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Melfalan Teva
Melfalan Teva
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Melfalan Teva: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Melfalan Teva 50 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile/per infusione.
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
melfalan (come melfalan cloridrato). Dopo la ricostituzione 1 ml di soluzione contiene 5 mg di melfalan.
Eccipienti con effetto noto Ogni fiala di solvente contiene 53,5 mg di sodio, 402 mg di etanolo anidro e 6,220 g di glicole propilenico.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Polvere e solvente per soluzione iniettabile/per infusione.
Polvere: Polvere liofilizzata di colore variabile da bianco a biancastro. Solvente: Soluzione chiara, incolore.
Il pH della soluzione ricostituita è pari a circa 6,5.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Melfalan Teva, somministrato per perfusione arteriosa regionale, è indicato nel trattamento di: melanoma maligno localizzato delle estremità;
sarcoma dei tessuti molli localizzato delle estremità.
Melfalan Teva, al dosaggio convenzionale per via endovenosa, può essere usato nel trattamento di: mieloma multiplo: in monoterapia o in associazione con altri agenti citotossici;
carcinoma ovarico avanzato: in monoterapia o in associazione con altri agenti citotossici (vedere paragrafo 5.1).
Melfalan Teva, ad alto dosaggio per via endovenosa, può essere usato nel trattamento di:
mieloma multiplo (vedere paragrafo 5.1); neuroblastoma avanzato nell’infanzia (vedere paragrafo 5.1).
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Generali
Poiché melfalan può inibire gravemente il midollo osseo, devono essere effettuati frequenti controlli emocromocitometrici (determinazioni di emoglobina, conta leucocitaria e piastrinica) durante il trattamento e, se necessario, la dose deve essere ritardata o ridotta (vedere paragrafo 4.4).
Complicanze tromboemboliche
La tromboprofilassi deve essere somministrata per almeno i primi 5 mesi di trattamento, in particolare nei pazienti con ulteriori fattori di rischio per la trombosi. La decisione di somministrare la profilassi antitrombotica deve essere presa dopo un’attenta valutazione dei fattori di rischio sottostanti nel singolo paziente (vedere paragrafi 4.4 e 4.8).
Se si manifestano complicanze tromboemboliche nel paziente, il trattamento deve essere sospeso e deve essere iniziata la terapia anticoagulante standard. Una volta che il paziente è stato stabilizzato nella terapia anticoagulante e sono controllate le eventuali complicanze dell’evento tromboembolico, melfalan in associazione con lenalidomide e prednisone o talidomide e prednisone o desametasone può essere ripreso alla dose originale, in base alla valutazione del profilo rischi-benefici. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante il trattamento con melfalan.
Posologia
Somministrazione parenterale
Melfalan Teva è esclusivamente per uso endovenoso e perfusione arteriosa regionale.
Melfalan Teva non deve essere somministrato senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche a dosi superiori a 140 mg/m2.
Per la ricostituzione e l’eventuale diluizione vedere il paragrafo 6.6.
Mieloma multiplo:
Melfalan Teva è stato impiegato su base intermittente da solo o in associazione con altri farmaci citotossici, a dosi comprese tra 8 e 30 mg/m² di superficie corporea e somministrata ad intervalli compresi tra due e sei settimane. Inoltre la somministrazione di prednisone è stata inclusa in alcuni regimi terapeutici. Per i dettagli, si prega di fare riferimento alla letteratura.
Lo schema posologico tipico per Melfalan Teva per via endovenosa, quando impiegato da solo, prevede 0,4 mg/kg di peso corporeo (16 mg/m2 di superficie corporea) ripetuti a intervalli adeguati (ad esempio una volta ogni 4 settimane), a condizione che durante tale periodo vi sia stato il recupero della conta ematica periferica.
I regimi ad alte dosi generalmente impiegano singole dosi endovenose comprese tra 100 e 200 mg/m2 di superficie corporea (circa 2,5-5,0 mg/kg di peso corporeo), ma diviene essenziale il trapianto di cellule staminali ematopoietiche a seguito di dosi superiori a 140 mg/m2 di superficie corporea. Sono inoltre raccomandate l’idratazione e la diuresi forzata.
In caso di insufficienza renale, la dose deve essere ridotta del 50% (vedere Compromissione renale).
In previsione della grave mielosoppressione indotta dall’iniezione di alte dosi di melfalan, questo trattamento deve essere svolto solo da specialisti esperti, in centri specializzati dotati di strutture appropriate (vedere paragrafo 4.4).
Adenocarcinoma ovarico:
Quando é somministrato per via endovenosa come singolo agente, è stato spesso impiegato alla dose di 1 mg/kg di peso corporeo (circa 40 mg/m2 di superficie corporea) somministrato a intervalli di 4 settimane.
Quando è somministrato in associazione con altri farmaci citotossici, sono state impiegate dosi endovenose comprese tra 0,3 e 0,4 mg/kg di peso corporeo (12-16 mg/m2 di superficie corporea) a intervalli di 4-6 settimane.
Melanoma maligno
La perfusione regionale con melfalan associata a ipertermia è stata impiegata come adiuvante alla chirurgia per i melanomi maligni allo stadio iniziale e come trattamento palliativo nelle forme avanzate ma localizzate. Per dettagli sulla tecnica di perfusione e sul dosaggio da usare, si consulti la letteratura scientifica.
