Ritonavir Viatris: Scheda tecnica e prescrivibilità

Ritonavir Viatris

Ritonavir Viatris (Ritonavir)

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Ritonavir Viatris: ultimo aggiornamento pagina: 10/10/2026 (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Ritonavir Viatris

01.0 Denominazione del medicinale

Ritonavir Viatris 100 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di ritonavir.’

Eccipiente con effetti noti

Ogni compressa rivestita con film contiene 87,75 mg di sodio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

Compressa rivestita con film

Compressa rivestita con film a forma di capsula, di colore giallo, biconvessa, con bordo smussato, circa 19,1 × 10,2 mm, con impresso “M163” su un lato e bianca sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

Ritonavir è indicato come potenziatore farmacocinetico di inibitori della proteasi co-somministrati nell’ambito della terapia antiretrovirale di associazione (Anti-Retroviral Therapy, ART) in pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana 1 (Human Immunodeficiency Virus, HIV-1) (adulti e bambini di età pari o superiore a 2 anni) (vedere paragrafi 4.2, 4.4, 5.1, 5.2).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

Ritonavir Viatris deve essere prescritto da medici con esperienza nel trattamento dell’infezione da HIV.

Posologia

Quando ritonavir è utilizzato come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della proteasi si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP) per quel particolare inibitore della proteasi. I seguenti inibitori della proteasi di HIV-1 sono stati approvati per essere usati in associazione a ritonavir utilizzato come potenziatore farmacocinetico alle dosi note.

Adulti Atazanavir 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno Fosamprenavir 700 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno Lopinavir co-formulato con ritonavir (lopinavir/ritonavir) 400 mg/100 mg o 800 mg/200 mg Tipranavir 500 mg due volte al giorno con ritonavir 200 mg due volte al giorno (tipranavir con ritonavir non deve essere usato in pazienti naïve). Darunavir 600 mg due volte al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno in pazienti precedentemente trattati con ART. Darunavir 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno può essere utilizzato in alcuni pazienti precedentemente trattati con ART. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di darunavir per ulteriori informazioni sulla posologia “una volta al giorno” in pazienti precedentemente trattati con ART. Darunavir 800 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg una volta al giorno in pazienti ART-naïve Bambini e adolescenti Ritonavir è raccomandato per i bambini di età pari o superiore a 2 anni. Per ulteriori raccomandazioni sulla dose, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto relativo agli altri inibitori della proteasi approvati in co-somministrazione con ritonavir.

Popolazioni speciali

Anziani I dati di farmacocinetica hanno indicato che non è necessario un aggiustamento della dose per i pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2).

Insufficienza Renale Poiché ritonavir viene principalmente metabolizzato a livello epatico, può essere appropriato utilizzare con estrema cautela ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti con funzionalità renale compromessa, a seconda dello specifico inibitore della proteasi insieme al quale viene cosomministrato. Tuttavia, poiché la clearance renale di ritonavir è trascurabile, nei pazienti con funzionalità renale compromessa non ci si attende una riduzione della clearance corporea totale di ritonavir.

Insufficienza Epatica Ritonavir non deve essere somministrato come potenziatore farmacocinetico ai pazienti affetti da malattia epatica scompensata, (vedere paragrafo 4.3). In assenza di studi di farmacocinetica condotti in pazienti con compromissione epatica severa stabile (Child Pugh di Grado C) non scompensati, è necessario prestare estrema cautela nel caso in cui ritonavir venga somministrato come potenziatore farmacocinetico, questo perché si può verificare un incremento dei livelli dell’inibitore della proteasi co-somministrato. Le raccommandazioni specifiche in merito all’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico nei pazienti con funzionalità epatica compromessa sono dipendenti dall’inibitore della proteasi insieme al quale viene co-somministrato. È necessario prendere in esame il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio in questa popolazione di pazienti.

Popolazione pediatrica La sicurezza e l’efficacia di ritonavir nei bambini al di sotto di 2 anni d’età non sono state stabilite. I dati al momento disponibili sono riportati nei paragrafi 5.1 e 5.2, ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia.

Modo di somministrazione Ritonavir Viatris compresse rivestite con film deve essere assunto per via orale con il cibo (vedere paragrafo 5.2).

Le compresse rivestite con film di Ritonavir Viatris devono essere ingoiate intere e non vanno masticate, divise o frantumate.

04.3 Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Ritonavir non deve essere somministrato ai pazienti affetti da malattia epatica scompensata.

Gli studi in vitro ed in vivo hanno dimostrato che ritonavir è un potente inibitore delle biotrasformazioni mediate dal citocromo CYP3A e dal CYP2D6. L’effetto di ritonavir come modulatore enzimatico può essere dose-dipendente (vedere paragrafo 5.1). L’impiego dei seguenti medicinali in associazione a ritonavir è controindicato e, se non diversamente specificato, la controindicazione è basata sulla potenziale inibizione da parte di ritonavir del metabolismo del medicinale co-somministrato, con conseguente incremento dei livelli del medicinale co-somministrato e rischio di eventi avversi clinicamente significativi. Tabella 2. Medicinali controindicati in associazione a Ritonavir

Classe del medicinale Medicinali inclusi nella Razionale classe Concomitante incremento o diminuzione del livello del medicinale Antagonista α – Alfuzosina Aumento delle concentrazioni plasmatiche Adrenorecettore di alfuzosina che può determinare ipotensione severa (vedere paragrafo 4.5). Analgesici Petidina, propoxifene Aumento delle concentrazioni plasmatiche di norpetidina e propoxifene. Di conseguenza, aumento del rischio di insorgenza di depressione respiratoria grave o di anomalie ematologiche o di altri effetti avversi gravi dovuti all’uso di questi medicinali. Antianginosi Ranolazina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di ranolazina che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5) Antitumorali Neratinib Aumento delle concentrazioni plasmatiche di neratinib che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali, inclusa l’epatotossicità (vedere paragrafo 4.5). Venetoclax Aumento delle concentrazioni plasmatiche di venetoclax. Aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all’inizio del trattamento e durante la fase di titolazione della dose (vedere paragrafo 4.5) Antiaritmici Amiodarone, bepridil, Aumento delle concentrazioni plasmatiche dronedarone, encainide, di amiodarone, bepridil, dronedarone, flecainide, propafenone, encainide, flecainide, propafenone, chinidina chinidina. Di conseguenza, aumento del rischio di aritmie o di altri effetti avversi gravi dovuti all’uso di questi medicinali. Antibiotici Acido Fusidico Aumento delle concentrazioni plasmatiche di acido fusidico e ritonavir. Antigottosi Colchicina Possibili reazioni gravi e/o potenzialmente fatali in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Antistaminici Astemizolo, terfenadina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina. Di conseguenza, aumento del rischio di gravi aritmie dovute a questi medicinali. Classe del medicinale Medicinali inclusi nella Razionale classe Concomitante incremento o diminuzione del livello del medicinale Antipsicotici/ Lurasidone Aumento delle concentrazioni plasmatiche Neurolettici di lurasidone che possono aumentare l’insorgenza di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali (vedere paragrafo 4.5) Clozapina, pimozide Aumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina e pimozide. Di conseguenza aumento del rischio di gravi anomalie ematologiche o di altri effetti avversi gravi dovuti a questi medicinali. Quetiapina Aumento delle concentrazioni plasmatiche di quetiapina che può portare al coma. La somministrazione concomitante con quetiapina è controindicata (vedere paragrafo 4.5). Derivati dell’Ergot Diidroergotamina, Aumento delle concentrazioni plasmatiche ergonovina, ergotamina, dei derivati dell’ergot che danno luogo a metilergonovina tossicità acuta da ergotina, tra cui vasospasmo ed ischemia. Agenti della motilità Cisapride Aumento delle concentrazioni plasmatiche gastrointestinale di cisapride. Di conseguenza aumento del rischio di gravi aritmie dovute a questi medicinali. Farmaci che modificano il profilo lipidico Inibitori della HMG Lovastatina, simvastatina Aumento delle concentrazioni plasmatiche Co-A-Reduttasi di lovastatina e simvastatina; di conseguenza, aumento del rischio di miopatia, compresa la rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.5).

Inibitore della proteina Lomitapide Aumento delle concentrazioni plasmatiche microsomiale di trasporto di lomitapide (vedere paragrafo 4.5). dei trigliceridi (MTTP) Inibitori della PDE5 Avanafil Aumento delle concentrazioni plasmatiche di avanafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Sildenafil Controindicato quando usato solo per il trattamento dell’ipertensione arteriosa polmonare. Aumento delle concentrazioni plasmatiche di sildenafil. Di conseguenza, aumento potenziale degli eventi avversi associati al sildenafil (che includono ipotensione e sincope). Vedere paragrafo 4.4 e 4.5 per la cosomministrazione di sildenafil in pazienti con disfunzione erettile. Vardenafil Aumento delle concentrazioni plasmatiche di vardenafil (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Classe del medicinale Medicinali inclusi nella Razionale classe Concomitante incremento o diminuzione del livello del medicinale Sedativi/ipnotici Clorazepato, diazepam, Aumento delle concentrazioni plasmatiche estazolam, flurazepam, di clorazepato, diazepam, estazolam, midazolam orale e triazolam flurazepam, midazolam orale e triazolam. Di conseguenza, aumento del rischio di sedazione estrema e depressione respiratoria dovute a questi medicinali. (Per le avvertenze su midazolam somministrato per uso parenterale, vedere paragrafo 4.5). Diminuzione dei livelli di Ritonavir Prodotti a base di piante Erba di San Giovanni Preparati a base di erbe contenenti l’erba di medicinali San Giovanni (Hypericum perforatum) a causa del rischio di una riduzione delle concentrazioni plasmatiche e degli effetti clinici di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Generali

Ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico in associazione ad altri inibitori della proteasi. Devono essere considerate le avvertenze e le precauzioni di impiego riguardanti quel particolare inibitore della proteasi, pertanto si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quel particolare inibitore della proteasi.

Ritonavir non è una cura per l’infezione da HIV-1 o la sindrome da immunodeficienza acquisita (Acquired ImmunoDeficiency Syndrome, AIDS). I pazienti che assumono ritonavir o si sottopongono a qualsiasi altra ART possono essere soggetti a sviluppare infezioni opportunistiche ed altre complicazioni legate all’infezione da HIV-1. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto attenta osservazione clinica da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all’HIV. Pazienti con patologie concomitanti

Pazienti con diarrea cronica o malassorbimento Quando si manifestano casi di diarrea è consigliato un controllo maggiore. La frequenza relativamente elevata di diarrea in corso di trattamento con ritonavir può compromettere l’assorbimento e l’efficacia terapeutica (per minore aderenza alla terapia) di ritonavir o di altre terapie concomitanti. Vomito profuso persistente e/o diarrea associati con l’uso di ritonavir possono compromettere la funzione renale. In pazienti con funzionalità renale compromessa è consigliato il monitoraggio della funzionalità renale.

Emofilia Sono stati segnalati casi di aumento degli episodi emorragici, tra cui ematomi cutanei ed emartro spontanei, nei pazienti affetti da emofilia di tipo A e B trattati con gli inibitori della proteasi. In alcuni pazienti è stato necessario somministrare fattore VIII supplementare. Inoltre nella metà dei casi segnalati, il trattamento a base di inibitori della proteasi è stato continuato o reintrodotto nel caso in cui fosse stato sospeso. È stata ipotizzata una relazione causale, sebbene il meccanismo d’azione non sia stato chiarito. I pazienti emofiliaci devono pertanto essere informati della possibilità che si verifichi un aumento degli episodi emorragici.

