Midazolam Sun 1 mg/ml: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Midazolam Sun 1 mg/ml

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Midazolam Sun 1 mg/ml: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Midazolam SUN 1 mg/ml soluzione iniettabile/per infusione in siringa preriempita Midazolam SUN 2 mg/ml soluzione iniettabile/per infusione in siringa preriempita

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Midazolam SUN 1 mg/ml:

Ogni ml di soluzione iniettabile/per infusione contiene 1 mg di midazolam. Ogni siringa preriempita da 50 ml contiene 50 mg di midazolam.

Midazolam SUN 2 mg/ml:

Ogni ml di soluzione iniettabile/per infusione contiene 2 mg di midazolam. Ogni siringa preriempita da 50 ml contiene 100 mg di midazolam.

Eccipiente con effetti noti:

Una siringa preriempita da 50 ml contiene 157,36 mg (6,84 mmol) di sodio. Ogni ml contiene 3,15 mg (0,14 mmol) di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Soluzione iniettabile/per infusione Soluzione limpida, da incolore a viscosa, con pH compreso tra 2,9 e 3,7 e osmolalità tra 230 e 290 mOsm/kg.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Midazolam è un principio attivo ipno-inducente a breve durata d’azione indicato in adulti per sedazione in unità di terapia intensiva.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Il midazolam deve essere somministrato solo da medici esperti, in un ambiente ben attrezzato per il monitoraggio e il sostegno alla funzione respiratoria e cardiovascolare e da persone che abbiano ricevuto uno specifico addestramento al riconoscimento e alla gestione degli eventi avversi attesi, compresa la rianimazione respiratoria e cardiaca.

Posologia

Il midazolam è un potente principio attivo sedativo che richiede un aggiustamento del dosaggio e una somministrazione lenta. L’aggiustamento del dosaggio è fortemente raccomandato per ottenere con sicurezza il livello di sedazione desiderato in base alla necessità clinica, lo stato fisico, l’età e concomitante somministrazione di farmaci. In adulti sopra i 60 anni, debilitati o in pazienti con malattie croniche, la dose deve essere determinata con cautela e devono essere considerati i fattori di rischio per ciascun paziente. I dosaggi standard sono riportati nella tabella seguente. Ulteriori informazioni sono riportate successivamente alla tabella.

Indicazioni Adulti
Sedazione in UTI e.v.
Dose di carico: 0,03-0,3 mg/kg con incrementi di 1-2,5 mg
Dose di mantenimento: 0,03-0,2 mg/kg/h

Sedazione in unità di terapia intensiva

Il livello di sedazione desiderato è raggiunto attraverso incrementi successivi del dosaggio di midazolam seguito da infusione continua, a seconda della richiesta clinica, dello stato fisico, dell’età e della concomitante somministrazione di farmaci (vedere paragrafo 4.5).

Adulti

Dose di carico endovenosa: da 0,03 a 0,3 mg/kg deve essere aumentata lentamente. Ciascun aumento da 1 a 2,5 mg deve essere iniettato in 20-30 secondi con un intervallo di almeno 2 minuti fra due incrementi successivi. In pazienti ipovolemici, vasocostretti o ipotermici la dose di carico deve essere ridotta o evitata. Quando il midazolam viene somministrato con potenti analgesici, questi devono essere somministrati per primi in modo tale che l’effetto sedativo del midazolam venga regolato con sicurezza sulla base della massima sedazione provocata dall’analgesico.

Dose di mantenimento endovenosa: il dosaggio può oscillare da 0,03 a 0,2 mg/kg/h. In pazienti ipovolemici, vasocostretti o ipotermici la dose di mantenimento deve essere ridotta. Il livello di sedazione deve essere controllato regolarmente. Per sedazioni prolungate, si può sviluppare tolleranza. In questo caso la dose può essere aumentata. Midazolam SUN 2 mg/ml deve essere usato se sono richiesti dosaggi più elevati.

Quando si inizia l’infusione di midazolam in pazienti emodinamicamente compromessi, la dose di carico usuale deve essere regolata con piccoli incrementi ed il paziente controllato per l’instabilità emodinamica, es. l’ipotensione. Questi pazienti sono anche vulnerabili agli effetti depressivi sul respiro del midazolam e richiedono un accurato controllo della frequenza respiratoria e della saturazione d’ossigeno.

Uso in particolari popolazioni di pazienti

Compromissione renale

Nei pazienti affetti da grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min), l’assunzione di midazolam può essere accompagnata da una sedazione più profonda e prolungata con un’eventuale depressione respiratoria e cardiovascolare clinicamente rilevante. Pertanto, si raccomanda di dosare e regolare con attenzione il midazolam per questa popolazione di pazienti al fine di ottenere l’effetto desiderato (vedere il paragrafo 4.4). Nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <10 ml/min) la farmacocinetica del midazolam non legato, dopo somministrazione di una singola dose e.v. è simile a quella riportata nei volontari sani. Tuttavia dopo infusione prolungata in pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva (UTI), la durata media dell’effetto sedativo nella popolazione con insufficienza renale è risultata notevolmente superiore, molto probabilmente a causa dell’accumulo di 1′-idrossimidazolam glucuronide (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

La compromissione epatica riduce la clearance del midazolam per via e.v. con conseguente incremento dell’emivita terminale. Gli effetti clinici possono quindi essere più marcati e prolungati nei pazienti con insufficienza epatica. La dose necessaria di midazolam potrebbe dover essere ridotta e si deve istituire un corretto monitoraggio dei segni vitali. (Vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica

Midazolam non è raccomandato per l’uso nei bambini a causa della quantità totale di midazolam contenuta nelle siringhe preriempite.