L’intervallo di dose abituale per la perfusione delle estremità superiori è di 0,6-1,0 mg/kg di peso corporeo e per la perfusione delle estremità inferiori è di 0,8-1,5 mg/kg di peso corporeo.
Sarcoma dei tessuti molli
La perfusione regionale con melfalan associata a ipertermia è stata usata nel trattamento di tutti gli stadi di sarcoma dei tessuti molli localizzato, generalmente in associazione con la chirurgia.
L’intervallo di dose abituale per la perfusione delle estremità superiori è di 0,6-1,0 mg/kg di peso corporeo e per la perfusione delle estremità inferiori è di 1-1,4 mg/kg di peso corporeo.
Melfalan Teva in soluzione per infusione viene anche somministrato con dactinomicina. Per i regimi di dosaggio, si prega di fare riferimento alla letteratura.
Popolazione pediatrica
L’esperienza nei bambini è limitata. Melfalan, nell’ambito della posologia convenzionale, è solo raramente indicato nei bambini e non possono essere fornite linee guida definite per il dosaggio.
Neuroblastoma avanzato nella popolazione pediatrica
Dosi comprese tra 100 e 240 mg/m2 di superficie corporea (a volte suddivise in modo omogeneo in 3 giorni consecutivi), in associazione al trapianto di cellule staminali ematopoietiche sono state impiegate da sole o in combinazione con radioterapia e/o altri farmaci citotossici.
Pazienti anziani
Sebbene melfalan sia frequentemente impiegato ai dosaggi convenzionali nei pazienti anziani, non sono disponibili specifiche informazioni relative alla somministrazione in questo gruppo di pazienti.
L’esperienza nell’impiego di alte dosi di melfalan nei pazienti anziani è limitata. Prima della somministrazione di alte dosi di melfalan nei pazienti anziani, ci si deve pertanto assicurare che venga garantito un adeguato stato generale di prestazione e funzionalità degli organi.
Compromissione renale
La clearance di melfalan, sebbene variabile, può essere ridotta in caso di compromissione renale (vedere paragrafo 4.4).
Nel caso in cui Melfalan Teva venga impiegato a dosaggi convenzionali per via endovenosa (8-40 mg/m2 di superficie corporea), si raccomanda che la dose iniziale venga ridotta del 50% nei pazienti con insufficienza renale moderata-grave e che la posologia successiva venga determinata in rapporto al grado di soppressione ematologica.
Nel caso di dosi elevate di melfalan per via endovenosa (100-240 mg/m2 di superficie corporea), la necessità di riduzione della dose dipende dal grado di compromissione renale, dalla reinfusione o meno di cellule staminali ematopoietiche, e dalla necessità terapeutica. Melfalan Teva non deve essere somministrato senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche a dosi superiori a 140 mg/m2.
Indicativamente, in caso di trattamento con alte dosi di melfalan senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche in pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina da 30-50 ml/min) si effettua solitamente una riduzione della dose pari al 50%. Melfalan ad alte dosi (oltre 140 mg/m2) senza trapianto di cellule staminali ematopoietiche non è raccomandato nei pazienti con compromissione renale più grave.
Melfalan a dosi elevate con trapianto di cellule staminali ematopoietiche è stato utilizzato con successo anche in pazienti dipendenti dalla dialisi con insufficienza renale in fase terminale (ESRD). Per i dettagli consultare la relativa letteratura.
Pazienti con ridotta funzionalità renale devono essere strettamente monitorati, poiché potrebbero presentare anche una soppressione del midollo osseo a causa dell’uremia. Potrebbero quindi essere necessarie riduzioni della dose.
In pazienti affetti da mieloma e compromissione renale, all’inizio del trattamento con melfalan è stato osservato un significativo aumento transitorio dell’urea nel sangue.
Modo di somministrazione
Nel somministrare la soluzione di Melfalan Teva per infusione, deve essere prestata attenzione per prevenire un possibile stravaso, poiché questo può causare un danno tissutale locale (vedere paragrafo 4.4). Per questa ragione il medicinale non deve essere iniettato direttamente in un vaso periferico.
Per la somministrazione per via endovenosa, si raccomanda che la soluzione di Melfalan Teva venga iniettata lentamente in una soluzione per infusione rapida attraverso un sito disinfettato.
Se l’iniezione diretta in infusione rapida non è appropriata, la soluzione di Melfalan Teva può essere somministrata diluita in una sacca per infusione.
Nei casi di scarsa accessibilità vascolare periferica, si deve valutare l’uso di un catetere venoso centrale (vedere paragrafo 4.4).
Melfalan Teva non è compatibile con soluzioni per infusione contenenti destrosio. Si raccomanda l’utilizzo esclusivo di soluzioni per infusione endovenosa di sodio cloruro 0,9% p/v. Per le istruzioni sulla diluizione prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Quando ulteriormente diluito in una soluzione per infusione, Melfalan Teva ha una stabilità ridotta e il tasso di degradazione aumenta rapidamente con l’aumento della temperatura. Se Melfalan Teva viene infuso ad una temperatura ambiente di circa 25°C, il tempo totale compreso fra la preparazione della soluzione ricostituita ed il completamento dell’infusione non deve superare 1 ora e mezza.
Se dovesse apparire torbidità o cristallizzazione nelle soluzioni ricostituite o diluite, la preparazione deve essere eliminata.
