Tabrecta
Tabrecta
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Tabrecta: ultimo aggiornamento pagina: 21/01/2024 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Tabrecta 150 mg compresse rivestite con film Tabrecta 200 mg compresse rivestite con film
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Tabrecta 150 mg compresse rivestite con film Ciascuna compressa rivestita con film contiene capmatinib dicloridrato monoidrato equivalente a 150 mg di capmatinib.
Tabrecta 200 mg compresse rivestite con film Ciascuna compressa rivestita con film contiene capmatinib dicloridrato monoidrato equivalente a 200 mg di capmatinib.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
a rivestita con film (compressa)
Tabrecta 150 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film marrone-arancio pallido, ovale, curva, con bordi smussati, non incisa e con impresse “DU” su un lato e “NVR” sull’altro. Dimensione approssimativa: 18,3 mm (lunghezza) x 7,3 mm (larghezza).
Tabrecta 200 mg compresse rivestite con film
Compressa rivestita con film gialla, ovale, curva, con bordi smussati, non incisa e con impresse “LO” su un lato e “NVR” sull’altro. Dimensione approssimativa: 20,3 mm (lunghezza) x 8,1 mm (larghezza).
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Tabrecta in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) avanzato, che presenta alterazioni genetiche associate al salto (skipping) dell’esone 14 del fattore di transizione mesenchimale-epiteliale (METex14) e che richiede una terapia sistemica a seguito di un precedente trattamento con immunoterapia e/o chemioterapia a base di platino.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con Tabrecta deve essere iniziato da un medico esperto nell’uso di terapie antitumorali.
Per il trattamento con Tabrecta, i pazienti devono essere selezionati sulla base della presenza di alterazioni genetiche che portano, nel tessuto tumorale o nei campioni di plasma, e utilizzando un test validato, a una mutazione associata con salto (skipping) dell’esone 14 di MET. Nel caso l’alterazione genetica non fosse rilevata nel campione di plasma, deve essere testato il tessuto tumorale (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Posologia
La dose raccomandata di Tabrecta è di 400 mg, assunta per via orale, due volte al giorno con o senza cibo.
Il trattamento deve essere continuato sulla base della sicurezza e della tollerabilità individuali e fino a quando il paziente trae beneficio clinico dalla terapia.
Se una dose di Tabrecta viene dimenticata o si manifesta vomito, il paziente non deve compensare la dose, ma assumere la dose successiva all’orario programmato.
Modifiche della dose
Il programma di riduzione della dose raccomandata per la gestione delle reazioni avverse, sulla base della sicurezza e tollerabilità individuali, è illustrato in Tabella 1.
Tabella 1 Programma di riduzione della dose di Tabrecta
| Livello della dose | Dose e programma | Numero e dosaggio delle compresse |
| Dose iniziale | 400 mg, due volte al giorno | Due compresse da 200 mg / due volte al giorno |
| Prima riduzione della dose | 300 mg, due volte al giorno |
Due compresse da 150 mg / due volte al giorno |
| Seconda riduzione della dose | 200 mg, due volte al giorno | Una compressa da 200 mg / due volte al giorno |
Dosi di Tabrecta inferiori a 200 mg, due volte al giorno, negli studi clinici non sono state considerate.
Le raccomandazioni per l’adeguamento della dose di Tabrecta per le reazioni avverse, sono fornite nella Tabella 2.
Tabella 2 Adeguamento della dose di Tabrecta per la gestione delle reazioni avverse
| Reazione avversa | Severità | Adeguamento della dose |
| Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite | Qualsiasi grado correlato al trattamento | Interrompere definitivamente Tabrecta. |
| Aumenti isolati di ALT e/o AST rispetto al basale, senza aumento concomitante di bilirubina totale |
Grado 3 (>5,0 a ≤20,0 x ULN) |
Sospendere temporaneamente Tabrecta fino al recupero dei valori basali di ALT/AST. Se i valori tornano al livello basale entro 7 giorni, riprendere Tabrecta alla stessa dose, altrimenti riprendere Tabrecta ad una dose ridotta come da Tabella 1. |
| Grado 4 (>20,0 x ULN) |
Interrompere definitivamente Tabrecta. |
| Aumenti combinati di ALT e/o AST con incremento concomitante di bilirubina totale, in assenza di colestasi o emolisi |
Se il paziente sviluppa aumento di ALT e/o AST >3 x ULN insieme a bilirubina totale >2 x ULN, indipendentemente dal valore basale |
Interrompere definitivamente Tabrecta. |
| Aumenti isolati di bilirubina totale dal valore basale, senza aumenti concomitanti di ALT e/o AST |
Grado 2 (>1,5 a ≤3,0 x ULN) |
Sospendere temporaneamente Tabrecta fino al ritorno al valore basale di bilirubina. Se i valori tornano al livello basale entro 7 giorni, riprendere Tabrecta alla stessa dose, altrimenti riprendere Tabrecta ad una dose ridotta, come da Tabella 1. |
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Grado 3 (>3,0 a ≤10,0 x ULN) |
Sospendere temporaneamente Tabrecta fino al ritorno al valore basale di bilirubina. Se i valori tornano al livello basale entro 7 giorni, riprendere Tabrecta ad una dose ridotta, come da Tabella 1, altrimenti interrompere definitivamente Tabrecta. |
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| Grado 4 (>10,0 x ULN) |
Interrompere definitivamente Tabrecta. |
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| Creatinina sierica aumentata |
Grado 2 (>1,5 a ≤3,0 x ULN) |
Sospendere temporaneamente Tabrecta fino al ritorno al valore basale di creatinina. Se i valori tornano al livello basale, riprendere Tabrecta alla stessa dose. |
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Grado 3 (>3,0 a ≤6,0 x ULN) |
Sospendere temporaneamente Tabrecta fino al ritorno al valore basale di creatinina. Se i valori tornano al livello basale, riprendere Tabrecta ad una dose ridotta, come da Tabella 1. |
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| Grado 4 (>6,0 x ULN) |
Interrompere definitivamente Tabrecta. |
| Vomito | Grado 2 |
Sospendere temporaneamente Tabrecta fino al ritorno al grado ≤1. Quando si raggiunge il grado ≤1, riprendere Tabrecta alla stessa dose. |
