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Striverdi Respimat

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Striverdi Respimat: ultimo aggiornamento pagina: 15/11/2020 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Striverdi Respimat

01.0 Denominazione del medicinale

Indice

Striverdi Respimat 2,5 microgrammi, soluzione per inalazione

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

Indice

La dose rilasciata è di 2,5 microgrammi di olodaterolo (come cloridrato) per erogazione.

La dose rilasciata è la dose che è disponibile per il paziente dopo il passaggio attraverso il boccaglio.

Eccipiente con effetti noti: Questo medicinale contiene 0,0011 mg di benzalconio cloruro per erogazione.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

Indice

Soluzione per inalazione

Soluzione per inalazione trasparente e incolore

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Striverdi Respimat è indicato per la terapia broncodilatatoria di mantenimento in pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

Il medicinale è destinato al solo uso inalatorio. La cartuccia può essere inserita e utilizzata solo per mezzo dell’inalatore Respimat.

Due erogazioni tramite l’inalatore Respimat costituiscono una dose del medicinale.

Adulti

La dose raccomandata è di 5 microgrammi di olodaterolo, somministrati tramite due erogazioni per mezzo dell’inalatore Respimat una volta al giorno, alla stessa ora.

La dose raccomandata non deve essere superata.

Popolazione anziana

I pazienti anziani possono utilizzare Striverdi Respimat alla posologia raccomandata.

Compromissione epatica

I pazienti con compromissione epatica lieve e moderata possono utilizzare Striverdi Respimat alla posologia raccomandata.

Non ci sono dati disponibili per l’uso di Striverdi Respimat in pazienti con compromissione epatica grave.

Compromissione renale

I pazienti con compromissione renale possono utilizzare Striverdi Respimat alla posologia raccomandata. L’esperienza con l’uso di Striverdi Respimat in pazienti con compromissione renale grave è limitata.

Popolazione pediatrica

Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di Striverdi Respimat nella popolazione pediatrica (sotto i 18 anni di età).

Modo di somministrazione

Per assicurare la corretta somministrazione del medicinale, un medico o altro operatore sanitario deve mostrare al paziente come utilizzare l’inalatore.

STRIVERDI RESPIMAT

Istruzioni per l’uso Introduzione

Leggere queste istruzioni per l’uso prima di iniziare ad utilizzare Striverdi Respimat riutilizzabile.

Il paziente dovrà utilizzare questo inalatore solo UNA VOLTA AL GIORNO. Ogni volta assumere DUE EROGAZIONI.

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Se non viene utilizzato per più di 7 giorni, rilasciare un’erogazione verso terra.

Se non viene utilizzato per più di 21 giorni, ripetere i passi dal 4 al 6 del paragrafo “Preparazione per l’utilizzo” fino a che non sia visibile una nuvola. Quindi ripetere ancora tre volte i passi dal 4 al 6.

Manutenzione di Striverdi Respimat riutilizzabile

Pulire il boccaglio, inclusa la parte di metallo al suo interno, solo con un panno o un fazzoletto di carta umido, almeno una volta alla settimana.

Un eventuale lieve scolorimento del boccaglio non compromette l’efficienza dell’inalatore riutilizzabile di Striverdi Respimat.

Se necessario, pulire l’esterno dell’inalatore riutilizzabile di Striverdi Respimat con un panno umido.

Quando sostituire l’inalatore

Quando il paziente ha utilizzato un inalatore con 6 cartucce, è necessario che si procuri una nuova confezione di Striverdi Respimat riutilizzabile contenente un inalatore.

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Preparazione per l’utilizzo

1.
Rimuovere la base trasparente
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2.
Inserire la cartuccia
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3.
Tenere traccia della cartuccia
cartucce già utilizzate.

Mantenere chiuso il cappuccio.

Premere il fermo di sicurezza sfilando la base trasparente con l’altra mano.

Inserire la cartuccia nell’inalatore.

Posizionare l’inalatore su una superficie solida e spingere in maniera decisa finchè la cartuccia non sia entrata completamente.

Contrassegnare la casella di spunta sull’etichetta dell’inalatore per tenere traccia del numero di

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4.
Ruotare
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5.
Aprire
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6.
Premere
L’inalatore è pronto per l’uso e rilascerà 60 erogazioni (30 dosi).
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Riposizionare la base trasparente finchè non si sente un clic.

Mantenere chiuso il cappuccio.

Ruotare la base trasparente nella direzione delle frecce presenti sull’etichetta finché non si sente un clic (mezzo giro).

Far scattare il cappuccio ed aprire completamente.

Rivolgere l’inalatore verso terra.

Premere il bottone di erogazione della dose.

Chiudere il cappuccio.

Ripetere i passi 4-6 fino a che non sia visibile una nuvola.

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Dopo che sia visibile una nuvola, ripetere i passi 4-6 altre tre volte.

Utilizzo giornaliero

RUOTARE

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APRIRE
completamente.
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PREMERE <..
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Mantenere chiuso il cappuccio.