Modo di somministrazione

Midazolam SUN è per uso endovenoso.

La soluzione deve essere esaminata visivamente prima della somministrazione. Utilizzare solo soluzioni senza particelle visibili.

Una siringa preriempita deve essere utilizzata per un solo paziente.

Quando Midazolam SUN viene utilizzato per mantenere l’anestesia, si raccomanda di utilizzare sempre apparecchiature come pompe a siringa o pompe per infusione volumetrica per controllare la velocità di infusione.

Quando la siringa preriempita viene somministrata attraverso una pompa a siringa, deve essere garantita un’adeguata compatibilità. In particolare, le pompe devono essere progettate per prevenire il sifonaggio e devono avere un allarme in caso di occlusione.

Gli utenti devono avere familiarità con il manuale d’uso della pompa per infusione e con il corretto utilizzo del sistema di identificazione delle siringhe.

 

04.3 Controindicazioni

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ipersensibilità al principio attivo, alle benzodiazepine o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 sedazione conscia in pazienti con grave insufficienza respiratoria o depressione acuta respiratoria.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Sono stati riportati gravi eventi avversi cardiorespiratori. Questi includono depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio e/o arresto cardiaco. Tali effetti pericolosi per la vita sono più frequenti quando l’iniezione viene fatta troppo rapidamente o quando vengono somministrati alti dosaggi (vedere paragrafo 4.8).

Per il trattamento primario delle malattie psicotiche, si sconsiglia l’uso di benzodiazepine.

Speciali precauzioni devono essere prese quando midazolam viene somministrato a pazienti ad alto rischio: adulti con età superiore ai 60 anni

pazienti cronicamente ammalati o debilitati quali:

pazienti con insufficienza respiratoria cronica

pazienti con insufficienza renale cronica

pazienti con funzionalità epatica compromessa (le benzodiazepine possono accelerare o esacerbare l’encefalopatia nei pazienti con grave insufficienza epatica) pazienti con ridotta funzionalità cardiaca.

Questi pazienti ad alto rischio richiedono dosaggi più bassi (vedere paragrafo 4.2) e devono essere continuamente controllati per riscontrare segni precoci di alterazione delle funzioni vitali.

Particolare attenzione è necessaria quando il midazolam viene somministrato a pazienti affetti da miastenia grave.

Tolleranza

Una certa perdita di efficacia è stata riportata quando il midazolam è stato somministrato nella sedazione a lungo termine in UTI.

Dipendenza

Quando il midazolam è somministrato in UTI nella sedazione a lungo termine, si deve ricordare che si può sviluppare dipendenza fisica al midazolam. Il rischio di dipendenza aumenta con la dose e la durata del trattamento, ed è anche più elevato nei pazienti con una storia clinica di abuso di alcool e/o sostanze psicoattive (vedere paragrafo 4.8).

Sintomi d’astinenza

Durante il trattamento prolungato con midazolam in UTI, si può sviluppare dipendenza fisica, pertanto una brusca interruzione del trattamento sarà accompagnata da sintomi d’astinenza. Possono manifestarsi i seguenti sintomi: cefalea, diarrea, dolore muscolare, ansia estrema, tensione, irrequietezza, confusione, irritabilità, disturbi del sonno, cambiamenti di umore, allucinazioni e convulsioni. Nei casi più gravi possono verificarsi i seguenti sintomi: depersonalizzazione, intorpidimento e formicolio alle estremità, ipersensibilità alla luce, al rumore e al contatto fisico. Poiché il rischio di sintomi di astinenza è maggiore dopo l’interruzione improvvisa del trattamento, si raccomanda di ridurre gradualmente le dosi.

Amnesia

Con dosi terapeutiche può verificarsi amnesia anterograda (spesso è un effetto particolarmente desiderabile in situazioni quali: prima e durante gli interventi chirurgici e diagnostici), la cui durata è direttamente proporzionale alla dose somministrata, con il rischio che aumenta a dosaggi più elevati. Una prolungata amnesia può presentare problemi nei pazienti ambulatoriali per i quali sono previste le dimissioni dopo l’intervento. Dopo somministrazione di midazolam per via parenterale i pazienti devono essere dimessi dall’ospedale o dall’ambulatorio solo se accompagnati.

Reazioni paradosse

Sono state segnalate dopo somministrazione di midazolam reazioni paradosse quali irrequietezza, agitazione, irritabilità, movimenti involontari (comprendenti convulsioni tonico/cloniche e tremori muscolari), iperattività, ostilità, delirio, rabbia, aggressività, ansia, incubi, allucinazioni, psicosi, comportamento inappropriato e altri effetti comportamentali avversi, eccitamento parossistico e aggressioni. Queste reazioni possono verificarsi con alti dosaggi e/o quando l’iniezione è effettuata rapidamente. La più alta incidenza di simili reazioni è stata segnalata negli anziani. Qualora dovesse manifestarsi una di queste reazioni, valutare l’eventuale interruzione della somministrazione del farmaco.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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L’eliminazione del midazolam può essere alterata in pazienti che ricevono farmaci inibenti o inducenti il CYP3A4 per cui può essere necessario correggere la dose di conseguenza (vedere paragrafo 4.5).

