Namuscla
Namuscla
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Namuscla: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Namuscla 167 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula contiene mexiletina cloridrato corrispondente a 166,62 mg di mexiletina. Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula rigida (capsula).
Le capsule di Namuscla sono capsule di gelatina con involucro rigido di colore arancione svedese (20 mm) ripiene di polvere bianca.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Namuscla è indicato per il trattamento sintomatico della miotonia negli adulti affetti da disturbi miotonici non distrofici.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Prima di iniziare il trattamento con mexiletina
Occorre eseguire una dettagliata e attenta valutazione cardiaca da parte di un cardiologo; durante tutto il trattamento con mexiletina, il monitoraggio cardiaco deve essere continuato e adattato in funzione delle condizioni cardiache del paziente (si vedano i paragrafi 4.3 e 4.4).
La valutazione elettrolitica va eseguita su ogni paziente prima di iniziare la terapia con mexiletina ed eventuali squilibri elettrolitici devono essere corretti prima di somministrare la mexiletina (si veda il paragrafo 4.4).
Posologia
La dose iniziale raccomandata di mexiletina è 167 mg al giorno (1 capsula al giorno). Dopo almeno 1 settimana di trattamento, in base alla risposta clinica, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 333 mg al giorno (2 capsule al giorno). Dopo almeno 1 ulteriore settimana di trattamento, in base alla risposta clinica, la dose può essere ulteriormente aumentata fino a 500 mg al giorno (3 capsule al giorno).
Il trattamento di mantenimento prevede 167 mg-500 mg al giorno (1-3 capsule al giorno), in base all’intensità dei sintomi e alla risposta clinica, da assumere regolarmente per tutto il giorno, secondo necessità.
La dose non deve superare 500 mg/giorno. Occorre eseguire una rivalutazione regolare: interrompere il trattamento a lungo termine in quei pazienti che non rispondono al trattamento o che non ne traggono beneficio.
In caso di modifica della dose di mexiletina o in caso di somministrazione concomitante di mexiletina con medicinali che presentano probabili effetti sulla conduzione cardiaca, i pazienti devono essere attentamente monitorati mediante ECG (soprattutto i pazienti con anomalie nella conduzione) (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5).
Anziani
L’esperienza con mexiletina nei pazienti affetti da disturbi miotonici di età ≥65 anni è limitata. In base alle proprietà farmacocinetiche della mexiletina, nei pazienti di età ≥65 anni non è necessario alcun aggiustamento della dose.
Compromissione epatica
Mexiletina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh 5-6) o moderata (punteggio di Child-Pugh 7-9). In questi pazienti, si raccomanda di aumentare la dose solo dopo almeno 2 settimane di trattamento.
L’esperienza con mexiletina nei pazienti con insufficienza epatica grave è limitata. Pertanto, la mexiletina non deve essere usata in questa popolazione di pazienti.
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata non è ritenuto necessario alcun aggiustamento della dose. L’esperienza con mexiletina nei pazienti con insufficienza renale grave è limitata. Pertanto, l’uso di mexiletina non è raccomandato in questa popolazione di pazienti.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia della mexiletina nei bambini e adolescenti di età compresa tra 0 e meno di 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Le capsule intere devono essere deglutite con acqua, evitando la posizione supina. In caso di intolleranza digestiva, le capsule devono essere assunte durante i pasti.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al Paragrafo 6.1.
Ipersensibilità a un qualsiasi anestetico locale.
Tachiaritmia ventricolare.
Blocco cardiaco completo (ovvero, blocco atrio-ventricolare di terzo grado) o qualsiasi blocco cardiaco suscettibile di evolvere in un blocco cardiaco completo (blocco atrio-ventricolare di primo grado con intervallo PR significativamente prolungato [≥240 ms] e/o complesso QRS ampio [≥120 ms]), blocco atrio-ventricolare di secondo grado, blocco di branca, blocco bifascicolare e trifascicolare).
Infarto miocardico (acuto o passato) o onde Q anormali.
Coronaropatia sintomatica.
Insufficienza cardiaca con frazione di eiezione di medio raggio (40-49%) e ridotta (<40%).
Tachicardia, fibrillazione o flutter atriale.
Disfunzione del nodo del seno (inclusa una frequenza del seno <50 bpm).
Somministrazione concomitante di medicinali che inducono torsione di punta (vedere paragrafo 4.5).