Peso e parametri metabolici Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio. Tali cambiamenti possono in parte essere correlati al controllo della malattia e allo stile di vita. Per i lipidi, in alcuni casi vi è evidenza di un effetto del trattamento, mentre per l’aumento di peso non esiste un’evidenza forte che lo correli a un trattamento particolare. Per il monitoraggio dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio fare riferimento alle linee guida stabilite per il trattamento dell’infezione da HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere gestiti in maniera clinicamente appropriata.

Pancreatite Si deve prendere in considerazione la possibile diagnosi di pancreatite nel caso in cui si presentino sintomi clinici (nausea, vomito, dolori addominali) o alterazioni dei valori di laboratorio (quali l’aumento della lipasi nel siero o dell’amilasi) suggestivi di pancreatite. I pazienti che presentano tale sintomatologia devono essere attentamente valutati e la terapia con ritonavir sospesa nel caso in cui la diagnosi di pancreatite dovesse essere confermata (vedere paragrafo 4.8).

Sindrome infiammatoria da immunoricostituzione Nei pazienti HIV-positivi che, al momento dell’inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), presentano immunodeficienza severa possono verificarsi reazioni infiammatorie da agenti patogeni opportunistici asintomatici o residui e causare la comparsa di condizioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono state osservate generalmente durante le prime settimane di trattamento o nel corso dei primi mesi di CART. Esempi importanti sono la retinite da citomegalovirus, le infezioni micobatteriche diffuse e/o localizzate e la polmonite da Pneumocystis jiroveci. Qualsiasi sintomo di tipo infiammatorio deve essere attentamente valutato e sottoposto a terapia quando necessario.

Durante la immunoricostituzione sono state riportate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); comunque, il tempo all’insorgenza riportato è molto variabile e può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

Patologia epatica Ritonavir non deve essere somministrato a pazienti affetti da malattia epatica scompensata (vedere paragrafo 4.2). I pazienti affetti da epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con CART sono esposti ad un rischio maggiore di insorgenza di reazioni avverse epatiche severe e potenzialmente fatali. In caso di terapia antivirale concomitante per il trattamento dell’epatite B o C, fare riferimento alle informazioni disponibili in merito a questi medicinali.

I pazienti affetti da disfunzioni epatiche preesistenti – quali l’epatite cronica attiva – presentano con maggiore frequenza la comparsa di alterazioni della funzionalità epatica, in corso di terapia antiretrovirale di associazione e pertanto devono essere sottoposti ad un attento controllo secondo la pratica clinica comunemente seguita. Nei casi in cui compaiano segni che indicano un peggioramento della malattia epatica, si deve prendere in considerazione l’interruzione o la sospensione della terapia.

Patologie renali La clearance renale di ritonavir è trascurabile, pertanto non sono attese riduzioni della clearance corporea totale di ritonavir nei pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere anche il paragrafo 4.2).

Con l’uso di tenofovir disoproxil fumarato (DF) nella pratica clinica sono stati riportati compromissione renale, danno renale, creatinina elevata, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) (vedere paragrafo 4.8).

Osteonecrosi Sebbene l’eziologia sia considerata multifattoriale (compreso l’impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, l’immunosoppressione severa, un più elevato indice di massa corporea), sono stati riportati casi di osteonecrosi soprattutto nei pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo a CART. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di fastidi, dolore e rigidità alle articolazioni, o difficoltà nel movimento. Prolungamento dell’intervallo PR È stato osservato che in alcuni soggetti adulti sani ritonavir determina un modesto prolungamento asintomatico dell’intervallo PR. In soggetti che assumevano ritonavir, sono stati descritti rari casi di blocco atrioventricolare di 2° e 3° grado, in pazienti con sottostante malattia cardiaca strutturale e con pre-esistenti anomalie del sistema di conduzione o in pazienti che assumevano medicinali già noti per determinare un prolungamento dell’intervallo PR (come verapamil o atazanavir) (vedere paragrafo 5.1).

Interazioni con altri medicinali

Inibitori della proteasi di HIV co-somministrati con ritonavir I profili di interazione degli inibitori della proteasi di HIV, co-somministrati con ritonavir a basse dosi dipendono dall’inibitore della proteasi specifico co-somministrato.

Per una descrizione dei meccanismi e dei potenziali meccanismi che contribuiscono al profilo di interazione degli inibitori della proteasi, vedere il paragrafo 4.5. Fare riferimento anche al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi utilizzato.

Tipranavir La co-somministrazione di tipranavir con 200 mg di ritonavir è stata associata a casi clinici di epatite e a scompenso epatico, inclusi alcuni casi ad esito fatale. Nei pazienti affetti da epatite cronica B o C è necessario un controllo più attento in quanto questi pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di epatotossicità.

Non devono essere usate dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno poiché potrebbero alterare il profilo di efficacia della associazione.

Fosamprenavir La co-somministrazione di fosamprenavir con ritonavir assunto a dosi superiori a 100 mg due volte al giorno non è stata valutata dal punto di vista clinico. L’uso di dosi maggiori di ritonavir potrebbe alterare il profilo di sicurezza della associazione e pertanto non è raccomandato.

Atazanavir La co-somministrazione di atazanavir con ritonavir a dosi superiori a 100 mg una volta al giorno non è stata valutata dal punto di vista clinico. L’uso di dosi maggiori di ritonavir può alterare il profilo di sicurezza di atazanavir (effetti cardiaci, iperbilirubinemia) e pertanto non è raccomandato. Solo quando atazanavir con ritonavir viene co-somministrato con efavirenz, può essere preso in considerazione un incremento di dose di ritonavir fino a 200 mg una volta al giorno. In questo caso, è necessario uno stretto monitoraggio clinico. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atazanavir per ulteriori dettagli.

Altri medicinali non antiretrovirali co-somministrati con ritonavir Se ritonavir viene utilizzato come ART, devono essere prese in considerazioni le seguenti avvertenze e precauzioni. Non si può suppore che le seguenti avvertenze e precauzioni siano valide anche quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico pari a 100 mg ed a 200 mg. Nel caso in cui ritonavir venga utilizzato come potenziatore farmacocinetico, devono essere prese in considerazione tutte le informazioni dettagliate disponibili sulle avvertenze e precauzioni relative allo specifico inibitore della proteasi utilizzato e, di conseguenza, si deve consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto, paragrafo 4.4, specifico di quell’inibitore della proteasi per stabilire se le informazioni contenute qui di seguito siano valide.

Inibitori della PDE5 Particolare cautela deve essere usata nel caso in cui si prescriva sildenafil o tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile ai pazienti sottoposti a terapia con ritonavir. È molto probabile che la somministrazione concomitante di ritonavir e di questi medicinali possa causare un sostanziale aumento delle loro concentrazioni plasmatiche e possa essere associata alla comparsa di reazioni avverse come ipotensione ed erezione prolungata (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di avanafil o vardenafil con ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3). L’uso concomitante di sildenafil con ritonavir è controindicato in pazienti con ipertensione delle arterie polmonari (vedere paragrafo 4.3).

Inibitori della HMG-CoA-reduttasi Gli inibitori della HMG-CoA-reduttasi, simvastatina e lovastatina, presentano un metabolismo in larga misura dipendente dal CYP3A, pertanto l’uso concomitante di ritonavir, simvastatina o lovastatina non è raccomandato a causa di un aumento del rischio di insorgenza di miopatie compresa la rabdomiolisi. Deve essere prestata molta cautela e deve essere considerata una riduzione della dose, qualora ritonavir debba essere utilizzato in concomitanza con atorvastatina, che viene metabolizzata in misura minore dal CYP3A. Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, in caso di cosomministrazione con ritonavir si è osservato un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma può essere causato da una inibizione delle proteine di trasporto. Nei casi in cui siano impiegate in associazione a ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come antiretrovirale, è necessario somministrare il dosaggio più basso possibile di atorvastatina o rosuvastatina. Il metabolismo di pravastatina e fluvastatina non è dipendente dal CYP3A, e non sono attese interazioni con ritonavir. Nei casi in cui sia necessario intraprendere una terapia con inibitori dell’HMG-CoA -reduttasi, si raccomanda l’utilizzo di pravastatina o fluvastatina (vedere paragrafo 4.5).

Colchicina Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e forti inibitori del CYP3A come il ritonavir (vedere paragrafi 4.3 e 4.5).

Digossina Deve essere prestata particolare cautela nel prescrivere ritonavir a pazienti sottoposti a trattamento a base di digossina dal momento che è atteso un aumento dei livelli di digossina in caso di cosomministrazione di ritonavir e digossina. L’incremento dei livelli di digossina può attenuarsi nel tempo (vedere paragrafo 4.5).

Nei pazienti già in terapia con la digossina nel momento in cui si inizia il trattamento con ritonavir, la dose di digossina deve essere ridotta della metà rispetto a quella normalmente indicata per il paziente, il quale deve essere sottoposto ad un controllo più scrupoloso del normale per molte settimane dopo l’inizio della co-somministrazione di digossina e ritonavir.

Nei pazienti già in terapia con ritonavir nel momento in cui si inizia il trattamento con digossina, la digossina deve essere iniziata con uno schema di dosaggio più graduale del solito. Durante questo periodo, i livelli di digossina devono essere controllati più frequentemente del solito, con aggiustamenti della dose, se necessari, basati sul quadro clinico, elettrocardiografico e sui livelli di digossina osservati.

Etinil-estradiolo Nel caso in cui ritonavir venga somministrato alle dosi terapeutiche o a basse dosi, si deve ricorrere ad anticoncezionali barriera o ad altri metodi contraccettivi non ormonali in quanto è probabile che ritonavir riduca il loro effetto ed alteri il profilo emorragico uterino nel caso in cui venga cosomministrato a contraccettivi contenenti estradiolo.

Glicocorticoidi L’impiego contemporaneo di ritonavir e fluticasone o degli altri glicocorticoidi che vengono metabolizzati dal CYP3A4 non è raccomandato, a meno che i benefici potenziali derivanti dalla terapia non risultino superiori al rischio di effetti sistemici provocati dai corticosteroidi, tra cui la sindrome di Cushing e la soppressione surrenalica (vedere paragrafo 4.5).

Trazodone Bisogna prestare particolare cautela nel prescrivere ritonavir a pazienti sottoposti a trattamento con trazodone. Trazodone è un substrato del CYP3A4 ed è atteso un aumento dei livelli di trazodone quando co-somministrato con ritonavir. In studi di interazione a dose singola eseguiti su volontari sani sono state osservate varie reazioni avverse come nausea, capogiri, ipotensione e sincope (vedere paragrafo 4.5).

Rivaroxaban L’uso di ritonavir non è raccomandato nei pazienti che assumono rivaroxaban a causa dell’aumento del rischio di sanguinamento, (vedere paragrafo 4.5).

Riociguat L’impiego contemporaneo di ritonavir non è raccomandato a causa del potenziale aumento dell’esposizione a riociguat (vedere paragrafo 4.5).

Vorapaxar L’impiego contemporaneo di ritonavir non è raccomandato a causa del potenziale aumento dell’esposizione a vorapaxar (vedere paragrafo 4.5).

Bedaquilina Potenti inibitori del CYP3A4 come gli inibitori della proteasi possono aumentare l’esposizione alla bedaquilina che può potenzialmente aumentare il rischio di reazioni avverse correlate alla bedaquilina. Pertanto, l’associazione di bedaquilina con ritonavir deve essere evitata. Tuttavia, se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda maggiore frequenza sia del monitoraggio elettrocardiografico che del monitoraggio delle transaminasi (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di bedaquilina).

