Linagliptin Teva: Scheda tecnica e prescrivibilità

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Linagliptin Teva

Linagliptin Teva (Linagliptin)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Linagliptin Teva: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Linagliptin Teva

Indice della Scheda

01.0 Denominazione del medicinale

Linagliptin Teva 5 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 5 mg di linagliptin.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film.

Compressa rivestita con film, rosa, rotonda, biconvessa, con impresso “TV” su un lato e “U5” sull’altro, di circa 7,2 mm di diametro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Linagliptin Teva in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico è indicato per migliorare il controllo della glicemia negli adulti con diabete mellito di tipo 2:

come monoterapia

quando la metformina non è appropriata a causa di intolleranza o è controindicata a causa di

compromissione renale;

come terapia di associazione

in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete, compresa l’insulina,

quando questi non forniscono un controllo glicemico adeguato (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1 per i dati disponibili sulle diverse associazioni).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Posologia La dose di linagliptin è di 5 mg una volta al giorno. Quando linagliptin è aggiunto a metformina, la dose di metformina deve essere mantenuta e linagliptin deve essere somministrato in concomitanza. Quando linagliptin viene usato in associazione con una sulfanilurea o con insulina, può essere presa in considerazione una dose inferiore di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali Compromissione renale Non è necessario alcun aggiustamento della dose di linagliptin nei pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica Gli studi di farmacocinetica suggeriscono che non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica, ma l’esperienza clinica in questi pazienti è carente. Anziani Non è necessario alcun aggiustamento della dose in funzione dell’età.

Popolazione pediatrica Uno studio clinico non ha stabilito l’efficacia nei pazienti pediatrici di età compresa tra 10 e 17 anni (vedere paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2). Pertanto, il trattamento con linagliptin non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti. Linagliptin non è stato studiato in pazienti pediatrici di età inferiore a 10 anni.

Modo di somministrazione Linagliptin Teva può essere assunto indipendentemente dai pasti in qualsiasi momento della giornata. Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda. Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Generali Linagliptin non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

Ipoglicemia Linagliptin in monoterapia ha mostrato un’incidenza di ipoglicemia paragonabile a quella del placebo. Negli studi clinici con linagliptin come componente di una terapia di associazione con medicinali che non sono noti per causare ipoglicemia (metformina), i tassi di ipoglicemia riportati con linagliptin erano simili a quelli riportati in pazienti che assumevano placebo.

Quando linagliptin è stato aggiunto a una sulfanilurea (con metformina come terapia di base), l’incidenza di ipoglicemia è aumentata rispetto a quella del placebo (vedere paragrafo 4.8).

Le sulfaniluree e l’insulina sono note per causare ipoglicemia. Pertanto, si consiglia cautela quando linagliptin viene usato in associazione con una sulfanilurea e/o insulina. Si può prendere in considerazione una riduzione della dose di sulfanilurea o insulina (vedere paragrafo 4.2).

Pancreatite acuta L’uso di inibitori della DPP-4 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Sono stati osservati casi di pancreatite acuta in pazienti che assumevano linagliptin. In uno studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale (CARMELINA) con periodo di osservazione mediano di 2,2 anni, è stata segnalata pancreatite acuta accertata nello 0,3% dei pazienti trattati con linagliptin e nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo. I pazienti devono essere informati dei sintomi caratteristici della pancreatite acuta. In caso di sospetta pancreatite, il trattamento con Linagliptin Teva deve essere interrotto; se viene confermata la pancreatite acuta, il trattamento con Linagliptin Teva non deve essere ripreso. È necessario prestare cautela nei pazienti con storia di pancreatite.

Pemfigoide bolloso Sono stati osservati casi di pemfigoide bolloso in pazienti che assumevano linagliptin. Nello studio CARMELINA è stato segnalato pemfigoide bolloso nello 0,2% dei pazienti in trattamento con linagliptin e in nessun paziente in trattamento con placebo. Se si sospetta l’insorgenza di pemfigoide bolloso, il trattamento con Linagliptin Teva deve essere interrotto.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Valutazione delle interazioni in vitro Linagliptin è un competitore debole e un inibitore, basato sul meccanismo, da debole a moderato, dell’isoenzima CYP3A4, ma non inibisce altri isoenzimi CYP. Non è un induttore degli isoenzimi CYP. Linagliptin è un substrato della glicoproteina P e inibisce il trasporto della digossina mediato dalla glicoproteina P con bassa potenza. Sulla base di questi risultati e degli studi di interazione in vivo, si ritiene improbabile che linagliptin causi interazioni con altri substrati della glicoproteina P (Pgp).

Valutazione delle interazioni in vivo

Effetti di altri medicinali su linagliptin I dati clinici sotto descritti suggeriscono un basso rischio di interazioni clinicamente significative con i medicinali co-somministrati.

Rifampicina: la co-somministrazione multipla di 5 mg di linagliptin con rifampicina, un potente induttore della glicoproteina P e del CYP3A4, è risultata in una diminuzione rispettivamente del 39,6% e del 43,8% dell’AUC e della C di linagliptin allo stato stazionario e in una diminuzione di circa il max 30% dell’inibizione della DPP-4 a valle. Pertanto, la piena efficacia di linagliptin in associazione con potenti induttori della P-gp potrebbe non essere raggiunta, in particolare se questi vengono somministrati a lungo termine. La co-somministrazione con altri potenti induttori della glicoproteina P e del CYP3A4, quali carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, non è stata studiata.