| Grado 3 |
Sospendere temporaneamente Tabrecta fino a raggiungere il grado ≤2. Quando si raggiunge il grado ≤2 riprendere Tabrecta ad una dose ridotta, come da Tabella 1. |
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| Grado 4 |
Sospendere temporaneamente Tabrecta fino a raggiungere il grado ≤2. Quando si raggiunge il grado ≤2, riprendere Tabrecta ad una dose ridotta, come da Tabella 1. |
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| Altre reazioni avverse | Grado 2 |
Mantenere il livello di dose. Se intollerabile, considerare una temporanea sospensione di Tabrecta fino a risoluzione, quindi riprendere Tabrecta ad una dose ridotta, come da Tabella 1. |
| Grado 3 |
Sospendere temporaneamente Tabrecta fino a risoluzione, quindi riprendere Tabrecta ad una dose ridotta, come da Tabella 1. |
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| Grado 4 |
Interrompere definitivamente Tabrecta. |
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Abbreviazioni: ALT, alanina aminotransferasi; AST, aspartato aminotransferasi; ULN, limite superiore del valore normale. Classificazione secondo i Criteri Terminologici Comuni per gli Eventi Avversi (CTCAE) Versione 4.03 (CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events). Basale = al momento dell’inizio del trattamento. |
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Popolazioni speciali Anziani
Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è necessario un adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Si deve usare cautela nei pazienti con compromissione renale severa poiché Tabrecta non è stato studiato in tali pazienti. Nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata, non è necessario alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata o severa, non è necessario un adeguamento della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni, la sicurezza e l’efficacia di Tabrecta non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Tabrecta deve essere assunto per via orale due volte al giorno, con o senza cibo. Si raccomanda ai pazienti con difficoltà di deglutizione di assumere Tabrecta con il cibo. Le compresse devono essere inghiottite intere per assicurare la completa somministrazione della dose.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Valutazione della presenza di alterazioni associate con salto (skipping) dell’esone 14 di MET (METex14) Quando, utilizzando campioni di tessuto o plasma, si rileva la presenza di alterazioni che causano il salto (skipping) dell’esone 14 di MET (METex14), è importante scegliere un test ben convalidato e robusto per evitare risultati falsi negativi o falsi positivi. Per le caratteristiche dei test utilizzati negli studi clinici, vedere il paragrafo 5.1.
Malattia polmonare interstiziale (ILD)/polmonite
In pazienti trattati con Tabrecta, è stata osservata ILD/polmonite, che può essere fatale(vedere paragrafo 4.8). In ogni paziente con nuovi sintomi o peggioramento dei sintomi polmonari indicativi di ILD/polmonite (ad es., dispnea, tosse, febbre), deve essere eseguita un’indagine tempestiva. Nei pazienti con sospetta ILD/polmonite, Tabrecta deve essere immediatamente sospeso e interrotto definitivamente se non vengono identificate altre potenziali cause di ILD/polmonite (vedere paragrafo 4.2). Effetti epatici In pazienti trattati con Tabrecta, si sono verificati aumenti delle transaminasi (vedere paragrafo 4.8). Le prove di funzionalità epatica (incluse ALT, AST e bilirubina totale) devono essere eseguite prima dell’inizio del trattamento, ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di trattamento, quindi, una volta al mese o secondo indicazione clinica, con prove eseguite priù frequentemente nei pazienti che sviluppano aumento delle transaminasi o della bilirubina. Sulla base della severità della reazione avversa, sospendere temporaneamente, ridurre la dose o interrompere definitivamente Tabrecta (vedere paragrafo 4.2).
Enzimi pancreatici aumentati
In pazienti trattati con Tabrecta, si sono manifestati livelli di amilasi e lipasi aumentati(vedere paragrafo 4.8). Durante il trattamento con Tabrecta, amilasi e lipasi devono essere monitorate al basale e, poi, regolarmente. sulla base della severità della reazione avversa, sospendere temporaneamente, ridurre la dose o interrompere definitivamente Tabrecta (vedere paragrafo 4.2).
Tossicità embrio-fetale
Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del suo meccanismo d’azione, quando somministrato a una donna in gravidanza, Tabrecta può causare danni al feto, a causa della sua fetotossicità e teratogenicità (vedere paragrafo 4.6). Le donne in gravidanza e in età fertile devono essere informate del potenziale rischio per il feto se Tabrecta viene usato durante la gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza durante l’assunzione di Tabrecta. Le donne in età fertile, sessualmente attive, devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Tabrecta e per almeno 7 giorni dopo l’ultima dose. Lo stato di gravidanza delle donne in età fertile deve essere verificato prima di iniziare il trattamento con Tabrecta.
I pazienti di sesso maschile le cui partner sono in stato di gravidanza, sospettano una gravidanza o potrebbero iniziare una gravidanza devono usare il profilattico durante il trattamento con Tabrecta e per almeno 7 giorni dopo l’ultima dose.
Rischio di fotosensibilità
Sulla base dei risultati ottenuti dagli studi sugli animali, con Tabrecta, esiste un potenziale rischio di reazioni di fotosensibilità (vedere paragrafo 5.3). Nello studio GEOMETRY mono-1 durante il trattamento con Tabrecta, è stato raccomandato ai pazienti di limitare l’esposizione diretta ai raggi ultravioletti e di adottare le seguenti misure protettive: uso di protezione solare sulle parti del corpo esposte, uso di indumenti protettivi e occhiali da sole. Queste misure devono essere continuate per almeno 7 giorni dopo l’ultima dose.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Esiste la possibilità di interazioni farmaco-farmaco con Tabrecta, quale medicinale che subisce gli effetti o li causa (vedere paragrafo 4.5).