RUOTARE la base trasparente nella direzione delle frecce presenti sull’etichetta finché non si sente un clic (mezzo giro).

Far scattare il cappuccio ed APRIRE

Espirare lentamente e completamente.

Chiudere le labbra attorno al boccaglio senza coprire i fori di ventilazione. Rivolgere l’inalatore verso il fondo della gola.

Inspirando lentamente e profondamente dalla bocca, PREMERE il bottone di erogazione della dose e continuare a inspirare lentamente per quanto possibile.

Trattenere il respiro per 10 secondi o per quanto possibile.

Ripetere i passi RUOTARE, APRIRE, PREMERE per un totale di 2 erogazioni.

Chiudere il cappuccio fino al successivo utilizzo dell’inalatore.

Quando sostituire la cartuccia di Striverdi Respimat

L’indicatore della dose mostra quante erogazioni rimangono nella cartuccia.

<.. image removed ..> 60 erogazioni

restanti

<.. image removed ..> Meno di 10 erogazioni restanti. Procurarsi una cartuccia

nuova.

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La cartuccia è esaurita. Ruotare la base trasparente per allentarla. L’inalatore si trova ora in una posizione bloccata. Estrarre la cartuccia dall’inalatore. Inserire una cartuccia nuova (continuare dal passo 2).

 

04.3 Controindicazioni

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Striverdi Respimat è controindicato in pazienti con ipersensibilità a olodaterolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Asma

Striverdi Respimat non deve essere utilizzato in caso di asma. L’efficacia e la sicurezza a lungo termine di olodaterolo nell’asma non sono state studiate.

Broncospasmo acuto

Striverdi Respimat, essendo un broncodilatatore di mantenimento da assumere una volta al giorno, non deve essere utilizzato nel trattamento di episodi acuti di broncospasmo, come per esempio la terapia di emergenza.

Ipersensibilità

Come con tutti i medicinali, dopo la somministrazione di Striverdi Respimat possono verificarsi reazioni di ipersensibilità immediata.

Broncospasmo paradosso

Come altri medicinali inalatori, Striverdi Respimat può provocare un broncospasmo paradosso che può essere pericoloso per la vita. Se si verifica un broncospasmo paradosso, il trattamento con Striverdi Respimat deve essere interrotto immediatamente e sostituito con una terapia alternativa.

Effetti sistemici

Gli agonisti beta2-adrenergici a lunga durata d’azione devono essere somministrati con cautela in pazienti con disturbi cardiovascolari, in particolare cardiopatia ischemica, scompenso cardiaco grave, aritmie cardiache, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, ipertensione e aneurisma, in pazienti con disturbi convulsivi o tireotossicosi, in pazienti con prolungamento dell’intervallo QT (ad es.

QT> 0,44 s) noto o sospetto e in pazienti che sono particolarmente responsivi alle amine simpatomimetiche.

I pazienti con una storia di infarto miocardico durante l’anno precedente, aritmia cardiaca instabile o pericolosa per la vita, ospedalizzati per insufficienza cardiaca durante l’anno precedente o con una diagnosi di tachicardia parossistica (>100 battiti al minuto) sono stati esclusi dagli studi clinici.

Pertanto l’esperienza in questi gruppi di pazienti è limitata. Striverdi Respimat deve essere usato con cautela in questi gruppi di pazienti.

Effetti cardiovascolari

Come altri agonisti beta2-adrenergici, olodaterolo può provocare un effetto cardiovascolare clinicamente significativo in alcuni pazienti, come misurato da aumenti di frequenza cardiaca, pressione sanguigna e/o sintomi. Nel caso si verificassero tali effetti, potrebbe essere necessario interrompere il trattamento. Inoltre è stato riportato che gli agonisti beta-adrenergici producono delle modificazioni dell’elettrocardiogramma (ECG), quali appiattimento dell’onda T e depressione del segmento ST, malgrado la significatività clinica di tali osservazioni non sia nota.

Ipokaliemia

Gli agonisti beta2-adrenergici possono causare una significativa ipokaliemia in alcuni pazienti, che potenzialmente può provocare effetti cardiovascolari avversi. La diminuzione del potassio sierico è solitamente transitoria e non richiede un’integrazione. In pazienti con BPCO grave, l’ipokaliemia

può essere potenziata dall’ipossia e da un trattamento concomitante (vedere paragrafo 4.5), che può aumentare la suscettibilità alle aritmie cardiache.

Iperglicemia

L’inalazione di alte dosi di agonisti beta2-adrenergici può provocare aumenti del glucosio plasmatico.

Anestesia

Si deve usare cautela in caso di un intervento chirurgico programmato con anestetici a base di idrocarburi alogenati a causa di un’aumentata suscettibilità agli effetti cardiaci avversi dei broncodilatatori beta agonisti.

Eccipienti

Benzalconio cloruro può causare sibilo e difficoltà respiratorie. I pazienti con asma presentano un rischio aumentato per questi eventi avversi.

