Talvey
Talvey (Talquetamab)
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Talvey: ultimo aggiornamento pagina: (Fonte: scheda tecnica ufficiale AIFA (PDF))
Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Talvey
01.0 Denominazione del medicinale
TALVEY 2mg/mLsoluzione iniettabile TALVEY 40mg/mLsoluzione iniettabile
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
TALVEY 2mg/mLsoluzione iniettabile Un flaconcino da 1,5mLcontiene 3mg di talquetamab (2mg/mL).
TALVEY 40mg/mLsoluzione iniettabile Un flaconcino da 1mLcontiene 40mg di talquetamab (40mg/mL).
Talquetamab è un anticorpo bispecifico umanizzato IgG4-prolina, alanina, alanina (IgG4-PAA) diretto contro il recettore accoppiato alleproteineG famiglia Cgruppo5membroD (GPRC5D) edi recettori dei cluster di differenziazione (CD3), prodotto in una coltura di cellule ovariche di criceto cinese mediante la tecnologia del DNA ricombinante.
Eccipienti con effetti noti
Ogni dose contiene 0,4mg/mL di polisorbato20.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Soluzione iniettabile (iniettabile).
La soluzione si presenta da incolore a giallo chiaro, con pH di 5,2 e un’osmolalità di 287290mOsm/kg.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
TALVEY in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti affetti da mieloma multiplo recidivato e refrattario che abbiano ricevuto almeno 3 precedenti terapie, compresi un agente immunomodulante, un inibitore del proteasoma e un anticorpo anti-CD38, e che abbiano mostrato progressione della malattia durante l’ultima terapia.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Il trattamento con TALVEY deve essere avviato e supervisionato da medici espertinel trattamento del mieloma multiplo.
TALVEY deve essere somministrato da un operatore sanitario e da personale medico adeguatamente formatoe con attrezzature mediche appropriate pergestire reazioni severe, compresesindrome da rilascio di citochine (CRS, Cytokine Release Syndrome) e tossicità neurologica,tra cui la sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie (ICANS, Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome).
Posologia
Durante la fase di trattamento secondo lo schema posologico incrementale, prima di ogni dose di TALVEY devono essere somministrati medicinalidipremedicazione(vedere di seguito). TALVEY deve essere somministrato per via sottocutanea secondo uno schema di somministrazione settimanale o ogni 2settimane in base alla Tabella1.Per ipazienti che ricevono talquetamab in base alloschema di somministrazione settimanale di 0,4mg/kgdipeso corporeoe che hanno ottenuto una risposta clinicaconfermata inoccasione dialmeno due valutazioni consecutivedella malattia, si può prendere in considerazione il passaggio allo schema di somministrazione ogni due settimanedi 0,8mg/kgdipeso corporeo.
| Tabella1. Dose raccomandata di TALVEY | |||||||||||
| Schema | Fase | Giorno | Dosedi TALVEYa | ||||||||
| posologico | |||||||||||
| Schema di somministrazio nesettimanale | Dose incrementale | Giorno1 | 0,01mg/kg | ||||||||
| Giorno3b | 0,06mg/kg | ||||||||||
| Giorno5b | 0,4mg/kg | ||||||||||
| Fase di | Successivamente una volta alla | 0,4mg/kg | |||||||||
| trattamento | settimanac | ||||||||||
| Schema di somministrazio ne ogni 2settimane | Dose incrementale | Giorno1 | 0,01mg/kg | ||||||||
| Giorno3b | 0,06mg/kg | ||||||||||
| Giorno5b | 0,4mg/kg | ||||||||||
| Giorno 7b | 0,8mg/kg | ||||||||||
| Fase di | Successivamente una volta ogni | 0,8mg/kg | |||||||||
| trattamento | 2settimanec | ||||||||||
| a Basata sul peso corporeo effettivo e somministrata per via sottocutanea. | |||||||||||
| b La dose può essere somministrata da 2 a 4giorni dopo l’ultima dose ricevutae può essere somministrata fino a 7giorni dopo l’ultima | |||||||||||
| dose ricevutaper consentire la risoluzione delle reazioni avverse. | |||||||||||
| c Mantenere unintervallominimo di 6giorni tra le dosi settimanali,e di 12giorni tra le dosisomministrateogni 2settimane. |
I pazienti devono essere informatidi rimanere in prossimità di una struttura sanitaria e devono essere monitorati per 48ore dopo la somministrazione di tutte le dosidello schema posologico incrementale di TALVEY per segni e sintomi di CRS e ICANS (vedere paragrafo4.4).