Ritonavir: la co-somministrazione di una dose orale singola di 5 mg di linagliptin e di dosi orali multiple di 200 mg di ritonavir, un potente inibitore della glicoproteina P e del CYP3A4, ha aumentato l’AUC e la C di linagliptin rispettivamente di circa due e tre volte. Le concentrazioni max del medicinale non legato, che solitamente sono inferiori all’1% alla dose terapeutica di linagliptin, sono aumentate di 4-5 volte dopo la co-somministrazione con ritonavir. Le simulazioni delle concentrazioni plasmatiche di linagliptin allo stato stazionario con e senza ritonavir hanno indicato che l’aumento dell’esposizione non è associato a un maggior accumulo. Queste modifiche della farmacocinetica di linagliptin non sono state considerate clinicamente rilevanti. Pertanto, non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti con altri inibitori della glicoproteina P/del CYP3A4.

Metformina: la co-somministrazione di dosi multiple di 850 mg di metformina tre volte al giorno con 10 mg di linagliptin una volta al giorno non ha alterato in modo clinicamente significativo la farmacocinetica di linagliptin in volontari sani.

Sulfaniluree: la farmacocinetica allo stato stazionario di 5 mg di linagliptin non è stata modificata dalla somministrazione concomitante di una dose singola di 1,75 mg di glibenclamide (gliburide).

Effetti di linagliptin su altri medicinali Come descritto di seguito, negli studi clinici, linagliptin non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, warfarin, digossina o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni farmacologiche con substrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteina P e trasportatore di cationi organici (OCT).

Metformina: la co-somministrazione di dosi giornaliere multiple di 10 mg di linagliptin con 850 mg di metformina, un substrato di OCT, non ha avuto alcun effetto rilevante sulla farmacocinetica di metformina in volontari sani. Pertanto, linagliptin non è un inibitore del trasporto mediato da OCT.

Sulfaniluree: la co-somministrazione di dosi orali multiple di 5 mg di linagliptin e di una dose orale singola di 1,75 mg di glibenclamide (gliburide) è risultata in una riduzione del 14% clinicamente non rilevante sia dell’AUC sia della C di glibenclamide. Dal momento che glibenclamide è max metabolizzata principalmente dal CYP2C9, questi dati supportano anche la conclusione che linagliptin non è un inibitore del CYP2C9. Non sono attese interazioni clinicamente significative con altre sulfaniluree (ad es. glipizide, tolbutamide e glimepiride), le quali, come glibenclamide, sono eliminate principalmente dal CYP2C9. Digossina: la co-somministrazione di dosi giornaliere multiple di 5 mg di linagliptin con dosi multiple di 0,25 mg di digossina non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di digossina in volontari sani. Pertanto, linagliptin non è un inibitore del trasporto mediato dalla glicoproteina P in vivo.

Warfarin: dosi giornaliere multiple di 5 mg di linagliptin non hanno alterato la farmacocinetica dei due enantiomeri S(-) e R(+) di warfarin, un substrato del CYP2C9, somministrato in dose singola.

Simvastatina: dosi giornaliere multiple di linagliptin in volontari sani hanno avuto un effetto minimo sulla farmacocinetica allo stato stazionario di simvastatina, un substrato sensibile del CYP3A4. A seguito della somministrazione giornaliera di una dose superiore a quella terapeutica di 10 mg di linagliptin in associazione con 40 mg di simvastatina per 6 giorni, l’AUC plasmatica di simvastatina è aumentata del 34% e la C plasmatica è aumentata del 10%. max

Contraccettivi orali: la co-somministrazione con 5 mg di linagliptin non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario di levonorgestrel o di etinilestradiolo.

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza L’uso di linagliptin in donne in gravidanza non è stato studiato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di linagliptin durante la gravidanza.

Allattamento I dati farmacocinetici disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di linagliptin/metaboliti nel latte. Il rischio per il bambino allattato al seno non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con linagliptin tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità Non sono stati condotti studi sull’effetto di linagliptin sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Linagliptin non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia, soprattutto in caso di associazione con sulfanilurea e/o insulina.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza Nell’analisi aggregata degli studi controllati con placebo, l’incidenza globale di eventi avversi nei pazienti trattati con placebo è risultata simile a quella nei pazienti trattati con 5 mg di linagliptin (63,4% rispetto a 59,1%). L’interruzione della terapia a causa di eventi avversi è stata maggiore nei pazienti trattati con placebo rispetto a quelli a cui erano stati somministrati 5 mg di linagliptin (4,3% rispetto a 3,4%).

La reazione avversa più frequentemente segnalata è stata l’“ipoglicemia”, osservata nel 14,8% dei pazienti trattati con la terapia di associazione triplice, linagliptin più metformina più sulfanilurea, rispetto al 7,6% dei pazienti trattati con placebo.

Negli studi controllati con placebo, il 4,9% dei pazienti ha manifestato “ipoglicemia” come reazione avversa a linagliptin. Di questi eventi, il 4,0% è stato di intensità lieve, lo 0,9% di intensità moderata e lo 0,1% è stato classificato come di intensità severa. Casi di pancreatite sono stati segnalati più frequentemente nei pazienti randomizzati a linagliptin (7 eventi in 6.580 pazienti trattati con linagliptin rispetto a 2 eventi in 4.383 pazienti trattati con placebo).

Tabella delle reazioni avverse A causa dell’impatto della terapia di base sulle reazioni avverse (ad es. sull’ipoglicemia), le reazioni avverse sono state analizzate in base ai rispettivi regimi di trattamento (monoterapia, in aggiunta a metformina, in aggiunta a metformina più sulfanilurea, e in aggiunta a insulina).

Gli studi controllati con placebo hanno incluso gli studi in cui linagliptin è stato somministrato come

monoterapia di breve durata fino a 4 settimane
monoterapia di durata ≥ 12 settimane;
in aggiunta a metformina;
in aggiunta a metformina + sulfanilurea;
in aggiunta a metformina ed empagliflozin;
in aggiunta a insulina con o senza metformina.