Delamanid La somministrazione concomitante di delamanid con un potente inibitore del CYP3A (ritonavir) può aumentare l’esposizione al metabolita delamanid, che è stato associato al prolungamento del QTc. Pertanto, se la co-somministrazione di delamanid con ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di delamanid).

Eccipienti

Questo medicinale contiene 87,75 mg di sodio per compressa equivalente al 4,4% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto. La dose massima giornaliera di questo prodotto è equivalente al 53% dell’assunzione massima giornaliera raccomandata dall’OMS per il sodio.

Ritonavir è considerato ad alto contenuto di sodio. Ciò deve essere tenuto presente soprattutto per pazienti che seguono diete a basso contenuto di sodio.

04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Ritonavir possiede un’elevata affinità per vari isoenzimi del citocromo P450 (CYP) e può inibire l’ossidazione con il seguente ordine: CYP3A4 > CYP2D6. La co-somministrazione di ritonavir e medicinali principalmente metabolizzati dal CYP3A può portare ad un aumento della concentrazione plasmatica dell’altro medicinale, con potenziale incremento o prolungamento dei suoi effetti terapeutici ed avversi. Per medicinali selezionati (ad esempio, alprazolam), gli effetti inibitori di ritonavir sul CYP3A4 possono diminuire con il passare del tempo. Ritonavir possiede inoltre un’elevata affinità per la P-glicoproteina e può inibire questo trasportatore. L’effetto inibitorio di ritonavir (usato con o senza altri inibitori della proteasi) sull’attività della glicoproteina P (P-gp) può diminuire nel tempo (per esempio digossina e fexofenadina, vedere la tabella di seguito riportata “Effetti di ritonavir sui medicinali non antiretrovirali”). Ritonavir può indurre la glicuronidazione e l’ossidazione da parte di CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 e del CYP2C19 pertanto aumentando la biotrasformazione di alcuni medicinali metabolizzati da queste vie, e può determinare una minore esposizione sistemica a tali medicinali, con potenziale interruzione o riduzione del loro effetto terapeutico.

Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che possono manifestarsi quando ritonavir viene utilizzato come potenziatore farmacocinetico sono contenute anche nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato.

Medicinali che influenzano i livelli di ritonavir

I livelli sierici di ritonavir possono essere ridotti dall’uso concomitante di preparazioni a base di piante medicinali contenenti l’erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum). Questo effetto è dovuto ad una induzione degli enzimi che metabolizzano il medicinale da parte dell’erba di S. Giovanni. Pertanto preparazioni a base di piante medicinali contenenti l’erba di S. Giovanni non devono essere associate con ritonavir. Se un paziente sta già assumendo l’erba di S. Giovanni, deve interromperne l’assunzione e controllare se possibile la carica virale. Interrompendo l’assunzione dell’erba di S. Giovanni, i livelli di ritonavir possono aumentare. Può essere necessario un aggiustamento della dose di ritonavir. L’effetto induttivo può persistere per almeno 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con l’erba di S. Giovanni (vedere paragrafo 4.3).

I livelli sierici di ritonavir possono essere influenzati dalla somministrazione concomitante di particolari medicinali (per esempio fenitoina e rifampicina). Queste interazioni sono state riportate nelle tabelle sulle interazioni farmacologiche, a seguire.

Medicinali che sono influenzati dall’uso di ritonavir.

L’interazione tra ritonavir e gli inibitori della proteasi, altri agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi e altri medicinali non antiretrovirali sono elencati nelle tabelle seguenti. Questo elenco non intende essere inclusivo o completo. Devono essere consultati i singoli RCP.

Tabella 3. Interazioni con altri medicinali – Ritonavir associato ad Inibitori della Proteasi

Medicinale co- Dose di Dose di Medicinale Area sotto la Concentrazione somministrato medicinale co- ritonavir valutato curva (AUC) plasmatica somministrato (mg) minima (Cmin) (mg) Atazanavir 300 q24 h 100 q24 h Atazanavir ↑ 86% ↑ 11 volte Atazanavir1 ↑ 2 volte ↑ 3 – 7 volte Ritonavir aumenta i livelli sierici di atazanavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Gli studi clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose pari a 300 mg di atazanavir una volta al giorno assunta insieme ad una dose di ritonavir pari a 100 mg una volta al giorno nei pazienti che hanno utilizzato questo tipo di trattamento. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di atazanavir. Darunavir 600, singola 100 q12 h Darunavir ↑ 14 volte Ritonavir aumenta i livelli sierici di darunavir come risultato dell’inibizione del CYP3A. Darunavir deve essere somministrato con ritonavir per assicurare il suo effetto terapeutico. Non sono state studiate dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno assunte in associazione a darunavir. Per ulteriori informazioni fare riferimento al Riassunto Caratteristiche del Prodotto di darunavir. Fosamprenavir 700 q12 h 100 q12 h Amprenavir ↑ 2.4 volte ↑ 11 volte Ritonavir aumenta i livelli sierici di amprenavir (da fosamprenavir) come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Fosamprenavir deve essere somministrato insieme a ritonavir al fine di assicurarne l’effetto terapeutico. Gli studi clinici hanno confermato la sicurezza e l’efficacia di una dose di fosamprenavir pari a 700 mg due volte al giorno assunta in concomitanza ad una dose di ritonavir pari a 100 mg due volte al giorno. Non sono state studiate dosi di Ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno assunte in concomitanza a fosamprenavir. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di fosamprenavir. Medicinale co- Dose di Dose di Medicinale Area sotto la Concentrazione somministrato medicinale co- ritonavir valutato curva (AUC) plasmatica somministrato (mg) minima (Cmin) (mg) Indinavir 800 q12 h 100 q12 h Indinavir2 ↑ 178% ND Ritonavir ↑ 72% ND Ritonavir aumenta i livelli sierici di indinavir in seguito all’inibizione del CYP3A4. Non sono state determinate dosi adeguate per questa combinazione di medicinali, in relazione all’efficacia e sicurezza. Somministrando dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno si è osservato un beneficio minimo. Nei casi in cui si co-somministrino ritonavir (100 mg due volte al giorno) e indinavir (800 mg due volte al giorno), occorre prestare molta cautela poiché il rischio di nefrolitiasi può aumentare. Nelfinavir 1 250 q12 h 100 q12 h Nelfinavir ↑ 20 – 39% ND Ritonavir aumenta i livelli sierici di nelfinavir come conseguenza dell’inibizione del CYP3A4. Non sono state determinate dosi adeguate per questa associazione di medicinali, in relazione ad efficacia e sicurezza. Somministrando dosi di ritonavir superiori a 100 mg due volte al giorno si è osservato un beneficio minimo. Tipranavir 500 q12 h 200 q12 h Tipranavir ↑ 11 volte ↑ 29 volte Ritonavir ↓ 40% ND Ritonavir aumenta i livelli sierici di tipranavir in seguito all’inibizione del CYP3A. Tipranavir deve essere co-somministrato con ritonavir assunto a basse dosi al fine di garantirne l’effetto terapeutico. Non devono essere usate dosi di ritonavir inferiori a 200 mg due volte al giorno insieme a tipranavir poiché possono alterare l’efficacia di tale associazione. Per ulteriori informazioni in merito, i medici devono fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tipranavir. ND: Non determinato. 1In base ad un confronto con una dose pari a 400 mg di atazanavir una volta al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato. 2In base ad un confronto con una dose pari 800 mg di indinavir tre volte al giorno somministrato da solo, in uno studio crociato.

Tabella 4. Interazioni con altri medicinali – Ritonavir associato ad agenti antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi

Medicinale co- Dose di Dose di Medicinale Area sotto la Concentrazione somministrato medicinale co- ritonavir valutato curva (AUC) plasmatica somministrato (mg) minima (Cmin) (mg) Maraviroc 100 q12 h 100 q12 h Maraviroc ↑ 161% ↑ 28% Ritonavir aumenta i livelli sierici di maraviroc come risultato dell’inibizione del CYP3A. Maraviroc può essere somministrato con ritonavir per aumentare l’esposizione a maraviroc. Per ulteriori informazioni, fare a riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di maraviroc. Raltegravir 400 singola 100 q12 h Raltegravir ↓ 16% ↓ 1% La co-somministrazione di ritonavir e raltegravir porta ad una minore riduzione dei livelli di raltegravir Tabella 5. Effetti del Ritonavir sui Medicinali Non-antiretrovirali Co-Somministrati

Medicinale co- Dose di medicinale Dose di Effetto sull’AUC Effetto sulla somministrato co-somministrato Ritonavir (mg) del medicinale concentrazione (mg) co-somministrato plasmatica massima (Cmax) del medicinale cosomministrato Antagonisti alfa1-Adrenorecettori Alfuzosina È’ probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di alfuzosina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Derivati dell’Amfetamina Amfetamina È’ probabile che ritonavir, usato come agente antiretrovirale, inibisca il CYP2D6; come conseguenza è atteso un incremento delle concentrazioni di amfetamina e dei suoi derivati. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano cosomministrati con ritonavir usato come antiretrovirale (vedere il paragrafo 4.4).

Analgesici Buprenorfina 16q24 h 100 q12 h ↑ 57% ↑ 77% Norbuprenorfina ↑ 33% ↑ 108% Metaboliti glucuronidi ↔ ↔ L’incremento nei livelli plasmatici di buprenorfina e del suo metabolita attivo non hanno indotto modifiche farmacodinamiche clinicamente significative in una popolazione di pazienti tolleranti agli oppiacei. L’aggiustamento della dose di buprenorfina o di ritonavir può pertanto non essere necessario quando i due sono somministrati insieme. Quando ritonavir viene utilizzato in combinazione con un altro inibitore della proteasi e buprenorfina, è necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per ottenere informazioni specifiche sul dosaggio.

Petidina, propoxifene È probabile che la co-somministrazione di ritonavir aumenti le concentrazioni plasmatiche di norpetidina e propoxifene ed è pertanto controindicata (vedere il paragrafo 4.3).

Fentanil Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4; come conseguenza di tale interazione ci si attendono incrementi delle concentrazioni plasmatiche di fentanil. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse (inclusa la depressione respiratoria) qualora fentanil venga co-somministrato con ritonavir.

Metadone1 5, dose singola 500 q12 h, ↓ 36% ↓ 38% Può essere necessario somministrare dosi maggiori di metadone se assunto in concomitanza con ritonavir come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale a causa dell’induzione della glicuronidazione. Deve essere considerato un eventuale aggiustamento della dose in funzione della risposta clinica del paziente alla terapia con metadone.

Morfina I livelli di morfina – se co-somministrata con ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale – possono ridursi come risultato dell’induzione della glicuronidazione.

Antianginosi Ranolazina A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, le concentrazioni di ranolazina devono aumentare. La concomitante somministrazione di ranolazina è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Medicinale co- Dose di medicinale Dose di Effetto sull’AUC Effetto sulla somministrato co-somministrato Ritonavir (mg) del medicinale concentrazione (mg) co-somministrato plasmatica massima (Cmax) del medicinale cosomministrato Antiaritmici Amiodarone, bepridil, È’ probabile che la co-somministrazione di ritonavir aumenti le concentrazioni dronedarone, encainide, plasmatiche di amiodarone, bepridil, dronedarone, encainide, flecainide, flecainide, propafenone, propafenone e chinidina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). chinidina Digossina 0,5 dose singola 300 ql12 h, ↑ 86% ND somministrata per 3giorni endovena 0,4 dose orale 200 q12 h, ↑ 22% ↔ singola 13 giorni Tale interazione può essere dovuta alla modifica dell’efflusso di digossina mediato dalla P-glicoproteina da parte di ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale. I livelli elevati di digossina osservati nei pazienti in terapia con ritonavir possono ridursi con il tempo a causa del fenomeno di induzione (vedere paragrafo 4.4).