Deve essere prestata attenzione per evitare possibili stravasi di Melfalan Teva e, in caso di difficile accesso venoso periferico, deve essere preso in considerazione l’uso di un catetere venoso centrale.
Se vengono somministrate alte dosi di Melfalan Teva con o senza trapianto autologo di midollo osseo, si raccomanda la somministrazione tramite un catetere venoso centrale.
In caso di perfusione arteriosa regionale, consultare la letteratura per gli aspetti metodologici.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Allattamento al seno.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Generali
Melfalan Teva è un farmaco citotossico che appartiene alla classe generale degli agenti alchilanti. Deve essere prescritto solo da medici esperti nella gestione di patologie maligne con tali farmaci e usato solo sotto la supervisione di medici con esperienza nell’uso di tali sostanze per il trattamento di patologie maligne. Come per tutte le chemioterapie a dosi elevate, occorre prestare attenzione a prevenire la sindrome da lisi tumorale.
L’immunizzazione effettuata con vaccino derivante da organismo vivo può potenzialmente causare infezione in pazienti immunocompromessi. Pertanto, l’immunizzazione con vaccini derivanti da organismi vivi non è raccomandata.
Manipolazione sicura di Melfalan Teva
La manipolazione delle formulazioni di Melfalan Teva deve seguire le linee guida per la manipolazione dei farmaci citotossici.
Somministrazione parenterale
Gli occhi, la cute e le mucose del paziente devono essere protetti dal contatto con la soluzione di Melafalan Teva per infusione o con le sue diluizioni, tuttavia il paziente non deve essere eccessivamente allarmato dalle misure adottate.
Il corpo e l’abbigliamento del paziente, le lenzuola ed ogni altro tessuto o superficie a contatto con lui durante la somministrazione, devono essere protetti con uno strato di materiale assorbente.
Si raccomanda cautela nella somministrazione della soluzione per infusione di Melfalan Teva per prevenire una possibile somministrazione extravascolare, poiché questo può causare un danno tissutale locale (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda che la soluzione di melfalan venga somministrata mediante iniezione lenta in una linea di infusione endovenosa rapida, attraverso una porta di iniezione pulita, o attraverso un catetere venoso centrale.
Somministrazione parenterale di alte dosi di Melfalan Teva
Considerati i rischi e il livello di terapie di supporto richieste, la somministrazione di alte dosi di melfalan deve essere condotta solo in centri specialistici con attrezzature idonee e solo da parte di clinici esperti.
Prima di somministrare alte dosi di Melfalan Teva soluzione per infusione, deve essere accertato che il paziente sia in condizioni di salute e di organi sufficientemente buoni Nei pazienti che assumano alte dosi di melfalan deve essere presa in considerazione la somministrazione profilattica di agenti antinfettivi e la somministrazione di emoderivati secondo necessità.
Monitoraggio
Melfalan Teva deve essere usato con cautela in pazienti sottoposti di recente a radioterapia o chemioterapia, a causa dell’aumentata tossicità del midollo osseo.
Poiché melfalan è un potente agente mielosoppressivo, è fondamentale porre particolare attenzione nel monitorare la conta delle cellule ematiche per evitare la possibilità di una eccessiva mielosoppressione e il rischio di una irreversibile aplasia midollare. Il dosaggio deve essere ritardato o ridotto, se necessario (vedere paragrafo 4.2).
I valori emocromocitometrici possono continuare a diminuire anche dopo la sospensione del trattamento, pertanto al primo segno di abbassamento anomalo e grave del numero dei leucociti o delle piastrine la terapia deve essere temporaneamente interrotta.
La tossicità dose-limitante nei pazienti che ricevono alte dosi di melfalan per via endovenosa in associazione a rescue therapy con cellule staminali emopoietiche è determinata dall’incidenza di diarrea, vomito e stomatite. Il pretrattamento con ciclofosfamide sembra ridurre la gravità del danno gastrointestinale indotto da alte dosi di melfalan (vedere paragrafo 4.4).
Compromissione renale
La clearance di melfalan può essere ridotta nei pazienti con diminuita funzionalità renale, i quali possono avere anche mielosoppressione uremica. È necessaria pertanto una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2) e questi pazienti devono essere strettamente monitorati.
In pazienti affetti da mieloma e compromissione renale, nelle fasi iniziali della terapia con melfalan si osservano temporanei aumenti significativi dei livelli dell’urea ematica (vedere paragrafo 4.8).
Bambini e adolescenti
Non c’è esperienza sufficiente sull’uso nei bambini. Non è possibile fornire raccomandazioni sul dosaggio (vedere paragrafo 4.2).
Mutagenesi
Melfalan è mutagenico negli animali e sono state osservate aberrazioni cromosomiche in pazienti in trattamento con il farmaco.
Carcinogenesi (Seconda neoplasia maligna primaria-SNMP)
Leucemia mieloide acuta (LMA) e sindromi mielodisplastiche (SMD)
È stato segnalato che melfalan, come altri agenti alchilanti, è leucemogeno, in particolare nei pazienti anziani, dopo terapia prolungata combinata e radioterapia Sono stati riportati casi di leucemia acuta in seguito a trattamento con melfalan per malattie quali amiloidosi, melanoma maligno, mieloma multiplo, macroglobulinemia, sindrome da crio-agglutinina e cancro dell’ovaio.