Somministrazione concomitante di medicinali con indice terapeutico ristretto (vedere paragrafo 4.5).
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Effetti cardiaci aritmogenici
Le mexiletina può indurre un’aritmia o accentuare un’aritmia preesistente, sia essa diagnosticata o meno (vedere i paragrafi 4.3 e 4.5).
Prima di iniziare il trattamento con mexiletina, occorre eseguire una dettagliata e attenta valutazione cardiaca (ECG, monitoraggio Holter di 24-48 ore ed ecocardiogramma) da parte di un cardiologo in tutti i pazienti al fine di determinare la tollerabilità cardiaca della mexiletina. Si raccomanda una valutazione cardiaca poco dopo l’inizio del trattamento (es. entro 48 ore).
Per tutta la durata del trattamento con mexiletina e in relazione alle modifiche della dose, il monitoraggio cardiaco dei pazienti deve essere adattato in funzione della condizione cardiaca del paziente: Nei pazienti senza anomalie cardiache, si raccomanda un monitoraggio periodico con ECG (ogni 2 anni o più frequentemente se ritenuto necessario).
Nei pazienti con anomalie cardiache e nei pazienti suscettibili a tali anomalie, prima e durante qualsiasi aumento della dose occorre eseguire una valutazione cardiaca dettagliata, inclusi ECG. Durante il trattamento di mantenimento, si raccomanda una dettagliata valutazione cardiaca, compresi ECG, monitoraggio Holter di 24-48 ore ed ecocardiogramma, con frequenza almeno annuale o più spesso se ritenuto necessario nell’ambito della valutazione cardiaca di routine.
I pazienti devono essere informati circa i sintomi di esordio di aritmie (svenimento, palpitazioni, disagio al torace, respiro affannoso, stordimento, lipotimia e sincope) e devono essere avvertiti della necessità di contattare immediatamente un centro d’emergenza qualora manifestino sintomi di aritmie.
Per le patologie cardiache non elencate nel paragrafo 4.3, il beneficio degli effetti antimiotonici della mexiletina deve essere ponderato rispetto al rischio di complicanze cardiache valutando caso per caso. La mexiletina deve essere interrotta immediatamente qualora emergano anomalie nella condizione cardiaca o una qualsiasi delle controindicazioni elencate al paragrafo 4.3.
Squilibri elettrolitici come ipokaliemia, iperkaliemia o ipomagnesemia possono potenziare gli effetti proaritmici della mexiletina. Pertanto, prima di avviare la terapia con mexiletina tutti i pazienti devono essere sottoposti a una valutazione elettrolitica. Un eventuale squilibrio elettrolitico deve essere corretto prima di somministrare la mexiletina e monitorato per tutta la durata del trattamento (con una periodicità da adattare paziente per paziente).
Un aumento nelle concentrazioni della caffeina indotto dalla somministrazione concomitante della mexiletina potrebbe destare preoccupazione nei pazienti con aritmia cardiaca (vedere il paragrafo 4.5) Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Per DRESS si intende una sindrome che, nella sua forma completa, comprende gravi eruzioni cutanee, febbre, linfadenopatia, epatite, anomalie ematologiche con eosinofilia e linfociti atipici, e può interessare altri organi. I sintomi generalmente si presentano 1-8 settimane dopo l’esposizione al medicinale. Manifestazioni sistemiche gravi sono responsabili del 10% dei casi di decesso.
L’incidenza di DRESS è stata riportata tra 1:1000 e 1:10.000 pazienti trattati.
Come possibili cause sono stati identificati numerosi medicinali compresi anticonvulsivanti, antibiotici e anche la mexiletina. I pazienti con ipersensibilità nota alla mexiletina o qualsiasi altro componente di questo prodotto o ad un qualsiasi anestetico locale sono ad alto rischio di sviluppare la DRESS e non devono assumere mexiletina (vedere il paragrafo 4.3).
Epilessia
I pazienti epilettici devono essere monitorati in quanto la mexiletina può aumentare la frequenza degli episodi di crisi convulsive.