L’eliminazione del midazolam può essere anche ritardata in pazienti con disfunzione epatica o bassa gettata cardiaca (vedere paragrafo 5.2).

Apnee ostruttive nel sonno

Usare il midazolam con estrema cautela nei pazienti affetti da sindrome delle apnee ostruttive del sonno e sottoporre i pazienti a monitoraggio costante.

Uso concomitante di alcol/agenti che deprimono il SNC

Si deve evitare l’uso di midazolam in concomitanza con alcool e/o agenti che deprimono il SNC. Tale uso concomitante può aumentare gli effetti clinici del midazolam, compresa, potenzialmente, l’induzione di una sedazione grave che potrebbe determinare il coma o il decesso o di una depressione respiratoria clinicamente rilevante (vedere paragrafo 4.5).

Storia clinica di abuso di alcool o di sostanze psicoattive

Nei pazienti con una storia clinica di abuso di alcool o sostanze psicoattive si deve evitare l’uso del midazolam, come di altre benzodiazepine.

Criteri per la dimissione

Dopo l’assunzione del midazolam la dimissione dei pazienti dall’ospedale o dall’ambulatorio deve avvenire solo su indicazione del medico che ha in cura il paziente e solo se quest’ultimo ha qualcuno che lo accompagna. Si raccomanda al paziente di farsi accompagnare a casa dopo la dimissione.

Questo medicinale contiene 6,84 mmol (o 157,36 mg) di sodio per siringa preriempita, equivalente al 7,9% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.

Midazolam SUN non è indicato per uso orale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme d’interazione

Interazioni farmacocinetiche

Il midazolam è metabolizzato dal CYP3A4. Gli inibitori e gli induttori del CYP3A possono rispettivamente aumentare e ridurre le concentrazioni plasmatiche e, di conseguenza, gli effetti del midazolam, rendendo quindi necessari opportuni aggiustamenti posologici. Le interazioni farmacocinetiche con gli inibitori o gli induttori del CYP3A4 sono più pronunciate per la somministrazione orale del midazolam che per quella e.v., in particolare perché il CYP3A4 è presente anche nel tratto gastrointestinale superiore. Ciò accade perché nella somministrazione orale si modificano sia la clearance sistemica che la biodisponibilità, mentre nella somministrazione parenterale viene effettivamente alterata solo la clearance sistemica. In seguito all’inibizione del CYP3A4, il risultato sull’effetto clinico massimo dopo una singola dose di midazolam e.v. sarà minore, ma potrebbe prolungarsi la durata dell’effetto. Tuttavia, dopo somministrazione prolungata di midazolam in condizioni di inibizione del CYP3A4, risulteranno maggiori sia l’entità che la durata dell’effetto.

Non sono disponibili studi sulla modulazione della farmacocinetica del midazolam da parte del CYP3A4 dopo somministrazione per via rettale e intramuscolare. Si suppone che tali interazioni siano meno pronunciate per la via rettale rispetto a quella orale, dal momento che si evita il tratto gastrointestinale, mentre, dopo la somministrazione intramuscolare, gli effetti della modulazione del CYP3A4 non dovrebbero essere sostanzialmente diversi da quelli osservati con il midazolam per via e.v.

In caso di somministrazione concomitante con un inibitore del CYP3A4, gli effetti clinici del midazolam possono essere più intensi e di maggiore durata e potrebbe rendersi necessaria una dose maggiormente ridotta. Va sottolineato come la somministrazione di alte dosi o infusioni a lungo termine di midazolam a pazienti riceventi forti inibitori del CYP3A4, ad esempio in terapia intensiva, possono provocare effetti ipnotici di lunga durata, ritardato risveglio e depressione respiratoria; ciò richiede aggiustamenti della dose. Durante l’uso del midazolam con un inibitore del CYP3A4, si consiglia un attento monitoraggio degli effetti clinici e dei segni vitali. Le interazioni tra midazolam e i farmaci che inibiscono il CYP3A4 sono elencate nella Tabella 2.

L’effetto del midazolam potrebbe risultare più attenuato e di minore durata in caso di sua somministrazione concomitante con un induttore del CYP3A. In tal caso, potrebbe rendersi necessaria una dose più elevata. Le interazioni tra midazolam e i farmaci che inducono il CYP3A4 sono elencate nella Tabella 3.

Bisogna considerare che il processo induttivo richiede diversi giorni per raggiungere l’effetto massimo e altrettanti per svanire. All’opposto di quanto avviene in un trattamento di diversi giorni con un induttore, si presuppone che un trattamento a breve termine determini un’interazione con il midazolam meno apparente. Tuttavia per gli induttori forti non si può escludere un’induzione rilevante anche dopo un trattamento a breve termine.

Non risulta che il midazolam modifichi la farmacocinetica di altri farmaci.