Uno studio comparativo tra pazienti con neoplasia ovarica, trattate con agenti alchilanti e pazienti non trattate con gli stessi, ha dimostrato che l’uso di agenti alchilanti, compreso melfalan, aumentavano in modo significativo l’incidenza di leucemia acuta.
Prima di iniziare il trattamento, è necessario valutare il rischio leucemogeno (LMA e SMD) rispetto al potenziale beneficio terapeutico, specialmente quando si considera l’uso di melfalan in combinazione con talidomide o lenalidomide e prednisone, poiché è stato dimostrato che queste associazioni aumentano il rischio leucemogeno. Prima, durante e dopo il trattamento i medici devono pertanto monitorare costantemente i pazienti, in accordo con gli standard abituali, per assicurare una diagnosi precoce del tumore e iniziareil trattamento se necessario.
Tumori solidi
L’uso di agenti alchilanti è stato associato con lo sviluppo di seconde neoplasie maligne primarie (SNMP). In particolare, melfalan in associazione a lenalidomide e prednisone e, in misura minore , in combinazione con talidomide e prednisone è stato associato ad un aumento del rischio di SNMP solide in pazienti anziani con mieloma multiplo di nuova diagnosi.
Prima della somministrazione di melfalan, devono essere attentamente valutati altri fattori di rischio, come le caratteristiche del paziente (ad es. radioterapia, trapianto), nonché i fattori di rischio ambientali (ad es. uso di tabacco) del singolo paziente.
Complicazioni tromboemboliche
L’uso di melfalan in associazione a lenalidomide e prednisone o a talidomide e prednisone o desametasone è associato ad un aumento del rischio di complicazioni tromboemboliche.
La profilassi antitrombotica deve essere valutata specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio per la trombosi (vedere paragrafi 4.2 e 4.8).
Melfalan Teva contiene etanolo, sodio e glicole propilenico.
Etanolo
Questo medicinale contiene 5,1% volume di alcol (etanolo), cioè fino a 2894 mg per dose per un adulto di 70 kg di peso corporeo, equivalente a 72 ml di birra o 29 ml di vino.
Per fare un paragone, per un adulto che beve un bicchiere di vino o 500 ml di birra, la concentrazione di alcol nel sangue (il tasso alcolemico-BAC) è probabile che sia di circa 50 mg/100 ml.
Adulti
Una dose di 200 mg/m2 di questo medicinale somministrato ad un adulto di 70 kg comporterebbe un’esposizione a 41,3 mg/kg di etanolo, che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue (tasso alcolemico-BAC) di circa 6,9 mg/100 ml.
Bambini e adolescenti
Una dose di 240 mg/m2 di questo medicinale somministrata a un bambino di età pari a 8 anni e del peso di 30 kg comporterebbe un’esposizione a 70,8 mg/kg di etanolo che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue (tasso alcolemico-BAC) di circa 11,8 mg/100 ml.
Una dose di 240 mg/m2 di questo medicinale somministrata ad un adolescente di età pari a 12 anni e del peso di 40 kg comporterebbe un’esposizione a 62,7 mg/kg di etanolo che può causare un aumento della concentrazione di alcol nel sangue (tasso alcolemico-BAC) di circa 10,5 mg/100 ml.
La quantità di alcol in questo medicinale non sembra avere effetto su adulti e adolescenti e i suoi effetti nei bambini non sono evidenti. Potrebbero avere alcuni effetti nei bambini piccoli, per esempio sonnolenza.
La quantità di alcol in questo medicinale può alterare gli effetti di altri medicinali (vedere paragrafo 4.5).
Da tenere in considerazione nelle donne in gravidanza o che allattano al seno. Da tenere in considerazione nei pazienti con dipendenza da alcol.
Sodio
Questo medicinale contiene 53,5 mg di sodio per flaconcino da 10 ml di solvente, equivalente a 2,7% dell’assunzione massima giornaliera di 2 g di sodio raccomandata dall’OMS per un adulto.
Glicole propilenico
Questo medicinale contiene 6,220 g di glicole propilenico per flaconcino pari a 760 mg/kg/dose, sulla base della dose massima raccomandata di medicinale (calcolata per superficie corporea=1,8 m2 e 70 kg).
Con alte dosi o in seguito all’uso prolungato di glicole propilenico sono stati segnalati vari eventi avversi, come iperosmolalità, acidosi lattica; compromissione renale (necrosi tubulare acuta), insufficienza renale acuta; cardiotossicità (aritmia, ipotensione); disturbi del sistema nervoso centrale (depressione, coma, convulsioni); depressione respiratoria, dispnea; disfunzione epatica; reazione emolitica (emolisi intravascolare) ed emoglobinuria; o sindrome da disfunzione multiorgano.
È pertanto possibile la somministrazione di dosi superiori a 500 mg/kg/die in bambini > 5 anni ma dovranno essere valutate caso per caso.
Solitamente gli eventi avversi sono reversibili in seguito alla sospensione graduale del glicole propilenico e, nei casi più gravi, in seguito a emodialisi.
È richiesto un monitoraggio medico.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Vaccini vivi
Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate negli individui immunocompromessi (vedere paragrafo 4.4).