Striverdi Respimat non deve essere usato in concomitanza con altri medicinali contenenti agonisti beta2-adrenergici a lunga durata d’azione.

I pazienti che hanno assunto agonisti beta2-adrenergici a breve durata d’azione per via inalatoria su base regolare (ad es. quattro volte al giorno) devono essere istruiti ad usarli solo per ottenere un sollievo da sintomi respiratori acuti.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Agenti adrenergici

La somministrazione concomitante di altri agenti adrenergici (da soli o come parte di una terapia di associazione) può potenziare gli effetti indesiderati di Striverdi Respimat.

Derivati xantinici, steroidi o diuretici

Il trattamento concomitante con derivati xantinici, steroidi o diuretici non risparmiatori di potassio può potenziare qualsiasi effetto ipokalemico degli agonisti adrenergici (vedere paragrafo 4.4).

Beta-bloccanti

I bloccanti beta-adrenergici possono indebolire o antagonizzare l’effetto di Striverdi Respimat. Pertanto Striverdi Respimat deve essere somministrato con bloccanti beta-adrenergici (inclusi colliri) solo se ci sono validi motivi per il loro utilizzo. In tale situazione, potrebbero essere presi in considerazione i beta-bloccanti cardioselettivi, anche se dovrebbero essere somministrati con cautela.

Inibitori della MAO e antidepressivi triciclici, medicinali che prolungano il QTc

Gli inibitori della monoamino ossidasi o gli antidepressivi triciclici o altri medicinali noti per prolungare l’intervallo QTc possono potenziare l’azione di Striverdi Respimat sul sistema cardiovascolare.

Interazioni farmacocinetiche tra medicinali

Non è stato osservato alcun effetto rilevante sull’esposizione sistemica a olodaterolo negli studi di interazione tra medicinali con la co-somministrazione di fluconazolo, utilizzato come inibitore modello del CYP2C9.

La co-somministrazione di ketoconazolo come potente inibitore di P-gp e CYP ha aumentato l’esposizione sistemica a olodaterolo di circa il 70%. Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

La co-somministrazione di olodaterolo e tiotropio non ha provocato alcun effetto rilevante sull’esposizione sistemica ad entrambi i medicinali.

Indagini in vitro hanno mostrato che olodaterolo non inibisce gli enzimi del CYP, nè i trasportatori di medicinali alle concentrazioni plasmatiche raggiunte nella pratica clinica.

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04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di Striverdi Respimat in donne in gravidanza non sono disponibili.

Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva ad esposizioni clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3).

A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Striverdi Respimat durante la gravidanza.

Come altri agonisti beta2-adrenergici, olodaterolo può inibire il travaglio a causa di un effetto rilassante sulla muscolatura liscia uterina.

Allattamento

Non sono disponibili dati clinici relativi a donne in allattamento esposte ad olodaterolo. Non è noto se olodaterolo/metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacocinetici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di olodaterolo e/o dei suoi metaboliti nel latte.

Dal momento che l’esposizione sistemica a olodaterolo/metaboliti della donna che allatta è trascurabile alla dose utilizzata nell’uomo di 5 µg al giorno, non sono attesi effetti rilevanti sul neonato/bambino allattato.

Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Striverdi Respimat tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità per Striverdi Respimat. Gli studi preclinici condotti con olodaterolo non hanno mostrato alcun effetto dannoso sulla fertilità.

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari.

Tuttavia i pazienti devono essere avvisati che durante gli studi clinici sono stati riportati capogiri. Pertanto si deve raccomandare cautela quando si guida un veicolo o si utilizzano macchinari. Se i pazienti avvertono capogiri, devono evitare attività potenzialmente pericolose come guidare veicoli o utilizzare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni alla dose raccomandata sono state nasofaringite, capogiri, ipertensione, eruzione cutanea e artralgia. Queste sono state generalmente di intensità lieve o moderata.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le frequenze assegnate agli effetti indesiderati sotto elencati sono basate sulle percentuali grezze di incidenza delle reazioni avverse al medicinale (cioè eventi attribuiti a olodaterolo) osservate nel gruppo trattato con la dose di 5 microgrammi di olodaterolo (1035 pazienti), ottenute raggruppando i dati derivanti da 6 studi clinici controllati verso placebo, a gruppi paralleli, in pazienti con BPCO che prevedevano periodi di trattamento compresi tra 4 e 48 settimane.

La frequenza è definita sulla base della seguente convenzione:

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000,

<1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Classificazione per Sistemi e Organi / Termine
Preferito MedDRA
Frequenza
Infezioni ed infestazioni
Nasofaringite Non comune
Patologie del sistema nervoso
Capogiri Non comune
Patologie vascolari
Ipertensione Raro
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Eruzione cutanea Non comune
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto
connettivo
Artralgia Raro

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Il verificarsi dell’eruzione cutanea può essere considerato una reazione di ipersensibilità a Striverdi Respimat; come con tutti i medicinali assorbiti per via topica, si possono verificare altre reazioni di ipersensibilità.

