomandata (vedere paragrafo 5.1).

Epatite Delta o epatite C

L’efficacia della lamivudina in pazienti co-infetti da epatite Delta o epatite C non è stata stabilita e si consiglia cautela.

Trattamenti immunosoppressori

I dati sono limitati sull’uso della lamivudina nei pazienti HBeAg negativi (pre-core mutante) e in quelli trattati con concomitanti regimi immunosoppressivi, compresa la chemioterapia. La lamivudina deve essere usata con cautela in questi pazienti.

Monitoraggio

Durante il trattamento con Lamivudina Sandoz i pazienti devono essere monitorati regolarmente. I livelli sierici di ALT e HBV DNA devono essere controllati ad intervalli di 3 mesi e nei pazienti HBeAg positivi devono essere valutati ogni 6 mesi.

Co-infezione da HIV

Per il trattamento dei pazienti con co-infezione da HIV e che ricevono, o stanno per ricevere, la terapia con lamivudina o l’associazione lamivudina/zidovudina, deve essere mantenuta la dose di lamivudina prescritta per l’infezione da HIV (in genere 150 mg due volte al giorno in associazione ad altri antiretrovirali). Nei pazienti con co-infezione da HIV che non richiedono terapia antiretrovirale, esiste il rischio di mutazione HIV quando lamivudina viene usata da sola per il trattamento dell’epatite cronica B.

Trasmissione dell’epatite B

Non esistono informazioni sulla trasmissione materno-fetale del virus dell’epatite B nelle donne gestanti trattate con lamivudina. Devono essere seguite le normali procedure raccomandate per l’immunizzazione contro il virus dell’epatite B nei bambini.

I pazienti devono essere informati che la terapia con lamivudina non ha dimostrato di ridurre il rischio di trasmissione ad altri del virus dell’epatite B e pertanto devono continuare a essere adottate precauzioni adeguate.

Intolleranza al fruttosio

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio non devono prendere questo medicinale.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Lamivudina Sandoz non deve essere preso con qualsiasi altro medicinale contenente lamivudina o con medicinali contenenti emtricitabina (vedere paragrafo 4.5).

La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere paragrafo 4.5).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Le probabilità di interazioni metaboliche è bassa a causa del limitato metabolismo, del basso legame con le proteine plasmatiche e della eliminazione renale pressoché completa della sostanza nella sua forma immodificata.

La lamivudina è prevalentemente eliminata per secrezione cationica organica attiva. Deve essere tenuta in considerazione la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati in concomitanza,

particolarmente quando la loro via di eliminazione principale è la secrezione renale attiva per mezzo del sistema di trasporto dei cationi organici, per esempio trimetoprim. Altri medicinali (per esempio ranitidina, cimetidina) vengono eliminati solo in parte tramite questo meccanismo e non hanno mostrato di interagire con lamivudina.

È improbabile che le sostanze escrete in prevalenza tramite il sistema attivo degli anioni organici oppure tramite filtrazione glomerulare provochino interazioni clinicamente significative con lamivudina. La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg ha determinato un aumento di circa il 40% dell’esposizione a lamivudina. Lamivudina non ha alcun effetto sulla farmacocinetica deltrimetoprim o di sulfametossazolo. Tuttavia non è necessaria alcuna modifica posologica della lamivudina, a meno che il paziente non soffra di compromissione della funzionalità renale.

È stato osservato un modesto aumento della Cmax (28%) di zidovudina quando questa è stata somministrata in associazione a lamivudina; tuttavia l’esposizione complessiva (AUC) non è stata alterata in modo significativo. La zidovudina non ha avuto effetti sulla farmacocinetica della lamivudina (vedere il paragrafo 5.2).

La lamivudina non presenta alcuna interazione farmacocinetica con l’alfa-interferone quando i due medicinali vengono somministrati insieme. Nei pazienti che hanno ricevuto lamivudina in concomitanza con comuni medicinali immunosoppressori (per esempio ciclosporina A) non è stata osservata alcuna interazione sfavorevole rilevante dal punto di vista clinico. Tuttavia, non sono stati condotti studi formali di interazione.

Emtricitabina

A causa delle analogie, Lamivudina Sandoz non deve essere somministrato in concomitanza con altri analoghi della citidina, come emtricitabina. Inoltre, Lamivudina Sandoz non deve essere assunto con altri medicinali contenenti lamivudina (vedere paragrafo 4.4).