Le reazioni avverse, classificate secondo la classificazione per sistemi e organi e i termini preferiti MedDRA, riportate in pazienti a cui sono stati somministrati 5 mg di linagliptin negli studi in doppio cieco, come monoterapia o terapia aggiuntiva, sono presentate nella tabella sottostante (vedere tabella 1). Le reazioni avverse sono elencate per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1 Reazioni avverse segnalate in pazienti ai quali è stato giornalmente somministrato linagliptin 5 mg come monoterapia o come terapia aggiuntiva nell’ambito di studi clinici e nell’esperienza post‑marketing

Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa	Frequenza della reazione avversa
Infezioni ed infestazioni
Nasofaringite	non comune
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità (ad es. iperreattività bronchiale)	non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipoglicemia1	molto comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Tosse	non comune
Patologie gastrointestinali
Pancreatite	raro#
Stipsi2	non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Angioedema*	raro
Orticaria*	raro
Eruzione cutanea*	non comune
Pemfigoide bolloso	raro#
Esami diagnostici
Amilasi aumentata	non comune
Lipasi aumentata**	comune

* Sulla base dell’esperienza post-marketing ** Sulla base degli aumenti della lipasi > 3 volte l’ULN (Upper Limit of Normal- Limite superiore di normalità) osservati negli studi clinici # Sulla base dello studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale di linagliptin (CARMELINA); vedere anche sotto 1 Reazione avversa osservata in associazione con metformina più sulfanilurea 2 Reazione avversa osservata in associazione con insulina

Studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale di linagliptin (CARMELINA) Lo studio CARMELINA ha valutato la sicurezza cardiovascolare e renale di linagliptin rispetto a placebo in pazienti affetti da diabete di tipo 2 e rischio cardiovascolare (CV) aumentato evidenziato da storia di comprovata malattia macrovascolare o renale (vedere paragrafo 5.1). Lo studio ha coinvolto 3.494 pazienti trattati con linagliptin (5 mg) e 3.485 pazienti trattati con placebo. Entrambi i trattamenti sono stati aggiunti alla terapia standard mirata a raggiungere gli standard regionali per HbA e fattori di rischio CV. L’incidenza globale di eventi avversi ed eventi avversi 1c gravi nei pazienti trattati con linagliptin è stata simile a quella dei pazienti che ricevevano placebo. I dati di sicurezza ottenuti in questo studio sono risultati in linea con il profilo di sicurezza già noto di linagliptin.

Nella popolazione trattata, eventi ipoglicemici severi (che hanno necessitato di assistenza) sono stati segnalati nel 3,0% dei pazienti trattati con linagliptin e nel 3,1% di quelli trattati con placebo. Tra i pazienti che utilizzavano sulfanilurea al basale, l’incidenza di ipoglicemia severa è stata del 2,0% in quelli trattati con linagliptin e dell’1,7% in quelli trattati con placebo. Tra i pazienti che utilizzavano l’insulina al basale, l’incidenza di ipoglicemia severa è stata del 4,4% in quelli trattati con linagliptin e del 4,9% in quelli trattati con placebo.

Nel periodo di osservazione globale dello studio è stata segnalata pancreatite acuta accertata nello 0,3% dei pazienti trattati con linagliptin e nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo.

Nello studio CARMELINA è stato segnalato pemfigoide bolloso nello 0,2% dei pazienti trattati con linagliptin e in nessun paziente trattato con placebo.

Popolazione pediatrica Complessivamente, negli studi clinici su pazienti pediatrici con diabete mellito di tipo 2 di età compresa tra 10 e 17 anni, il profilo di sicurezza di linagliptin è risultato simile a quello osservato nella popolazione adulta.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Sovradosaggio

Sintomi Durante studi clinici controllati su soggetti sani, dosi singole fino a 600 mg di linagliptin (equivalente a 120 volte la dose raccomandata) sono state generalmente ben tollerate. Non c’è esperienza con dosi superiori a 600 mg nell’uomo.

Terapia In caso di sovradosaggio, è ragionevole utilizzare le abituali misure di supporto, ad esempio rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, ricorrere al monitoraggio clinico e, se necessario, istituire misure cliniche.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: medicinali usati nel diabete, inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), codice ATC: A10BH05.

Meccanismo d’azione Linagliptin è un inibitore dell’enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasi 4, EC 3.4.14.5), un enzima coinvolto nell’inattivazione degli ormoni incretine GLP-1 e GIP (peptide‑1 simil‑glucagone, polipeptide insulinotropico glucosio‑dipendente). Questi ormoni sono rapidamente degradati dall’enzima DPP-4. Entrambi gli ormoni incretinici sono coinvolti nella regolazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio. Le incretine sono secrete a un basso livello basale durante la giornata e i livelli aumentano immediatamente dopo l’assunzione di cibo. GLP-1 e GIP aumentano la biosintesi dell’insulina e la sua secrezione dalle cellule beta pancreatiche in presenza di normali ed elevati livelli di glucosio nel sangue. Inoltre, GLP-1 riduce anche la secrezione di glucagone dalle cellule alfa pancreatiche, portando a una riduzione della produzione di glucosio epatico. Linagliptin si lega molto efficacemente a DPP-4 in maniera reversibile e in questo modo porta a un aumento sostenuto e a un prolungamento dei livelli di incretina attiva. Linagliptin aumenta in maniera glucosio-dipendente la secrezione di insulina e diminuisce la secrezione di glucagone, risultando pertanto in un miglioramento generale dell’omeostasi del glucosio. Linagliptin si lega selettivamente a DPP-4 e presenta in vitro una selettività > 10.000 volte rispetto a quella per DPP-8 o DPP-9.