Polimorfismo di CYP2D6
Il polimorfismo di CYP2D6 può influenzare la farmacocinetica della mexiletina (vedere paragrafo 5.2). Nei pazienti che sono scarsi metabolizzatori di CYP2D6 o che assumono medicinali che inibiscono CYP2D6 (vedere paragrafo 4.5), si prevede una maggiore esposizione sistemica. In tutti i pazienti deve essere rispettato un periodo di almeno 7 giorni prima di aumentare la dose al fine di garantire il raggiungimento dei livelli allo stato stazionario e che la mexiletina sia ben tollerata, indipendentemente dal polimorfismo di CYP450.
Il fumo influenza la farmacocinetica della mexiletina (vedere paragrafo 4.5). La dose di mexiletina può dover essere aumentata qualora un paziente inizi a fumare e ridotta nel caso in cui smetta di fumare.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Interazioni farmacodinamiche
Antiaritmici che inducono torsione di punta (antiaritmici di classe Ia, Ic e III):
La somministrazione concomitante di mexiletina e antiaritmici che inducono torsione di punta (classe Ia: chinidina, procainamide, disopiramide, ajmalina, classe Ic: encainide, flecainide, propafenone, moricizina, classe III: amiodarone, sotalolo, ibutilide, dofetilide, dronedarone, vernakalant) aumenta il rischio di torsione di punta potenzialmente letale. L’uso concomitante di mexiletina e medicinali antiaritmici che inducono torsione di punta è controindicato (vedere paragrafo 4.3).
Altri antiaritmici (antiaritmici di classe Ib, II, IV):
La somministrazione concomitante di mexiletina e altre classi di antiaritmici (classe Ib: lidocaina, fenitoina, tocainide, classe II: propranololo, esmololo, timololo, metoprololo, atenololo, carvedilolo, bisoprololo, nebivololo, classe IV: verapamil, diltiazem) non è raccomandata, salvo in casi eccezionali, per via del maggior rischio di reazioni cardiache avverse (vedere paragrafo 4.4).
Interazioni farmacocinetiche
Effetto di altri medicinali sulla mexiletina
La mexiletina è un substrato per le vie metaboliche che coinvolgono enzimi epatici; si prevede che l’inibizione o l’induzione di questi enzimi alteri le concentrazioni plasmatiche della mexiletina.
Inibitori di CYP1A2 e CYP2D6
La somministrazione concomitante di mexiletina con un inibitore degli enzimi epatici (inibitore di CYP1A2: ciprofloxacina, fluvoxamina, propafenone, inibitore di CYP2D6: propafenone, chinidina) aumenta significativamente l’esposizione alla mexiletina e pertanto il rischio associato di reazioni avverse alla mexiletina.
In uno studio di interazione con dosi singole, la clearance della mexiletina era ridotta del 38% in seguito alla somministrazione concomitante di fluvoxamina, un inibitore di CYP1A2.
Di conseguenza, per tutto il trattamento con un inibitore di CYP1A2 o CYP2D6 e dopo tale trattamento può essere indicato un monitoraggio clinico e tramite ECG, nonché l’adeguamento della dose di mexiletina.
Induttori di CYP1A2 e CYP2D6
La somministrazione concomitante di mexiletina con un induttore degli enzimi epatici (induttore di CYP1A2: omeprazolo, induttore di CYP2D6: fenitoina, rifampicina) può aumentare la clearance e la velocità di eliminazione della mexiletina a causa di un aumento nel metabolismo epatico dovuto alla riduzione delle concentrazioni plasmatiche e dell’emivita della mexiletina.
In uno studio clinico, la somministrazione concomitante di mexiletina con fenitoina ha determinato una significativa riduzione nell’esposizione alla mexiletina (p <0,003) a causa di una maggiore clearance, come dimostra una significativa riduzione nell’emivita di eliminazione (da 17,2 a 8,4 ore, p <0,02).
Pertanto, in base alla risposta clinica, la dose di mexiletina deve essere adattata durante e dopo il trattamento con l’induttore enzimatico.
Dopo la somministrazione orale di dosi singole (167 mg) e multiple (83 mg due volte al giorno durante 8 giorni) di mexiletina, la clearance totale della mexiletina risulta significativamente aumentata nei fumatori (da 1,3 a 1,7 volte) per via dell’induzione di CYP1A2, il che determina una corrispondente riduzione nell’emivita di eliminazione e nell’esposizione al farmaco. La dose di mexiletina può dover essere aumentata qualora un paziente inizi a fumare durante il trattamento con mexiletina e ridotta nel caso in cui smetta di fumare.