Cladribina

in studi in vitro la lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare della cladribina portando a un potenziale rischio di perdita di efficacia della cladribina in caso di associazione in ambito clinico.Alcune evidenze supportano anche una possibile interazione tra lamivudina e cladribina.

Pertanto, la somministrazione concomitante di lamivudina con cladribina non è raccomandata ( vedere paragrafo 4.4).

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

Una grande quantità di dati su donne in gravidanza (più di 1000 casi di esposizione) non indicano alcuna tossicità relativa a malformazioni. Se clinicamente necessario, Lamivudina Sandoz può essere usato in gravidanza.

Per le pazienti che vengono trattate con lamivudina e successivamente iniziano una gravidanza si deve considerare la possibilità di una ricomparsadell’epatite in seguito alla sospensione della lamivudina.

Allattamento

Sulla base di oltre 130 coppie madre/figlio in trattamento per l’HIV, le concentrazioni sieriche della lamivudina nei bambini allattati al seno da madri in trattamento per l’HIV sono molto basse (circa lo 0,06- 4% delle concentrazioni sieriche materne) e diminuiscono progressivamente a livelli non rilevabili quando i bambini allattati al seno raggiungono le 24 settimane di età. La quantità totale di lamivudina ingerita da un bambino allattato al seno è molto bassa ed è pertanto probabile che questo porti a esposizioni che esercitano un effetto antivirale sub-ottimale. L’epatite B materna non comporta una controindicazione all’allattamento al seno, se il neonato viene adeguatamente gestito alla nascita per la prevenzione

dell’epatite B, e non vi èevidenza che la bassa concentrazione di lamivudina nel latte materno comporti effetti indesiderati nei bambini allattati al seno. Pertanto l’allattamento al seno può essere preso in considerazione nelle madri che allattano trattate con lamivudina per l’HBV, tenendo conto del beneficio dell’allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre. Qualora vi sia trasmissione materna dell’HBV, nonostante l’adeguata profilassi, deve essere presa in considerazione l’interruzione dell’allattamento al seno per ridurre il rischio di insorgenza nel neonato di mutanti resistenti alla lamivudina.

Fertilità

Nessun dato disponibile.

Disfunzione mitocondriale

È stato dimostrato che gli analoghi nucleosidici e nucleotidici causano un grado variabile di danno mitocondriale sia in vivo sia in vitro. Sono stati riportati casi di disfunzione mitocondriale nei neonati esposti agli analoghi nucleosidici in utero e/o dopo la nascita (vedere il paragrafo 4.4).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

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L’incidenza di reazioni avverse e di anomalie di laboratorio (a eccezione dell’aumento dei livelli di ALT e CPK, vedere di seguito) sono risultate simili tra i pazienti trattati con placebo e quelli trattati con lamivudina. Le reazioni avverse riportate più comunemente sono state malessere e affaticamento, infezioni del tratto respiratorio, mal di gola e disturbi tonsillari, cefalea, malessere e dolore addominale, nausea, vomito e diarrea.

Le reazioni avverse sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le categorie di frequenza sono assegnate solo alle reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate causalmente a lamivudina. Le frequenze sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro(da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Le categorie di frequenza assegnate alle reazioni avverse sono in prevalenza basate sull’esperienza proveniente dagli studi clinici comprendenti un totale di 1171 pazienti con epatite cronica B trattati con lamivudina al dosaggio di 100 mg.

Patologie del sistema emolinfopoietico
Non nota Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario
Raro Angioedema
Patologie epatobiliari
Molto comune Aumento dei livelli di ALT (vedere il paragrafo 4.4 )
Le riacutizzazioni dell’epatite rilevate essenzialmente dagli incrementi delle ALT sieriche sono state riportate durante il trattamento e dopo la sospensione della lamivudina..
La maggior parte degli eventi è stata di natura autolimitante, tuttavia molto raramente sono stati osservati casi fatali (vedere il paragrafo 4.4).
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune Eruzione cutanea, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune Aumento dei livelli di CPK
Comune Disturbi muscolari, inclusi mialgia e crampi*
Non nota Rabdomiolisi

*La frequenza osservata negli studi clinici di fase III nel gruppo di trattamento con lamivudina non è stata maggiore di quella osservata nel gruppo trattato con placebo. Nei pazienti con infezione da HIV sono stati riferiti casi di pancreatite e di neuropatia periferica (o parestesia). Nei pazienti con epatite cronica B non è stata osservata alcuna differenza nell’incidenza di questi eventi tra i pazienti trattati con lamivudina e quelli trattati con placebo.