Eccipienti
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Capmatinib viene metabolizzato attraverso l’enzima CYP3A4 e l’aldeide ossidasi. Il rischio di un’interazione farmaco-farmaco attraverso l’aldeide ossidasi non è stato valutato, in quanto non sono stati confermati inibitori clinicamente rilevanti.
Effetti di altri medicinali su Tabrecta
Potenti inibitori del CYP3A
In soggetti sani, la co-somministrazione di una singola dose di 200 mg di capmatinib con itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A (200 mg una volta al giorno per 10 giorni), ha aumentato l’AUCinf di capmatinib del 42% senza nessuna variazione nella Cmax di capmatinib, rispetto alla somministrazione di capmatinib da solo. I pazienti devono essere attentamente monitorati per le reazioni avverse durante la co-somministrazione di Tabrecta con potenti inibitori del CYP3A, inclusi, a titolo esemplificativo, claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir/ritonavir, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil e voriconazolo.
Potenti induttori del CYP3A
In soggetti sani, la co-somministrazione di una singola dose di 400 mg di capmatinib con rifampicina, un potente induttore del CYP3A (600 mg una volta al giorno per 9 giorni) ha ridotto l’AUCinf di capmatinib del 67% e la Cmax del 56%, rispetto alla somministrazione di capmatinib da solo. Le riduzioni dell’esposizione a capmatinib possono ridurre l’attività antitumorale di Tabrecta. Deve essere evitata la co-somministrazione di Tabrecta con potenti induttori del CYP3A, inclusi, a titolo esemplificativo, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Deve, dunque, essere preso in considerazione un medicinale alternativo con un potenziale nullo o minimo di induzione del CYP3A.
Moderati induttori del CYP3A
Le simulazioni che utilizzano modelli farmacocinetici su base fisiologica (PBPK) hanno previsto che la co-somministrazione di una dose di 400 mg di capmatinib con efavirenz, un induttore moderato del CYP3A (600 mg al giorno per 20 giorni), comporterebbe, allo stato stazionario, una riduzione del 44% dell’AUC0-12h di capmatinib e una riduzione del 34% della Cmax, rispetto a capmatinib somministrato da solo. Le riduzioni di esposizione a capmatinib possono ridurre l’attività antitumorale di Tabrecta. Si deve usare cautela durante la co-somministrazione di Tabrecta con induttori moderati del CYP3A.
Agenti che aumentano il pH gastrico
Capmatinib mostra una solubilità pH-dipendente e nei tests in vitro diventa scarsamente solubile all’aumentare del pH. In soggetti sani, la co-somministrazione di una singola dose di 600 mg di capmatinib con l’inibitore di pompa protonica rabeprazolo (20 mg una volta al giorno per 4 giorni), ha ridotto l’AUCinf del 25% e la Cmax del 38% di capmatinib, rispetto a capmatinib somministrato da solo. È improbabile che si verifichino interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti tra capmatinib e gli agenti riduttori dell’acidità gastrica poiché la co-somministrazione di rabeprazolo non ha avuto nessun effetto clinicamente significativo sull’esposizione di capmatinib.
Effetti di Tabrecta su altri medicinali
Substrati di enzimi CYP
È stata osservata una moderata inibizione del CYP1A2 quando capmatinib è stato co-somministrato con la caffeina, substrato sensibile del CYP1A2. La co-somministrazione di capmatinib (400 mg, due volte al giorno) con la caffeina ha aumentato l’AUCinf della caffeina del 134%. Se capmatinib è co- somministrato con substrati del CYP1A2 con indice terapeutico ristretto, qualiteofillina e tizanidina, può essere necessaria una riduzione della dose del medicinale co-somministrato.
È improbabile che si verifichino interazioni farmaco-farmaco clinicamente rilevanti tra capmatinib ed i substrati del CYP3A, poiché la co-somministrazione di capmatinib non ha avuto alcun effetto clinicamente significativo sull’esposizione di midazolam (un substrato del CYP3A).
Substrati della glicoproteina-P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro della mammella (BCRP) In pazienti con cancro, la co-somministrazione di digossina (substrato della P-gp) con dosi multiple di capmatinib (400 mg, due volte al giorno) ha aumentato l’AUCinf di digossina del 47% ed aumentato la Cmax del 74%, rispetto alla digossina somministrata da sola. In pazienti con cancro, la co- somministrazione di rosuvastatina (substrato BCRP) con dosi multiple di capmatinib (400 mg due, volte al giorno) ha aumentato l’AUCinf di rosuvastatina del 108% ed aumentato la Cmax del 204%, rispetto alla rosuvastatina somministrata da sola. La co-somministrazione di Tabrecta con substrati della P-gp o della BCRP può aumentare l’incidenza e la severità delle reazioni avverse di tali substrati. Cautela deve essere usata durante la co-somministrazione di Tabrecta con substrati della P-gp (digossina, dabigatran etexilato, colchicina, sitagliptin, saxagliptin e posaconazolo) o substrati della BCRP (metotrexato, rosuvastatina, pravastatina, mitoxantrone e sulfasalazina). Se capmatinib è co- somministrato con substrati della P-gp o della BCRP con indice terapeutico ristretto, può essere necessaria una riduzione della dose del farmaco co-somministrato.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne
Le donne in età fertile, sessualmente attive, devono usare un contraccettivo efficace (metodi che riducano a meno dell’1% i tassi di gravidanza), durante il trattamento con Tabrecta e per almeno 7 giorni dopo l’ultima dose.
I pazienti maschi con partner in stato di gravidanza, che potrebbero essere in gravidanza o che potrebbero iniziare una gravidanza, devono usare il profilattico durante il trattamento con Tabrecta e per almeno 7 giorni dopo l’ultima dose.
Gravidanza
I dati relativi all’uso di capmatinib in donne in gravidanza non esistono. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei dati degli studi sugli animali e sul meccanismo d’azione, si ritiene che capmatinib, quando somministrato durante la gravidanza, possa causare malformazioni congenite. Tabrecta non deve essere usato durante la gravidanza a meno che le condizioni cliniche della donna rendano necessario il trattamento con capmatinib.