Effetto della mexiletina su altri medicinali
Il potenziale della mexiletina come responsabile di interazioni farmacologiche non è noto. I pazienti devono essere attentamente monitorati in caso di trattamento concomitante con altri medicinali, con particolare enfasi su medicinali con finestre terapeutiche ristrette.
Substrati del CYP1A2
La mexiletina è un potente inibitore di CYP1A2; pertanto, la somministrazione concomitante con medicinali metabolizzati dal CYP1A2 (quali teofillina, caffeina, lidocaina o tizanidina) può essere associata ad aumenti nelle concentrazioni plasmatiche del medicinale concomitante che possono potenziare o prolungare l’efficacia terapeutica e/o le reazioni avverse, soprattutto se la mexiletina viene somministrata in concomitanza con substrati del CYP1A2 caratterizzati da una stretta finestra terapeutica quali teofillina e tizanidina.
È necessario monitorare i livelli ematici del substrato di CYP1A2, soprattutto quando viene modificata la dose della mexiletina. Occorre prendere in considerazione un appropriato aggiustamento nella dose del substrato di CYP1A2.
In uno studio clinico condotto su 12 soggetti (5 soggetti sani e 7 pazienti con aritmie cardiache), la clearance della caffeina era ridotta del 50% in seguito alla somministrazione di mexiletina. Un aumento nelle concentrazioni della caffeina indotto dalla somministrazione concomitante di mexiletina può destare preoccupazione nei pazienti con aritmia cardiaca. Pertanto, si raccomanda di ridurre l’assunzione di caffeina durante il trattamento con mexiletina.
Substrati di OCT2
Il trasportatore di cationi organici 2 (OCT2) rappresenta un’importante via per l’assorbimento di composti cationici nei reni. La mexiletina può interagire con medicinali trasportati da OCT2 (quali metformina e dofetilide).
Qualora sia necessario usare contemporaneamente la mexiletina con altri substrati di OCT2, è necessario monitorare i livelli ematici del substrato di OCT2, soprattutto quando viene modificata la dose della mexiletina. Occorre prendere in considerazione un appropriato aggiustamento nella dose del substrato di OCT2.
Substrati di altri enzimi e trasportatori
Le potenziali interazioni tra mexiletina e substrati di altri enzimi e trasportatori comuni non sono state ancora valutate; attualmente è controindicato usare la mexiletina con qualsiasi substrato caratterizzati da una stretta finestra terapeutica quali digossina, litio, fenitoina, teofillina o warfarin (vedere paragrafo 4.3).
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di mexiletina in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Dati clinici limitati sull’uso della mexiletina in donne incinte mostrano che la mexiletina attraversa la placenta e raggiunge il feto. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso della mexiletina durante la gravidanza.
Allattamento
La mexiletina è escreta nel latte materno. Le informazioni sugli effetti della mexiletina nei neonati/bambini sono insufficienti. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con mexiletina tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.
Fertilità
Gli effetti della mexiletina sulla fertilità negli esseri umani non sono stati studiati. Gli studi sugli animali con mexiletina non indicano effetti nocivi sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
La mexiletina altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. In seguito alla somministrazione di mexiletina possono verificarsi episodi di affaticamento, confusione e annebbiamento della vista (vedere paragrafo 4.8).
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza nei pazienti trattati con mexiletina sono dolore addominale (12%), insonnia (12%) e vertigini (8%).
Le reazioni avverse più gravi riportate in pazienti trattati con mexiletina sono DRESS e aritmia (blocco atrio-ventricolare, aritmia, fibrillazione ventricolare).
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono riportate nella tabella sottostante secondo la classificazione per organi e sistemi (SOC): molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse molto comuni e comuni derivano dai dati dello studio MYOMEX; le reazioni avverse meno comuni derivano dai dati post-commercializzazione. All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine di gravità decrescente.