Durante la terapia di associazione con analoghi nucleosidici nei pazienti con HIV sono stati riportati casi di acidosi lattica, talvolta fatali, in genere associati a epatomegalia e steatosi epatica gravi. Sono stati riportati rari casi di acidosi lattica nei pazienti trattati con lamivudina per l’epatite B.

Casi di acidosi lattica, talvolta fatali, generalmente associati a epatomegalia grave e steatosi epatica, sono stati riferiti durante la terapia di associazione con analoghi nucleosidici in pazienti con HIV. Sono stati riferiti rari casi di acidosi lattica in pazienti trattati con lamivudina per l’epatite B.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili”.

04.9 Sovradosaggio

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La somministrazione di lamivudina a dosaggi molto elevati nel corso di studi di tossicità acuta condotti sugli animali non ha provocato alcuna tossicità d’organo. I dati disponibili sulle conseguenze del sovradosaggio acuto per via orale nell’uomo sono limitati. Non si sono verificati decessi e i pazienti si sono ristabiliti. Non è stato identificato alcun segno o sintomo specifico a seguito di un sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato e sottoposto a un adeguato trattamento standard di supporto. Poiché lamivudina è dializzabile, l’emodialisi continua, sebbene non sia stata studiata, potrebbe essere usata nel trattamento del sovradosaggio.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Antivirali per uso sistemico, nucleosidi e nucleotidi inibitori della trascrittasi inversa

Codice ATC: J05AF05.

La lamivudina è un agente antivirale attivo contro il virus dell’epatite B in tutte le linee cellulari testate e negli animali con infezione sperimentale.

Sia nelle cellule sane sia in quelle infette, la lamivudina viene metabolizzata nel suo derivato trifosfato (TP), che rappresenta la forma attiva del prodotto originario. L’emivita intracellulare del trifosfato negli epatociti è 17-19 ore in vitro. Lamivudina-TP agisce da substrato della polimerasi virale dell’HBV.

La formazione di ulteriore DNA virale è bloccata dall’incorporazione di lamivudina-TP nella catena e dalla successiva terminazione di quest’ultima.

Lamivudina-TP non interferisce con il normale metabolismo cellulare dei desossinucleotidi. Inoltre é solo un debole inibitore delle DNA polimerasi alfa e beta dei mammiferi. Inoltre lamivudina-TP ha uno scarso effetto sul contenuto di DNA delle cellule dei mammiferi.

In saggi sui potenziali effetti della sostanza sulla struttura mitocondriale e su contenuto e funzione del DNA, la lamivudina è risultata priva di effetti tossici apprezzabili. Ha un bassissimo potenziale per diminuire il contenuto di DNA mitocondriale, non viene incorporata in modo permanente all’interno del DNA mitocondriale e non agisce da inibitore polimerasi gamma del DNA mitocondriale.

Esperienza clinica

Esperienza nei pazienti con CHB HBeAg positiva e con malattia epatica compensata: in studi controllati, un anno di terapia con lamivudina ha soppresso significativamente la replicazione dell’HBV DNA [il 34- 57% dei pazienti è risultato sotto i limiti di rilevazione del test (test di ibridizzazione in soluzione Abbott Genostics, LLOD <1,6 pg/ml)], ha normalizzato i livelli di ALT (nel 40-72% dei pazienti), ha indotto sieroconversione HBeAg (perdita dei HBeAg e rilevazione di HBeAb con perdita di HBV DNA [mediante test convenzionali], nel 16-18% dei pazienti), ha migliorato il quadro istologico (il 38-52% dei pazienti ha avuto una diminuzione ≥2 punti secondo l’indice di attività istologica di Knodell Histologic Activity Index

– [HAI]) e ha ridotto la progressione della fibrosi (nel 3-17% dei pazienti) e la progressione a cirrosi.