Efficacia e sicurezza clinica Sono stati condotti 8 studi di fase III randomizzati e controllati, che hanno coinvolto 5.239 pazienti con diabete di tipo 2, dei quali 3.319 sono stati trattati con linagliptin per valutarne l’efficacia e la sicurezza. Questi studi hanno incluso 929 pazienti di età pari o superiore a 65 anni che assumevano linagliptin. Hanno assunto linagliptin anche 1.238 pazienti con compromissione renale lieve e 143 pazienti con compromissione renale moderata. Linagliptin assunto una volta al giorno ha prodotto miglioramenti clinicamente significativi sul controllo glicemico, senza alcun cambiamento clinicamente rilevante del peso corporeo. Sono state riscontrate riduzioni simili dell’emoglobina glicosilata A (HbA ) nei diversi sottogruppi, inclusi quelli relativi a genere, età, compromissione 1c 1c renale e indice di massa corporea (BMI). Un livello basale di HbA più elevato era associato a una 1c maggiore riduzione dell’HbA . Negli studi aggregati è stata osservata una differenza significativa 1c nella riduzione dell’HbA tra pazienti asiatici (0,8%) e pazienti caucasici (0,5%). 1c

Linagliptin come monoterapia in pazienti che non possono essere trattati con metformina L’efficacia e la sicurezza di linagliptin in monoterapia sono state valutate in uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 24 settimane. Il trattamento con 5 mg di linagliptin una volta al giorno ha prodotto un miglioramento significativo dell’HbA (variazione di -0,69% 1c rispetto al placebo), in pazienti con valore basale di HbA pari a circa l’8%. Linagliptin ha anche 1c mostrato miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (FPG) e della glicemia postprandiale a 2 ore (PPG) rispetto al placebo. L’incidenza dell’ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin era simile a quella dei pazienti trattati con placebo.

L’efficacia e la sicurezza di linagliptin in monoterapia sono state anche valutate in uno studio in doppio cieco controllato con placebo, della durata di 18 settimane, in pazienti per i quali la terapia con metformina non è appropriata a causa di intolleranza o è controindicata a causa della compromissione renale. Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA (variazione di -0,57% rispetto al 1c placebo), da un valore basale medio di HbA pari all’8,09%. Linagliptin ha anche mostrato 1c miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (FPG) rispetto al placebo. L’incidenza di ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin è risultata simile a quella nei pazienti trattati con placebo.

Linagliptin come terapia aggiuntiva a metformina L’efficacia e la sicurezza di linagliptin in associazione con metformina sono state valutate in uno studio a doppio cieco controllato con placebo della durata di 24 settimane. Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA (variazione di -0,64% rispetto al placebo), da un valore 1c basale medio di HbA dell’8%. Linagliptin ha anche mostrato miglioramenti significativi della 1c glicemia a digiuno (FPG) e della glicemia postprandiale a 2 ore (PPG) rispetto al placebo. L’incidenza di ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin è risultata simile a quella nei pazienti trattati con placebo.

Linagliptin come terapia aggiuntiva all’associazione di metformina e sulfanilurea Uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di 5 mg di linagliptin rispetto al placebo in pazienti che non erano sufficientemente controllati con un’associazione di metformina e sulfanilurea. Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA (variazione di -0,62% rispetto al placebo), da un 1c valore basale medio di HbA pari all’8,14%. Linagliptin ha anche mostrato miglioramenti 1c significativi della glicemia a digiuno (FPG) e della glicemia postprandiale a 2 ore (PPG) nei pazienti rispetto al placebo.

Linagliptin come terapia aggiuntiva all’associazione di metformina ed empagliflozin In pazienti non adeguatamente controllati con metformina ed empagliflozin (10 mg [n = 247] o 25 mg [n = 217]), il trattamento di 24 settimane con terapia aggiuntiva di linagliptin 5 mg ha prodotto riduzioni medie aggiustate dell’HbA dai valori basali, rispettivamente, di -0,53% (differenza 1c significativa rispetto alla terapia aggiuntiva con placebo -0,32% [IC 95% -0,52, -0,13]) e -0,58% (differenza significativa rispetto alla terapia aggiuntiva con placebo -0,47% [IC 95% -0,66, -0,28]). Una percentuale maggiore statisticamente significativa di pazienti con valori basali di HbA ≥ 7,0% e 1c trattati con linagliptin 5 mg ha raggiunto un valore target di HbA < 7% rispetto al placebo. 1c

Linagliptin come terapia aggiuntiva a insulina L’efficacia e la sicurezza di linagliptin 5 mg in associazione con la sola insulina o in combinazione con metformina e/o pioglitazone sono state valutate in uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 24 settimane. Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA (variazioni di -0,65% rispetto al placebo), da un valore 1c basale medio di HbA dell’8,3%. Linagliptin ha anche mostrato miglioramenti significativi 1c della glicemia a digiuno (FPG) ed una maggiore percentuale di pazienti ha raggiunto un target di HbA < 7,0% rispetto al placebo. Tale risultato è stato raggiunto con una dose stabile di 1c insulina (40,1 UI). Non vi sono state differenze significative nel peso corporeo tra i gruppi. Gli effetti sui lipidi plasmatici sono stati trascurabili. L’incidenza dell’ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin era simile a quella dei pazienti trattati con placebo (linagliptin 22,2%; placebo 21,2%).