| Classificazione per organi e sistemi | Frequenza | Reazione avversa |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | Non nota | Leucopenia, trombocitopenia |
| Disturbi del sistema immunitario | Molto rara |
Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici |
| Non nota |
Sindrome simil-lupoide, dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson |
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| Disturbi psichiatrici | Molto comune | Insonnia |
| Comune | Sonnolenza | |
| Non nota | Allucinazioni, stato confusionale | |
| Patologie del sistema nervoso | Comune | Cefalea, parestesia, visione offuscata |
| Non comune | Crisi convulsiva, disturbi dell’eloquio | |
| Non nota | Diplopia, disgeusia | |
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Patologie dell’orecchio e del labirinto |
Comune | Vertigini |
| Patologie cardiache | Comune | Tachicardia |
| Non comune | Bradicardia | |
| Non nota | Blocco atrioventricolare | |
| Patologie vascolari | Comune | Rossore, ipotensione |
| Non nota |
Collasso circolatorio, vampata di calore |
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Non nota | Fibrosi polmonare |
| Patologie gastrointestinali | Molto comune | Dolore addominale |
| Comune | Nausea | |
| Non nota |
Diarrea, vomito, ulcere e perforazione esofagee |
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| Patologie epatobiliari | Raro | Funzione epatica anormale |
| Molto rara |
Danno epatico da farmaci, patologia epatica, epatite |
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Comune | Acne |
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Comune | Dolore agli arti |
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Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Comune | Stanchezza, astenia, fastidio al torace, malessere |
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi
Esiti fatali sono stati riportati per sovradosaggi acuti a 4,4 g di mexiletina cloridrato ingerita, ma sono stati segnalati anche casi di sopravvivenza dopo sovradosaggio acuto pari a circa 4 g di mexiletina cloridrato orale.
I sintomi di un sovradosaggio di mexiletina includono disturbi neurologici (parestesia, confusione, allucinazioni, crisi convulsive) e patologie cardiache (bradicardia sinusale, ipotensione, collasso e, in casi estremi, arresto cardiaco).
Gestione del sovradosaggio
Il trattamento è prevalentemente sintomatico. La gravità dei sintomi può rendere necessario il ricorso alla supervisione ospedaliera. In caso di bradicardia con ipotensione, occorre somministrare atropina endovenosa. In caso di crisi convulsive, occorre usare benzodiazepine.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: terapia cardiaca, antiaritmici, classe Ib, codice ATC: C01BB02. Meccanismo d’azione La mexiletina blocca i canali del sodio con una maggiore potenza in situazioni di una scarica eccessiva di potenziali d’azione (blocco uso-dipendente) e/o depolarizzazione prolungata (blocco voltaggio- dipendente), come avviene nei tessuti malati, piuttosto che in fase di eccitabilità fisiologica (blocco a riposo o tonico). Pertanto, la mexiletina è maggiormente attiva sulle fibre muscolari soggette a ripetute scariche (come i muscoli scheletrici). Migliora i sintomi miotonici riducendo la rigidità muscolare attraverso la riduzione del ritardo nel rilassamento muscolare.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia e la sicurezza della mexiletina nella miotonia non distrofica sono state valutate in MYOMEX, uno studio di cross-over multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo (2 periodi di trattamento di 18 giorni) con un periodo di wash-out di 4 giorni in 13 pazienti con miotonia congenita (MC) e 12 pazienti con paramiotonia congenita (PC). L’età della popolazione di studio complessiva era compresa tra 20 e 66 anni e circa i 2/3 dei pazienti erano uomini.
Nello studio sono stati inclusi pazienti che hanno manifestato sintomi miotonici che hanno interessato almeno 2 segmenti e che hanno avuto un impatto su almeno 3 attività quotidiane. I pazienti sono stati randomizzati secondo un disegno di cross-over a una sequenza comprendente i seguenti 2 trattamenti: a) mexiletina a una dose iniziale di 167 mg/giorno e titolata con incrementi di 167 mg ogni 3 giorni fino a raggiungere una dose massima di 500 mg/giorno in 1 settimana, oppure b) placebo1
La misura di efficacia primaria sia per MC che per PC era il punteggio della gravità della rigidità auto- riferito dai pazienti su una Scala analogico-visiva (VAS). La VAS è costruita come una misura assoluta, con una linea orizzontale dritta di 100 mm avente alle estremità “nessuna rigidità affatto” (0) e “peggiore rigidità possibile” (100). I principali endpoint secondari erano le variazioni nella qualità della vita correlata alla salute misurata mediante la scala di valutazione della qualità della vita neuromuscolare individuale (INQoL) e il tempo necessario per alzarsi in piedi da una sedia, camminare attorno alla sedia e risedersi (test della sedia).