Il trattamento protratto con lamivudina per ulteriori due anni nei pazienti che non erano stati in grado di raggiungere la sieroconversione HBeAg negli studi iniziali controllati di 1 anno ha provocato un ulteriore miglioramento nella fibrosi “a ponte”. Nei pazienti con mutante YMDD dell’HBV, 41/82 (50%) pazienti hanno avuto un miglioramento dei parametri di infiammazione epatica, 40/56 (71%) pazienti senza mutante YMDD dell’HBV hanno avuto un miglioramento. Il miglioramento nella fibrosi “a ponte” si è verificato in 19/30 (63%) pazienti senza mutante YMDD e in 22/44 (50%) pazienti con il mutante. Il cinque percento (3/56) dei pazienti senza mutante YMDD e il 13% (11/82) dei pazienti con mutante YMDD ha mostrato un peggioramento dell’infiammazione epatica rispetto alla situazione pre-trattamento. La progressione a cirrosi si è verificata in 4/68 (6%) pazienti con mutante YMDD, mentre nessun paziente senza mutante ha avuto una progressione a cirrosi.

In uno studio prolungato di trattamento in pazienti asiatici (NUCB3018) il tasso di sieroconversione HBeAg e quello di normalizzazione delle ALT alla fine del periodo di trattamento di 5 anni è stato rispettivamente del 48% (28/58) e del 47% (15/32). La sieroconversione HBeAg è risultata aumentata nei pazienti con livelli elevati di ALT; il 77% (20/26) dei pazienti con valori di ALT > di2 ULN prima del trattamento avevano avuto sieroconversione. Alla fine dei 5 anni tutti i pazienti hanno mostrato livelli di HBV DNA che risultavano non rilevabili o sotto i livelli pre-trattamento.

Ulteriori risultati dallo studio distribuiti in base allo status del mutante YMDD sono sintetizzati in Tabella 2..

Tabella 2: Risultati di efficacia a 5 anni in base allo stato del mutante YMDD (Studio asiatico) NUCB3018

Soggetti: % (n°)
Stato del mutante YMDD dell’HBV YMDD 1 Non-YMDD 1
Sieroconversione HBeAg
38 (15/40) 72 (13/18)
9 (1/11) 33 (2/6)
60 (9/15) 100 (11/11)

Tutti i pazienti

Valori basali di ALT ≤ di 1 ULN 2

Valori basali di ALT > di 2 ULN

Valori di HBV DNA non rilevabili
5 (2/40) 6 (1/18)
o Negativo 8 (2/25) 0
o positivo <valore basale 92 (23/25) 100 (4/4)
o positivo >valore basale 0 0
Normalizzazione delle ALT
o normale 28 (11/40) 33 (6/18)
o sopra il normale 73 (29/40) 67 (12/18)
o normale 46 (13/28) 50 (2/4)
o sopra il normale <valore basale 21 (6/28) 0
o sopra il normale >valore basale 32 (9/28) 50 (2/4)

Valore basale 3

Settimana 260 4

Valore basale

Settimana 260

1 I pazienti contrassegnati come mutanti YMDD erano quelli con ≥5% del mutante YMDD dell’HBV in un qualsiasi time-point annuale durante il periodo di 5 anni. I pazienti classificati come non mutanti YMDD erano quelli con >95% di virus selvaggio dell’HBV in tutti i time-point annuali durante il periodo di studio di 5 anni

2 Limite superiore della norma

3 Test di ibridizzazione in soluzione Abbott Genostics (LLOD <1,6 pg/ml)

4 Test Chiron Quantiplex (LLOD 0,7 Meq/ml)

I dati comparativi in base alla presenza del mutante YMDD erano anche disponibili per un’analisi istologica, ma solamente fino a tre anni. Dei pazienti con mutante YMDD dell’HBV, 18/39 (46%) hanno avuto miglioramenti nell’attività necroinfiammatoria e 9/39 (23%) hanno evidenziato un peggioramento. Dei pazienti senza il mutante, 20/27 (74%) hanno avuto miglioramenti nell’attività necroinfiammatoria e 2/27 (7%) hanno avuto un peggioramento.