Tabella 2: Interazioni tra midazolam e i farmaci che inibiscono il CYP3A

Farmaco Interazione con Midazolama somministrato per via endovenosa
Antifungini azolicib
Ketoconazolo, voriconazolo Il ketoconazolo e il voriconazolo hanno aumentato rispettivamente di 5 volte e di 3-4 volte le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa, con un allungamento dell’emivita terminale pari a circa 3 volte. La somministrazione del midazolam per via parenterale in concomitanza questi forti inibitori del CYP3A, deve essere effettuata in una UTI o in un ambiente simile, che garantisca un attento monitoraggio clinico e una gestione medica adeguata in caso di depressione respiratoria e/o di sedazione prolungata. Si devono prendere in considerazioni la somministrazione di dosi frazionate e gli aggiustamenti posologici, soprattutto se si somministrano più dosi di midazolam per via e.v. La stessa raccomandazione si può applicare anche agli altri
antifungini azolici, con i quali viene riportato un incremento degli effetti sedativi del midazolam e.v., anche se di minore entità.
Fluconazolo, itraconazolo Sia il fluconazolo che l’itraconazolo hanno aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di 2-3 volte, in relazione
ad un aumento dell’emivita terminale di 2,4 volte per l’itraconazolo e 1,5 volte per il fluconazolo.
Posaconazolo Il posaconazolo ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di
midazolam per via endovenosa di circa 2 volte.
Antibiotici macrolidi
Eritromicina L’eritromicina ha determinato un incremento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa di circa 1,6-2 volte, in relazione ad un aumento dell’emivita terminale del midazolam di 1,5-1,8
volte.
Claritromicina La claritromicina ha aumentato fino a 2,5 volte le concentrazioni
plasmatiche di midazolam, allungando l’emivita terminale di 1,5-2 volte
Telitromicina, roxitromicina Informazioni sulla somministrazione orale del midazolam
La telitromicina ha aumentato i livelli plasmatici del midazolam orale di 6 volte.Mentre non sono disponibili informazioni sulla roxitromicina in associazione al midazolam somministrato per via endovenosa, l’effetto moderato che questa ha sull’emivita terminale della compressa orale di midazolam, che aumenta del 30%, indica che gli effetti della roxitromicina sul midazolam per via endovenosa dovrebbero essere di
minore entità.
Anestetici endovenosi
Propofol Il propofol somministrato per via endovenosa ha aumentato di 1,6 volte l’AUC e l’emivita del midazolam somministrato per via endovenosa.
Inibitori della proteasic
Saquinavir e altri inibitori della proteasi dell’HIV (virus dell’immunodeficienza umana): La somministrazione concomitante con inibitori della proteasi potrebbe causare un forte incremento della concentrazione di midazolam.
In seguito alla somministrazione concomitante con lopinavir associato a una dose di rinforzo di ritonavir, le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa sono aumentate di 5,4 volte, con un incremento simile dell’emivita terminale.
In caso di somministrazione concomitante di midazolam per via parenterale con inibitori della proteasi dell’HIV, sarà necessario attenersi alle raccomandazioni sopra riportate per gli antimicotici azolici, il
ketoconazolo e il voriconazolo.
Inibitori della proteasi del virus dell’epatite C (HCV) Boceprevir e telaprevir riducono la clearance del midazolam. Questo effetto ha determinato un aumento di 3,4 volte dell’AUC di midazolam a seguito di somministrazione e.v. prolungandone l’emivita di
eliminazione di 4 volte.
Calcio antagonisti
Diltiazem Una singola dose di diltiazem somministrata a pazienti sottoposti a bypass coronarico ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa del 25% circa e ha allungato l’emivita terminale del 43%. Ciò è inferiore all’aumento di 4 volte riscontrato a
seguito di somministrazione orale di midazolam.
Verapamil Informazioni sulla somministrazione orale del midazolam
Il verapamil ha aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale di 3 volte. L’emivita terminale del midazolam è cresciuta del 41%.
Vari farmaci/erbe medicinali
Atorvastatina L’atorvastatina ha determinato un aumento delle concentrazioni
plasmatiche di midazolam e.v. pari a 1,4 volte rispetto al gruppo di controllo.
Fentanil Il fentanil somministrato per via endovenosa rappresenta un debole inibitore dell’eliminazione del midazolam: AUC ed emivita del
midazolam e.v. sono aumentati di 1,5 volte in presenza di fentanil.
Nefazodone Informazioni sulla somministrazione orale del midazolam
Il nefazodone ha aumentato le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale di 4,6 volte, con un allungamento dell’emivita
terminale di 1,6 volte.
Inibitori della tirosin chinasi Informazioni sulla somministrazione orale del midazolam
È stato dimostrato che gli inibitori della tirosin chinasi sono potenti inibitori del CYP3A4 in vitro (imatinib, lapatinib) o in vivo (idelalisib).
A seguito di somministrazione concomitante di idelalisib, l’esposizione al midazolam somministrato per via orale è aumentata in media di 5,4
volte.
Antagonisti dei recettori NK1 Informazioni sulla somministrazione orale del midazolam
Gli antagonisti dei recettori NK1 (aprepitant, netupitant, casoprepitant) hanno determinato un aumento in modo dose dipendente delle concentrazioni plasmatiche del midazolam orale fino a circa 2,5-3,5
volte e dell’emivita terminale di circa 1,5-2 volte.
Altro Informazioni sulla somministrazione orale del midazolam
Per alcuni farmaci o erbe medicinali, è stata riscontata una debole interazione con l’eliminazione di midazolam con modifiche concomitanti nella sua esposizione (variazione dell’AUC < 2 volte) (everolimus, ciclosporina, simeprevir, propiverina). Si prevede un’ulteriore attenuazione di queste deboli interazioni a seguito di somministrazione
e.v..