Dati a 24 mesi su linagliptin come terapia aggiuntiva a metformina rispetto a glimepiride In uno studio in cui sono state confrontate l’efficacia e la sicurezza dell’aggiunta di 5 mg di linagliptin o glimepiride (dose media di 3 mg) a metformina in monoterapia, in pazienti con controllo glicemico non adeguato, la riduzione media di HbA è stata del -0,16% con linagliptin 1c (valore basale medio di HbA 7,69%) e del -0,36% con glimepiride (valore basale medio di HbA 1c 1c 7,69%), con una differenza media di trattamento dello 0,20% (IC 97,5%: 0,09, 0,299). L’incidenza di ipoglicemia nel gruppo trattato con linagliptin (7,5%) è stata significativamente inferiore a quella nel gruppo trattato con glimepiride (36,1%). I pazienti trattati con linagliptin hanno mostrato una diminuzione media significativa del peso corporeo dal valore basale rispetto a un aumento di peso significativo nei pazienti a cui è stato somministrato glimepiride (-1,39 vs +1,29 kg).

Linagliptin come terapia aggiuntiva in pazienti con compromissione renale severa, dati controllati con placebo a 12 settimane (terapia di base stabile) ed estensione a 40 settimane controllata verso placebo (terapia di base variabile) L’efficacia e la sicurezza di linagliptin sono state valutate anche in pazienti con diabete di tipo 2 con compromissione renale severa in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 12 settimane, durante le quali le terapie ipoglicemizzanti di base sono state mantenute stabili. Alla maggior parte dei pazienti (80,5%) è stata somministrata insulina come terapia di base, da sola o in associazione con altri antidiabetici orali quali sulfanilurea, glinide e pioglitazone. È seguito un ulteriore periodo di follow-up di 40 settimane di trattamento durante il quale era consentito apportare aggiustamenti della dose alle terapie antidiabetiche di base. Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA (variazione di -0,59% rispetto al 1c placebo dopo 12 settimane), da un valore basale medio di HbA di 8,2%. La differenza osservata 1c nell’HbA rispetto al placebo era di -0,72% dopo 52 settimane. 1c

Non vi sono state differenze significative nel peso corporeo tra i gruppi. L’incidenza dell’ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con linagliptin è stata superiore a quella dei pazienti trattati con placebo, a causa di un aumento delle ipoglicemie asintomatiche. Non vi è stata alcuna differenza tra i gruppi negli episodi ipoglicemici severi.

Linagliptin come terapia aggiuntiva negli anziani (età ≥ 70 anni) con diabete di tipo 2 L’efficacia e la sicurezza di linagliptin negli anziani (età ≥ 70 anni) con diabete di tipo 2 sono state valutate in uno studio in doppio cieco della durata di 24 settimane. I pazienti hanno ricevuto metformina e/o sulfanilurea e/o insulina come terapia di base. Le dosi dei medicinali antidiabetici di base sono state mantenute stabili durante le prime 12 settimane, dopodiché sono stati permessi aggiustamenti dei dosaggi. Linagliptin ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA 1c (variazione di -0,64% rispetto al placebo dopo 24 settimane), da un valore basale medio di HbA 1c pari a 7,8%. Linagliptin ha anche mostrato miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (FPG) rispetto al placebo. Non vi sono state differenze significative nel peso corporeo tra i gruppi.

Studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale di linagliptin (CARMELINA) Lo studio CARMELINA è stato uno studio randomizzato condotto su 6.979 pazienti affetti da diabete di tipo 2 con rischio CV aumentato evidenziato da storia di comprovata malattia macrovascolare o renale che sono stati trattati con linagliptin 5 mg (3.494) o placebo (3.485) aggiunti alla terapia standard mirata a raggiungere gli standard regionali per HbA , fattori di 1c rischio CV e malattia renale. La popolazione dello studio ha incluso 1.211 (17,4%) pazienti di età ≥ 75 anni e 4.348 (62,3%) pazienti con compromissione renale. Il 19% circa della popolazione presentava una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 45 e < 60 mL/min/1,73 m2, il 28% della popolazione presentava un’eGFR ≥ 30 e < 45 mL/min/1,73 m2 e il 15% presentava un’eGFR < 30 mL/min/1,73 m2. Il valore medio di HbA al basale era dell’8,0%. 1c

Lo studio è stato progettato per dimostrare la non inferiorità per l’endpoint cardiovascolare primario composto dal primo evento di morte cardiovascolare o di infarto miocardico (IM) non fatale o ictus non fatale (3P-MACE). L’endpoint renale composito era definito come morte renale, malattia renale di stadio terminale prolungata o riduzione prolungata di almeno il 40% dell’eGFR. Dopo un follow-up mediano di 2,2 anni, linagliptin, quando aggiunto alla terapia abituale, non ha causato un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori o di eventi renali. Non si è verificato un aumento del rischio di ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca, che era un endpoint aggiuntivo aggiudicato rispetto alla terapia abituale senza linagliptin in pazienti con diabete di tipo 2 (vedere tabella 2).

Tabella 2 Esiti cardiovascolari e renali per gruppo di trattamento nello studio CARMELINA

	Linagliptin 5 mg		Placebo		Rapporto di rischio
	Numero di soggetti (%)	Tasso di incidenz a per 1 000 AP*	Numero di soggetti (%)	Tasso di incidenza per 1 000 AP*	(IC 95%)
Numero di pazienti	3 494		3 485
Endpoint CV composito primario (morte cardiovascolare, IM non fatale, ictus non fatale)	434 (12,4)	57,7	420 (12,1)	56,3	1,02 (0,89, 1,17)**

Endpoint renale composito secondario (morte renale, ESRD, riduzione prolungata del 40% dell’eGFR)	327 (9,4)	48,9	306 (8,8)	46,6	1,04 (0,89, 1,22)
Mortalità per tutte le cause	367 (10,5)	46,9	373 (10,7)	48,0	0,98 (0,84, 1,13)
Morte CV	255 (7,3)	32,6	264 (7,6)	34	0,96 (0,81, 1,14)
Ricovero in ospedale per insufficienza cardiaca	209 (6,0)	27,7	226 (6,5)	30,4	0,90 (0,74, 1,08)

* AP = anni-paziente ** Test di non inferiorità per dimostrare che il limite superiore dell’IC 95% per il rapporto di rischio è inferiore a 1,3

Nelle analisi sulla progressione dell’albuminuria (variazione da normoalbuminuria a micro- o macroalbuminuria, o da microalbuminuria a macroalbuminuria), il rapporto di rischio stimato è stato di 0,86 (IC 95% 0,78, 0,95) per linagliptin rispetto al placebo.