In seguito alla sieroconversione HBeAg, la risposta sierologia e la remissione clinica sono generalmente durature dopo l’interruzione della lamivudina. Tuttavia si può verificare una ricaduta in seguito alla sieroconversione. In uno studio di follow-up a lungo termine condotto su pazienti che avevano avuto una precedente sieroconversione e sospeso la lamivudina, recidiva una ricaduta virologica tardiva è avvenuta nel 39% dei soggetti. Pertanto, dopo la sieroconversione HBeAg, i pazienti devono essere controllati periodicamente per valutare che siano mantenute le risposte sierologiche e cliniche. Nei pazienti in cui non è mantenuta una risposta sierologica prolungata deve essere preso in considerazione il ritrattamento con la lamivudina o con un medicinale antivirale alternativo per ristabilire il controllo clinico dell’HBV.

Nei pazienti seguiti fino a 16 settimane dopo la sospensione del trattamento a un anno, sono stati osservati aumenti delle ALT post-trattamento più frequentemente in quelli trattati con lamivudina rispetto a quelli che avevano ricevuto placebo. Nella Tabella 3 viene riportato un confronto post-trattamento degli aumenti delle ALT tra la 52a e la 68a settimana nei pazienti che avevano sospeso la lamivudina alla 52a settimana e i pazienti che, negli stessi studi, avevano ricevuto placebo durante tutto il corso di trattamento. La

percentuale di pazienti che avevano avuto innalzamenti delle ALT post-trattamento in associazione a un incremento dei livelli di bilirubina è stata bassa e simile nei pazienti esposti sia a lamivudina sia a placebo.

Tabella 3: Aumenti delle ALT post-trattamento in 2 studi controllati con placebo negli adulti

Valore anomalo Pazienti con aumenti delle ALT/
Pazienti con osservazioni*
Lamivudina Placebo
ALT ≥ di 2 volte il valore basale 37/137 (27%) 22/116 (19%)
ALT ≥ di 3 volte il valore basale 5 29/137 (21%) 9/116 (8%)
ALT ≥ di 2 volte il valore basale e valore assoluto di ALT >500 UI/l 21/137 (15%) 8/116 (7%)
ALT ≥ di 2 volte il valore basale; e bilirubina
>di 2 volte ULN e ≥ di 2 volte il valore basale
1/137 (0,7%) 1/116 (0,9%)

* Ciascun paziente può essere rappresentato in una o più categorie

† Paragonabile al Grado 3 di tossicità in accordo con i criteri modificati WHO ULN Upper Limit of Normal (limite superiore della norma).

Esperienza nei pazienti con CHB HBeAg negativa: i dati preliminari indicano che l’efficacia della lamivudina nei pazienti con CHB HBeAg negativa è simile a quella nei pazienti con CHB HBeAg positiva, con il 71% dei pazienti che presenta soppressione dell’HBV DNA al di sotto del limite di rilevazione del test, il 67% normalizzazione delle ALT e il 38% miglioramento dell’HAI dopo un anno di trattamento. Quando la lamivudina veniva sospesa, la maggior parte dei pazienti (70%) ha sperimentato una recidiva della replicazione virale. I dati derivano da uno studio con trattamento prolungato (NUCAB3017) condotto su pazienti HBeAg negativi trattati con lamivudina. Dopo due anni di trattamento in questo studio, la normalizzazione delle ALT e la non rilevabilità dell’HBV DNA si è verificata rispettivamente in 30/69 (43%) e 32/68 (47%) pazienti, mentre il miglioramento nel punteggio necroinfiammatorio in 18/49 (37%) pazienti. Nei pazienti senza mutante YMDD dell’HBV, 14/22 (64%) pazienti hanno mostrato un miglioramento dell’indice necroinfiammatorio e 1/22 (5%) pazienti ha avuto un peggioramento rispetto alla situazione pre-trattamento. Nei pazienti con mutante, 4/26 (15%) pazienti hanno mostrato un miglioramento dell’indice necroinfiammatorio e 8/26 (31%) pazienti hanno avuto un peggioramento rispetto alla situazione pre-trattamento. Nessun paziente di entrambi i gruppi ha avuto una progressione a cirrosi.