Profilo delle reazioni avverse dei beta2-agonisti

Striverdi Respimat appartiene alla classe terapeutica degli agonisti beta2-adrenergici a lunga durata d’azione. Pertanto si deve tenere in considerazione il verificarsi di effetti indesiderati correlati alla classe degli agonisti beta-adrenergici, quali tachicardia, aritmia, palpitazioni, ischemia miocardica, angina pectoris, ipertensione o ipotensione, tremore, cefalea, nervosismo, insonnia, capogiri, bocca secca, nausea, spasmi muscolari, affaticamento, malessere, ipokaliemia, iperglicemia e acidosi metabolica.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo

https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

 

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

E’ probabile che un sovradosaggio di olodaterolo provochi effetti esagerati tipici degli agonisti beta2-adrenergici, ad es. ischemia miocardica, ipertensione o ipotensione, tachicardia, aritmie,

palpitazioni, capogiri, nervosismo, insonnia, ansia, cefalea, tremore, bocca secca, spasmi muscolari, nausea, affaticamento, malessere, ipokaliemia, iperglicemia e acidosi metabolica.

Trattamento del sovradosaggio

Il trattamento con Striverdi Respimat deve essere interrotto. E’ indicato un trattamento di supporto e sintomatico. I casi gravi devono essere ospedalizzati. Si può prendere in considerazione l’uso di beta-bloccanti cardioselettivi, ma solo con estrema cautela in quanto l’uso di medicinali a base di bloccanti beta-adrenergici può provocare broncospasmo.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Medicinali per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie; Agonisti selettivi dei beta2-adrenorecettori, codice ATC: R03AC19

Meccanismo d’azione

Olodaterolo possiede un’alta affinità e un’elevata selettività verso il beta2-adrenorecettore umano.

Studi in vitro hanno mostrato che olodaterolo possiede un’attività agonista a livello dei

beta2-adrenorecettori 241 volte superiore rispetto ai beta1-adrenorecettori e di 2299 volte superiore rispetto ai beta3-adrenorecettori.

Il composto esercita i suoi effetti farmacologici legandosi ed attivando i beta2-adrenorecettori dopo somministrazione topica tramite inalazione.

L’attivazione di questi recettori nelle vie respiratorie ha come effetto una stimolazione dell’adenil ciclasi intracellulare, un enzima mediatore della sintesi di 3’,5’-adenosina monofosfato ciclico (cAMP). Livelli elevati di cAMP inducono la broncodilatazione tramite il rilassamento delle cellule della muscolatura liscia delle vie respiratorie.

Olodaterolo possiede il profilo pre-clinico di un agonista selettivo del beta2-adrenorecettore a lunga durata d’azione (LABA) con una rapida insorgenza d’azione ed una durata d’azione di almeno 24 ore.

I beta-adrenorecettori sono divisi in tre sottotipi, i beta1-adrenorecettori espressi in prevalenza sul muscolo liscio cardiaco, i beta2-adrenorecettori espressi in prevalenza sulla muscolatura liscia delle vie respiratorie e i beta3-adrenorecettori espressi in prevalenza sul tessuto adiposo. I beta2-agonisti provocano la broncodilatazione. Sebbene il beta2-adrenorecettore sia il recettore adrenergico predominante nella muscolatura liscia delle vie respiratorie, esso è anche presente sulla superficie di altre cellule, incluse le cellule epiteliali ed endoteliali polmonari e nel cuore. L’esatta funzione dei beta2-recettori nel cuore non è nota, ma la loro presenza aumenta la possibilità che anche gli agonisti beta2-adrenergici altamente selettivi possano avere effetti cardiaci.

Effetti sulla elettrofisiologia cardiaca

L’effetto di olodaterolo sull’intervallo QT/QTc dell’ECG è stato analizzato in 24 volontari sani di sesso maschile e femminile in uno studio in doppio cieco, randomizzato, controllato verso placebo e verso un farmaco attivo (moxifloxacina). Olodaterolo a dosi singole di 10, 20, 30 e 50 microgrammi ha dimostrato che, rispetto al placebo, le variazioni medie rispetto al basale dell’intervallo QT da 20 minuti a 2 ore dopo la dose sono aumentate in modo dose-dipendente da 1,6 (10 microgrammi di olodaterolo) a 6,5 ms (50 microgrammi di olodaterolo), con il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 90% pari a meno di 10 ms a tutti i livelli di dose per il QT corretto individualmente (QTcI).

L’effetto di 5 microgrammi e 10 microgrammi di Striverdi Respimat sulla frequenza ed il ritmo cardiaco è stato valutato mediante una registrazione dell’ECG continua nelle 24 ore (monitoraggio Holter) in un sottogruppo di 772 pazienti negli studi di Fase 3 controllati verso placebo di 48 settimane. Non sono stati osservati andamenti o schemi correlati alla dose o al tempo per l’entità delle variazioni medie nella frequenza cardiaca o nei battiti prematuri. Le variazioni dal basale alla

fine del trattamento nei battiti prematuri non hanno indicato differenze significative tra olodaterolo 5 microgrammi, 10 microgrammi e il placebo.