I risultati per gli endpoint primario e secondari principali sono riassunti nella tabella seguente.
| Mexiletina | Placebo | |
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Analisi primaria Punteggio di rigidità (VAS) (mm) |
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| Numero di soggetti | 25 | 25 |
| Valore VAS mediano al basale | 71,0 | 81,0 |
| Valore VAS mediano al giorno 18 | 16,0 | 78,0 |
| Variazione assoluta del valore VAS mediano rispetto al basale | -42,0 | 2,0 |
| Percentuale di soggetti con variazione assoluta del valore VAS rispetto al basale ≥50 mm al giorno 18 | 12/21 (57,1%) | 3/22 (13,6%) |
| Effetto del trattamento (modello lineare a effetti misti) | p<0,001 | |
| Analisi secondaria Test della sedia (s) | ||
| Numero di soggetti | 25 | 25 |
| Valore medio (DS) al basale | 7,3 (3,5) | |
| Valore medio (DS) al giorno 18 | 5,2 (1,6) | 7,5 (4,1) |
| Variazione assoluta media (DS) rispetto al basale | -2,1 (2,9) | 0,2 (1,6) |
| Effetto del trattamento (test dei ranghi logaritmici di Wilcoxon) | p = 0,0007 | |
1 La Relazione dello studio clinico fa riferimento alla dose di 200 mg che è la quantità di mexiletina cloridrato corrispondente a 166,62 mg di base di mexiletina.
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Analisi secondaria Qualità della vita neuromuscolare individuali – Qualità della vita complessiva |
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| Numero di soggetti | 25 | 25 |
| Valore mediano al basale | 51,1 | |
| Valore mediano al giorno 18 | 23,3 | 48,3 |
| Variazione assoluta mediana rispetto al basale | -25,0 | 1,1 |
| Effetto del trattamento (modello lineare misto) | p<0,001 | |
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Analisi secondaria Indice di efficacia dell’Impressione clinica globale (CGI) |
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| Numero di soggetti | 25 | 25 |
| CGI giudicata efficace dagli sperimentatori | 22 (91,7%) | 5 (20,0%) |
| CGI giudicata efficace dai pazienti | 23 (92,0%) | 6 (24,0%) |
| Effetto del trattamento (test di Mc Nemar) | p<0,001 | |
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Analisi secondaria Preferenza tra i 2 periodi di trattamento |
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| Numero di soggetti | 25 | 25 |
| Periodo preferito | 20 (80,0%) | 5 (20,0%) |
| Effetto del trattamento (test binomiale) | p = 0,0041 | |
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Analisi secondaria Scala clinica della miotonia – Punteggio di gravità globale |
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| Numero di soggetti | 25 | 25 |
| Valore medio (DS) al basale | 53,8 (10,0) | |
| Valore medio (DS) al giorno 18 | 24,0 (17,1) | 47,6 (23,3) |
| Variazione assoluta media (DS) rispetto al basale | -29,8 (16,0) | -6,2 (19,0) |
| Effetto del trattamento (modello lineare misto) | p<0,001 | |
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Analisi secondaria Scala clinica della miotonia – Punteggio di invalidità globale |
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| Numero di soggetti | 25 | 25 |
| Valore medio (DS) al basale | 7,8 (2,8) | |
| Valore medio (DS) al giorno 18 | 2,7 (2,6) | 7,0 (3,8) |
| Variazione assoluta media (DS) rispetto al basale | -5,1 (3,1) | -0,8 (3,4) |
| Effetto del trattamento (modello lineare misto) | p<0,001 | |
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Namuscla in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento sintomatico dei disturbi miotonici (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
La mexiletina viene assorbita rapidamente e quasi completamente dopo somministrazione orale con una biodisponibilità pari a circa il 90% nei soggetti sani. Il picco delle concentrazioni plasmatiche dopo somministrazione orale si ha entro 2-3 ore. Dopo somministrazioni ripetute non è stato riscontrato alcun accumulo significativo di mexiletina.
Il cibo non influenza né la velocità né l’entità di assorbimento della mexiletina. Pertanto, la mexiletina può essere assunta con o senza cibo.
Distribuzione
La mexiletina si distribuisce rapidamente nel corpo; il suo volume di distribuzione è ampio e varia da 5 a 9 l/kg nei soggetti sani.
La mexiletina si lega in maniera debole alle proteine plasmatiche (55%).