Frequenza di emergenza del mutante YMDD dell’HBV e impatto sulla risposta al trattamento: la monoterapia con lamivudina porta a una selezione del mutante YMDD dell’HBV in circa il 24% dei pazienti dopo un anno di terapia, percentuale che aumentano al 69% dopo 5 anni di terapia. Lo sviluppo del mutante YMDD dell’HBV è associato a una ridotta risposta al trattamento in alcuni pazienti, come evidenziato dall’aumento dei livelli di HBV DNA e dagli incrementi delle ALT rispetto ai precedenti livelli in corso di trattamento, dalla progressione dei segni e dei sintomi di epatite e/o dal peggioramento dei parametri di necroinfiammazione epatica. Dato il rischio di YMDD dell’HBV mutante, il mantenimento di lamivudina in monoterapia non è appropriato nei pazienti con HBV DNA rilevabile nel siero alle o oltre le 24 settimane di trattamento (vedere il paragrafo 4.4).

In uno studio in doppio cieco condotto su pazienti con CHB con mutante YMDD dell’HBV e malattia epatica compensata (NUC20904), con una riduzione della risposta virologica e biochimica a lamivudina (n = 95), l’aggiunta di adefovir dipivoxil 10 mg una volta al giorno al corrente regime di lamivudina 100 mg per 52 settimane ha provocato una riduzione mediana dell’HBV DNA di 4,6 log10 copie/ml rispetto a un aumento medio di 0,3 log10 copie/ml nei pazienti trattati con lamivudina in monoterapia. La normalizzazione dei livelli delle ALT si è verificata nel 31% (14/45) dei pazienti trattati con terapia combinata rispetto al 6% (3/47) di quelli che ricevevano lamivudina da sola. La soppressione virale è stata mantenuta (studio di follow-on NUC20917) con la terapia combinata nel corso del secondo anno di

trattamento fino alla settimana 104, con pazienti che hanno manifestato un continuo miglioramento nella risposta virologica e biochimica.

In uno studio retrospettivo condotto per determinare i fattori associati all’innalzamento dell’HBV DNA, 159 pazienti asiatici HBeAg positivi sono stati trattati con lamivudina e seguiti per un periodo medio di almeno 30 mesi. I pazienti con livelli di HBV DNA maggiori di 200 copie/ml a 6 mesi (24 settimane) di terapia con lamivudina hanno avuto il 60% di probabilità di sviluppare il mutante YMDD in confronto all’8% dei soggetti con livelli di HBV DNA inferiori a 200 copie/ml a 24 settimane di terapia con lamivudina. Il rischio di sviluppare il mutante YMDD è stato del 63% rispetto al 13%, con un limite di 1000 copie/ml (NUCB3009 e NUCB3018).

Esperienza nei pazienti con malattia epatica scompensata: nei pazienti con malattia epatica scompensata gli studi controllati con placebo sono stati considerati inappropriati e pertanto non sono stati condotti. Nel corso degli studi non controllati, nei quali lamivudina veniva somministrata prima e durante il trapianto, è stata dimostrata un’efficace soppressione dell’HBV DNA e la normalizzazione delle ALT. Quando la terapia con lamivudina è stata protratta dopo il trapianto, si sono verificati una riduzione del tasso di re- infezione del trapianto da parte dell’HBV, un aumento della perdita di HBsAg e un tasso di sopravvivenza a un anno del 76-100%.

Come previsto, a causa della immunosoppressione concomitante, il tasso di insorgenza di mutante YMDD dell’HBV dopo 52 settimane di trattamento è stato più elevato (36-64%) nella popolazione con trapianto del fegato rispetto ai pazienti immunocompetenti con CHB (14-32%).

Quaranta pazienti (HBeAg negativi o HBeAg positivi) sia con malattia epatica scompensata o con ricomparsa dell’HBV dopo trapianto di fegato e YMDD mutante sono stati arruolati in un braccio in aperto dello studio NUC20904. L’aggiunta di adefovir dipivoxil 10 mg una volta al giorno al corrente regime di lamivudina di 100 mg per 52 settimane, ha evidenziato una riduzione mediana dell’HBV DNA di 4,6 log10 copie/ml. È stato anche osservato un miglioramento della funzionalità epatica dopo un anno di terapia. Questo livello di soppressione virale (studio di follow-on NUC20917) è stato mantenuto con la terapia combinata nel corso del secondo anno di trattamento fino a 104 settimane e la maggior parte dei pazienti ha sperimentato un miglioramento dei marker della funzionalità epatica e ha continuato a trarre un beneficio clinico.