Acido nalidissico
L’uso combinato di acido nalidissico e melfalan deve essere evitato, se possibile. L’associazione di acido nalidissico con alte dosi di melfalan per via endovenosa ha causato morti nella popolazione pediatrica a causa di enterocolite emorragica.
Nella popolazione pediatrica è stato riportato che la somministrazione di melfalan entro di 24 ore dall’ultima somministrazione orale di busulfano ha un impatto sullo sviluppo di tossicità.
É stata descritta una funzionalità renale compromessa in pazienti sottoposti a trapianto di midollo osseo, che avevano ricevuto alte dosi di melfalan per via endovenosa e che successivamente erano stati trattati con ciclosporina per prevenire il rigetto del trapianto.
Etanolo
Poiché questo medicinale contiene etanolo, potrebbero verificarsi interazioni con altri medicinali. Pertanto, se altri medicinali sono co-somministrati, si deve verificare se vi siano interazioni con l’etanolo per quest’ultimi.
La co-somministrazione con medicinali contenenti per es. glicole propilenico o etanolo possono portare all’accumulo di etanolo e indurre effetti avversi, in particolare nei bambini piccoli con una capacità metabolica bassa o immatura.
04.6 Gravidanza e allattamento
Contraccezione per uomini e donne in età fertile
Come per tutti i trattamenti citotossici, i pazienti di entrambi i sessi in trattamento con Melfalan Teva devono usare un metodo contraccettivo efficace e affidabile fino a tre mesi dopo la cessazione del trattamento.
Non vi sono dati, se non limitati, sull’utilizzo di melfalan nelle donne in gravidanza. Gli studi effettuati sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per l’uomo non è noto, ma a causa delle proprietà mutagene e della somiglianza strutturale di melfalan con noti composti teratogeni, è possibile che melfalan possa indurre malformazioni congenite nella prole dei pazienti trattati. L’uso di melfalan deve essere evitato quando possibile durante la gravidanza e, in ogni singolo caso, i probabili benefici del trattamento devono essere valutati rispetto ai possibili rischi per il nascituro.
Allattamento al seno
Non è noto se melfalan o i suoi metaboliti siano escreti nel latte umano.
Le madri in trattamento con Melfalan Teva non devono allattare al seno (vedere paragrafo 4.3).
Fertilità
Melfalan causa soppressione della funzione ovarica in donne in premenopausa, dando luogo ad amenorrea in un numero significativo di pazienti.
Esistono evidenze da alcuni studi su animali che il melfalan può avere un effetto negativo sulla spermatogenesi (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, è possibile che il melfalan possa causare sterilità temporanea o permanente nei pazienti maschi. Si raccomanda che gli uomini chiedano consigli sulla conservazione dello sperma prima del trattamento.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Non sono stati condotti studi sugli effetti nella capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari. Le proprietà farmacologiche del melfalan rendono improbabile un tale effetto. Quando si consiglia una terapia a pazienti trattati per tumori maligni, devono essere tenute in considerazione le loro condizioni generali.
04.8 Effetti indesiderati
Per questo prodotto non esiste una documentazione clinica recente da usare come supporto per la determinazione della frequenza degli effetti indesiderati. Gli effetti indesiderati possono variare nella loro incidenza a seconda dell’indicazione e della dose ricevuta e anche se somministrati in combinazione con altri agenti terapeutici.
È stata utilizzata la seguente convenzione per la classificazione della frequenza:
Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 – <1/10), non comune (≥1/1.000 – <1/100), raro (≥1/10.000 – <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classificazione per organi e sistemi | Frequenza | Effetti indesiderati |
|---|---|---|
|
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi) |
Non nota |
Leucemia mieloide acuta secondaria e sindrome mielodisplastica (vedere paragrafo 4.4) |
| Patologie del Sistema emolinfopoietico | Molto comune | Depressione midollare che causa leucopenia, trombocitopenia e anemia |
| Raro | Anemia emolitica | |
| Disturbi del sistema immunitario | Raro |
Reazioni allergiche1 (vedere anche “Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo”) |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | Raro | Malattia polmonare interstiziale e fibrosi polmonare (inclusi casi fatali) |
| Patologie gastrointestinali² | Molto comune |
Nausea, vomito, diarrea e stomatite ad alte dosi |
|---|---|---|
| Raro | Stomatite a dosi convenzionali | |
| Patologie epatobiliari | Raro |
Patologie epatiche che vanno da anomalie nei test di funzionalità epatica, come epatite e ittero; malattia veno- occlusiva susseguente a trattamento con alte dosi3. |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | Molto comune | Alopecia a dosi elevate |
| Comune | Alopecia a dosi convenzionali | |
| Raro |
Eruzioni cutanea maculo-papulare e prurito (vedere anche “Disturbi del sistema immunitario”) |
|
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo4 | Molto comune |
Atrofia muscolare, fibrosi muscolare, mialgia; creatin fosfochinasi ematica aumentata |
| Comune | Sindrome compartimentale | |
| Non nota | Necrosi muscolare, rabdomiolisi | |
| Patologie renali e urinarie | Comune | Livelli aumentati di urea ematica5 |
| Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella | Non nota | Amenorrea, azoospermia |
| Patologie vascolari6 | Non nota |
Trombosi venosa profonda, embolia polmonare |
|
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Molto comune |
Sensazione soggettiva e transitoria di calore e/o formicolio al sito di somministrazione3, febbre |
1 Sono state riportate, raramente, reazioni allergiche al melfalan quali orticaria, edema, eruzioni cutanee e shock anafilattico, a seguito della somministrazione iniziale o delle successive, particolarmente dopo somministrazione endovenosa. Raramente, in associazione a tali eventi, è stato anche riportato arresto cardiaco.