Antiasmatico Teofillina1 3 mg/kg q8 h 500 q12 h ↓ 43% ↓ 32% Può essere necessaria una dose maggiore di teofillina nel momento in cui venga co-somministrata con ritonavir, a causa dell’induzione del CYP1A2.

Agenti Antitumorali e Inibitori della Chinasi Afatinib 20 mg, dose singola 200 q12 h/1 h ↑ 48% ↑ 39% prima 40 mg, dose singola 200 q12 h/ co- ↑ 19% ↑ 4% somministrato 40 mg, dose singola 200 q12 h/6 h ↑ 11% ↑ 5% dopo Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa della Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) e dell’inibizione acuta della P-gp da parte di ritonavir. L’entità degli aumenti della AUC e della C dipende dal tempo di max somministrazione di ritonavir. È necessario prestare estrema cautela quando afatinib viene somministrato con ritonavir (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di afatinib). Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate ad afatinib.

Abemaciclib Le concentrazioni sieriche di abemaciclib possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.

La co-somministrazione di abemaciclib e ritonavir deve essere evitata. Se questa co-somministrazione è giudicata inevitabile, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di abemaciclib per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose. Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate ad abemaciclib.

Apalutamide Apalutamide è un induttore del CYP3A4 da moderato a forte e questo può portare a una ridotta esposizione di ritonavir e alla potenziale perdita di risposta virologica. Inoltre, le concentrazioni plasmatiche possono aumentare in caso di cosomministrazione con ritonavir, con conseguenti potenziali eventi avversi gravi, comprese crisi convulsive.

L’uso concomitante di ritonavir con apalutamide non è raccomandato. Medicinale co- Dose di medicinale Dose di Effetto sull’AUC Effetto sulla somministrato co-somministrato Ritonavir (mg) del medicinale concentrazione (mg) co-somministrato plasmatica massima (Cmax) del medicinale cosomministrato Ceritinib Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir. È necessario prestare estrema cautela quando ceritinib viene somministrato con ritonavir. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di ceritinib per le raccomandazioni sull’aggiustamento della dose. Controllare l’insorgenza di reazioni avverse correlate a ceritinib.

Dasatinib, nilotinib, Quando co-somministrati con ritonavir le loro concentrazioni plasmatiche possono vincristina, vinblastina aumentare, determinando un potenziale incremento dell’incidenza delle reazioni avverse.

Encorafenib Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare in caso di co-somministrazione con ritonavir che può aumentare il rischio di tossicità, incluso il rischio di eventi avversi gravi come il prolungamento dell’intervallo QT. La co-somministrazione di encorafenib e ritonavir deve essere evitata. Se il beneficio è considerato superiore al rischio e ritonavir deve essere utilizzato, monitorare attentamente i pazienti per garantirne la sicurezza.

Fostamatinib La co-somministrazione di fostamatinib con ritonavir può aumentare l’esposizione al metabolita di fostamatinib R406, causando eventi avversi dose-correlati quali epatotossicità, neutropenia, ipertensione o diarrea. Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di fostamatinib per le raccomandazioni sulla riduzione della dose nel caso in cui si verifichino tali eventi.

Ibrutinib Le concentrazioni sieriche di ibrutinib possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, determinando un aumento del rischio di tossicità, incluso il rischio di sindrome da lisi tumorale. La co-somministrazione di ibrutinib e ritonavir deve essere evitata. Se il beneficio è considerato superiore al rischio e ritonavir deve essere utilizzato, ridurre la dose di ibrutinib a 140 mg e monitorare attentamente il paziente per il rischio di tossicità.

Neratinib Le concentrazioni sieriche di neratinib possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A4 da parte di ritonavir.

L’uso concomitante di neratinib e ritonavir è controindicato a causa di reazioni gravi e/o potenzialmente fatali, inclusa l’epatotossicità (vedere paragrafo 4.3). Venetoclax Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, determinando un aumento del rischio di sindrome da lisi tumorale all’inizio del trattamento e durante la fase di aumento della dose (vedere paragrafo 4.3 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax).

Per i pazienti che hanno completato la fase di aumento della dose e che sono ad una dose giornaliera stazionaria di venetoclax, ridurre la dose di venetoclax di almeno il 75% quando co-somministrato con forti inibitori di CYP3A (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di venetoclax per istruzioni sul dosaggio).

Anticoagulanti Dabigatran etexilato Le concentrazioni sieriche possono aumentare a causa dell’inibizione della P-gp da Edoxaban parte di ritonavir. Si deve prendere in considerazione il monitoraggio clinico e/o la riduzione della dose degli anticoagulanti orali diretti (DOAC) quando un DOAC trasportato dalla P-gp ma non metabolizzato dal CYP3A4, inclusi dabigatran etexilato ed edoxaban, è co-somministrato con ritonavir. Medicinale co- Dose di medicinale Dose di Effetto sull’AUC Effetto sulla somministrato co-somministrato Ritonavir (mg) del medicinale concentrazione (mg) co-somministrato plasmatica massima (Cmax) del medicinale cosomministrato Rivaroxaban 10, dose singola 600 q12 h ↑ 153% ↑ 55% L’inibizione del CYP3A e della P-gp porta all’aumento dei livelli plasmatici e degli effetti farmacodinamici del rivaroxaban che può portare ad un aumentato rischio di sanguinamento. Di conseguenza, l’utilizzo di ritonavir non è raccomandato nei pazienti che assumono rivaroxaban.

Vorapaxar Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir. La co-somministrazione di vorapaxar con ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di vorapaxar).

Warfarin 5, dose singola 400 q12 h S-Warfarin ↑ 9% ↓ 9% R-Warfarin ↑ 33% ↔ L’induzione del CYP1A2 e del CYP2C9 determina una diminuzione dei livelli di R-warfarin mentre l’effetto farmacocinetico osservato sull’S-warfarin risulta meno marcato quando somministrato in concomitanza al ritonavir. La diminuzione dei livelli dell’R-warfarin può determinare una riduzione degli effetti anticoagulati. Di conseguenza, in caso di co-somministrazione di warfarin e ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, si raccomanda di tenere sotto controllo i parametri della coagulazione.

Anticonvulsivanti Carbamazepina Ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A4, come risultato di questa inibizione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di carbamazepina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse nel caso in cui la carbamazepina venga co-somministrata con ritonavir.

Divalproex, lamotrigina, Ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico fenitoina induce l’ossidazione da parte del CYP2C9 e la glicuronidazione, come risultato di questa interazione è attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche degli anticonvulsivanti. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio attento dei livelli sierici o degli effetti terapeutici di questi medicinali qualora siano co-somministrati con ritonavir. Fenoitoina può ridurre i livelli sierici di ritonavir.

Antidepressivi Amitriptilina, fluoxetina, Ritonavir usato come agente antiretrovirale probabilmente inibisce il CYP2D6; imipramina, nortriptilina, come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle paroxetina, sertralina concentrazioni plasmatiche della imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina, paroxetina o sertralina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici ed avversi di questi medicinali qualora vengano co-somministrati con ritonavir usato come agente antiretrovirale (vedere paragrafo 4.4).

Desipramina 100 dose orale 500 q12 h ↑ 145% ↑ 22% singola L’AUC e la C del 2-idrossimetabolita sono risultate diminuite del 15 e del 67%, max rispettivamente. Si raccomanda di effettuare una riduzione della dose di desipramina qualora venga somministrata in associazione a ritonavir usato come agente antiretrovirale. Medicinale co- Dose di medicinale Dose di Effetto sull’AUC Effetto sulla somministrato co-somministrato Ritonavir (mg) del medicinale concentrazione (mg) co-somministrato plasmatica massima (Cmax) del medicinale cosomministrato Trazodone 50, dose singola 200 q12 h ↑ 2.4-volte ↑ 34% Quando trazodone è stato somministrato insieme a ritonavir usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, è stato osservato un aumento dell’incidenza delle reazioni avverse correlate a trazodone. Qualora trazodone venga somministrato in concomitanza con ritonavir, l’associazione di questi due medicinali deve essere utilizzata con cautela, iniziando a somministrare trazodone alla dose più bassa, monitorandone la risposta clinica e la tollerabilità.

Trattamenti anti-gotta Colchicina Si prevede un aumento delle concentrazioni di colchicina quando co-somministrata con ritonavir. Sono state riportate reazioni da interazione farmacologica potenzialmente fatali e ad esito fatale in pazienti in trattamento con colchicina e ritonavir (inibizione di CYP3A4 e P-gp) in pazienti con compromissione renale e/o epatica (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di colchicina.

Antistaminici Astemizolo, terfenadina É probabile che la co-somministrazione con Ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di astemizolo e terfenadina ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Fexofenadina Ritonavir – usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico – può modificare l’efflusso di fexofenadina mediato dalla P-glicoproteina determinando un aumento delle concentrazioni di fexofenadina. L’incremento dei livelli di fexofenadina si può attenuare nel tempo grazie al fenomeno dell’induzione.

Loratadina Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antriretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di loratadina. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse qualora loratadina venga co-somministrata con ritonavir.

Antinfettivi Acido fusidico É probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche sia di acido fusidico sia di ritonavir. Pertanto è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Rifabutina1 150 al giorno 500 q12 h, ↑ 4 volte ↑ 2,5 volte Metabolita attivo ↑ 38 volte ↑ 16 volte 25-O-desacetil rifabutina Nel caso di co-somministrazione con inibitori della proteasi selezionati associato a ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico può essere necessaria una riduzione della dose della rifabutina a 150 mg tre volte la settimana. E’ necessario consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato per poter disporre di dati più precisi sulle raccomandazioni specifiche da seguire. Si devono inoltre tenere in considerazione le indicazioni ufficiali per il trattamento della tubercolosi nei pazienti HIV-positivi. Medicinale co- Dose di medicinale Dose di Effetto sull’AUC Effetto sulla somministrato co-somministrato Ritonavir (mg) del medicinale concentrazione (mg) co-somministrato plasmatica massima (Cmax) del medicinale cosomministrato Rifampicina Sebbene la rifampicina può indurre il metabolismo di ritonavir, dati limitati indicano che quando alte dosi di ritonavir (600 mg due volte al giorno) sono cosomministrate con rifampicina, l’effetto induttore addizionale della rifampicina (prossimo a quello dello stesso ritonavir) è piccolo e può non avere un effetto clinico rilevante sui livelli di ritonavir in monoterapia ad alte dosi. L’effetto di ritonavir sulla rifampicina non è noto.

Voriconazolo 200 q12 h 100 q12 h ↓ 39% ↓ 24% La co-somministrazione di voriconazolo e ritonavir, come potenziatore farmacocinetico deve essere evitata, a meno che una valutazione del rischio/beneficio nei riguardi del paziente non giustifichi l’impiego del voriconazolo.

Atovaquone Ritonavir, usato come antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, induce la glicuronidazione, come risultato di questa interazione è attesa una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di atovaquone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio dei livelli sierici o degli effetti terapeutici di atovaquone nel caso in cui venga co-somministrato con ritonavir.

Bedaquilina Nessuno studio di interazione solo con ritonavir è disponibile. In uno studio di interazione di bedaquilina monodose e dose multipla con lopinavir/ritonavir, l’AUC di bedaquilina risultava aumentata del 22%. Tale incremento è probabilmente dovuto al ritonavir e un effetto più pronunciato può essere osservato durante la co-somministrazione prolungata. A causa del rischio di eventi avversi correlati alla bedaquilina, deve essere evitata la co-somministrazione. Se il beneficio supera il rischio, la co-somministrazione di bedaquilina con ritonavir deve essere fatta con cautela. Si raccomanda maggiore frequenza sia del monitoraggio elettrocardiografico che del monitoraggio delle transaminasi (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di bedaquilina).