Durata del trattamento I pazienti devono essere trattati con TALVEY fino alla progressione della malattia oa tossicità inaccettabile.
Premedicazione
Da 1 a 3ore prima di ogni dose dello schema posologico incrementale di TALVEY devono essere somministrati i seguenti medicinali di premedicazione perridurre il rischio di CRS (vedere paragrafo4.4):
corticosteroide (desametasone 16mg,o equivalente, per via orale o endovenosa) antistaminico (difenidramina 50mg, o equivalente, per via orale o endovenosa) antipiretici (paracetamolo da 650 a 1000mg, o equivalente, per via orale o endovenosa)
I medicinali di premedicazionedevono essere somministrati prima di ogni dose successiva nei pazienti che ripetono la dosenell’ambito dello schema posologico incrementale di TALVEY a causa diritardi nella somministrazione (Tabella2)o nei pazienti che hanno manifestato CRS (vedere Tabella3).
Prevenzione delle infezioni Prima di iniziare il trattamento con TALVEY,si deve valutare la profilassiper prevenire le infezioni, in base alle linee guida istituzionali. Ritardi nella somministrazione della dose
Se la somministrazione di una dose di TALVEY viene ritardata, la terapia deve essere ripresa in base alle raccomandazioni illustrate nella Tabella2e la somministrazione settimanale oogni due settimane deve essere ripresa di conseguenza (vedere Posologiasopra). I medicinali di premedicazionedevono essere somministrati prima di riprendere il trattamento conTALVEY e i pazienti devono essere monitorati di conseguenza.
Tabella2. Raccomandazioni per riprenderela somministrazione diTALVEY dopo un ritardonella somministrazione della dose
| Schema posologico | Ultima dose somministrata | Tempo dall’ultima dosa somministrata | Raccomandazione riguardo TALVEY* |
| Schema posologico settimanale | 0,01mg/kg | Più di 7giorni | Riprendere a 0,01mg/kg |
| 0,06mg/kg | Da 8 a 28giorni | Ripetere 0,06mg/kg | |
| Più di 28giorni | Riprendere a 0,01mg/kg | ||
| 0,4mg/kg | Da 8 a 35giorni | Ripetere 0,4mg/kg | |
| Da 36 a 56giorni | Riprendere a 0,06mg/kg | ||
| Più di 56giorni | Riprendere a 0,01mg/kg | ||
| Schema di somministrazione ogni 2settimane | 0,01mg/kg | Più di 7giorni | Riprendere a 0,01mg/kg |
| 0,06mg/kg | Da 8 a 28giorni | Ripetere 0,06mg/kg | |
| Più di 28giorni | Riprendere a 0,01mg/kg | ||
| 0,4mg/kg | Da 8 a 35giorni | Ripetere 0,4mg/kg | |
| Da 36 a 56giorni | Riprendere a 0,06mg/kg | ||
| Più di 56giorni | Riprendere a 0,01mg/kg | ||
| 0,8mg/kg | Da 14 a 35giorni | Ripetere 0,8mg/kg | |
| Da 36 a 56giorni | Riprendere a 0,4mg/kg | ||
| Più di 56giorni | Riprendere a 0,01mg/kg |
* Somministrare i medicinalidi premedicazioneprima di riprendere TALVEY. Dopo aver ripresoTALVEY, ripartire con la somministrazione settimanale o ogni 2settimane di conseguenza (vedere paragrafo4.2).
Modifiche della dose per reazioni avverse Può essere necessario ritardare la somministrazione della dose al fine di gestire le tossicitàcorrelate a TALVEY (vedere paragrafo4.4). Vedere la Tabella2per le raccomandazioni sulla ripresadel trattamento con TALVEY dopo un ritardo nella somministrazione della dose.
Vedere le Tabelle3e 4 per le azioniconsigliate nella gestione di CRS e ICANS. Vedere la Tabella6 per le modifiche della dose raccomandate in caso di ulteriori reazioni avverse.