² L’incidenza di diarrea, vomito e stomatite diventa la tossicità dose-limitante nei pazienti ai quali è somministrato melfalan ad alte dosi per via endovenosa in associazione con trapianto autologo di midollo osseo. Il pretrattamento con ciclofosfamide sembra ridurre la gravità del danno gastrointestinale indotto da alte dosi di melfalan; per i dettagli deve essere consultata la letteratura.
A dosi abituali, i disturbi gastrointestinali sopra elencati si verificano fino al 30 % dei pazienti. ³ Solo con infusione di melfalan.
4 Solo con infusione di melfalan dopo la somministrazione di perfusione regionale nell’arto.
5 Il significativo aumento temporaneo dell’urea nel sangue è stato osservato nelle fasi iniziali della terapia con melfalan nei pazienti affetti da mieloma con compromissione renale (vedere paragrago 4.4). 6 Le reazioni avverse clinicamente rilevanti associate all’uso di melfalan in combinazione con talidomide e prednisone o desametasone e in misura minore melfalan con lenalidomide e prednisone includono: trombosi venosa profonda ed embolia polmonare (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Sovradosaggio
Sintomi e segni
Gli effetti gastrointestinali, inclusi nausea, vomito e diarrea sono i segni più probabili di un sovradosaggio acuto per via orale. Gli effetti immediati di sovradosaggio acuto per via endovenosa sono nausea e vomito. Può anche seguire danno della mucosa gastro-intestinale, ed è stata anche riportata diarrea, talvolta emorragica, a seguito di sovradosaggio. Il principale effetto tossico è la depressione midollare, che può condurre a leucopenia, trombocitopenia e anemia.
Trattamento
Se necessario, dovranno essere istituite misure generali di supporto, associate ad appropriate trasfusioni ematiche e piastriniche, e devono essere prese in considerazione l’ospedalizzazione, la profilassi delle infezioni con agenti antinfettivi, l’uso di fattori ematologici di crescita.
Un antidoto specifico non è disponibile. Il quadro ematico deve essere attentamente controllato per almeno 4 settimane dall’avvenuto sovradosaggio fino a che non vi sia evidenza di recupero.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: agenti antineoplastici e immunomodulatori, agenti antineoplastici, agenti alchilanti, analoghi della mostarda azotata. Codice ATC L01AA03 Meccanismo d’azione
Melfalan è un derivato aromatico della mostarda azotata con attività alchilante bifunzionale. La formazione di composti intermedi contenenti carbonio da ciascuno dei due gruppi bis-2-cloroetilici consente l’alchilazione attraverso la formazione di un legame covalente con l’azoto in posizione 7 della guanina nel DNA, con la formazione di legami crociati tra i due filamenti del DNA e la conseguente inibizione della replicazione cellulare.
Melfalan può essere utilizzato in dosi abituali per via endovenosa per il trattamento di:
mieloma multiplo: sia come monoterapia o in combinazione con altri agenti citotossici, la somministrazione endovenosa è efficace come la somministrazione orale; adenocarcinoma ovarico avanzato: produce una risposta oggettiva in circa il 50% dei pazienti con adenocarcinoma ovarico avanzato, quando somministrato come monoterapia o in combinazione con altri agenti citotossici.
Melfalan può essere utilizzato in dosi elevate per via endovenosa per il trattamento di:
mieloma multiplo: la remissione completa si ottiene in circa il 50% dei pazienti dopo alte dosi di melfalan, con o senza terapia di salvataggio “rescue therapy”, con cellule staminali ematopoietiche, sia come trattamento di prima linea o per prolungare la risposta alla chemioterapia convenzionale; con riduzione delle cellule; neuroblastoma avanzato nei bambini: il miglioramento della sopravvivenza libera da eventi nei bambini con neuroblastoma avanzato compare con regimi ad alto dosaggio di melfalan e trapianto autologo di cellule staminali in combinazione con l’intervento chirurgico, la radioterapia e/o farmaci citotossici convenzionali.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
L’assorbimento di melfalan per via orale è estremamente variabile sia rispetto al tempo di comparsa del farmaco nel plasma sia rispetto alle concentrazioni plasmatiche di picco. Negli studi di biodisponibilità assoluta con melfalan la media della biodisponibilità assoluta era compresa tra 56 e 85%.
La somministrazione per via endovenosa può essere utilizzata per evitare la variabilità nell’assorbimento associata al trattamento mieloablativo.
In uno studio in cui sono stati somministrati da 0,2 a 0,25 mg/kg di melfalan per via orale a 18 pazienti, è stata raggiunta una concentrazione plasmatica massima (compresa tra 87 e 350 ng/ml) entro 0,5-2,0 ore.
L’assunzione di compresse di melfalan, immediatamente dopo aver mangiato, ha ritardato il tempo per il raggiungimento del picco di concentrazione plasmatica e ha ridotto l’esposizione di una percentuale compresa tra il 39% e il 54%.