La mexiletina attraversa la barriera placentare e si diffonde nel latte materno. Biotrasformazione La mexiletina viene metabolizzata prevalentemente (90%) nel fegato, principalmente attraverso la via metabolica del CYP2D6, pur essendo anche un substrato per CYP1A2. La degradazione metabolica avviene attraverso varie vie, comprese quella dell’idrossilazione aromatica e alifatica, dell’alchilazione, della deaminazione e dell’N-ossidazione. Molti dei metaboliti risultanti sono sottoposti a ulteriore coniugazione con acido glucuronico (metabolismo di fase II); tra questi vi sono i metaboliti principali p-idrossimexiletina, idrossi-metilmexiletina e N-idrossimexiletina.
L’influenza del fenotipo di CYP2D6 sul metabolismo della mexiletina è stata ampiamente studiata. Le farmacocinetiche della mexiletina sono caratterizzate da una clearance totale e renale significativamente più bassa, con conseguente prolungamento dell’emivita di eliminazione, maggiore esposizione e minore volume di distribuzione nei metabolizzatori scarsi rispetto ai metabolizzatori estensivi.
Circa il 10% viene escreto in forma invariata dai reni. Eliminazione La mexiletina viene eliminata lentamente negli esseri umani (con un’emivita di eliminazione media di 10 ore, compresa tra 5 e 15 ore).
L’escrezione della mexiletina avviene essenzialmente attraverso i reni (il 90% della dose, incluso il 10% di mexiletina rimasta invariata).
L’escrezione della mexiletina può aumentare quando il pH urinario è acido rispetto a un pH neutro o alcalino. In uno studio clinico, il 51% della dose di mexiletina risultava escreto attraverso i reni a un pH urinario di 5, rispetto al 10% a un pH neutro. Variazioni nel pH urinario non dovrebbero avere alcun effetto sull’efficacia né sulla sicurezza.
Linearità/Non linearità
Nell’intervallo di dose compreso tra 83 e 500 mg è stata osservata una relazione lineare tra la dose e la concentrazione plasmatica di mexiletina.
Popolazioni speciali
Polimorfismo di CYP2D6
Il polimorfismo di CYP2D6 influenza la farmacocinetica della mexiletina. I soggetti che sono scarsi metabolizzatori (PM) di CYP2D6 mostrano concentrazioni di mexiletina più alte rispetto ai metabolizzatori intermedi (IM), estensivi (ovvero, normali) o ultra-rapidi (UM) del CYP2D6. Le percentuali di popolazioni etniche differenti in queste varie classi sono riportate nella tabella di seguito.
| Etnia | Scarsi metabolizzatori (PM) | Metabolizzatori intermedi (IM) | Metabolizzatori ultra- rapidi (UM) |
| Caucasici | Fino al 10% | 1-2% | Fino al 10% |
| Africani | Fino al 10% | Fino al 5% | |
| Asiatici | Fino al 5% | Più del 50% | Fino al 2% |
Peso
In analisi farmacocinetiche di popolazione, è emerso che il peso influenza la farmacocinetica della mexiletina.
Età L’età non esercita alcun effetto clinicamente rilevante sull’esposizione della mexiletina negli adulti.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali di sicurezza farmacologica, tossicità a dosi ripetute, tossicità della riproduzione e dello sviluppo.
I principali effetti osservati nei ratti e/o cani sono stati vomito, diarrea, tremore, atassia, convulsioni e tachicardia. Tuttavia, questi studi non sono stati eseguiti conformemente agli standard contemporanei e, pertanto, sono di rilevanza clinica poco chiara.
Gli studi nei ratti sul potenziale carcinogenico hanno dato esiti negativi, ma non sono stati condotti in conformità agli attuali standard e, pertanto, sono di rilevanza clinica poco chiara. Il potenziale genotossico negativo non indica un aumento del rischio carcinogenico associato al trattamento con mexiletina.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto delle capsule Amido di mais Silice colloidale anidra Magnesio stearato Involucro delle capsule Idrossido di ferro (III) (E 172) Titanio diossido (E 171) Gelatina
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Le capsule di Namuscla 167 mg sono confezionate in blister di alluminio/PVC/PVDC contenenti 30, 50, 100 o 200 capsule in una scatola.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Lupin Europe GmbH Hanauer Landstraße 139-143, 60314 Frankfurt am Main Germania
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/18/1325/001 – 004
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 18.12.2018 Data del rinnovo più recente:
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 16/09/2023