Sindrome da rilascio di citochine (CRS) La CRS deve essere identificata in base asegni e sintomi clinici(vedere paragrafo4.4). Devono essere valutate e trattate altre cause di febbre, ipossia e ipotensione. Se si sospetta CRS, TALVEY deve essere sospeso fino alla risoluzione della CRS e si devono seguire le raccomandazioni riportate nella Tabella3. Deve essere somministrata una terapia di supporto per la CRS, che può includere terapia intensiva per la CRS severa o potenzialmente letale. Si deve prendere in considerazione l’esecuzione di esami di laboratorio per monitorare lacoagulazioneintravascolare disseminata (CID), i parametri ematologici, nonché la funzionalità polmonare, cardiaca, renale ed epatica.
| Tabella3. Raccomandazioni per la gestione della CRS | |||||||||||
| Grado della CRSa | Azioni su TALVEY | Tocilizumabb | Corticosteroidic | ||||||||
| Grado1 Temperatura ≥38°Cd | Grado1 | Sospendere TALVEY | Davalutare. | Davalutare. | Non applicabile. | Non applicabile. | |||||
| fino alla risoluzione della | |||||||||||
| Temperatura ≥38°Cd | CRS. | ||||||||||
| Somministrare il | |||||||||||
| medicinaledi | |||||||||||
| premedicazioneprima | |||||||||||
| della dose successiva di | |||||||||||
| TALVEY. |
| Grado2 Temperatura ≥38°Cd con: ipotensione responsiva a infusione di liquidi che non richiede vasopressori oppure necessità di ossigeno con cannula nasale a basso flussoeo a flusso libero. | Sospendere TALVEY fino alla risoluzione della CRS. Somministrare i medicinali di premedicazioneprima della dose successiva di TALVEY. Monitorare il paziente per 48ore dopo la dose successiva di TALVEY. Informare i pazienti di rimanere in prossimità di una struttura sanitaria durante il monitoraggio. | Somministrare | Se non si osservano | ||||||
| tocilizumabc8mg/kg per | miglioramenti entro | ||||||||
| via endovenosa nell’arco | 24ore dall’inizio del | ||||||||
| di 1ora (non superare | trattamento con | ||||||||
| 800mg). | tocilizumab, | ||||||||
| somministrare | |||||||||
| Ripetere la | metilprednisolone | ||||||||
| somministrazione di | 1mg/kg per via | ||||||||
| tocilizumab ogni 8ore | endovenosa due volte al | ||||||||
| secondo necessità, se non | giorno o desametasone | ||||||||
| responsivo ainfusione di | 10mg per via | ||||||||
| liquidiper via | endovenosa ogni 6ore. | ||||||||
| endovenosa o | |||||||||
| all’incremento | Continuareconl’uso di | ||||||||
| dell’ossigenoterapia. | corticosteroidi fino a | ||||||||
| quando l’evento avverso | |||||||||
| Limitare a un massimo di | non migliora a grado1 o | ||||||||
| 3dosi in un periodo di | si risolve, quindi ridurre | ||||||||
| 24ore; massimo 4dosi | gradualmente il dosaggio | ||||||||
| in totale. | nell’arco di 3giorni. | ||||||||
| Grado3 Temperatura ≥38°Cd con: ipotensione che richiede un vasopressore con o senza vasopressina, oppure necessità di ossigeno con cannula nasale ad alto flussoe, maschera facciale, maschera non rebreather o maschera di Venturi | Durata <48ore Come da grado2. Ricorrente o durata ≥48ore Interrompere in modo definitivo la terapia con TALVEY. | Somministrare | Se non si osservano miglioramenti, somministrare metilprednisolone 1mg/kg per via endovenosa due volte al giornoo desametasone (per es., 10mg per via endovenosa ogni 6ore). Continuareconl’uso di corticosteroidi fino a quando l’eventoavverso non migliora a grado1o si risolve, quindi ridurre gradualmente il dosaggio nell’arco di 3giorni. | Se non si osservano | |||||
| tocilizumab 8mg/kg per | miglioramenti, | ||||||||
| via endovenosa nell’arco | somministrare | ||||||||
| di 1ora (non superare | metilprednisolone | ||||||||
| 800mg). | 1mg/kg per via | ||||||||
| endovenosa due volte al | |||||||||
| Ripetere la | giornoo desametasone | ||||||||
| somministrazione di | (per es., 10mg per via | ||||||||