Efficacia e sicurezza clinica

Il programma di sviluppo clinico di Fase III per Striverdi Respimat comprendeva quattro coppie di studi replicati, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, in 3533 pazienti con BPCO (1281 hanno ricevuto la dose di 5 microgrammi, 1284 hanno ricevuto la dose di 10 microgrammi):

due studi replicati, controllati verso placebo e farmaco attivo, a gruppi paralleli, di 48 settimane, con formoterolo 12 microgrammi due volte al giorno come principio attivo di confronto [Studi 1 e 2]

due studi replicati, controllati verso placebo, a gruppi paralleli, di 48 settimane [Studi 3 e 4]

due studi replicati, controllati verso placebo e farmaco attivo, con cross-over di 6 settimane, con formoterolo 12 microgrammi due volte al giorno come principio attivo di confronto [Studi 5 e 6]

due studi replicati, controllati verso placebo e farmaco attivo, con cross-over di 6 settimane, con tiotropio HandiHaler 18 microgrammi una volta al giorno come principio attivo di confronto [Studi 7 e 8].

Tutti gli studi includevano misurazioni della funzione polmonare (volume espiratorio forzato in un secondo, FEV1); gli studi di 48 settimane valutavano le risposte della funzione polmonare di picco (AUC0-3) e di valle, mentre gli studi di 6 settimane valutavano il profilo della funzione polmonare in un intervallo continuo di 24 ore tra le dosi. I due studi replicati, controllati verso placebo e principio attivo, di 48 settimane includevano anche l’indice di dispnea transitorio (TDI) come misura della dispnea e il St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) come misura della qualità della vita correlata allo stato di salute.

I pazienti arruolati nel programma di Fase III avevano un’età uguale o superiore a 40 anni ed una diagnosi clinica di BPCO, storia di tabagismo con un pack-years di almeno 10 ed una compromissione polmonare da moderata a molto grave (FEV1 post-broncodilatatore inferiore all’80% del normale predetto (GOLD Stadi II-IV); rapporto tra FEV1 post-broncodilatatore e FVC inferiore al 70%).

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Caratteristiche del paziente

La maggior parte dei 3104 pazienti reclutati negli studi globali di 48 settimane [Studi 1 e 2, Studi 3 e 4] erano maschi (77%), bianchi (66%) o asiatici (32%), con un’età media di 64 anni. Il FEV1 medio post-broncodilatatore era 1,38 L (GOLD II [50%], GOLD III [40%], GOLD IV [10%]). La risposta media al β2-agonista era del 15% del basale (0,160 L). Ad eccezione di altri β2-agonisti a lunga durata d’azione, sono stati consentiti tutti i farmaci respiratori come terapia concomitante (ad es. tiotropio [24%], ipratropio [25%], steroidi inalatori [45%], xantine [16%]); l’arruolamento dei pazienti è stato stratificato in funzione dell’utilizzo di tiotropio. In tutti i quattro studi, gli endpoint primari dell’efficacia sulla funzione polmonare sono stati la variazione del FEV1 AUC0-3 rispetto al basale pre-trattamento e la variazione del FEV1 di valle (pre-dose) rispetto al basale pre-trattamento (dopo 24 settimane negli Studi 1 e 2; dopo 12 settimane negli Studi 3 e 4).

Gli studi di 6 settimane [Studi 5 e 6, Studi 7 e 8] sono stati condotti in Europa e Nord America. Negli Studi 5 e 6, la maggior parte dei 199 pazienti arruolati erano maschi (53%) e bianchi (93%), con un’età media di 63 anni. Il FEV1 medio post-broncodilatatore era 1,43 L (GOLD II [54%], GOLD III [39%], GOLD IV [7%]). La risposta media al β2-agonista è stata del 17% del basale (0,187 L). Ad eccezione di altri β2-agonisti a lunga durata d’azione, sono stati consentiti tutti i farmaci respiratori come terapia concomitante (ad es tiotropio [24%], ipratropio [16%], steroidi inalatori [31%], xantine [0,5%]). Negli Studi 7 e 8, la maggior parte dei 230 pazienti arruolati erano maschi (69%) e bianchi (99,6%), con un’età media di 62 anni. Il FEV1 medio post-broncodilatatore era 1,55 L (GOLD II [57%], GOLD III [35%], GOLD IV [7%]). La risposta media al β2-agonista è stata del 18% del basale (0,203 L). Ad eccezione di altri β2-agonisti a lunga durata d’azione e anti-colinergici, sono

stati consentiti tutti i farmaci respiratori come terapia concomitante (ad es. steroidi inalatori [49%], xantine [7%]).