Claritromicina 500 q12 h, 200 q8 h ↑ 77% ↑ 31% Metabolita attivo 14-OH ↓ 100% ↓ 99% claritromicina Vista l’ampia finestra terapeutica della claritromicina, non sono necessarie riduzioni della dose di questo medicinale nei pazienti con funzionalità renale normale. Non devono essere somministrate dosi di claritromicina superiori ad 1 g al giorno in concomitanza a ritonavir, sia come agente antiretrovirale che come potenziatore farmacocinetico. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di claritromicina: nei pazienti che presentano una clearance della creatinina compresa tra 30 e 60 mL/min, la dose deve essere ridotta del 50%, nei pazienti che presentano una clearance della creatinina inferiore a 30 mL/min, la dose deve essere ridotta del 75%. Medicinale co- Dose di medicinale Dose di Effetto sull’AUC Effetto sulla somministrato co-somministrato Ritonavir (mg) del medicinale concentrazione (mg) co-somministrato plasmatica massima (Cmax) del medicinale cosomministrato Delamanid Non sono disponibili studi di interazione con il solo ritonavir. In uno studio di interazione del farmaco su volontari sani di delamanid 100 mg due volte al giorno e lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno per 14 giorni, l’esposizione del metabolita di delamanid, DM-6705, era aumentata del 30%. A causa del rischio di prolungamento dell’intervallo QTc associato a DM-6705, se la cosomministrazione di delamanid con ritonavir è considerata necessaria, si raccomanda un monitoraggio elettrocardiografico molto frequente per l’intero periodo di trattamento con delamanid (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di delamanid).

Eritromicina, itraconazolo Ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, inibisce il CYP3A4 come conseguenza di questa interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di eritromicina e di itraconazolo. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate qualora l’eritromicina o l’itroconazolo vengano cosomministrati con ritonavir.

Chetoconazolo 200 al giorno 500 q12 h ↑ 3.4 volte ↑ 55% Ritonavir inibisce il metabolismo di chetoconazolo mediato dal CYP3A. A causa dell’aumentata incidenza delle reazioni avverse a livello gastrointestinale ed epatico, si deve considerare la necessità di ridurre la dose di chetoconazolo quando questo medicinale è co-somministrato con ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico.

Sulfametoxazolo/ 800/160, dose 500 q12 h ↓ 20% / ↑ 20% ↔ Trimetoprim2 singola Non è necessario un aggiustamento della dose di sulfametossazolo/trimetoprim in corso di concomitante terapia con ritonavir.

Antipsicotici/Neurolettici Clozapina, pimozide É probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di clozapina o pimozide. Pertanto è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Aloperidolo, risperidone, Ritonavir, usato come agente antiretrovirale, inibisce probabilmente il CYP2D6; tioridazina come risultato di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni di aloperidolo, risperidone e tioridazina. Si raccomanda di eseguire un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir usato come agente antiretrovirale.

Lurasidone A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, le concentrazioni di lurasidone devono aumentare. La concomitante somministrazione di lurasidone è controindicata (vedere paragrafo 4.3).

Quetiapina A causa dell’inibizione del CYP3A da parte di ritonavir, è previsto un aumento delle concentrazioni di quetiapina. La somministrazione concomitante di ritonavir e quetiapina è controindicata poiché può aumentare la tossicità correlata alla quetiapina (vedere paragrafo 4.3).

Agonisti-β2 (lunga durata d’azione) Salmeterolo Ritonavir inibisce CYP3A4 e come risultato è previsto un aumento marcato delle concentrazioni plasmatiche di salmeterolo. Pertanto non ne è raccomandato un uso concomitante. Medicinale co- Dose di medicinale Dose di Effetto sull’AUC Effetto sulla somministrato co-somministrato Ritonavir (mg) del medicinale concentrazione (mg) co-somministrato plasmatica massima (Cmax) del medicinale cosomministrato Calcio-antagonisti Amlodipina, diltiazem, Ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, nifedipina inibisce il CYP3A4; come risultato di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche dei calcio antagonisti. Si raccomanda pertanto un attento controllo degli effetti terapeautici ed avversi in caso di cosomministrazione di questi medicinali e ritonavir.

Antagonisti dell’endotelina Bosentan La co-somministrazione di bosentan e ritonavir può aumentare la concentrazione massima (C ) di bosentan allo steady state e l’AUC. max

Riociguat Le concentrazioni plasmatiche possono aumentare a causa dell’inibizione del CYP3A e della P-gp da parte di ritonavir. La co-somministrazione di riociguat con ritonavir non è raccomandata (vedere paragrafo 4.4 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di riociguat).

Derivati della Segale Cornuta o Ergotina Diidroergotamina, La co-somministrazione di ritonavir probabilmente determina un incremento delle ergonovina, ergotamina, concentrazioni plasmatiche dei derivati della segale cornuta. E’ pertanto metilergonovina contraindicata (vedere paragrafo 4.3).

Agenti della motilità gastrointestinale Cisapride La co-somministrazione di ritonavir probabilmente determina un incremento delle concentrazioni plasmatiche di cisapride. E’ pertanto contraindicata (vedere paragrafo 4.3).

Antivirali con azione diretta contro HCV Glecaprevir/pibrentasvir Le concentrazioni sieriche di glecaprevir/pibrentasvir possono aumentare a causa dell’inibizione della P-glicoproteina, del BCRP e del OATP1B da parte di ritonavir.

La co-somministrazione di glecaprevir/pibrentasvir e ritonavir non è raccomandata a causa di un aumentato rischio di innalzamenti delle ALT associato ad una maggiore esposizione a glecaprevir.

HCV Inibitori della Proteasi Simeprevir 200 una volta al 100 q12 h ↑ 7.2 volte ↑ 4.7 volte giorno Ritonavir aumenta le concentrazioni plasmatiche di simeprevir come risultato dell’inibizione del CYP3A4. Non è raccomandata la co-somministrazione di ritonavir con simeprevir. Medicinale co- Dose di medicinale Dose di Effetto sull’AUC Effetto sulla somministrato co-somministrato Ritonavir (mg) del medicinale concentrazione (mg) co-somministrato plasmatica massima (Cmax) del medicinale cosomministrato Inibitori della HMG Co-A – Reduttasi Atorvastatina, Fluvastatina, E’ atteso un aumento marcato delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della Lovastatina, Pravastatina, HMG-CoA- reduttasi che hanno un metabolismo dipendente in larga misura dal Rosuvastatina, Simvastatina CYP3A, quali la lovastatina e la simvastatina, quando co-somministrati con ritonavir, sia usato come agente antiretrovirale sia come potenziatore farmacocinetico. Poiché gli aumenti delle concentrazioni di lovastatina e simvastatina possono esporre i pazienti ad un rischio maggiore di insorgenza di miopatie, compresa la rabdomiolisi, l’associazione di questi medicinali e ritonavir è controindicata (vedere paragrafo 4.3). Il metabolismo dell’atorvastatina dipende in misura minore dal CYP3A. Sebbene l’eliminazione di rosuvastatina non dipenda dal CYP3A, in caso di co-somministrazione con ritonavir è stato osservato un incremento dell’esposizione alla rosuvastatina. Il meccanismo di questa interazione non è chiaro, ma può essere causato da una inibizione delle proteine di trasporto. Qualora l’atorvastatina o rosuvastatina vengano utilizzati insieme a ritonavir come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, l’atorvastatina o la rosovustatina devono essere somministrate alla dose più bassa possibile. Il metabolismo della pravastatina e della fluvastatina non dipende dal CYP3A, per cui si presume che non si manifestino interazioni tra questi medicinali ed il ritonavir. Nei casi in cui sia necessario effettuare una terapia con un inibitore della HMG-CoA- reduttasi, si raccomanda di utilizzare pravastatina o fluvastatina.

Contraccettivi ormonali Etinilestradiolo 50 microgrammi 500 q12 h ↓ 40% ↓ 32% dose singola Poiché ritonavir determina una riduzione delle concentrazioni di etinilestradiolo, nel caso in cui si utilizzi ritonavir come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico è necessario ricorrere ad anticoncezionali di barriera od altri metodi contraccettivi non ormonali. È probabile che ritonavir alteri il profilo emorraggico uterino e riduca l’efficacia dei contraccettivi contenenti estradiolo (vedere paragrafo 4.4).

Immunosoppressori Ciclosporina, tacrolimus, Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, everolimus inibisce il CYP3A4. Di conseguenza, si presume possa aumentare le concentrazioni plasmatiche della ciclosporina, tacrolimus o di everolimus. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni indesiderate nel caso in cui tali medicinali vengano co-somministrati con ritonavir.

Farmaci che modificano il profilo lipidico Lomitapide Gli inibitori del CYP3A4 aumentano l’esposizione a lomitapide e con gli inibitori forti l’esposizione aumenta di circa 27 volte. A causa dell’inibizione del CYP3A provocata da ritonavir, ci si aspetta che le concentrazioni di lomitapide aumentino. L’uso concomitante di ritonavir e lomitapide è controindicato (fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di lomitapide) (vedere paragrafo 4.3). Inibitori della Fosfodiesterasi (PDE5) Avanafil 50 singola dose 600 q 12 h ↑ 13 volte ↑ 2.4 volte L’uso concomitante di avanafil con ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3) Medicinale co- Dose di medicinale Dose di Effetto sull’AUC Effetto sulla somministrato co-somministrato Ritonavir (mg) del medicinale concentrazione (mg) co-somministrato plasmatica massima (Cmax) del medicinale cosomministrato Sildenafil 100, dose singola 500 q12 h ↑ 11 volte ↑ 4 volte La co-somministrazione di sildenafil per il trattamento della disfunzione erettile e ritonavir – come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico – richiede cautela e comunque in nessun caso le dosi di sildenafil devono superare 25 mg in 48 ore (vedere anche il paragrafo 4.4). La co-somministrazione di sildenafil e ritonavir è controindicata nei pazienti che presentano ipertensione delle arterie polmonari (vedere paragrafo 4.3).

Tadalafil 20, dose singola 200 q12 h ↑ 124% ↔ La co-somministrazione di tadalafil per il trattamento della disfunzione erettile e ritonavir-come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico – deve avvenire con la massima cautela a dosi ridotte non superiori a 10 mg ogni 72 ore, con attento monitoraggio delle reazioni avverse (vedere paragrafo 4.4).

Quando tadalafil è co-somministrato con ritonavir in pazienti con ipertensione arteriosa polmonare, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di tadalafil.

Vardenafil 5, dose singola 600 q12 h ↑ 49 volte ↑ 13 volte L’uso concomitante di vardenafil con ritonavir è controindicato (vedere paragrafo 4.3).