Prima di iniziare il trattamento con Tabrecta, deve essere verificato lo stato di gravidanza di donne potenzialmente fertili.
Allattamento
Non è noto se dopo la somministrazione di Tabrecta, capmatinib o suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Esistono informazioni insufficienti sull’escrezione di capmatinib o suoi metaboliti nel latte di animali. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. A causa delle potenziali reazioni avverse gravi nei neonati/lattanti, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento con Tabrecta e per almeno 7 giorni dopo l’ultima dose.
Fertilità
Non sono disponibili dati sulla fertilità umana con capmatinib. Non sono stati condotti studi di fertilità su animali.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Tabrecta non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni sono state edema periferico (67,5%), nausea (44,4%), stanchezza (34,4%), creatinina ematica aumentata (33,8%), vomito (25,0%), dispnea (22,5%), appetito ridotto (21,3%) e dolore dorsale (20,6%). Le reazioni avverse di grado 3 o 4 più comuni sono state edema periferico (14,4%), lipasi aumentata (9,4%), ALT aumentata (8,1%), stanchezza (8,1%), dispnea (6,9%) e amilasi aumentata (5,6%).
Sono state segnalate reazioni avverse gravi in 35 dei 160 pazienti che avevano ricevuto Tabrecta (21,9%). Le reazioni avverse gravi verificatesi in >2% dei pazienti includevano dispnea (5,6%), ILD/polmonite (5,0%), cellulite (3,1%) ed edema periferico (2,5%).
Sono state segnalate interruzioni della dose in 81 dei 160 pazienti (50,6%). Le reazioni avverse che hanno richiesto l’interruzione della dose includevano edema periferico (15,0%), creatinina ematica aumentata (11,3%), lipasi aumentata (8,1%), nausea (8,1%), ALT aumentata (6,3%), stanchezza (5,6%), amilasi aumentata (5,0%), vomito (5,0%), dispnea (3,8%), bilirubina ematica aumentata (3,1%) e AST aumentata (3,1%).
Sono state segnalate riduzioni della dose in 49 dei 160 pazienti (30,6%). Le reazioni avverse che hanno richiesto riduzioni della dose includevano edema periferico (16,3%), ALT aumentata (5,0%), creatinina ematica aumentata (3,8%), stanchezza (3,1%) e nausea (2,5%).
L’interruzione definitiva è stata segnalata in 19 dei 160 pazienti (11,9%). Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato all’interruzione definitiva di Tabrecta sono state ILD/polmonite (3,8%), edema periferico (2,5%), ALT aumentata (1,3%), AST aumentata (1,3%), bilirubina ematica aumentata (1,3%), creatinina ematica aumentata (1,3%), lipasi aumentata (1,3%), amilasi aumentata (0,6%), stanchezza (0,6%) e orticaria (0,6%).
Tabella delle reazioni avverse
La sicurezza di Tabrecta è stata valutata in pazienti con NSCLC, localmente avanzato o metastatico, in uno fondamentale studio (pivotal), globale, prospettico, multicoorte, non randomizzato, in aperto, di Fase II (GEOMETRY mono-1), in tutte le coorti di trattamento (N=373), indipendentemente dai trattamenti precedenti o dallo stato di alterata regolazione di MET (mutazione e/o amplificazione). Le frequenze delle reazioni avverse si basano sulle frequenze degli eventi avversi di ogni tipo identificati in 160 pazienti con mutazioni con salto (skipping) dell’esone 14 di MET (METex14), esposti a capmatinib alla dose raccomandata, mentre le frequenze delle alterazioni dei parametri di laboratorio si sono basate sul peggioramento di almeno 1 grado (secondo CTCAE, versione 4.03), rispetto al valore basale. Il profilo di sicurezza rilevato in tutti i pazienti arruolati nello studio GEOMETRY mono 1 (N=373) è comparabile con quello dei pazienti con mutazioni con salto (skipping) dell’esone 14 di MET (N=160). Nelle coorti di pazienti con mutazione di MET, la durata mediana dell’esposizione a capmatinib è stata di 34,9 settimane (intervallo: da 0,4 a 195,7 settimane). Tra i pazienti che hanno ricevuto capmatinib, il 55,0% è stato esposto per almeno 6 mesi e il 36,3% per almeno un anno.