a Per talune interazioni, vengono fornite ulteriori informazioni sull’uso del midazolam somministrato per via orale. Le interazioni con gli inibitori del CYP3A sono più pronunciate per la somministrazione orale del midazolam rispetto a quella e.v.. Midazolam SUN non è indicato per somministrazione orale.

b In caso di somministrazione orale di midazolam con un antimicotico azolico (in particolare ketoconazolo, itraconazolo o voriconazolo), la sua esposizione sarà drasticamente superiore rispetto alla somministrazione endovenosa.

c Sulla base dei dati ottenuti con altri inibitori del CYP3A4 si prevede che le concentrazioni plasmatiche di midazolam raggiungano livelli notevolmente più elevati dopo somministrazione orale. Di conseguenza, gli inibitori della proteasi non devono essere somministrati in concomitanza con midazolam orale.

Tabella 3: Interazioni tra midazolam e i farmaci che inducono il CYP3A

Farmaco Interazione con Midazolama somministrato per via endovenosa
Rifampicina La rifampicina, dopo 7 giorni alla dose di 600 mg/die, ha ridotto del 60% circa le concentrazioni plasmatiche di midazolam per via endovenosa. L’emivita terminale si è ridotta del 50-60% circa.
Informazioni sulla somministrazione orale del midazolam
La rifampicina, in soggetti sani, ha ridotto le concentrazioni plasmatiche del midazolam orale del 96%, neutralizzandone quasi del tutto gli effetti
psicomotori.
Carbamazepina, fenitoina Informazioni sulla somministrazione orale del midazolam Somministrazioni ripetute di carbamazepina o di fenitoina hanno determinato una riduzione delle concentrazioni plasmatiche del
midazolam orale fino al 90%, e un accorciamento dell’emivita terminale del 60%.
Mitotano, enzalutamide Informazioni sulla somministrazione orale del midazolam L’induzione molto intensa del CYP3A4 riscontrata a seguito di somministrazione di mitotano o enzalutamide ha determinato una riduzione profonda e di lunga durata dei livelli di midazolam nei
pazienti oncologici. L’AUC del midazolam somministrato per via orale è diminuita rispettivamente del 5% e del 14% rispetto ai valori normali.
Ticagrelor Il ticagrelor è un debole induttore del CYP3A e determina effetti ridotti sull’esposizione al midazolam (-12%) ed al 4-idrossimidazolam (-23%)
somministrati per via endovenosa.
Clobazam, efavirenz Informazioni sulla somministrazione orale del midazolam
Clobazam ed efavirenz sono deboli induttori del metabolismo del
midazolam e riducono l’AUC del composto originario di circa il 30%. Ne deriva un aumento di 4-5 volte nel rapporto tra il metabolita attivo (1′-idrossimidazolam) e il composto originario, benché il suo significato
clinico non sia noto.
Vemurafenib Informazioni sulla somministrazione orale del midazolam
Il vemurafenib modula gli isoenzimi del CYP e induce leggermente il CYP3A4: una somministrazione di dosi ripetute ha determinato una diminuzione media dell’esposizione al midazolam orale del 39% (fino
all’80% negli individui).
Erbe medicinali e cibo
Erba di San Giovanni L’erba di San Giovanni ha ridotto del 20-40% circa le concentrazioni plasmatiche di midazolam, con un accorciamento dell’emivita terminale del 15-17% circa. L’effetto di induzione sul CYP3A4 potrebbe variare in
base al tipo specifico di estratto di erba di San Giovanni.
Quercetina Informazioni sulla somministrazione orale del midazolam
La quercetina (contenuta anche nel ginkgo biloba) e il panax ginseng hanno entrambi effetti deboli di induzione enzimatica e una ridotta esposizione al midazolam a seguito della loro somministrazione orale di
circa il 20-30%.

a Per talune interazioni, vengono fornite ulteriori informazioni sull’uso del midazolam somministrato per via orale. Le interazioni con gli inibitori del CYP3A sono più pronunciate per la somministrazione orale del midazolam rispetto a quella e.v.. Midazolam SUN non è indicato per somministrazione orale.

Interazioni farmaco – farmaco (DDI, Drug-Drug Interactions) di tipo farmacodinamico

È probabile che la somministrazione concomitante di midazolam con altri farmaci sedativi/ipnotici e agenti che deprimono il SNC, compreso l’alcool, determini un potenziamento della sedazione e della depressione cardiorespiratoria.

Tra gli esempi sono compresi derivati degli oppiacei (usati come analgesici, antitussivi o per trattamenti sostitutivi), antipsicotici, altre benzodiazepine usate come ansiolitici o ipnotici, barbiturici, propofol, ketamina, etomidato, antidepressivi sedativi, antistaminici H1 non recenti ed antiipertensivi agenti a livello centrale.