Esperienza nei pazienti con CHB con fibrosi avanzata o cirrosi: in uno studio controllato con placebo condotto su 651 pazienti con epatite cronica B compensata clinicamente e con fibrosi o cirrosi confermata istologicamente, il trattamento con lamivudina (durata mediana 32 mesi) ha ridotto in maniera significativa il livello di progressione complessiva della malattia (34/436, 7,8% per la lamivudina rispetto a 38/215, 17,7% per il placebo, p = 0,001), come dimostrato da una riduzione significativa della percentuale di pazienti che presentavano aumenti dei valori di Child-Pugh (15/436, 3,4% rispetto a 19/215, 8,8% , p = 0,023) o che sviluppavano carcinoma epatocellulare (17/436, 3,9% rispetto a 16/215, 7,4% , p= 0,047). Il tasso di progressione complessiva della malattia nel gruppo trattato con lamivudina è stato maggiore nei soggetti con presenza rilevabile di mutante YMDD dell’HBV (23/209, 11%) in confronto a quelli senza presenza rilevabile di mutante YMDD dell’HBV (11/221, 5%). Tuttavia la progressione della malattia nei soggetti con mutante YMDD nel gruppo trattato con lamivudina è stata più bassa rispetto alla progressione della malattia nel gruppo trattato con placebo (rispettivamente 23/209, 11% rispetto a 38/214, 18%). La sieroconversione HBeAg confermata si è verificata nel 47% (118/252) dei soggetti trattati con lamivudina e il 93% (320/345) dei soggetti che assumevano lamivudina è diventato HBV DNA negativo (VERSANT [versione 1], test bDNA, LLOD <0,7 Meq/ml) durante lo studio.

Esperienza nei bambini e negli adolescenti: la lamivudina è stata somministrata ai bambini e agli adolescenti con CHB compensata in uno studio controllato con placebo condotto su 286 pazienti di età compresa tra 2 e 17 anni. Questa popolazione era costituita soprattutto da bambini con epatite B minima.

Una dose di 3 mg/kg una volta al giorno (fino a un massimo di 100 mg al giorno) è stata impiegata nei bambini di età compresa tra 2 e 11 anni e una dose di 100 mg una volta al giorno negli adolescenti di età pari o superiore a 12 anni. Tale dose necessita di essere ulteriormente convalidata. La differenza negli indici di sieroconversione HBeAg (scomparsa di HBeAg e HBV DNA con rilevazione di HBeAb) tra i gruppi trattati con placebo e quelli trattati con lamivudina non era stata statisticamente significativa in questa popolazione (gli indici dopo un anno erano 13% (12/95) per il gruppo trattato con placebo rispetto al 22% (42/191) per il gruppo trattato con lamivudina; p = 0,057). L’incidenza del mutante YMDD dell’HBV è risultata simile a quella osservata negli adulti, con un range dal 19% alla 52a settimana fino a raggiungere il 45% nei pazienti trattati continuativamente per 24 mesi.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento: la lamivudina viene ben assorbita dal tratto gastrointestinale e la biodisponibilità della lamivudina orale negli adulti è compresa di norma tra l’80 e l’85%. In seguito alla somministrazione orale, il tempo medio (tmax) alle massime concentrazioni sieriche (Cmax) è di circa un’ora. A dosi terapeutiche, cioè 100 mg/die, la Cmax è dell’ordine di 1,1-1,5 µg/ml e i livelli minimi sono stati 0,015-0,020 µg/ml.

La co-somministrazione della lamivudina in concomitanza con il cibo determina un ritardo del tmax e una diminuzione della Cmax (ridotta fino al 47%). Tuttavia il tasso di assorbimento della lamivudina (calcolato in base all’AUC) non è stato influenzato, pertanto lamivudina può essere somministrata con o senza cibo.

Distribuzione: gli studi sulla somministrazione per via endovenosa mostrano che il volume medio di distribuzione è pari a 1,3 l/kg. Lamivudina mostra una farmacocinetica lineare nell’ambito delle dosi terapeutiche ed evidenzia un basso legame plasmatico con l’albumina.

Dati limitati mostrano che lamivudina penetra nel sistema nervoso centrale e raggiunge il fluido cerebrospinale (FCS). Il rapporto medio tra la concentrazione di lamivudina nel FCS e nel siero 2-4 ore dopo la somministrazione orale è stato di circa 0,12.