Le reazioni avverse registrate negli studi clinici (Tabella 3) sono elencate sulla base della classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono classificate sulla base della frequenza e quelle più frequenti sono indicate per prime. Inoltre, per ciascuna reazione avversa, la corrispondente categoria di frequenza è definita utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3 Reazioni avverse nello studio GEOMETRY mono-1, in pazienti (N=160) con mutazioni associate con salto (skipping) dell’esone 14 (METex14) (Data limite (cut- off): 30-Ago-2021)
| Reazione avversa | Categoria di frequenza Tutti i gradi |
Tutti i gradi % |
Grade 3/4 % |
| Infezioni ed infestazioni | |||
| Cellulite | Comune | 4,4 | 2,5* |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |||
| Appetito ridotto | Molto comune | 21,3 | 1,3* |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |||
| Dispnea | Molto comune | 22,5 | 6,9* |
| Tosse | Molto comune | 17,5 | 0,6* |
| ILD/polmonite1 | Comune | 7,5 | 4,4* |
| Patologie gastrointestinali | |||
| Vomito | Molto comune | 25,0 | 0,6* |
| Nausea | Molto comune | 44,4 | 0,6* |
| Diarrea | Molto comune | 15,6 | |
| Stipsi | Molto comune | 13,1 | 1,3* |
| Disturbi del sistema immunitario | |||
| Ipersensibilità5 | Non comune | 0,3 | 0,3 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |||
| Prurito | Molto comune | 10,6 | 0,6* |
| Eruzione cutanea2 | Comune | 9,4 | |
| Orticaria | Comune | 2,5 | 0,6* |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | |||
| Edema periferico3 | Molto comune | 67,5 | 14,4* |
| Piressia | Molto comune | 10,6 | 1,3* |
| Stanchezza4 | Molto comune | 34,4 | 8,1* |
| Dolore dorsale | Molto comune | 20,6 | 1,3* |
| Peso diminuito | Molto comune | 12,5 | |
| Dolore toracico non cardiaco5 | Comune | 9,4 | 1,3* |
| Esami diagnostici | |||
| Albumina diminuita | Molto comune | 78,3 | 1,9* |
| Creatinina aumentata | Molto comune | 74,5 | 0,6* |
| Alanina aminotransferasi aumentata | Molto comune | 45,9 | 11,5 |
| Amilasi aumentata | Molto comune | 37,2 | 7,1 |
| Lipasi aumentata | Molto comune | 33,3 | 11,5 |
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Aspartato aminotransferasi aumentata |
Molto comune | 33,8 | 5,7 |
| Fosfato diminuito | Molto comune | 30,1 | 4,5 |
| Sodio diminuito | Molto comune | 22,3 | 4,5 |
| Bilirubina aumentata | Comune | 8,3 | 0,6* |
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* Nello studio GEOMETRY mono-1, nei pazienti con mutazioni con salto (skipping) dell’esone 14 di MET (METex14), non sono state riportate reazioni avverse di grado 4. † Nei pazienti con tumori solidi trattati con Tabrecta in monoterapia (N=580) è stata osservata ipersensibilità. Ipersensibilità è stata anche osservata dopo la commercializzazione e in programmi di expanded access con Tabrecta. Nello studio GEOMETRY mono 1, in pazienti con MET amplificata, sono stati osservati casi di danno renale acuto (n=1), insufficienza renale (n=4) e pancreatite acuta (n=1). |
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ILD/polmonite include i termini preferiti (PT) di ILD, polmonite e polmonite in fase di organizzazione.
Eruzione cutanea include i PT di eruzione cutanea, eruzione cutanea maculo-papulare ed eruzione cutanea vescicolare.
Edema periferico include i PT di edema periferico e tumefazione periferica.
Stanchezza include i PT di stanchezza e astenia.
Dolore toracico non cardiaco include i PT di fastidio al torace, dolore toracico muscolo- scheletrico, dolore toracico non cardiaco.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
ILD/polmoniti
ILD/polmoniti, di ogni grado, sono state segnalate in 12 su 160 pazienti (7,5%). Sono state segnalate ILD/polmoniti di grado 3 in 7 pazienti (4,4%), con un evento fatale correlato al trattamento della polmonite (0,6%) e un evento fatale di polmonite in fase di organizzazione (0,6%). ILD/polmoniti si sono manifestate in 6 su 63 pazienti (9,5%) con anamnesi per precedente radioterapia e 6 su 97 pazienti (6,2%) che non avevano ricevuto precedente radioterapia. Sei pazienti (3,8%) hanno interrotto Tabrecta a causa di ILD/polmonite. ILD/polmonite si sono manifestate principalmente entro i primi 3 mesi circa di trattamento. Il tempo mediano di insorgenza di ILD/polmonite di grado 3 o superiore è stato di 7,0 settimane (intervallo: da 0,7 a 88,4 settimane).
Effetti epatici
Aumenti di ALT/AST di ogni grado sono stati osservato in 24 dei 160 pazienti (15,0%). Aumenti di ALT/AST di grado 3 o 4 sono stati osservati in 13 dei 160 pazienti (8,1%) trattati con Tabrecta. Due pazienti (1,3%) hanno interrotto Tabrecta a causa di aumenti di ALT/AST. Gli aumenti di ALT/AST si sono verificati soprattutto entro i primi 3 mesi circa di trattamento. Il tempo mediano all’insorgenza degli aumenti di ALT/AST di grado 3 o superiore è stato di 6,4 settimane (intervallo: da 2,1 a 17,9 settimane).
Aumento degli enzimi pancreatici
Aumenti di amilasi/lipasi di ogni grado sono stati segnalati in 27 dei 160 pazienti (16,9%). Aumenti di amilasi/lipasi di grado 3 o 4 sono stati segnalati in 18 dei 160 pazienti (11,3%) trattati con Tabrecta.
Tre pazienti (1,9%) hanno interrotto Tabrecta a causa di aumenti di amilasi/lipasi. Il tempo mediano all’insorgenza per gli aumenti di amilasi/lipasi di grado 3 o superiore è stato di 10,1 settimane (intervallo: da 2,3 a 68,0 settimane).
Edema periferico
Edema periferico di ogni grado è stato segnalato in 108 dei160 pazienti (67,5%). Questa reazione avversa include gli eventi di edema periferico, che era il più frequente (65,0%) e, tumefazione periferica, verificatasi nel 4,4% dei pazienti. Edema periferico di grado 3 o 4 è stato segnalato in 23 dei 160 pazienti (14,4%) trattati con Tabrecta. Quattro pazienti (2,5%) hanno interrotto Tabrecta a causa di edema periferico. Il tempo mediano di insorgenza dell’edema periferico di grado 3 o superiore, è stato di 24,3 settimane (intervallo: da 1,4 a 86,9 settimane).
Popolazioni speciali
Anziani
Dei 160 pazienti con mutazioni associate con salto (skipping) dell’esone 14 di MET, arruolati nello studio GEOMETRY mono-1, che hanno ricevuto 400 mg di capmatinib due volte al giorno, l’85% era di età pari o superiore a 65 anni e il 4,4% era di età pari o superiore a 85 anni. Il manifestarsi di eventi di grado ≥3 aumentava con l’età. Gli eventi gravi correlati al trattamento sono stati più frequenti nei pazienti di età compresa tra ≥65 e <75 anni (22%) e in quelli di età ≥85 anni (28,6%), rispetto ai pazienti di età compresa tra ≥75 e <85 anni (8,5%) e ai pazienti di età inferiore a 65 anni (8,3%), sebbene questo confronto sia limitato dalla piccola dimensione del campione riguardante i pazienti di età ≥85 anni.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni averse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Negli studi clinici con Tabrecta, c’è un’esperienza limitata con il sovradosaggio. I pazienti devono essere attentamente monitorati per segni o sintomi di reazioni avverse e devono essere avviate misure generali di supporto e trattamento sintomatico in caso di sospetto sovradosaggio.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: farmaci antineoplastici, inibitori della proteina chinasi, codice ATC: L01EX17.