Sedativi/ipnotici Clorazepato, diazepam, É probabile che la co-somministrazione di ritonavir determini un aumento delle estazolam, flurazepam, concentrazioni plasmatiche di clorazepato, diazepam, estazolam e flurazepam ed è midazolam somministrato pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). per via orale e parenterale Midazolam viene ampiamente metabolizzato dal CYP3A4. La cosomministrazione di midazolam e ritonavir può causare un forte aumento della concentrazione di questa benzodiazepina. Non sono stati svolti studi di interazione farmacologica sulla co-somministrazione di ritonavir e benzodiazepine. In base ai dati ottenuti con gli altri inibitori del CYP3A4, si presume che le concentrazioni plasmatiche di midazolam risultino significativamente elevate quando midazolam viene somministrato per via orale. Di conseguenza, ritonavir non deve essere co-somministrato con midazolam assunto per via orale (vedere il paragrafo 4.3), mentre si deve usare la massima cautela in caso di cosomministrazione di ritonavir e midazolam qualora quest’ultimo venga assunto per via parenterale. I dati derivanti dalla co-somministrazionecon midazolam somministrato per via parenterale e di altri inibitori della proteasi suggeriscono che i livelli plasmatici di midazolam possano aumentare di ben 3 – 4 volte. Nel caso in cui ritonavir venga co-somministrato con midazolam per via parenterale, tale somministrazione deve avvenire in un reparto di terapia intensiva (Intensive Care Unit, ICU) o in ambienti simili in grado di assicurare un attento monitoraggio ed un’adeguata gestione clinica in caso di depressione dell’attività respiratoria e/o di sedazione prolungata. Deve essere considerato un aggiustamento della dose di midazolam, soprattuto in caso di somministrazione di più di una dose di midazolam.

Triazolam 0,125 dose singola 200, 4 dosi ↑ >20 volte ↑ 87% É probabile che la co-somministrazione con ritonavir determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di triazolam ed è pertanto controindicata (vedere paragrafo 4.3). Medicinale co- Dose di medicinale Dose di Effetto sull’AUC Effetto sulla somministrato co-somministrato Ritonavir (mg) del medicinale concentrazione (mg) co-somministrato plasmatica massima (Cmax) del medicinale cosomministrato Petidina 50 dose orale 500 q12 h ↓ 62% ↓ 59% singola metabolita Norpetidina ↑ 47% ↑ 87% L’uso di petidina e ritonavir è controindicato a causa dell’aumento delle concentrazioni del suo metabolita, la norpetidina, che esplica sia un’azione analgesica sia una funzione stimolante del SNC. Concentrazioni elevate di norpetidina possono aumentare il rischio di insorgenza degli effetti avversi a carico del SNC (ad esempio,crisi convulsive) , vedere il paragrafo 4.3.

Alprazolam 1, dose singola 200 q12 h, ↑ 2,5 volte ↔ 2 giorni 500 q12 h, ↓ 12% ↓ 16% 10 giorni Il metabolismo di alprazolam è stato inibito dopo l’introduzione di ritonavir. Dopo impiego di ritonavir per 10 giorni, non si è osservato alcun effetto inibitore da parte di ritonavir. Pertano è necessaria particolare cautela durante i primi giorni di co-somministrazione di alprazolam e ritonavir – come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico – prima che abbia il tempo di svilupparsi il meccanismo di induzione di alprazolam.

Buspirone Ritonavir, come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di questa interazione, è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche di buspirone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse nel caso in cui buspirone venga co-somministrato con ritonavir.

Medicinali ipnoinduttori Zolpidem 5 200, 4 dosi ↑ 28% ↑ 22% Zolpidem e ritonavir possono essere co-somministrati monitorandone attentamente gli eccessivi effetti sedativi.

Prodotti per smettere di fumare Bupropione 150 100 q12 h ↓ 22% ↓ 21% 150 600 q12 h ↓ 66% ↓ 62% Bupropione è metabolizzato principalmente dal CYP2B6. E’ attesa una diminuzione delle concentrazioni di bupropione quando co-somministrato con dosi ripetute di ritonavir. Si pensa che questi effetti siano dovuti all’induzione del metabolismo del bupropione. Comunque, poiché ritonavir ha anche dimostrato in vitro di inibire il CYP2B6, la dose raccomandata di bupropione non deve essere superata. Diversamente da quanto osservato in caso di somministrazione di ritonavir a lungo termine, non ci sono state interazioni significative con il bupropione nella somministrazione a breve termine di basse dosi di ritonavir (200 mg due volte al dì per 2 giorni), questa osservazione suggerisce che la riduzione delle concentrazioni di bupropione possa verificarsi diversi giorni dopo l’inizio della co-somministrazione di ritonavir. Medicinale co- Dose di medicinale Dose di Effetto sull’AUC Effetto sulla somministrato co-somministrato Ritonavir (mg) del medicinale concentrazione (mg) co-somministrato plasmatica massima (Cmax) del medicinale cosomministrato Steroidi Fluticasone propionato, Nei pazienti sottoposti a terapia a base di ritonavir co-somministrato con budesonide, triamcinolone fluticasone proprionato inalato o nebulizzato sotto forma di spray nasale, è stata per via inalatoria, iniettabile segnalata la comparsa di effetti sistemici da corticosteroidi tra cui la sindrome di o intranasale Cushing e la soppressione surrenalica (è stato notato che i livelli plasmatici di cortisolo hanno subito, nel corso dello studio effettuato, una diminuzione dell’ 86%); possono verificarsi effetti simili anche nel caso in cui si usino altri corticosteroidi metabolizzati dal CYP3A, come, ad esempio, budesonide e triamcinolone. Di conseguenza, non è raccomandata la co-somministrazione di ritonavir, usato come agente antiretrovirale o come potenziatore farmacocinetico, e di questi glicocorticoidi a meno che i potenziali benefici derivanti dalla terapia combinata non risultino superiori al rischio di insorgenza degli effetti sistemici provocati dai corticosteroidi (vedere paragrafo 4.4). Si deve considerare la possibilità di una riduzione della dose del glicocorticoide usato e, al tempo stesso, occorre monitorarne attentamente gli effetti locali e sistemici. In alternativa, si potrebbe passare all’uso di un altro glicocorticoide che non sia substrato per il CYP3A4 (come, ad esempio, il beclometasone). Inoltre, in caso di sospensione della terapia a base di glicocorticoidi, può essere necessario effettuare la progressiva riduzione della dose per un periodo più prolungato.

Desametasone Ritonavir, usato come potenziatore farmacocinetico o come agente antiretrovirale, inibisce il CYP3A; come conseguenza di tale interazione è atteso un incremento delle concentrazioni plasmatiche del dexametasone. Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse qualora tale medicinale venga co-somministrato con ritonavir. Prednisolone 20 200 q12 h ↑ 28% ↑ 9% Si raccomanda di effettuare un attento monitoraggio degli effetti terapeutici e delle reazioni avverse in caso di co-somministrazione di prednisolone e ritonavir. L’AUC del metabolita prednisolone aumenta da 37 e 28% dopo 4 e 14 giorni con ritonavir, rispettivamente. Terapia sostitutiva a base di ormone tiroideo Levotiroxina Sono stati segnalati casi post-marketing indicativi di una potenziale interazione tra medicinali contenenti ritonavir e levotiroxina. Si deve monitorare l’ormone tireostimolante (TSH) in pazienti trattati con levotiroxina almeno durante il primo mese dall’inizio e/o dalla fine del trattamento a base di ritonavir.

ND: Non determinato 1In base ad un confronto con un gruppo parallelo 2Sulfametoxazolo è stato somministrato contemporaneamente a trimetoprim.

Sono stati segnalati eventi cardiaci e neurologici in caso di co-somministrazione di ritonavir e disopiramide, mexiletina o nefazodone. Non si può escludere la possibilità che si tratti di interazioni farmacologiche.

Oltre alle interazioni elencate qui sopra, poiché ritonavir si lega ampiamente alle proteine plasmatiche, deve essere considerata la possibilità di un aumento degli effetti terpeutici e tossici dovuti allo spostamento del legame proteico di altri medicinali assunti in concomitanza a ritonavir.

Informazioni importanti sulle interazioni farmacologiche che si possono verificare con ritonavir impiegato come potenziatore farmacocinetico sono contenute anche nel Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dell’inibitore della proteasi co-somministrato. Inibitori di pompa protonica ed antagonisti del recettore istaminergico H Gli inibitori di pompa protonica e gli antagonisti del recettore H (ad es. omeprazolo o ranitidina) possono diminuire le concentrazioni di inibitori della proteasi co-somministrati. Per le specifiche informazioni riguardanti l’impatto degli antiacidi co-somministrati, fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi co-somministrato. Sulla base dei risultati di interazione con inibitori della proteasi potenziati con ritonavir (lopinavir/ritonavir, atazanavir), è emerso che la co-somministrazione di omeprazolo o ranitidina non modifica in maniera significativa l’efficacia di ritonavir in quanto potenziatore farmacocinetico, nonostante una lieve modifica della sua esposizione (circa 6 – 18%).

04.6 Gravidanza e allattamento

Gravidanza

Un grande numero di donne in gravidanza (6 100 nati vivi) è stato esposto a ritonavir nel corso della gravidanza; tra queste, 2 800 nati vivi sono stati esposti a ritonavir nel corso del primo trimestre. Questi dati si riferiscono in larga misura ad esposizioni in cui ritonavir è stato utilizzato in terapia combinata e non a dosi terapeutiche ma a dosi più basse da potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della proteasi. Questi dati indicano che non si è verificato un aumento del tasso di difetti alla nascita rispetto ai tassi di difetti alla nascita osservati nei sistemi di controllo di popolazione. I dati sugli animali hanno dimostrato la presenza di tossicità a carico della riproduzione (vedere paragrafo 5.3). Ritonavir può essere utilizzato durante la gravidanza se clinicamente necessario.

Ritonavir interagisce negativamente con i contraccettivi orali. Di conseguenza, nel corso del trattamento, si deve ricorrere ad un metodo di contraccezione alternativo, efficace e sicuro.

Allattamento

Un numero limitato di dati indica che ritonavir è presente nel latte materno.

Non ci sono informazioni sugli effetti di ritonavir nei bambini allattati al seno o sugli effetti del farmaco sulla produzione del latte. A causa della possibilità di: (1) trasmissione di HIV (in bambini HIV-negativi), (2) sviluppo di resistenza virale (in bambini HIV-positivi) e (3) gravi reazioni avverse nei bambini allattati al seno, le donne che convivono con l’infezione da HIV non devono allattare al seno se stanno assumendo ritonavir.

Fertilità

Non sono disponibili dati relativi agli effetti di ritonavir sulla fertilità negli esseri umani. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi di ritonavir sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Il capogiro è un effetto indesiderato noto di questo medicinale che deve essere tenuto in considerazione durante la guida di un’auto o l’uso di macchinari.

04.8 Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse associate all’impiego di ritonavir usato come potenziatore farmacocinetico dipendono dall’inibitore della proteasi specifico co-somministrato. Per informazioni sulle reazioni avverse fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto dello specifico inibitore della proteasi co-somministrato. Reazioni avverse dagli studi clinici e dall’esperienza post-marketing nei pazienti adulti

Le reazioni avverse più frequentemente riportate tra i pazienti trattati con ritonavir da solo o in combinazione con altri medicinali antiretrovirali sono state quelle gastrointestinali (tra cui diarrea, nausea, vomito, dolore addominale (superiore e inferiore), disturbi neurologici (compresa parestesia e parestesia orale) ed affaticamento/astenia.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse di intensità variabile da moderata a severa, aventi una possibile o probabile relazione con ritonavir. All’interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse vengono presentate in ordine decrescente di gravità: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1 000, < 1/100); raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Gli eventi riportati aventi frequenza non nota sono stati identificati mediante la sorveglianza postmarketing.