Biotrasformazione: la lamivudina viene escreta principalmente per via renale in forma immodificata. A causa del limitato metabolismo epatico (5-10%) e del ridotto legame con le proteine plasmatiche, è bassa la probabilità di interazioni metaboliche di altre sostanze con la lamivudina..

Eliminazione: il valore medio di clearance sistemica di lamivudina è circa 0,3 l/h/kg. Il tempo medio di eliminazione osservato è compreso fra 5 e 7 ore. La lamivudina viene escreta in prevalenza immodificata nelle urine attraverso filtrazione glomerulare e secrezione attiva (sistema di trasporto dei cationi organici). La clearance renale è responsabile del 70% dell’eliminazione della lamivudina.

Popolazioni speciali

Gli studi condotti su pazienti con compromissione della funzionalità renale dimostrano che l’eliminazione della lamivudina è influenzata dalla disfunzione renale. Nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min è necessaria una riduzione della dose (vedere il paragrafo 4.2).

La farmacocinetica della lamivudina non è influenzata dalla compromissione epatica. Dati limitati su pazienti sottoposti a trapianto di fegato dimostrano che la compromissione della funzionalità epatica non influenza in modo significativo la farmacocinetica di lamivudina, a meno che non sia accompagnata da disfunzione renale.

Il profilo farmacocinetico della lamivudina suggerisce che nei pazienti anziani il normale invecchiamento con il concomitante declino della funzionalità renale non abbia effetti clinicamente significativi sull’esposizione alla lamivudina, tranne che nei pazienti con clearance della creatinina <50 ml/min (vedere il paragrafo 4.2).

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Nel corso degli studi di tossicità sull’animale la somministrazione di lamivudina ad alte dosi non è stata associata ad alcuna tossicità d’organo rilevante. Alle dosi più elevate, sono stati osservati effetti minori sugli indicatori della funzionalità epatica e renale, oltre che occasionali riduzioni nel peso del fegato. Una riduzione della conta degli eritrociti e dei neutrofili è stata identificata come l’effetto probabilmente più rilevante dal punto di vista clinico. Questi eventi sono stati riferiti raramente durante gli studi clinici.

Lamivudina non si è dimostrata mutagena nei test sui batteri ma, come molti analoghi dei nucleosidi, ha mostrato attività in un test citogenetico in vitro e nel test sul linfoma del topo. Lamivudina non è stata genotossica in vivo a dosi che inducono concentrazioni plasmatiche circa 60-70 volte più alte dei livelli plasmatici previsti in ambito clinico. Poiché l’attività mutagena in vitro di lamivudina non è stata confermata dai test in vivo, si conclude che la lamivudina non dovrebbe rappresentare un rischio genotossico per i pazienti in trattamento.

Studi sulla riproduzione negli animali non hanno mostrato evidenza di teratogenicità, né alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile. Quando somministrata a coniglie gravide a livelli di esposizione paragonabili a quelli raggiunti nell’uomo, la lamivudina ha indotto letalità precoce dell’embrione. Questo non si verifica nel ratto, neppure a esposizioni sistemiche molto elevate.

I risultati degli studi a lungo termine di cancerogenesi con lamivudina nel ratto e nel topo non hanno mostrato alcun potenziale cancerogeno.

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Nucleo della compressa:

Isomalto (E953) Crospovidone Tipo A Magnesio stearato (E572)

Rivestimento della compressa:

Ipromellosa 6cp (E464) Titanio diossido (E171) Macrogol 400

Polisorbato 80 (E433) Ossido di ferro rosso (E172) Ossido di ferro giallo (E172)

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

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30 mesi.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Confezioni di blister in Alu-Alu: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 e 120 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna precauzione particolare per lo smaltimento.

Il prodotto medicinale eventualmente non utilizzato o il materiale di scarto da questo derivato devono essere smaltiti in osservanza con le vigenti normative locali.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Sandoz Spa

Largo U. Boccioni 1 21040 Origgio VA

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 14 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

042777021 – "100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 28 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

042777033 – "100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 30 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

042777045 – "100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 56 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

042777058 – "100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 60 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

042777060 – "100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 84 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

042777072 – "100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 90 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

042777084 – "100 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM" 120 COMPRESSE IN BLISTER AL/AL

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Dicembre 2013

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: ———-


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