Distribuzione
Melfalan è moderatamente legato alle proteine plasmatiche, con un legame riportato che varia in percentuale da 69% a 78%. Vi è evidenza che il legame con le proteine sia lineare nel range delle concentrazioni plasmatiche raggiunte in genere con la terapia a dosi standard, ma che il legame possa diventare concentrazione-dipendente alle concentrazioni osservate con la terapia ad alte dosi. Il principale legame è con l’albumina sierica, rappresentando circa il 55-60% del legame, e il 20% è legato all’acido α1 glicoproteina. In aggiunta, studi sul legame di melfalan hanno rivelato l’esistenza di un componente irreversibile attribuibile alla reazione di alchilazione con le proteine plasmatiche.
In seguito alla somministrazione di dosi da 5 a 23 mg/m2 di superficie corporea (approssimativamente 0,1-0,6 mg/kg di peso corporeo) per infusione in 2 minuti a 10 pazienti con cancro ovarico o mieloma multiplo, i volumi medi di distribuzione allo stato stazionario e nel compartimento centrale erano rispettivamente 29,1 ± 13,6 litri e 12,2 ± 6,5 litri.
In 28 pazienti affetti da diversi tipi di tumore maligno ai quali erano state somministrate dosi tra 70 e 200 mg/m2 di superficie corporea per infusione della durata di 2-20 minuti, i volumi medi di distribuzione allo stato stazionario e nel compartimento centrale erano rispettivamente 40,2 ± 18,3 litri e 18,2 ± 11,7 litri.
Dopo perfusione ipertermica (39°C) nell’arto inferiore di melfalan 1,75 mg/kg di peso corporeo in 11 pazienti con un’altra malattia tumorale (melanoma maligno allo stato avanzato), il volume medio di distribuzione allo stato stazionario e nel compartimento centrale è risultato rispettivamente 2,87 ± 0,8 litri e 1,01 ± 0,28 litri.
Melfalan ha dimostrato una limitata penetrazione attraverso la barriera ematoencefalica. Molti sperimentatori hanno prelevato campioni del liquido cerebrospinale e non hanno trovato farmaco misurabile. Sono state osservate basse concentrazioni (circa il 10% di quelle nel plasma) in un singolo studio ad alte dosi nella popolazione pediatrica.
Biotrasformazione
L’idrolisi chimica del melfalan a monoidrossimelfalan e a diidrossimelfalan è la via metabolica principale nell’uomo. Questi metaboliti sono inattivi.
Dati in vivo e in vitro suggeriscono che la degradazione spontanea, piuttosto che il metabolismo enzimatico, sia il maggiore determinante dell’emivita del farmaco nell’uomo.
Eliminazione
In 13 pazienti ai quali era stato somministrato melfalan 0,6 mg/kg di peso corporeo per via orale, la media dell’emivita di eliminazione terminale plasmatica è stata di 90 ± 57 minuti con l’11% del farmaco ritrovato nelle urine durante le 24 ore.
In 8 pazienti ai quali era stata somministrata la dose singola in bolo di 0,5-0,6 mg/kg di peso corporeo, le emivite iniziali e terminali erano rispettivamente di 7,7 ± 3,3 minuti e 108 ± 20,8 minuti. In seguito a una iniezione di melfalan, sono stati ritrovati nel plasma dei pazienti monoidrossimelfalan e diidrossimelfalan, che raggiungevano livelli di picco rispettivamente dopo circa 60 e 105 minuti. Un’emivita simile di 126 ± 6 minuti è stata osservata quando melfalan è stato aggiunto in vitro (37°C) al siero di pazienti; questo suggerisce che la degradazione spontanea possa essere il principale determinante dell’emivita del farmaco nell’uomo piuttosto che il metabolismo enzimatico.
In seguito alla somministrazione per infusione in 2 minuti a 10 pazienti con cancro ovarico o mieloma multiplo di dosi da 5 a 23 mg/m2 di superficie corporea (approssimativamente 0,1-0,6 mg/kg di peso corporeo), l’emivita iniziale e terminale aggregate erano rispettivamente di 8,1 ± 6,6 minuti e 76,9 ± 40,7 minuti. La clearance media era di 342,7 ± 96,8 ml/min.
In 15 bambini e in 11 adulti la somministrazione endovena di alte dosi di melfalan (140 mg/m2 di superficie corporea), con diuresi forzata, l’emivita media iniziale e terminale sono state rispettivamente di 6,5 ± 3,6 minuti e 41,4 ± 16,5 minuti.
In 28 pazienti affetti da diversi tipi di tumore maligno ai quali erano state somministrate dosi tra 70 e 200 mg/m2 di superficie corporea per infusione della durata di 2-20 minuti, l’emivita media iniziale e terminale erano rispettivamente di 8,8 ± 6,6 minuti e 73,1 ± 45,9 minuti. La clearance media era di 564,6 ± 159,1 ml/min.
In seguito alla perfusione ipertermica (39°C) in arto inferiore di 1,75 mg/kg di peso corporeo in 11 pazienti con melanoma maligno avanzato, l’emivita media iniziale e terminale erano rispettivamente di 3,6 ± 1,5 minuti e 46,5 ± 17,2 minuti. La clearance media riportata era di 55,0 ± 9,4 ml/min.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
La clearance di melfalan può essere diminuita in caso di compromissione renale (vedere paragrafi 4.2 e 4.4).