Studio sulla sicurezza cardiovascolare di linagliptin (CAROLINA) Lo studio CAROLINA è stato uno studio randomizzato condotto su 6.033 pazienti affetti da diabete di tipo 2 in fase iniziale con rischio CV aumentato o complicanze accertate che sono stati trattati con linagliptin 5 mg (3.023) o glimepiride 1‑4 mg (3.010) aggiunti alla terapia standard (inclusa la terapia di base con metformina nell’83 % dei pazienti) mirata a raggiungere gli standard regionali per HbA1c e fattori di rischio CV. La popolazione dello studio aveva un’età media di 64 anni e ha incluso 2 030 pazienti (34 %) di età ≥ 70 anni. La popolazione dello studio ha incluso 2 089 pazienti (35 %) con malattia cardiovascolare e 1 130 pazienti (19 %) con compromissione renale con eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 al basale. Il valore medio di HbA1c al basale era del 7,15 %.

Lo studio è stato progettato per dimostrare la non inferiorità per l’endpoint cardiovascolare primario, un composito del primo evento di morte cardiovascolare, infarto miocardico (IM) non fatale o ictus non fatale (3P-MACE).

Dopo un follow-up mediano di 6,25 anni, linagliptin non ha causato un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari maggiori (vedere tabella 3) rispetto a glimepiride. I risultati sono stati coerenti nei pazienti trattati con o senza metformina.

Tabella 3 Eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) e mortalità per gruppo di trattamento nello studio CAROLINA

	Linagliptin 5 mg		Glimepiride (1-4 mg)		Rapporto di rischio
	Numero di soggetti (%)	Tasso di incidenza per 1 000 AP*	Numero di soggetti (%)	Tasso di incidenza per 1 000 AP*	(IC 95%)
Numero di pazienti	3 023		3 010
Endpoint CV composito primario (morte cardiovascolare, IM non fatale, ictus non fatale)	356 (11,8)	20,7	362 (12,0)	21,2	0,98 (0,84, 1,14)**
Mortalità per tutte le cause	308 (10,2)	16,8	336 (11,2)	18,4	0,91 (0,78, 1,06)
Morte CV	169 (5,6)	9,2	168 (5,6)	9,2	1,00 (0,81, 1,24)

Ricovero in ospedale 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92, 1,59) per insufficienza cardiaca (HHF) * AP = anni-paziente ** Test di non inferiorità per dimostrare che il limite superiore dell’IC al 95% per il rapporto di rischio è inferiore a 1,3

Per l’intero periodo di trattamento (tempo mediano di trattamento 5,9 anni), il tasso di pazienti con ipoglicemia moderata o severa è stato del 6,5% con linagliptin rispetto al 30,9% con glimepiride; si è verificata ipoglicemia severa nello 0,3% dei pazienti trattati con linagliptin rispetto al 2,2% dei pazienti trattati con glimepiride.

Popolazione pediatrica L’efficacia e la sicurezza clinica di empagliflozin 10 mg, con potenziale aumento della dose a 25 mg, o linagliptin 5 mg una volta al giorno sono state studiate in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni con diabete mellito di tipo 2 (T2DM) in uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato con placebo, a gruppi paralleli (DINAMO) della durata di 26 settimane, con periodo di estensione di sicurezza con trattamento attivo in doppio cieco fino a 52 settimane. Il valore medio di HbA al basale era dell’8,03%. Il trattamento con linagliptin 5 mg non ha 1c prodotto un miglioramento significativo dell’HbA . La differenza di trattamento della variazione 1c media aggiustata dell’HbA dopo 26 settimane tra linagliptin e il placebo era del -0,34% (IC 95% 1c

0,99, 0,30; p = 0,2935). La variazione media aggiustata dell’HbA dal basale era dello 0,33% nei

1c pazienti trattati con linagliptin e dello 0,68% nei pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.2).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

La farmacocinetica di linagliptin è stata ampiamente caratterizzata in soggetti sani e in pazienti con diabete di tipo 2. Dopo la somministrazione orale di una dose di 5 mg a pazienti o volontari sani, linagliptin è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche massime (T mediano) max verificatesi 1,5 ore dopo l’assunzione della dose.

Le concentrazioni plasmatiche di linagliptin diminuiscono in maniera trifasica con una lunga emivita terminale (emivita terminale di linagliptin superiore a 100 ore), che è per lo più correlata allo stretto legame saturabile di linagliptin con DPP-4 e che non contribuisce all’accumulo del medicinale. L’emivita effettiva per l’accumulo di linagliptin, determinata in seguito alla somministrazione orale di dosi multiple di 5 mg di linagliptin, è di circa 12 ore. Dopo somministrazione una volta al giorno di 5 mg di linagliptin, le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro la terza dose. L’AUC plasmatica di linagliptin è aumentata di circa il 33% a seguito di dosi di 5 mg allo stato stazionario rispetto alla prima dose. I coefficienti di variazione dell’AUC di linagliptin intra-individuali e inter-individuali erano bassi (rispettivamente 12,6% e 28,5%). Dal momento che il legame di linagliptin con la DPP-4 è dipendente dalla concentrazione, la farmacocinetica di linagliptin basata sull’esposizione totale non è lineare; infatti, l’AUC plasmatica totale di linagliptin era aumentata in modo meno che proporzionale alla dose, mentre l’AUC del medicinale non legato aumenta in maniera quasi proporzionale alla dose. La farmacocinetica di linagliptin era generalmente simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2.