Funzione polmonare

Negli studi di 48 settimane, Striverdi Respimat, 5 microgrammi somministrato una volta al giorno al mattino, ha determinato un miglioramento significativo (p<0.0001) della funzione polmonare entro 5 minuti dalla prima dose (incremento medio di 0,130 L del FEV1 rispetto ad un basale pre-trattamento di 1,18 L). Il miglioramento significativo della funzione polmonare è stato mantenuto per 24 ore (incremento medio di 0,162 L del FEV1 AUC0-3 rispetto al placebo, p<0.0001; incremento medio di 0,071 L del FEV1 di valle nelle 24 ore rispetto al placebo, p<0.0001); i miglioramenti della funzione polmonare sono stati evidenti sia negli utilizzatori di tiotropio, sia nei non utilizzatori. L’entità dell’effetto broncodilatatore di olodaterolo (risposta del FEV1 AUC0-3) era dipendente dal grado di reversibilità della limitazione del flusso respiratorio al basale (testato tramite la somministrazione di un broncodilatatore beta-agonista a breve durata d’azione); i pazienti con un maggior grado di reversibilità al basale generalmente hanno mostrato una maggiore risposta al broncodilatatore con olodaterolo rispetto ai pazienti con un minor grado di reversibilità al basale. Sia per olodaterolo, sia per il confronto attivo, l’effetto broncodilatatore (quando misurato in L) è stato inferiore in pazienti con BPCO più grave. Gli effetti broncodilatatori di Striverdi Respimat sono stati mantenuti durante tutto il periodo di trattamento di 48 settimane. Striverdi Respimat ha anche migliorato il PEFR (picco di flusso espiratorio) al mattino e alla sera, come misurato dalle registrazioni quotidiane del paziente, rispetto al placebo.

Negli studi di 6 settimane, Striverdi Respimat ha mostrato una risposta del FEV1 significativamente maggiore rispetto al placebo (p<0.0001) durante l’intero intervallo di somministrazione di 24 ore (aumento medio del FEV1 AUC0-3 di 0,175 L [Studi 5 e 6] e 0,211 L [Studi 7 e 8] rispetto al placebo, p<0.0001; aumento medio del FEV1 AUC0-24 di 0,137 L [Studi 5 e 6] e 0,168 L [Studi 7 e 8] rispetto al placebo, p<0.0001); aumento medio del FEV1 di valle in 24 ore di 0,102 L [Studi 5 e 6] e 0,134 L [Studi 7 e 8] rispetto al placebo, p<0.0001). Il miglioramento della funzione polmonare è stato paragonabile al trattamento con formoterolo due volte al giorno [Studi 5 e 6; aumento medio del FEV1 AUC0-3 di 0,205 L rispetto al placebo; aumento medio del FEV1 di valle in 24 ore di 0,108 L rispetto al placebo (p<0.0001)] e tiotropio HandiHaler una volta al giorno [Studi 7 e 8; aumento medio della FEV1 AUC0-3 di 0,211 L rispetto al placebo; aumento medio del FEV1 di valle in 24 ore di 0,129 L rispetto al placebo (p<0.0001)].

Dispnea, qualità della vita correlata allo stato di salute, utilizzo di medicinali di emergenza, valutazione globale del paziente

Negli studi replicati, controllati verso placebo e principio attivo, di 48 settimane [Studi 1 e 2], sono stati inclusi anche l’indice di dispnea transitorio (TDI) e il St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ).

Dopo 24 settimane, non ci sono state differenze significative tra Striverdi Respimat, formoterolo e il placebo nel punteggio TDI focale, a causa di un miglioramento inatteso nel gruppo placebo in uno studio (Tabella 1); in un’analisi a posteriori che teneva in considerazione l’uscita dei pazienti dallo studio, la differenza tra Striverdi Respimat e il placebo è stata significativa.

Tabella 1 Punteggio del TDI focale dopo 24 settimane di trattamento

Analisi primaria

Media del Trattamento

Placebo 1,5 (0,2)

Differenza rispetto al

             Placebo              

      Media (p-value)       

Olodaterolo 5 μg una volta al giorno Formoterolo 12 μg due volte al giorno

1,9 (0,2) 0,3 (p=0.1704)

1,8 (0,2) 0,2 (p=0.3718)

Analisi a posteriori

Placebo 1,5 (0,2)

Olodaterolo 5 μg una volta al giorno Formoterolo 12 μg due volte al giorno

2,0 (0,2) 0,5 (p=0.0270)

1,8 (0,2) 0,4 (p=0.1166)

Dopo 24 settimane, Striverdi Respimat ha migliorato significativamente la media del punteggio totale del SGRQ rispetto al placebo (Tabella 2); i miglioramenti sono stati osservati in tutti i 3 domini del SGRQ (sintomi, attività, impatto). Un maggior numero di pazienti trattati con Striverdi Respimat ha avuto un miglioramento nel punteggio totale del SGRQ superiore alla differenza minima clinicamente rilevante (MCID) (4 unità) rispetto al placebo (50,2% vs. 36,4%, p<0.0001).