Tabella 6. Reazioni avverse nel corso di studi clinici e nel post-marketing in pazienti adulti

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Patologie del sistema emolinfopoietico	Comune	Riduzione della conta dei globuli bianchi, riduzione dell’emoglobina, riduzione dei neutrofili, incremento degli eosinofili, trombocitopenia
	Non comune	Neutrofili aumentati
Disturbi del sistema immunitario	Comune	Ipersensibilità inclusa orticaria ed edema del volto
	Raro	Anafilassi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune	Ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, gotta, edema ed edema periferico, disidratazione (solitamente associata a sintomi gastrointestinali)
	Non comune	Diabete mellito
	Raro	Iperglicemia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune	Disgeusia, parestesia orale e periferica, cefalea, capogiro, neuropatia periferica
	Comune	Insonnia, ansia, confusione, disturbo dell’attenzione, sincope, crisi convulsive
Patologie dell’occhio	Comune	Visione offuscata
Patologie cardiache	Non comune	Infarto del miocardio
Patologie vascolari	Comune	Ipertensione, ipotensione inclusa ipotensione ortostatica, sensazione di freddo alle estremità
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune	Faringite, dolore orofaringeo, tosse

Classificazione per sistemi e organi	Frequenza	Reazione avversa
Patologie gastrointestinali	Molto comune	Dolore addominale (superiore ed inferiore), nausea, diarrea (anche grave con squilibrio elettrolitico), vomito, dispepsia
	Comune	Anoressia, flatulenza, ulcere orali, emorragia gastrointestinale, malattia da reflusso gastroesofageo, pancreatite
Patologie epatobiliari	Comune	Epatite (incluso aumento di AST, ALT, GGT), bilirubina ematica aumentata (incluso ittero)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune	Prurito, rash (incluso eritematoso e maculopapulare)
	Comune	Acne
	Raro	Sindrome di Stevens Johnson, Necrolisi epidermica tossica (TEN)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune	Artralgia e dolore dorsale
	Comune	Miosite, rabdomiolisi, mialgia, miopatia/CPK aumentata
Patologie renali e urinarie	Comune	Aumento della minzione, danno renale (ad es. oliguria, creatinina elevata)
	Non comune Non nota	Compromissione renale acuta Nefrolitiasi
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Comune	Menorragia
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune	Affaticamento inclusa astenia, rossore, sensazione di calore
	Comune	Febbre, calo ponderale
Esami diagnostici	Comune	Incremento delle amilasi, riduzione della tiroxina libera e totale
	Non comune	Glucosio aumentato, magnesio aumentato, fosfatasi alcalina aumentata

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Incrementi nelle transaminasi epatiche fino a 5 volte il limite superiore o normale, epatite clinicamente manifesta ed ittero sono stati riscontrati in pazienti in trattamento con ritonavir da solo o in associazione con altri antiretrovirali.

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale si può verificare un aumento del peso e dei livelli ematici dei lipidi e del glucosio (vedere paragrafo 4.4).

All’inizio della terapia antiretrovirale combinata (CART), nei soggetti HIV positivi con immunodeficienza di grado severo, è possibile che si manifesti una reazione infiammatoria ad agenti patogeni opportunisti asintomatici o residui. Sono state riportate anche patologie autoimmuni (come la malattia di Graves e l’epatite autoimmune); comunque, il tempo all’insorgenza riportato è molto variabile e può verificarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4).

Pazienti in terapia con ritonavir hanno manifestato pancreatite, compresi coloro che hanno sviluppato ipertrigliceridemia, in alcuni casi con esito fatale. Pazienti con conclamata infezione da HIV possono essere a rischio di ipertrigliceridemia e pancreatite (vedere paragrafo 4.4).

Casi di osteonecrosi sono stati riportati soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato e/o esposti per lungo tempo a CART. La frequenza di tali casi non è nota (vedere paragrafo 4.4).

Popolazione pediatrica Il profilo di sicurezza di ritonavir nei bambini dai 2 anni di età è simile a quello visto negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.

04.9 Sovradosaggio

Sintomi

L’esperienza di sovradosaggio acuto di ritonavir nell’uomo è limitata. Un paziente arruolato in uno studio clinico ha assunto 1 500 mg di ritonavir/die per due giorni ed ha riportato parestesia, risolta dopo la diminuzione della dose. È stato segnalato un caso di compromissione renale con eosinofilia.

I segni di tossicità osservati negli animali (topi e ratti) comprendono ridotta attività, atassia, dispnea e tremori.

Gestione

Non esiste un antidoto specifico per sovradosaggio da ritonavir. Il trattamento deve consistere in misure generali di supporto, tra le quali il monitoraggio delle funzioni vitali e l’osservazione dello stato clinico del paziente. A causa delle caratteristiche di solubilità e della possibilità di eliminazione attraverso l’intestino, si propone di trattare i casi di sovradosaggio con lavanda gastrica e con somministrazione di carbone vegetale attivo. Poiché ritonavir è ampiamente metabolizzato dal fegato ed è fortemente legato alle proteine plasmatiche, e’ improbabile che la dialisi apporti benefici al fine di una significativa eliminazione del medicinale.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, Inibitori delle proteasi, codice ATC:

J05AE03

Il potenziamento farmacocinetico realizzato da ritonavir si basa sull’attività esercitata da questo medicinale quale potente inibitore del metabolismo mediato dal CYP3A. L’entità del potenziamento è correlata al ciclo metabolico dell’inibitore della proteasi co-somministrato e all’impatto che l’inibitore della proteasi co-somministrato ha sul metabolismo di ritonavir. L’inibizione massima del metabolismo dell’inibitore della proteasi co-somministrato viene più comunemente raggiunta somministrando ritonavir a dosi comprese tra 100 mg e 200 mg al giorno e dipende dall’inibitore della proteasi co-somministrato.

Ritonavir è un inibitore peptidomimetico delle aspartil proteasi di HIV-1 e HIV-2, attivo per via orale. L’inibizione della proteasi di HIV rende l’enzima incapace di trasformare il precursore poliproteico gag-pol, con conseguente produzione di particelle di HIV di morfologia immatura, incapaci di iniziare nuovi cicli di infezione. Ritonavir ha un’affinità selettiva per la proteasi di HIV ed ha una bassa attività inibente nei confronti delle aspartil proteasi dell’uomo.

Per ulteriori informazioni sull’effetto di ritonavir sul metabolismo dell’inibitore della proteasi cosomministrato, vedere il paragrafo 4.5 e fare riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli specifici inibitori della proteasi co-somministrati.

Effetti sull’Elettrocardiogramma

L’intervallo QTcF è stato valutato in uno studio randomizzato controllato verso placebo e farmaco attivo (moxifloxacina 400 mg una volta al giorno) e crossover, condotto su 45 soggetti sani adulti, nel corso del quale sono state eseguite 10 misurazioni nell’arco delle 12 ore nel Giorno 3. La differenza media massima (margine superiore di confidenza al 95%) nella misurazione del QTcF rispetto al placebo per il ritonavir 400 mg due volte al giorno è risultata pari a 5,5 (7,6). Nel Giorno 3 l’esposizione di ritonavir è risultata approssimativamente 1,5 volte più elevata di quella osservata allo steady state con 600 mg due volte al dì. Nessun soggetto ha presentato un aumento del QTcF > 60 msec rispetto al basale o un intervallo QTcF superiore alla soglia, potenzialmente rilevante da un punto di vista clinico, di 500 msec.

Nel Giorno 3 dello stesso studio è stato osservato un modesto prolungamento dell’intervallo PR nei soggetti che assumevano ritonavir. Le variazioni medie rispetto al basale nell’intervallo PR sono state comprese tra 11,0 e 24,0 msec nell’intervallo di 12 h post-dose. La misurazione massima dell’intervallo PR è stata di 252 msec e non sono stati osservati blocchi cardiaci di secondo o terzo grado (vedere paragrafo 4.4).

Resistenza

Sono stati selezionati ceppi di HIV-1 resistenti a ritonavir in vitro e sono stati isolati a partire dai pazienti trattati con dosi terapeutiche di ritonavir

La riduzione dell’attività antiretrovirale di ritonavir è principalmente associata alle mutazioni della proteasi V82A/F/T/S e I84V. Anche l’accumulo di altre mutazioni nel gene della proteasi (comprese quelle in posizione 20, 33, 36, 46, 54, 71, e 90) può contribuire alla resistenza a ritonavir. In genere, con l’accumularsi delle mutazioni associate a resistenza al ritonavir, si può verificare una riduzione della sensibilità agli altri inibitori della proteasi per il fenomeno della resistenza crociata. Per avere informazioni specifiche sulle mutazioni del gene della proteasi associate a ridotta risposta a questi medicinali si consultino il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto degli altri inibitori della proteasi e gli aggiornamenti continui della letterarura sull’argomento.

Dati clinici farmacodinamici

Ritonavir è stato inizialmente sviluppato e approvato con una dose giornaliera massima di 1 200 mg al giorno come agente antiretrovirale in monoterapia. Le linee guida attuali relative al trattamento raccomandano l’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico di altri inibitori della proteasi a dosi giornaliere inferiori; ritonavir è usato più comunemente a dosi comprese tra 100 e 200 mg/giorno. I Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto degli inibitori della proteasi co-somministrati descrivono lo sviluppo clinico dell’uso di ritonavir come potenziatore farmacocinetico. Popolazione pediatrica In uno studio clinico concluso nel 1998, aperto su bambini infetti da HIV, in condizioni cliniche stabili, dopo 48 settimane di trattamento, c’è stata una differenza significativa (p=0,03) nei livelli di RNA rilevabili a favore di un triplo regime (ritonavir, zidovudina e lamivudina).

In uno studio completato nel 2003, 50 bambini infetti da HIV-1, di età compresa tra 4 settimane e 2 anni, che non erano mai stati precedentemente trattati con inibitori della proteasi e con lamivudina, hanno assunto ritonavir a dosaggio pari a 350 o a 450 mg/m² ogni 12 ore, somministrato in associazione a 160 mg/m² di zidovudina ogni 8 ore ed a 4 mg/kg di lamivudina ogni 12 ore. All’analisi intent-to-treat, il 72% e 36% dei soggetti hanno raggiunto valori di RNA di HIV-1 ≤400 copie/mL alla 16a settimana ed alla 104a settimana, rispettivamente. La risposta è risultata simile per entrambi i regimi di dosaggio e per le diverse classi di età.

In uno studio completato nel 2000, 76 bambini di età compresa tra i 6 mesi e i 12 anni, infetti da HIV-1 che non erano stati precedentemente trattati con inibitore della proteasi né con lamivudina e/o stavudina hanno assunto ritonavir a dosaggio pari a 350 o 450 mg/m² ogni 12 ore somministrato in associazione a lamivudina e stavudina. All’analisi intent-to-treat il 50% e il 57% dei soggetti nei gruppi di dosi di 350 e 450 mg/m² rispettivamente, ha raggiunto valori di RNA di HIV-1 ≤ 400 copie/mL alla 48a settimana.

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Assorbimento Poiché non esiste una formulazione parenterale di ritonavir, non sono state determinate l’entità di assorbimento e la biodisponibilità del farmaco. La farmacocinetica di ritonavir durante regimi a dosi multiple è stata studiata in volontari adulti infetti da HIV non a digiuno. Dopo somministrazioni multiple, l’accumulo di ritonavir è risultato lievemente inferiore rispetto ai valori previsti dagli studi con dosi singole, a causa di un aumento dose-dipendente e correlato al tempo della clearance apparente (Cl/F). Le concentrazioni di valle di ritonavir diminuiscono nel tempo, probabilmente a causa dell’induzione enzimatica, ma si è osservata una stabilizzazione entro la fine della seconda settimana. Il tempo necessario per raggiungere la concentrazione di picco (T ) è rimasto costante, max con valori di circa 4 ore con incremento della dose. La clearance renale è risultata in media inferiore a 0,1 L/ora e si è dimostrata relativamente costante con tutto il range di dosi.