Pazienti anziani
Non è stata evidenziata alcuna correlazione tra l’età e la clearance di melfalan o l’emivita terminale di eliminazione di melfalan (vedere paragrafo 4.2).
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Mutagenesi
Melfalan è un agente citostatico e, pertanto la mutagenicità non è stata studiata approfonditamente in studi preclinici. Melfalan si è dimostrato mutageno in vivo causando aberrazioni cromosomiche. I paragrafi 4.4 e 4.6. riportano le informazioni cliniche sulla potenziale tossicità di melfalan.
Tossicità riproduttiva e fertilità
Melfalan si è dimostrato teratogeno nel ratto dopo esposizione a dose singola nell’ambito di studi di tossicità riproduttiva. Negli studi di tossicità riproduttiva a dosi ripetute, il melfalan si è dimostrato tossico per la madre e ha indotto malformazioni congenite, morti intrauterine, ritardo della crescita e interruzione dello sviluppo.
Una singola dose di melfalan in topi maschi ha indotto citotossicità e aberrazioni cromosomiche nelle cellule spermatiche. Nei topi femmina è stata osservata una riduzione del numero di cuccioli per nidiata. Dopo la guarigione, il numero di cuccioli per nidiata si è ridotto nel tempo, il che è stato correlato a una riduzione del numero dei follicoli.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Polvere Povidone K12 Acido cloridrico (per l’aggiustamento del pH) Solvente Citrato di sodio Glicole propilenico Etanolo anidro Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
Il melfalan non è compatibile con soluzioni per infusione contenenti destrosio.
06.3 Periodo di validità
Periodo di validità del medicinale confezionato per la vendita (confezione non aperta): 2 anni Periodo di validità dopo la ricostituzione:
La stabilità chimica e fisica durante l’uso è limitata e la soluzione deve essere preparata immediatamente prima dell’uso. La soluzione ricostituita (5 mg/ml) deve essere trasferita nella sacca per infusione in meno di 30 minuti e la soluzione diluita deve essere completamente somministrata entro 1 ora dalla ricostituzione. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto dovrebbe essere usato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’utilizzo sono responsabilità dell’utilizzatore.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede particolari condizioni della temperatura di conservazione. Tenere il flaconcino nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, si rimanda al paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Polvere
Flaconcino di vetro incolore di tipo I (15 ml) con chiusura in gomma bromobutilica di tipo 1 e cappuccio metallico (alluminio) con disco in polipropilene. Il flaconcino può essere o non essere rivestito di una guaina protettiva.
Solvente
Flaconcino di vetro incolore di tipo I (10 ml) con chiusura in gomma bromobutilica di tipo 1 e cappuccio in alluminio con disco in polipropilene.
Confezione: confezione singola contenente 1 flaconcino di polvere e 1 flaconcino di solvente.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Precauzioni
MELFALAN TEVA È UN AGENTE CITOTOSSICO CHE DEVE ESSERE SOMMINISTRATO SOTTO LA SUPERVISIONE DI MEDICI ESPERTI NELLA SOMMINISTRAZIONE DI QUESTO TIPO DI MEDICINALI. È necessaria prudenza durante la manipolazione e la preparazione. Si consiglia di indossare guanti e altri indumenti protettivi per impedire il contatto con la cute.
Manipolazione sicura di Melfalan Teva
Le formulazioni di Melfalan Teva devono essere manipolate in osservanza delle linee guida per la manipolazione dei farmaci citotossici.
Preparazione di Melfalan Teva polvere e solvente per soluzione iniettabile/per infusione
Melfalan Teva soluzione per iniezione/per infusione deve essere preparato a temperatura ambiente (circa 25°C), ricostituendo la polvere liofilizzata con il solvente fornito.
È importante che sia la polvere liofilizzata che il solvente siano a temperatura ambiente prima di iniziare la ricostituzione. Riscaldare il diluente nella mano può aiutare la ricostituzione. 10 ml di solvente devono essere aggiunti rapidamente, in un’unica quantità, nel flaconcino contenente la polvere liofilizzata, e il flaconcino deve essere immediatamente agitato vigorosamente (per almeno 1 minuto) fino ad ottenere una soluzione limpida senza particelle visibili. Ogni flaconcino deve essere ricostituito singolarmente in questo modo. La soluzione che ne risulta contiene l’equivalente di 5 mg/ml di melfalan.
La soluzione di Melfalan Teva ha una stabilità limitata e deve essere preparata immediatamente prima dell’uso. Le soluzioni non utilizzate entro 1 ora devono essere eliminate secondo le linee guida standard per la manipolazione e lo smaltimento dei medicinali citotossici.
La soluzione ricostituita è una soluzione limpida, da incolore a leggermente giallastra, priva di particelle visibili, con un pH finale di circa 6.5.
Se appare un’eventuale torbidità o cristallizzazione nelle soluzioni diluite per l’infusione, la soluzione deve essere eliminata.
La soluzione ricostituita non deve essere refrigerata in quanto ciò ne causerebbe la precipitazione.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
AIC n. 045974019 – “50 mg polvere e solvente per soluzione iniettabile o per infusione” 1 flaconcino in vetro di polvere + 1 flaconcino in vetro da 10 ml di solvente
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 28 dicembre 2018 Rinnovo dell’autorizzazione: 18 aprile 2023
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 31/12/2025