Tabella 2 Punteggio totale del SGRQ dopo 24 settimane di trattamento

Media del Trattamento (variazione dal

Differenza rispetto al

             Placebo            

Media (p-value)

Punteggio totale

basale)                                           

Basale 44,4

Placebo 41,6 (-2,8)

Olodaterolo 5 μg una volta al giorno

Formoterolo 12 μg due volte al giorno

38,8 (-5,6) -2,8 (p=0.0034)

40,4 (-4,0) -1,2 (p=0.2009)

I pazienti trattati con Striverdi Respimat hanno utilizzato meno salbutamolo in emergenza di giorno e di notte rispetto ai pazienti trattati con placebo.

In ciascuno degli studi di 48 settimane, i pazienti trattati con Striverdi Respimat hanno percepito un miglioramento della loro condizione respiratoria maggiore rispetto al placebo, come misurato dalla scala di valutazione globale del paziente (Patient´s Global Rating, PGR).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Striverdi Respimat in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica nella broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) (vedere paragrafo 4.2 per ìnformazìonì sull’uso pedìatrìco).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Introduzione generale

Le informazioni sulla farmacocinetica di olodaterolo sono state ottenute da soggetti sani, pazienti con BPCO e asma in seguito a inalazione orale di dosi uguali e superiori alla dose terapeutica.

Olodaterolo ha mostrato una farmacocinetica lineare con un incremento dell’esposizione sistemica proporzionale alla dose dopo dosi singole inalate da 5 a 70 microgrammi e dosi multiple inalate una volta al giorno da 2 a 20 microgrammi.

Dopo inalazione ripetuta una volta al giorno lo stato stazionario delle concentrazioni plasmatiche di olodaterolo è stato raggiunto dopo 8 giorni e l’entità dell’esposizione è aumentata fino a 1,8 volte rispetto alla dose singola.

Caratteristiche generali del principio attivo dopo somministrazione del medicinale

Assorbimento

Olodaterolo raggiunge le concentrazioni plasmatiche massime generalmente entro 10-20 minuti dopo l’inalazione del medicinale. In volontari sani la biodisponibilità assoluta di olodaterolo dopo inalazione è stata stimata in circa il 30% mentre la biodisponibilità assoluta è stata inferiore all’1% quando somministrato come soluzione orale. Pertanto la disponibilità sistemica di olodaterolo dopo inalazione è determinata principalmente dall’assorbimento polmonare.

Distribuzione

Olodaterolo mostra una cinetica di natura multi-compartimentale dopo inalazione come anche dopo somministrazione endovenosa. Il volume di distribuzione è alto (1110 L), suggerendo una distribuzione estesa nei tessuti. In vitro il legame di olodaterolo [14C] alle proteine plasmatiche umane è indipendente dalla concentrazione ed è pari a circa il 60%.

Olodaterolo è un substrato per i trasportatori P-gp, OAT1, OAT3 e OCT1. Olodaterolo non è un substrato per i seguenti trasportatori: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 e OCT3.

Biotrasformazione

Olodaterolo è metabolizzato in modo sostanziale mediante glucuronazione diretta e O-demetilazione al gruppo metossi seguite da coniugazione. Dei sei metaboliti identificati, solo il prodotto di demetilazione non coniugato si lega ai beta2-recettori. Tuttavia questo metabolita non è rilevabile nel plasma dopo inalazione cronica della dose terapeutica raccomandata o di dosi fino a 4 volte superiori. Pertanto olodaterolo è considerato l’unico composto rilevante per l’azione farmacologica.

Gli isoenzimi CYP2C9 e CYP2C8 del citocromo P450, con contributo trascurabile del CYP3A4, sono coinvolti nella O-demetilazione di olodaterolo, mentre le isoforme UGT2B7, UGT1A1, 1A7 e 1A9 della uridina difosfato glicosil transferasi si sono mostrate coinvolte nella formazione dei glucuronidi di olodaterolo.

Eliminazione

La clearance totale di olodaterolo nei volontari sani è pari a 872 mL/min e la clearance renale è pari a 173 mL/min.

Dopo somministrazione endovenosa di olodaterolo marcato [14C], il 38% della dose radioattiva è stato ritrovato nelle urine e il 53% è stato ritrovato nelle feci. La quantità di olodaterolo non modificato ritrovato nelle urine dopo somministrazione endovenosa è stata pari al 19%. Dopo somministrazione orale, solo il 9% della radioattività (0,7% di olodaterolo non modificato) è stato ritrovato nelle urine, mentre la porzione maggiore è stata ritrovata nelle feci (84%). Più del 90% della dose è stato eliminato rispettivamente entro 6 e 5 giorni dopo somministrazione endovenosa e orale. Dopo inalazione, l’eliminazione di olodaterolo non modificato nelle urine entro l’intervallo di somministrazione in volontari sani allo stato stazionario ha rappresentato il 5-7% della dose.

Le concentrazioni plasmatiche di olodaterolo dopo inalazione diminuiscono in modo multifasico con un’emivita terminale di circa 45 ore.

Caratteristiche dei pazienti

Una meta-analisi farmacocinetica è stata condotta utilizzando i dati di 2 studi clinici controllati che includevano 405 pazienti con BPCO e 296 pazienti con asma sottoposti a trattamento con Striverdi Respimat.