Meccanismo d’azione
Capmatinib è un inibitore del recettore della tirosina chinasi MET. Capmatinib inibisce la fosforilazione di MET (sia l’autofosforilazione che la fosforilazione innescata dal ligando del fattore di crescita degli epatociti [Hepatocyte Growth Factor/HGF]), la fosforilazione, a valle, delle proteine di segnalazione mediata da MET, nonché la proliferazione e la sopravvivenza delle cellule cancerose MET-dipendenti.
Effetti farmacodinamici
Elettrofisiologia cardiaca
Capmatinib non ha prolungato l’intervallo QT in misura clinicamente rilevante dopo la somministrazione di Tabrecta, alla dose raccomandata.
Rilevamento del salto (skipping) dell’esone 14 di MET (METex14)
In GEOMETRY mono-1, le mutazioni associate con salto (skipping) dell’esone 14 di MET (METex14) sono state determinate utilizzando un test PCR in tempo reale (RT PCR), qualitativo, disegnato per il rilevamento dell’mRNA del MET privo dell’esone 14, ottenuto da tessuto umano incorporato in paraffina e fissato con formalina. Il test è indicato quale supporto per il trattamento con capmatinib, per la selezione di pazienti con cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) i cui tumori sono portatori di una mutazione di MET che provoca la delezione in-frame nell’mRNA dell’intero esone 14 (141 basi).
Efficacia e sicurezza clinica
Per il trattamento di pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico, con mutazione con salto (skipping) dell’esone 14 di MET (METex14), l’efficacia di capmatinib è stata studiata in uno studio di Fase II prospettico, multi coorte, non randomizzato, in aperto, denominato GEOMETRY mono-1. I pazienti (N=373) sono stati arruolati in coorti di studio sulla base del loro precedente trattamento e dello stato di disregolazione di MET (mutazione e/o amplificazione). I pazienti con una mutazione con salto (skipping) METex14 (N=160) sono stati arruolati nelle coorti con mutazioni MET indipendentemente dall’amplificazione di MET. L’efficacia dimostrata di capmatinib si basa sulle coorti 4 e 6 che hanno arruolato 100 pazienti trattati in precedenza.
Nelle coorti con mutazione di MET, i pazienti con NSCLC idonei, era richiesto avessero il recettore del fattore di crescita epidermico (Epidermal Growth Factor Receptor/EGFR) ceppo selvatico (wild type) (per le delezioni dell’esone 19 e le mutazioni di sostituzione L858R dell’esone 21) e lo stato negativo della chinasi del linfoma anaplastico (Anaplastic Lymphoma kinase/ALK) e una mutazione con salto (skipping) METex14 con almeno una lesione misurabile cosi come definita dalla valutazione della risposta nei tumori solidi (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors/RECIST) versione 1.1, insieme allo stato di validità del paziente (performance statusPS) dell’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), da 0 a 1. Per questo studio non erano eleggibili pazienti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC), neurologicamente instabili o che avevano richiesto dosi crescenti di steroidi per gestire i sintomi del SNC nelle 2 settimane precedenti, pazienti con malattia cardiaca, clinicamente significativa, non controllata o pazienti pretrattati con qualsiasi inibitore di MET o di HGF.
Nelle coorti con mutazione di MET, è stato arruolato e trattato con Tabrecta un totale di 100 pazienti adulti precedentemente trattati con NSCLC, localmente avanzato o metastatico, con mutazione con salto (skipping) METex14. I pazienti erano stati trattati in precedenza con 1 o 2 linee di terapia sistemica per la malattia avanzata (eccetto 3 pazienti (3%) che in precedenza avevano ricevuto 3 linee prima di ricevere capmatinib). La durata mediana dell’esposizione a capmatinib è stata di 27,9 settimane.
I pazienti hanno continuato il trattamento fino a quando non è stata documentata progressione della malattia, intolleranza verso la terapia o lo sperimentatore ha stabilito che il paziente non stava più ottenendo benefici clinici.
Le caratteristiche demografiche dei pazienti precedentemente trattati erano: il 56% donne, età mediana 70 anni (intervallo: da 49 a 90 anni), il 29% di età pari o superiore a 75 anni, il 73% bianchi, il 24% asiatici, l’1,0% neri, il 59% non aveva mai fumato, il 37% era ex fumatori, il 78% aveva un adenocarcinoma, il 26% aveva PS ECOG 0, il 73% aveva PS ECOG 1 e il 17% aveva metastasi al SNC. La maggior parte dei pazienti (62%) aveva una malattia al IV stadio . Il novantuno per cento dei pazienti aveva ricevuto una precedente chemioterapia, l’86% aveva ricevuto una precedente chemioterapia a base di platino, il 32% aveva ricevuto una precedente immunoterapia e il 16% aveva ricevuto 2 precedenti terapie sistemiche.
L’obiettivo primario (endpoint primario) dello studio era il tasso di risposta complessiva (overall response rate/ORR) come determinato da un comitato di revisione indipendente in cieco (Blinded Independent Review Committee/BIRC) secondo RECIST 1.1. L’obiettivo secondario (endpoint secondario) chiave era la durata della risposta (duration of response/DOR) di BIRC.
Per i pazienti con NSCLC con una mutazione con salto (skipping) METex14, trattati in precedenza, i risultati di efficacia dello studio GEOMETRY mono-1 sono riassunti nella Tabella 4.