L’alcool può aumentare significativamente l’effetto sedativo del midazolam. Il consumo di alcool dovrebbe essere assolutamente evitato in caso di somministrazione di midazolam (vedere paragrafo 4.4).

Il midazolam riduce la concentrazione alveolare minima (MAC) degli anestetici inalatori.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati disponibili su midazolam sono insufficienti per valutare la sua sicurezza d’impiego in gravidanza. Studi condotti sull’animale non hanno mostrato effetti teratogeni, mentre è stata osservata, come per altre benzodiazepine, fetotossicità.

È stato suggerito un aumento del rischio di malformazioni congenite associato all’uso di benzodiazepine nei primi tre mesi di gravidanza.

La somministrazione di midazolam ad alte dosi, nell’ultimo trimestre di gravidanza, durante il travaglio o per l’induzione dell’anestesia per parto cesareo, ha provocato effetti avversi per la madre o per il feto (rischio di aspirazione per la madre, irregolarità nelle frequenza cardiaca fetale, debole suzione, ipotonia, ipotermia e depressione respiratoria per il neonato).

Inoltre, neonati da madri che hanno assunto cronicamente benzodiazepine durante l’ultima fase della gravidanza, possono sviluppare dipendenza fisica ed essere soggetti a manifestare sintomi di astinenza durante la fase postnatale.

Conseguentemente midazolam può essere usato durante la gravidanza se chiaramente necessario, ma è preferibile evitarne l’uso nel parto cesareo.

Deve essere tenuto in considerazione il rischio per il neonato in caso di somministrazione di midazolam per interventi chirurgici in prossimità del termine della gravidanza.

Allattamento

Midazolam viene escreto in piccole quantità nel latte materno. Le madri che allattano devono essere avvisate di interrompere l’allattamento durante le 24 ore successive alla somministrazione di midazolam.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Midazolam altera in modo importante la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Sedazione, amnesia, riduzione dell’attenzione e della funzione muscolare possono compromettere la capacità di guidare o di utilizzare macchinari. Prima di ricevere midazolam, i pazienti devono essere avvisati di non guidare auto o operare con macchinari prima di essersi completamente ristabiliti. Il medico deve decidere quando è possibile per il paziente tornare a queste attività. Si raccomanda al paziente di farsi accompagnare a casa dopo la dimissione.

In caso di sonno insufficiente o di consumo di alcol, le probabilità di una reattività ridotta possono aumentare (vedere il paragrafo 4.5).

Questo farmaco può compromettere la funzione cognitiva e incidere negativamente sulla capacità del paziente di guidare in sicurezza. Quando si prescrive questo farmaco, è necessario ricordare ai pazienti: che è probabile che il farmaco possa influenzare la loro capacità di guida

di non guidare finché non sanno in che modo il farmaco agisce su di loro

che è reato guidare mentre si è sotto l’influenza di questo farmaco, a meno che:

il farmaco non sia stato prescritto per trattare un problema medico o dentale e

non sia stato assunto attenendosi alle istruzioni fornite dal proprio medico curante e riportate nel foglietto illustrativo accluso al farmaco e il farmaco non abbia influenzato la capacità di guidare in sicurezza.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono classificati in accordo alla Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e alla frequenza. Le classi di frequenza sono definite in accordo alle seguenti convenzioni: Molto Comune (≥ 1/10); Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥1/10.000, <1/1.000); Molto raro (<1/10.000), Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Per midazolam somministrato per iniezione, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati:

Disturbi del sistema immunitario
frequenza non nota Ipersensibilità, angioedema, shock anafilattico
Disturbi psichiatrici
frequenza non nota Stato confusionale, disorientamento, disturbi emotivi e
dell’umore, alterazioni della libido Dipendenza fisica e sindrome da astinenza Abuso
Reazioni paradosse* tra cui: irrequietezza, agitazione, irritabilità, nervosismo, ostilità, rabbia, aggressività, ansia, incubi, sogni strani, allucinazioni, psicosi, comportamento inappropriato e altri effetti comportamentali avversi, eccitazione parossistica
Patologie del sistema nervoso
frequenza non nota Movimenti involontari (compresi movimenti tonico/clonici e tremori muscolari)*, iperattività*
Sedazione (prolungata e postoperatoria), riduzione della vigilanza, sonnolenza, cefalea, capogiri, atassia, amnesia anterograda**, la cui durata è direttamente correlata alla dose somministrata
Convulsioni da sospensione del farmaco
Patologie cardiache
frequenza non nota Arresto cardiaco, bradicardia
Patologie vascolari
frequenza non nota Ipotensione, vasodilatazione, tromboflebite, trombosi
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
frequenza non nota Depressione respiratoria, apnea, arresto respiratorio, dispnea, laringospasmo, singhiozzo
Patologie gastrointestinali
frequenza non nota Nausea, vomito, costipazione, secchezza della bocca
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
frequenza non nota Eruzione cutanea, orticaria, prurito
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
frequenza non nota Affaticamento, eritema nella sede di iniezione, dolore nella sede di iniezione
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura
frequenza non nota Cadute, fratture***
Circostanze sociali
frequenza non nota Aggressione*

*Queste reazioni paradosse al farmaco sono state riportate in particolare negli anziani (vedere paragrafo 4.4).