Assorbimento La biodisponibilità assoluta di linagliptin è di circa il 30%. La co-somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi con linagliptin ha prolungato il tempo necessario per raggiungere la C di max 2 ore e ha ridotto la C del 15%, ma non è stata osservata alcuna influenza sull’AUC . Non è max 0-72h attesa alcuna variazione clinicamente rilevante sui valori di C e T ; pertanto, linagliptin può max max essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione Come risultato del legame con i tessuti, il volume apparente di distribuzione medio allo stato stazionario dopo una dose singola di 5 mg di linagliptin per via endovenosa in soggetti sani è di circa 1 110 litri, il che indica che linagliptin si distribuisce ampiamente nei tessuti. Il legame di linagliptin con le proteine plasmatiche è dipendente dalla concentrazione e diminuisce da circa il 99% a 1 nmol/L fino al 75-89% a ≥ 30 nmol/L, riflettendo la saturazione del legame con DPP-4 con l’aumento della concentrazione di linagliptin. Ad alte concentrazioni, alle quali la DPP-4 è completamente saturata, il 70-80% di linagliptin era legato a proteine plasmatiche diverse dalla DPP-4, pertanto il 30-20% era presente nel plasma in forma libera.

Biotrasformazione A seguito di una dose orale di 10 mg di linagliptin [14C], circa il 5% della radioattività è stato escreto nelle urine. Il metabolismo gioca un ruolo subordinato nell’eliminazione di linagliptin. È stato rilevato un metabolita principale con un’esposizione relativa del 13,3% di linagliptin allo stato stazionario, che è risultato farmacologicamente inattivo e pertanto non contribuisce all’attività di inibizione di linagliptin sulla DPP-4 plasmatica.

Eliminazione A seguito della somministrazione di una dose orale di linagliptin [14C] a soggetti sani, circa l’85% della radioattività somministrata è stato eliminato nelle feci (80%) o nelle urine (5%) entro 4 giorni dalla somministrazione. La clearance renale allo stato stazionario era di circa 70 mL/min.

Popolazioni speciali Compromissione renale È stato condotto uno studio in aperto a dose multipla per valutare la farmacocinetica della dose di linagliptin di 5 mg in pazienti con vari gradi di insufficienza renale cronica rispetto a soggetti sani di controllo. Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale classificata sulla base della clearance della creatinina come lieve (da 50 a < 80 mL/min), moderata (da 30 a < 50 mL/min) e severa (< 30 mL/min), così come pazienti con ESRD in emodialisi. Inoltre, i pazienti con T2DM e compromissione renale severa (< 30 mL/min) erano comparati ai pazienti con T2DM con funzionalità renale normale. La clearance della creatinina è stata valutata tramite misurazioni della clearance urinaria della creatinina di 24 ore oppure è stata stimata dalla creatinina sierica in base alla formula di Cockcroft-Gault: CrCl = (140 – età) × peso/72 × creatinina sierica [× 0,85 per pazienti di genere femminile], dove l’età è espressa in anni, il peso in kg e la creatinina sierica in mg/dL. Allo stato stazionario, l’esposizione a linagliptin nei pazienti con compromissione renale lieve era simile a quella dei soggetti sani. Nella compromissione renale moderata è stato osservato un moderato aumento dell’esposizione pari a 1,7 volte rispetto al controllo. L’esposizione nei pazienti con T2DM con insufficienza renale severa è aumentata di circa 1,4 volte rispetto ai pazienti con T2DM con funzionalità renale normale. Le previsioni per l’AUC di linagliptin allo stato stazionario nei pazienti con ESRD hanno indicato un’esposizione simile a quella dei pazienti con compromissione renale moderata o severa. Inoltre, non si prevede che linagliptin venga eliminato in modo significativo dal punto di vista terapeutico tramite emodialisi o dialisi peritoneale. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di linagliptin nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale.

Compromissione epatica In pazienti non diabetici con insufficienza epatica lieve, moderata e severa (secondo la classificazione di Child-Pugh), l’AUC e la C media di linagliptin sono risultate simili a quelle dei relativi controlli max sani a seguito della somministrazione di dosi multiple di 5 mg di linagliptin. Non viene proposto alcun aggiustamento del dosaggio di linagliptin nei pazienti diabetici con compromissione epatica lieve, moderata o severa.

Indice di massa corporea (BMI) Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in funzione del BMI. In un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, il BMI non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin. Gli studi clinici prima dell’autorizzazione all’immissione in commercio sono stati condotti con un valore di BMI fino a 40 kg/m2. Genere Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in funzione del genere. Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, il genere non ha avuto alcun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin.

Anziani Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in funzione dell’età fino a 80 anni, in quanto, in un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, l’età non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di linagliptin. I soggetti anziani (65-80 anni, il paziente più anziano aveva 78 anni) hanno presentato concentrazioni plasmatiche di linagliptin paragonabili a quelle dei soggetti più giovani.

Popolazione pediatrica Uno studio pediatrico di fase II ha esaminato la farmacocinetica e la farmacodinamica di 1 mg e 5 mg di linagliptin in bambini e adolescenti di età compresa tra ≥ 10 e < 18 anni con diabete mellito di tipo 2. Le risposte farmacocinetiche e farmacodinamiche osservate sono state coerenti con quelle riscontrate nei soggetti adulti. Linagliptin 5 mg ha mostrato superiorità rispetto a 1 mg per quanto riguarda l’inibizione della DPP-4 (72% vs 32%, p = 0,0050) e una riduzione numericamente maggiore per quanto riguarda la variazione media aggiustata dell’HbA rispetto al basale (-0,63% 1c vs -0,48%, non specificato). Data la natura limitata dei set di dati, i risultati devono essere interpretati con cautela.