Tabella 4 Risultati di efficacia di BIRC in pazienti con NSLCL, con una mutazione con salto (skipping) METex14, trattati in precedenza, che hanno ricevuto Tabrecta in GEOMETRY mono-1 (data limite (cut-off): 30 ago-2021)
| Parametri di efficacia | Popolazione complessiva trattata in precedenza (N=100) | Coorte 4 (2/3L) N=69 | Coorte 6 (2L) N=31 |
| Tasso di risposta | 44,0% (34,1; 54,3) | 40,6% (28,9; 53,1) | 51,6% (33,1; 69,8) |
| complessivaa (IC 95%)b | |||
| Risposta completa (CR), n | 1 (1,0) | 1 (1,4) | 0 (0,0) |
| (%) | |||
| Risposta parziale (PR), n (%) | 43 (43,0) | 27 (39,1) | 16 (51,6) |
|
Durata della rispostaa Numero di risposte, n Mediana, mesi (IC 95%) c |
44 9,72 (5,62, 12,98) |
28 9,72 (5,55; 12,98) |
16 9,05 (4,17; NE) |
|
Abbreviazioni: IC, intervallo di confidenza; NE, non stimabile. ORR: CR+PR. a Determinato con RECIST v1.1. b IC 95% binomiale esatto di Clopper e Pearson . c sulla base della stima di Kaplan Meier. |
|||
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con Tabrecta in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della neoplasia maligna del polmone (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Capmatinib, nell’intervallo di dosaggio testato (da 200 a 400 mg, due volte al giorno), ha originato aumenti dell’esposizione sistemica (AUCinf e Cmax) proporzionali alla dose. Il raggiungimento dello stato stazionario (steady state) è atteso dopo circa 3 giorni dalla somministrazione orale di capmatinib 400 mg, due volte al giorno, con una media geometrica del rapporto di accumulo di 1,39 (coefficiente di variazione (CV): 42,9%). La variabilità inter-individuale di Cmax e AUCtau è stata stimata, rispettivamente, pari al 38% e al 40%.
Assorbimento
Nell’uomo, l’assorbimento è rapido. In pazienti oncologici, in condizioni di digiuno, il picco dei livelli plasmatici di capmatinib (Cmax) è stato raggiunto, approssimativamente, da 1 a 2 ore (Tmax) dopo una dose orale di 400 mg di capmatinib compresse. . A stomaco pieno, il Tmax è di circa 4-6 ore. Si stima che, dopo somministrazione orale, l’assorbimento delle compresse di capmatinib sia superiore al 70%.
Effetto del cibo
Il cibo non altera la biodisponibilità di capmatinib in misura clinicamente significativa. Tabrecta può essere somministrato con o senza cibo (vedere paragrafo 4.2).
In soggetti sani, quando capmatinib è stato somministrato con il cibo, la somministrazione orale di una dose singola da 600 mg, con un pasto ricco di grassi, ha aumentato l’AUCinf di capmatinib del 46% e non ha modificato la Cmax rispetto a quando capmatinib è stato somministrato in condizioni di digiuno. In soggetti sani, un pasto a basso contenuto di grassi non ha avuto effetti clinicamente significativi sull’esposizione a capmatinib.
In pazienti malati di cancro, quando capmatinib è stato somministrato a 400 mg, due volte al giorno, l’esposizione (AUC00-12h), dopo la somministrazione di capmatinib con il cibo e in condizioni di digiuno, è stata simile.
Distribuzione
Capmatinib è legato per il 96% alle proteine plasmatiche umane, indipendentemente dalla concentrazione. Il volume apparente di distribuzione medio, allo stato stazionario (steady state) (Vss/F) è di 164 litri nei pazienti oncologici.
Il rapporto sangue/plasma era di 1,5 (intervallo di concentrazione da 10 a 1000 ng/mL), ma, a concentrazioni più elevate, diminuiva a 0,9 (concentrazione 10000 ng/mL), indicando una saturazione della distribuzione nei globuli rossi.
Capmatinib attraversa la barriera ematoencefalica (vedere paragrafo 5.3). Biotrasformazione Studi in vitro e in vivo mostrano che capmatinib viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo indotto dal citocromo P450 (CYP) 3A4 (40-50%) e dall’aldeide ossidasi (40%). La biotrasformazione di capmatinib si realizza, essenzialmente, attraverso reazioni metaboliche di fase I che comprendono C-idrossilazione, formazione di lattame, N-ossidazione, N-dealchilazione , formazione di acido carbossilico e loro combinazioni. Le reazioni di fase II comportano la glucuronidazione dei metaboliti ossigenati. Il componente radioattivo più abbondante nel plasma è capmatinib immodificato (42,9% della radioattività AUC0-12h). Il principale metabolita circolante, M16 (CMN288), è farmacologicamente inattivo e rappresenta il 21,5% della radioattività nell’AUC0-12h plasmatica.
Eliminazione
L’emivita di eliminazione effettiva di capmatinib è di 6,54 ore (calcolata sulla base della media geometrica del rapporto di accumulo). La media geometrica della clearance orale apparente di capmatinib, allo stato stazionario (steady state) (CLss/F), è stata di 19,8 litri/ora.
Capmatinib viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo e la successiva escrezione fecale. Dopo una singola somministrazione orale della capsula di capmatinib-[14C], a soggetti sani, il 78% della radioattività totale è stata ritrovata nelle feci e il 22% nelle urine. L’escrezione di capmatinib immodificato nelle urine è trascurabile.
Popolazioni speciali
Anziani
Complessivamente, non sono state osservate differenze, in termini di sicurezza o efficacia, tra pazienti di 65 anni o di età pari o superiore a 75 anni e pazienti più giovani.
Effetto di età, sesso, etnia e peso corporeo
L’analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che, sull’esposizione sistemica di capmatinib, non vi è alcun effetto clinicamente rilevante dato da età, sesso, etnia o peso corporeo.