**L’amnesia anterograda può residuare al termine della procedura e in pochi casi è stata riportata una amnesia prolungata (vedere paragrafo 4.4).

***Ci sono state segnalazioni di cadute e fratture negli utilizzatori di benzodiazepine. Il rischio di cadute e fratture è aumentato in pazienti che assumono in concomitanza sedativi (incluse bevande alcooliche) e nei pazienti anziani.

Compromissione renale: Nei pazienti affetti da grave insufficienza renale vi è una maggiore probabilità di reazioni avverse al farmaco (vedere il paragrafo 4.2).

Dipendenza: L’utilizzo di midazolam (anche in dosi terapeutiche) può portare allo sviluppo di dipendenza fisica. Dopo somministrazione endovenosa prolungata, la sua sospensione, in particolare una brusca sospensione, può essere accompagnata da sintomi da astinenza compreso l’insorgenza di convulsioni (vedere paragrafo 4.4). Sono stati segnalati casi di abuso.

Sono stati riportati gravi eventi avversi cardiorespiratori. E’ più probabile che si verifichino incidenti rischiosi per la vita in pazienti adulti di età superiore a 60 anni e in pazienti con preesistente insufficienza respiratoria o compromissione della funzionalità cardiaca, in particolare quando l’iniezione viene effettuata troppo velocemente o quando si somministra un alto dosaggio di farmaco (vedere paragrafo 4.4).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

 

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

Il midazolam provoca frequentemente sonnolenza, atassia, disartria e nistagmo. Il sovradosaggio di midazolam solo di rado è potenzialmente fatale se il farmaco viene assunto da solo, ma può indurre areflessia, apnea, ipotensione, depressione cardiorespiratoria e, in rari casi, coma. Quest’ultimo, se si verifica, di solito dura qualche ora, ma può anche protrarsi e avere un andamento ciclico, soprattutto nei pazienti anziani. Gli effetti di depressione respiratoria delle benzodiazepine sono più gravi nei pazienti con malattie respiratorie.

Le benzodiazepine rafforzano gli effetti degli altri agenti che deprimono il sistema nervoso centrale, compreso l’alcool.

Gestione

Tenere sotto controllo i segni vitali del paziente e instaurare misure di supporto in base alle condizioni cliniche del paziente. In particolare, i pazienti possono richiedere un trattamento sintomatico per gli effetti cardiorespiratori o a carico del sistema nervoso centrale.

In caso di somministrazione orale si deve impedire l’ulteriore assorbimento con un metodo adatto, come ad esempio il trattamento con carbone attivo entro 1-2 ore. In caso di utilizzo del carbone attivo, nei pazienti assopiti è obbligatoria la protezione delle vie aeree. Nell’eventualità di un’ingestione mista si può prendere in considerazione la lavanda gastrica, che tuttavia non rappresenta un provvedimento di routine. In presenza di una grave depressione del SNC, considerare l’impiego di flumazenil, un antagonista delle benzodiazepine. Il flumazenil deve essere somministrato solo in condizioni strettamente controllate.

L’emivita del farmaco è breve (circa un’ora) per cui è necessario effettuare un monitoraggio dei pazienti che hanno assunto il flumazenil una volta esauriti i suoi effetti. Il flumazenil deve essere utilizzato con estrema cautela in presenza di farmaci che riducono la soglia epilettogena (per esempio antidepressivi triciclici). Per ulteriori informazioni sull’uso corretto del farmaco consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto del flumazenil.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Psicolettici: Ipnotici e sedativi: Derivati benzodiazepinici, codice ATC: N05CD08.

Meccanismo d’azione

Le azioni centrali delle benzodiazepine sono mediate attraverso un potenziamento della neurotrasmissione GABAergica a livello delle sinapsi inibitorie. In presenza di benzodiazepine, l’affinità del recettore GABA per il neurotrasmettitore viene aumentata dalla modulazione allosterica positiva con conseguente aumento dell’azione del GABA rilasciato nel flusso di ioni cloruro transmembrana postsinaptico.

Chimicamente il midazolam è un derivato del gruppo delle imidazobenzodiazepine, l’azoto basico in posizione 2 dell’anello imidazo-benzodiazepinico consente al principio attivo del midazolam di formare con gli acidi sali solubili in acqua, producendo una soluzione iniettabile stabile e ben tollerata. Al pH fisiologico, l’anello diazepinico si chiude creando una base libera che dà luogo ad una sostanza lipofila a rapida insorgenza d’azione. La rapida trasformazione e ridistribuzione metabolica sono ragioni chiave per la breve durata degli effetti.

Effetti farmacodinamici

Il midazolam ha effetti ipnotici e sedativi caratterizzati da una rapida insorgenza e una breve durata. Esercita inoltre effetti ansiolitici, anticonvulsivanti e miorilassanti. Il midazolam altera la funzione psicomotoria dopo dosi singole e/o multiple ma provoca alterazioni emodinamiche minime.