Uno studio pediatrico di fase III ha esaminato la farmacocinetica e la farmacodinamica (variazione dell’HbA rispetto al basale) di 5 mg di linagliptin in bambini e adolescenti di età compresa tra 10 e 1c 17 anni con diabete mellito di tipo 2. Il rapporto esposizione-risposta osservato è risultato generalmente paragonabile tra pazienti pediatrici e adulti, anche se con un minore effetto stimato del medicinale nei bambini. La somministrazione orale di linagliptin ha determinato un’esposizione nel range osservato per i pazienti adulti. La media geometrica delle concentrazioni di valle e la media geometrica delle concentrazioni osservate 1,5 ore dopo la somministrazione (che rappresentano la concentrazione attorno al T ) allo stato stazionario erano rispettivamente di 4,30 max nmol/L e 12,6 nmol/L. Le concentrazioni plasmatiche corrispondenti nei pazienti adulti erano di 6,04 nmol/L e 15,1 nmol/L.

Etnia Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in funzione dell’etnia. In un’analisi composita dei dati di farmacocinetica disponibili, che includeva pazienti di origine caucasica, ispanica, africana e asiatica, l’etnia non ha avuto alcun effetto evidente sulle concentrazioni plasmatiche di linagliptin. Inoltre, le caratteristiche farmacocinetiche di linagliptin sono risultate simili in studi di fase I dedicati in volontari sani giapponesi, cinesi e caucasici.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Fegato, reni e tratto gastrointestinale sono i principali organi bersaglio della tossicità nei topi e nei ratti a dosi ripetute di linagliptin 300 volte superiori all’esposizione umana. Nei ratti sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi, sulla tiroide e sugli organi linfatici a livelli superiori a 1 500 volte l’esposizione umana. Nei cani sono state osservate forti reazioni pseudoallergiche a dosi medie, che hanno secondariamente causato variazioni a livello cardiovascolare, considerate specifiche dei cani. Il fegato, i reni, lo stomaco, gli organi riproduttivi, il timo, la milza e i linfonodi erano organi bersaglio della tossicità nelle scimmie Cynomolgus a livelli superiori a 450 volte l’esposizione umana. A livelli superiori a 100 volte l’esposizione umana, il risultato principale in queste scimmie è stata l’irritazione dello stomaco.

Linagliptin e il suo metabolita principale non hanno mostrato potenziale genotossico. Studi di cancerogenicità per via orale della durata di 2 anni in ratti e topi non hanno mostrato evidenze di cancerogenicità in ratti o topi di genere maschile. Solamente nei topi di genere femminile si è registrata un’incidenza significativamente maggiore di linfomi maligni alla dose più elevata (> 200 volte l’esposizione nell’uomo), che non è considerata rilevante per l’uomo (spiegazione: incidenza non correlata al trattamento, ma dovuta all’alta variabilità dell’incidenza di tale evento). Sulla base di questi studi, non vi è preoccupazione per la cancerogenicità nell’uomo. Il NOAEL per la fertilità, lo sviluppo embrionale iniziale e la teratogenicità nei ratti è stato fissato a > 900 volte l’esposizione nell’uomo. Il NOAEL per la tossicità materna, embriofetale e della prole nei ratti era 49 volte l’esposizione nell’uomo. Nessun effetto teratogeno è stato osservato nei conigli a > 1 000 volte l’esposizione nell’uomo. È stato derivato un NOAEL di 78 volte l’esposizione nell’uomo per la tossicità embriofetale nei conigli, e per la tossicità materna il NOAEL era di 2,1 volte l’esposizione nell’uomo. Pertanto, è considerato improbabile che linagliptin influisca sulla riproduzione a esposizioni terapeutiche nell’uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Nucleo della compressa:

Mannitolo Silice colloidale idrata Idrossipropilcellulosa Amido pregelatinizzato (di mais) Magnesio stearato

Film di rivestimento:

Ipromellosa (E464) Carbonato di calcio (E170) Macrogol (8000) (E1521) Talco (E553b) Ossido di ferro rosso (E172)

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

2 anni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Questo medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

06.5 Natura e contenuto della confezione

Blister in OPA/Alu/PVC//Alu contenenti 10, 14, 28, 30, 90 e 100 compresse rivestite con film o blister perforati divisibili per dose unitaria in OPA/Alu/PVC//Alu contenenti 14×1, 28×1, 30×1, 90×1 e 100×1 compresse rivestite con film.

Flaconi in HDPE con tappo in polipropilene a prova di bambino ed essiccante contenenti 100, 120 e 250 compresse rivestite con film. È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Paesi Bassi

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

051765016 – “5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 10 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 051765028 – “5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 14 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 051765030 – “5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 28 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 051765042 – “5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 051765055 – “5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 90 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 051765067 – “5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 100 Compresse In Blister Opa/Al/Pvc-Al 051765079 – “5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 14×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc-Al 051765081 – “5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 28×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc-Al 051765093 – “5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 30×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc-Al 051765105 – “5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 90×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc-Al 051765117 – “5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 100×1 Compresse In Blister Divisibile Per Dose Unitaria Opa/Al/Pvc-Al 051765129 – “5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 100 Compresse In Flacone Hdpe Con Tappo A Prova Di Bambino 051765131 – “5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 120 Compresse In Flacone Hdpe Con Tappo A Prova Di Bambino 051765143 – “5 Mg Compresse Rivestite Con Film” 250 Compresse In Flacone Hdpe Con Tappo A Prova Di Bambino

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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10.0 Data di revisione del testo

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