L’analisi ha mostrato che non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all’effetto di età, genere e peso corporeo sull’esposizione sistemica in pazienti con BPCO dopo inalazione di Striverdi Respimat.

Insufficienza renale

Non ci sono stati aumenti clinicamente rilevanti dell’esposizione sistemica in pazienti con compromissione renale.

Insufficienza epatica

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Non c’è stata evidenza di differenze nell’eliminazione di olodaterolo, né nel legame con le proteine, tra soggetti con compromissione epatica lieve o moderata e i loro controlli sani. Non è stato condotto uno studio in soggetti con compromissione epatica grave.

Etnia

Il confronto dei dati farmacocinetici all’interno e tra gli studi ha rivelato la tendenza ad un’esposizione sistemica maggiore nei giapponesi e altri asiatici rispetto ai caucasici.

Non sono stati identificati problemi di sicurezza in studi clinici con caucasici e asiatici fino ad un anno con Striverdi Respimat a dosi fino al doppio della dose terapeutica raccomandata.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto ad esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.

Gli studi sulla genotossicità e sul potenziale carcinogeno non hanno mostrato rischi particolari per l’uomo.

E’ stata osservata un’aumentata incidenza di leiomioma mesovarico nei ratti e di leiomioma uterino e leiomiosarcoma nei topi. Questo è considerato un effetto della classe che si osserva nei roditori dopo esposizione a lungo termine ad alte dosi di β2-agonisti. Finora, i β2-agonisti non sono stati associati a cancro nell’uomo.

Nel ratto, non si sono verificati effetti teratogeni dopo inalazione di dosi fino a

1054 microgrammi/kg/die (circa 1600 volte la dose inalatoria giornaliera massima raccomandata nell’uomo (MRHDID) in adulti (5 microgrammi) su base mg/m²). In conigli bianchi di Nuova Zelanda (NZW) gravidi la dose inalatoria somministrata di 2489 microgrammi/kg/die (esposizione multipla rispetto alla MRHDID di >3500 sull’AUC0-24) di olodaterolo ha mostrato tossicità fetale derivante in modo caratteristico dalla stimolazione del beta-adrenorecettore; questa includeva ossificazioni frammentarie, ossa corte/curve, occhio parzialmente aperto, palatoschisi, anomalie cardiovascolari.

Non si sono verificati effetti significativi alla dose inalatoria di 974 microgrammi/kg/die (circa 1580 volte la MRHDID in adulti su base mg/m²).

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Benzalconio cloruro Disodio edetato Acqua depurata

Acido citrico (anidro)

 

06.2 Incompatibilità

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Non pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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3 anni

Periodo di validità della cartuccia durante l’uso: 3 mesi Periodo di validità dell’inalatore durante l’uso: 1 anno Utilizzo raccomandato: 6 cartucce per inalatore

Nota: Il funzionamento di Respimat inalatore riutilizzabile è stato testato per 540 erogazioni (corrispondenti a 9 cartucce).

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non congelare.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Tipo e materiale del contenitore a contatto con il medicinale:

Soluzione contenuta in una cartuccia di polietilene/polipropilene con una capsula di polipropilene con anello di saldatura di silicone integrato. La cartuccia è inserita all’interno di un cilindro di alluminio.

Ogni cartuccia contiene 4 ml di soluzione per inalazione. Confezioni e dispositivi disponibili:

Confezione singola: 1 inalatore Respimat riutilizzabile e 1 cartuccia che fornisce 60 erogazioni (30 dosi di medicinale)

Confezione tripla: 1 inalatore Respimat riutilizzabile e 3 cartucce che forniscono 60 erogazioni (30 dosi di medicinale) ciascuna

Confezione singola per ricarica: 1 cartuccia che fornisce 60 erogazioni (30 dosi di medicinale)

Confezione tripla per ricarica: 3 cartucce che forniscono 60 erogazioni (30 dosi di medicinale) ciascuna

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

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Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

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Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Germania

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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“2,5 MICROGRAMMI SOLUZIONE PER INALAZIONE” 1 CARTUCCIA PE/PP DA 60 EROGAZIONI 042432070

“2,5 MICROGRAMMI SOLUZIONE PER INALAZIONE” 1 INALATORE RESPIMAT RIUTILIZZABILE + 1 CARTUCCIA PE/PP DA 60 EROGAZIONI 042432056

“2,5 MICROGRAMMI SOLUZIONE PER INALAZIONE” 1 INALATORE RESPIMAT RIUTILIZZABILE + 3 CARTUCCE PE/PP DA 60 EROGAZIONI 042432068

“2,5 MICROGRAMMI SOLUZIONE PER INALAZIONE” 3 CARTUCCE PE/PP DA 60 EROGAZIONI 042432082

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

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Data della prima autorizzazione:18 giugno 2014 Data del rinnovo più recente: 4 settembre 2018

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 26/09/2020

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