Dopo somministrazione i.m. o e.v. si manifesta amnesia anterograda di breve durata (il paziente non ricorda gli eventi accaduti durante la fase di massima attività del composto).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

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Distribuzione

Quando midazolam è somministrato per via e.v., la curva plasmatica concentrazione-tempo mostra una o due distinte fasi di distribuzione. Il volume di distribuzione allo steady state è 0.7-1.2 l/kg. Il legame di midazolam alle proteine plasmatiche è di 96-98%. La principale proteina legante è l’albumina. C’è un basso e non significativo passaggio di midazolam nel liquido cerebrospinale. Nell’uomo, midazolam attraversa la placenta lentamente ed entra nella circolazione fetale. Piccole quantità di midazolam sono escrete nel latte umano. Il midazolam non è un substrato per nessuno dei trasportatori di farmaci finora testati (trasportatore di efflusso cellulare: P-glicoproteina; trasportatori di captazione cellulare: OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3.1, OATP1B3.2, OATP2B1 e rOatplb2, che si trova solo nei ratti).

Biotrasformazione

Midazolam è quasi interamente eliminato per biotrasformazione. e la frazione di dose estratta dal fegato è stata stimata essere del 30-60%. Midazolam è idrossilato dagli isoenzimi del citocromo P450 CYP3A4 ed il maggior metabolita urinario plasmatico è l’1′-idrossimidazolam (denominato anche alfa- idrossimidazolam). Le concentrazioni plasmatiche dell’1′-idrossimidazolam sono al 12% di quelle del composto originario. L’1′-idrossimidazolam è farmacologicamente attivo, ma contribuisce soltanto in minima parte (circa il 10%), agli effetti del midazolam somministrato per via endovenosa.

Eliminazione

In volontari giovani e sani, l’emivita di eliminazione del midazolam è compresa tra 1,5 e 2,5 ore. L’emivita di eliminazione del metabolita è inferiore a 1 ora; pertanto, dopo la somministrazione di midazolam, la concentrazione del composto originario e del metabolita principale diminuisce parallelamente. La clearance plasmatica di midazolam è compresa nel range di 300-500 ml/min. I metaboliti del midazolam vengono escreti principalmente per via renale (60-80% della dose iniettata) e si trova nelle urine come 1′-idrossimidazolam glucuroconiugato. Meno dell’1% della dose è recuperata nelle urine come farmaco immodificato. Quando il midazolam è dato per infusione e.v., la sua cinetica di eliminazione non differisce da quella successiva ad una iniezione in bolo. La somministrazione ripetuta di midazolam non induce gli enzimi che metabolizzano il farmaco.

Farmacocinetica in speciali tipologie di pazienti

Anziani

Negli adulti di età superiore a 60 anni l’emivita di eliminazione può essere prolungata fino a 4 volte.

Obesi

L’emivita media è superiore negli obesi rispetto ai pazienti non obesi (5,9 vs 2,3 ore). Questo è dovuto ad un incremento di approssimativamente 50% del volume di distribuzione corretto per il totale peso corporeo. La clearance non differisce significativamente tra i pazienti obesi e non.

Pazienti con compromissione epatica

La clearance nei pazienti cirrotici può essere ridotta e l’eliminazione più lunga rispetto a quella dei volontari sani (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti con alterata compromissione renale

La farmacocinetica del midazolam non legato non è alterata nei pazienti affetti da grave insufficienza renale. Nei pazienti effetti da grave insufficienza renale si accumula il principale metabolita del midazolam lievemente attivo da un punto di vista farmacologico, l’1′-idrossimidazolam glucuronide, che viene escreto attraverso i reni. Tale accumulo può produrre una sedazione prolungata. Pertanto, si raccomanda di somministrare e regolare con attenzione il midazolam al fine di ottenere l’effetto desiderato (vedere il paragrafo 4.4).

Pazienti critici

L’emivita di eliminazione del midazolam è prolungata fino a 6 volte nei pazienti critici.

Pazienti con insufficienza cardiaca

L’emivita di eliminazione in pazienti con insufficienza cardiaca congestizia è più lunga rispetto a quella dei soggetti sani (vedere paragrafo 4.4).

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

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Non ci sono dati preclinici di rilevante importanza per il medico che non siano già stati riportati in altre sezioni dell’RCP.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

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Sodio cloruro Acido cloridrico 0,5% (per aggiustare il pH) Sodio idrossido (per aggiustare il pH) Acqua per preparazioni iniettabili

 

06.2 Incompatibilità

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In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

L’uso di set di estensioni in PVC deve essere evitato. Dove è inevitabile l’uso di set di estensioni in PVC, questo deve essere limitato a 24 ore.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Tenere la siringa preriempita nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Una siringa preriempita da 50 ml in copolimero ciclico di olefina (COP) con tappo a vite in elastomero clorbutilico e tappo con pistone in bromobutile, contenente 50 ml di soluzione iniettabile.

Nella confezione è inclusa una bustina per lo scavenger di ossigeno (miscela brevettata a base di ferro). Ciascuna confezione include un blister contenente una siringa preriempita.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Nessuna istruzione particolare per lo smaltimento.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V. Polarisavenue 87 2132 JH Hoofddorp Paesi Bassi

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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AIC n. 047797016 – “1 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE IN SIRINGA PRERIEMPITA” 1 SIRINGA DA 50 ML AIC n. 047797028 – “2 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE/PER INFUSIONE IN SIRINGA PRERIEMPITA” 1 SIRINGA DA 50 ML

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione: 10 ottobre 2019

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 14/01/2023