Compromissione renale
Sulla base di un’analisi farmacocinetica di popolazione che includeva 207 pazienti con funzionalità renale normale (clearance della creatinina [CLcr] ≥90 mL/min), 200 pazienti con compromissione renale lieve (CLcr da 60 a 89 mL/min) e 94 pazienti con compromissione renale moderata (CLcr da 30 a 59 mL/min), la compromissione renale lieve o moderata non ha avuto effetti clinicamente significativi sull’esposizione a capmatinib. Tabrecta non è stato studiato in pazienti con compromissione renale severa (CLcr da 15 a 29 ml/min) (vedere paragrafo 4.2).
Compromissione epatica
In soggetti non oncologici, con vari gradi di compromissione epatica, sulla base della classificazione di Child Pugh, è stato condotto uno studio utilizzando una dose singola di capmatinib da 200 mg. La media geometrica dell’esposizione sistemica (AUCinf) di capmatinib è diminuita di circa il 23% e il 9%, rispettivamente, nei soggetti con compromissione epatica lieve (N=6) e moderata (N=8), ed è aumentata di circa il 24% nei soggetti con compromissione epatica severa (N=6), rispetto ai soggetti con funzionalità epatica normale (N=9). La compromissione epatica lieve, moderata o severa non ha avuto effetti clinicamente significativi sull’esposizione a capmatinib.
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
Le relazioni esposizione-risposta a capmatinib e l’andamento temporale della risposta farmacodinamica non sono note.
Valutazione in vitro del potenziale di interazione del medicinale Interazioni tra enzimi e Tabrecta
Studi in vitro hanno mostrato che capmatinib è un inibitore di CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19. In colture di epatociti umani, capmatinib ha anche mostrato una debole induzione del CYP2B6 e CYP2C9. Utilizzando i modelli PBPK, le simulazioni hanno previsto che è improbabile che capmatinib, somministrato a una dose di 400 mg, due volte al giorno, causi un’interazione clinicamente rilevante attraverso CYP2B6 CYP2C8, CYP2C9 or CYP2C19.
Interazioni tra trasportatori e Tabrecta
Sulla base dei dati in vitro, capmatinib è un substrato della P-gp, ma non un substrato BCRP o associato alla proteina di resistenza multifarmaco 2 (multidrug resistanze protein 2/MRP2). Negli epatociti umani primari, capmatinib non è un substrato per i trasportatori coinvolti nella captazione epatica attiva .
Sulla base dei dati in vitro, capmatinib e il suo principale metabolita CMN288 hanno mostrato un’inibizione reversibile dei trasportatori renali MATE1 e MATE2K. Capmatinib può inibire MATE1 e MATE2K a concentrazioni clinicamente rilevanti.
Sulla base dei dati in vitro, capmatinib ha mostrato un’inibizione reversibile dei trasportatori di captazione epatica OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. Tuttavia, sulla base della concentrazione raggiunta alla dose terapeutica, non si prevede che capmatinib causi un’inibizione clinicamente rilevante dei trasportatori di captazione OATP1B1, OATP1B3 e OCT1. Capmatinib non è un inibitore dei trasportatori renali OAT1 o OAT3. In vitro, Capmatinib non è un inibitore di MRP2.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Tossicità a dose ripetuta
Nei ratti, a dosi ≥2,9 volte superiori, sulla base dell’AUC, a quelle dell’esposizione clinica umana alla dose di 400 mg, due volte al giorno, sono stati osservati segni indicativi di tossicità sul SNC (come tremori e/o convulsioni) e reperti istopatologici di vacuolizzazione della sostanza bianca nelle regioni talamo/caudato/putamen del mesencefalo. Negli studi sulle scimmie cinomolgo (cynomolgus) non sono stati osservati segni di tossicità sul SNC o anomalie cerebrali. La rilevanza dei risultati sul SNC nei ratti, per l’uomo, non è nota.
Nei ratti, capmatinib attraversa la barriera ematoencefalica con un rapporto di esposizione cervello/sangue (AUCinf) di circa il 9%.
Nel fegato di maschi di scimmia, esposti per 13 settimane a dosi ≥4,7 volte superiori, sulla base dell’AUC, a quelle dell’esposizione clinica umana alla dose di 400 mg due volte al giorno, è stata osservata una infiltrazione neutrofila sottocapsulare reversibile, da minima a lieve, associata a necrosi di singole cellule.
Genotossicità
Capmatinib non è genotossico, sulla base di una serie di test standard in vitro e in vivo. Tossicità riproduttiva Negli studi sullo sviluppo embrio-fetale, in ratti e conigli, capmatinib è risultato teratogeno e fetotossico a livelli di dose che non provocavano tossicità materna. Nei ratti, con una esposizione materna di ≥0,89 superiore all’esposizione clinica prevista (sulla base dell’AUC), sono state osservati una diminuzione del peso fetale e un aumento dell’incidenza di nidiate e feti con malformazioni degli arti. Nei conigli, con una esposizione materna di ≥0,025 superiore all’esposizione clinica prevista, sono state osservate malformazioni agli arti, ai polmoni e alla lingua.
Fotosensibilità
Saggi di fotosensibilizzazione con capmatinib, in vitro e in vivo, hanno suggerito che capmatinib ha un potenziale di fotosensibilizzazione.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Nucleo della compressa
Cellulosa microcristallina Mannitolo
Crospovidone Povidone Magnesio stearato
Silice colloidale anidra Sodio laurilsolfato
Fil di rivestimento
Tabrecta 150 mg compresse rivestite con film
Ipromellosa
Titanio diossido (E171) Macrogol
Talco
Ferro ossido giallo (E172) Ferro ossido rosso (E172) Ferro ossido nero (E172)
Tabrecta 200 mg compresse rivestite con film
Ipromellosa
Titanio diossido (E171) Macrogol
Talco
Ferro ossido giallo (E172)
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
3 anni.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Blister in PCTFE/PVC (policlorotrifluoroetilene/polivinilcloruro) con foglio di chiusura in alluminio. Confezioni contenenti 60 o 120 compresse rivestite con film.
È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Novartis Europharm Limited Vista Building Elm Park, Merrion Road Dublin 4 Irlanda
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/22/1650/001-004
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
20 giugno 2022
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 15/12/2023