La seguente tabella riporta i parametri farmacocinetici osservati nel corso dei vari regimi posologici studiati somministrando ritonavir da solo. Le concentrazioni plasmatiche di ritonavir dopo somministrazione di una singola dose da 100 mg in compressa sono simili alla dose da 100 mg in capsula molle sotto condizioni di alimentazione.

Tabella 7. Regime Posologico di Ritonavir

100 mg una volta 100 mg due volte 200 mg una volta 200 mg due volte al giorno al giorno1 al giorno al giorno C (µg/mL) 0,84 ±0,39 0,89 3,4 ±1,3 4,5 ±1,3 max C (µg/mL) 0,08 ±0,04 0,22 0,16 ±0,10 0,6 ±0,2 min AUC 6,6 ±2,4 6,2 20,0 ±5,6 21,92 ±6,48 12 o 24 (µg·h/mL) t (h) ~5 ~5 ~4 ~8 ½ Cl/F (L/h) 17,2 ±6.6 16,1 10,8 ±3,1 10,0 ±3,2 1I valori sono espressi sotto forma di medie geometriche. Nota Bene: ritonavir è stato somministrato dopo i pasti in tutti casi sopraelencati.

L’interazione farmacocinetica tra ritonavir e indinavir è stata valutata in 5 gruppi di volontari adulti sani in uno studio in aperto, randomizzato, a dosi multiple. Allo stato stazionario, ritonavir ha aumentato le concentrazioni plasmatiche di indinavir determinando un aumento dell’area sotto la curva (AUC) fino al 475% e un aumento della concentrazione massima (C ) fino al 110%. max In uno studio per valutare l’interazione farmacocinetica tra ritonavir e saquinavir in volontari sani inclusi in 6 gruppi di uno studio crossover, la co-somministrazione di ritonavir e saquinavir ha determinato un aumento di > 50 volte dell’AUC e un aumento di 22 volte della C di saquinavir. max

Effetti del cibo sull’assorbimento orale Il cibo diminuisce leggermente la biodisponibilità di ritonavir compresse. La somministrazione di una singola dose di ritonavir 100 mg compresse con un pasto moderatamente grasso (857 kcal, 31% delle calorie dai grassi) o un pasto ad alto tenore di grassi (907 kcal, 52% delle calorie dai grassi) era associata ad un decremento medio del 20 – 23% nella AUC e nella C del ritonavir. max

Distribuzione

Il volume di distribuzione apparente (V /F) di ritonavir è pari a circa 20 – 40 L dopo una dose singola B di 600 mg. Il legame proteico del ritonavir nel plasma umano è pari a circa 98 – 99% ed è per tutto l’intervallo di concentrazione compreso tra 1,0 e 100 µg /mL. Ritonavir si lega sia alla glicoproteina acida alfa 1-umana (AAG) che all’albumina sierica umana con affinità sovrapponibile.

Gli studi di distribuzione tissutale con ritonavir-C14 marcato nei ratti hanno dimostrato che ritonavir si concentra con valori massimi in fegato, ghiandole surrenali, pancreas, reni e tiroide. Il rapporto tessuto/plasma di circa 1, misurato nei linfonodi del ratto, suggerisce che il ritonavir si distribuisce nei tessuti linfatici. Il ritonavir penetra nel cervello in quantità minima.

Biotrasformazione

È stato osservato che il ritonavir è ampiamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 epatico, soprattutto dall’isoenzima CYP3A4 e in misura minore dall’isoenzima CYP2D6. Gli studi eseguiti sugli animali e gli esperimenti in vitro con microsomi epatici umani hanno indicato che ritonavir subisce soprattutto un metabolismo di tipo ossidativo. Nell’uomo sono stati evidenziati quattro metaboliti di ritonavir. Il metabolita dell’ossidazione, l’isopropiltiazolo (M-2) è il principale, ed esplica un’attività antivirale simile a quella del medicinale originario. Tuttavia, l’AUC del metabolita M-2 è risultata pari a circa il 3% dell’AUC del medicinale originario.

E’ stato dimostrato che ritonavir a basse dosi esercita effetti marcati sulla farmacocinetica degli altri inibitori della proteasi (e degli altri prodotti metabolizzati dal CYP3A4) e che gli altri inibitori della proteasi possono influenzare la farmacocinetica di ritonavir (vedere paragrafo 4.5).

Eliminazione

Gli studi condotti sull’uomo con ritonavir radiomarcato hanno dimostrato che l’eliminazione di ritonavir avviene principalmente mediante il sistema epatobiliare; circa l’86% del ritonavir radiomarcato è stato rinvenuto nelle feci, e si presume che parte di questo prodotto recuperato sia probabilmente ritonavir non assorbito. In questi studi, l’eliminazione per via renale non è risultata la via di eliminazione principale di ritonavir. Tali osservazioni sono risultate conformi a quelle effettuate negli studi sugli animali.

Popolazioni speciali

Non sono state evidenziate differenze clinicamente significative di AUC o C tra uomini e donne. I max parametri farmacocinetici di ritonavir non sono risultati associati in maniera statisticamente significativa con il peso corporeo o con la massa corporea magra. Le esposizioni plasmatiche di ritonavir in pazienti di età compresa tra i 50 ed i 70 anni quando è stato dosato a 100 mg in associazione a lopinavir o a dosi più elevate, senza la somministrazione concomitante di altri inibitori della proteasi, sono simili a quelle osservate nei giovani adulti.

Pazienti con funzionalità epatica compromessa Dopo dosaggio multiplo di ritonavir in volontari sani (500 mg due volte al giorno) ed in soggetti con compromissione epatica da lieve a moderata (Classe A e B di Child Pugh, 400 mg due volte al giorno) l’esposizione a ritonavir dopo normalizzazione della dose non era significativamente differente nei due gruppi.

Pazienti con funzionalità renale compromessa I parametri farmacocinetici di ritonavir non sono stati studiati nei pazienti con funzionalità renale compromessa. Tuttavia, poiché la clearance renale di ritonavir è trascurabile, si presume che nei pazienti con funzionalità renale compromessa, non si debbano verificare variazioni della clearance corporea totale di ritonavir.

Pazienti pediatrici Sono stati valutati i parametri farmacocinetici allo steady state in bambini infetti da HIV di età superiore a 2 anni, che hanno assunto dosi comprese tra 250 mg/m² due volte al giorno a 400 mg/m² due volte al giorno. Le concentrazioni di ritonavir ottenute dopo assunzione di ritonavir 350 – 400 mg/m² due volte al giorno nei pazienti pediatrici sono paragonabili a quelle ottenute in soggetti adulti che hanno assunto ritonavir 600 mg (approssimativamente 330 mg/m²) due volte al giorno. Tra i vari gruppi di dosi, la clearance orale di ritonavir (CL/F/m²) è risultata essere 1,5 – 1,7 volte più rapida nei pazienti pediatrici di età superiore a 2 anni rispetto ai soggetti adulti.

I parametri farmacocinetici di ritonavir sono stati valutati allo steady state nei bambini infetti da HIV di età inferiore a 2 anni che hanno assunto dosi comprese tra 350 mg/m² due volte al giorno e 450 mg/m² due volte al giorno. In questo studio, le concentrazioni di ritonavir sono risultate estremamente variabili ed alquanto più basse di quelle ottenute negli adulti che hanno assunto dosaggi di 600 mg (circa 330 mg/m²) due volte al giorno. Tra i vari gruppi di dosi, la clearance orale di ritonavir (CL/F/m²) è diminuita con l’età con valori medi pari a 9,0 L/ora/ m² nei bambini di età inferiore ai 3 mesi, a 7,8 L/ora/ m² nei bambini di età compresa tra i 3 mesi e i 6 mesi ed a 4,4 L/ora/ m² nei bambini di età compresa tra 6 e 24 mesi.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Gli studi di tossicità con dosi ripetute su animali hanno identificato come principali organi bersaglio il fegato, la retina, la ghiandola tiroidea ed il rene. Le alterazioni epatiche riguardano gli elementi epatocellulari, biliari e fagocitici e sono state associate ad aumento degli enzimi epatici. Iperplasia dell’epitelio del pigmento retinico e degenerazione retinica sono state evidenziate in tutti gli studi su roditori condotti con ritonavir, ma non sono state riscontrate nei cani. Evidenze ultrastrutturali suggeriscono che queste alterazioni retiniche possano essere secondarie a fosfolipidosi. Tuttavia gli studi clinici non hanno evidenziato modificazioni oculari indotte dal farmaco nell’uomo. Tutte le alterazioni tiroidee sono risultate reversibili dopo interruzione del trattamento con ritonavir. Le sperimentazioni cliniche nell’uomo non hanno rivelato alterazioni clinicamente significative nei test di funzionalità della tiroide. Modificazioni renali, comprendenti degenerazione tubulare, infiammazione cronica e proteinuria, sono state evidenziate nei ratti. Si pensa che esse siano attribuibili a malattie spontanee specie-specifiche. Inoltre, non sono state rilevate anomalie renali clinicamente significative nel corso di studi clinici.

La tossicità a carico dello sviluppo osservata nei ratti (letalità embrionale, riduzione del peso corporeo fetale, ritardi nell’ossificazione ed alterazioni viscerali, tra cui ritardo della discesa dei testicoli) si è verificata soprattutto a dosi tossiche per la madre. La tossicità a carico dello sviluppo nei conigli (letalità embrionale, riduzione delle dimensioni dei cuccioli e riduzione del peso corporeo fetale) si è verificata a dosi letali per la madre.

Ritonavir non si è dimostrato mutageno o clastogeno in una serie di studi in vitro ed in vivo, che includono il test di mutazione batterica inversa di Ames su S. typhimurium ed E. coli, il test del linfoma murino, il test del micronucleo ed i test di aberrazione cromosomica in linfociti umani.

Gli studi a lungo termine con ritonavir sulla carcinogenicità in topi e ratti hanno evidenziato una potenzialità oncogenica specifica per queste specie, ma nessuna rilevanza per l’uomo.

06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Compressa

Copovidone Sorbitan laurato Silice colloidale anidra Cloruro di sodio Sodio stearil fumarato

Rivestimento

Ipromellosa Titanio Diossido (E171) Macrogol Idrossipropilcellulosa Talco Ferro ossido giallo (E172) Silice colloidale anidra Polisorbato 80

06.2 Incompatibilità

Non pertinente.

06.3 Periodo di validità

2 anni. Per il flacone di HDPE: dopo la prima apertura, usare entro 45 giorni.

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. Conservare nella confezione originale per proteggere dall’umidità

06.5 Natura e contenuto della confezione

Flacone di HDPE con tappo a vite di polipropilene con tampone di rivestimento con sigillo di induzione in alluminio e essiccante.

Contenuto delle confezioni: 30, 90, 100 compresse rivestite con film e confezione multipla contenente 90 (3 flaconi da 30) compresse rivestite con film. Blister di OPA/Alu/PVC-Alu contenente 30 e 90 compresse. Blister divisibile per dose unitaria di OPA/Alu/PVC-Alu contenente 30 x 1, 90 x 1 compresse.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Nessuna istruzione particolare.

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Irlanda

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

EU/1/17/1242/001 EU/1/17/1242/002 EU/1/17/1242/003 EU/1/17/1242/004 EU/1/17/1242/005 EU/1/17/1242/006 EU/1/17/1242/007 EU/1/17/1242/008

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Data della prima autorizzazione: 10 Novembre 2017 Data del rinnovo più recente:

10.0 Data di revisione del testo

MM/AAAA

Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea dei medicinali, http://www.ema.europa.eu.