| tocilizumab ogni 8ore | endovenosa ogni 6ore). | ||||||||
| secondo necessità, se non | |||||||||
| responsivo ainfusione di | Continuareconl’uso di | ||||||||
| liquidiper via | corticosteroidi fino a | ||||||||
| endovenosa o | quando l’eventoavverso | ||||||||
| all’incremento | non migliora a grado1o | ||||||||
| dell’ossigenoterapia. | si risolve, quindi ridurre | ||||||||
| gradualmente il dosaggio | |||||||||
| Limitare a un massimo di | nell’arco di 3giorni. | ||||||||
| 3dosi in un periodo di | |||||||||
| 24ore; massimo 4dosi | |||||||||
| in totale. | |||||||||
| Grado4 | Interrompere in modo definitivo la terapia con TALVEY. | Somministrare tocilizumab 8mg/kg per via endovenosa nell’arco di 1ora (non superare 800mg). Ripetere la somministrazione di tocilizumab ogni 8ore secondo necessità, se non responsivo ainfusione di liquidiper via endovenosa o all’incremento dell’ossigenoterapia. Limitare a un massimo di 3dosi in un periodo di 24ore; massimo 4dosi in totale. | Somministrare | Come sopra oppure somministrare metilprednisolone 1000mg per via endovenosa al giorno per 3giorni, a discrezione delmedico. Se non si osservano miglioramenti o se le condizioni peggiorano, considerare la possibilità di alternare gli immunosoppressori.c | |||||
| tocilizumab 8mg/kg per | |||||||||
| Temperatura ≥38°Cd | via endovenosa nell’arco | ||||||||
| con: | di 1ora (non superare | ||||||||
| 800mg). | |||||||||
| ipotensione che | |||||||||
| richiede più | Ripetere la | ||||||||
| vasopressori (escluso | somministrazione di | ||||||||
| vasopressina), oppure | tocilizumab ogni 8ore | ||||||||
| secondo necessità, se non | |||||||||
| necessità di ossigeno | responsivo ainfusione di | ||||||||
| a pressione positiva | liquidiper via | ||||||||
| (per es., pressione | endovenosa o | ||||||||
| positiva continua | all’incremento | ||||||||
| delle vie aeree | dell’ossigenoterapia. | ||||||||
| [CPAP], pressione | |||||||||
| positiva bilivello | Limitare a un massimo di | ||||||||
| delle vie aeree | 3dosi in un periodo di | ||||||||
| [BiPAP], intubazione | 24ore; massimo 4dosi | ||||||||
| e ventilazione | in totale. | ||||||||
| meccanica) |
a In base alla classificazione della CRS dell’ASTCT (Lee et al, 2019). b Per i dettagli consultare le informazioni di prescrizione di tocilizumab. c Trattare la CRS non responsiva secondo le linee guida standard. d Attribuita a CRS. La febbre potrebbe non essere sempre presente in concomitanza con ipotensione o ipossia, poiché potrebbe essere mascherata dainterventi quali antipiretici o terapia anticitochinica (per es., tocilizumab o corticosteroidi). e La cannula nasale a basso flusso eroga ≤6L/min, la cannula nasale ad alto flusso eroga >6L/min.
Tossicità neurologica, inclusaICANS Al primo segno di tossicità neurologica, incluso ICANS, TALVEY deve essere sospeso e deve essere presa in considerazione la valutazione neurologica. Devono essere escluse altre cause di sintomi neurologici. Deve essere fornita una terapia di supporto, che può includere terapia intensiva, per ICANS severao potenzialmente letale (vedere paragrafo4.4). Le raccomandazioni di gestione per ICANS sono riassunte nella Tabella4.
| Tabella4. Raccomandazioni per la gestione di ICANS | ||||||||
| Grado ICANSa, b | CRS concomitante | In assenza di CRS | ||||||
| CRS concomitante | concomitante | |||||||
| Grado1 Punteggio ICE 7-9c oppure ridotto livello di coscienzad: si sveglia spontaneamente. | Gestione della CRS secondo la | Monitorare i sintomi neurologici e valutare un consulto neurologico o una visita neurologica, a discrezione del medico. | Monitorare i sintomi neurologici | |||||
| Tabella3. | e valutare un consulto | |||||||
| neurologico o una visita | ||||||||
| Monitorare i sintomi neurologici e | neurologica, a discrezione del | |||||||
| valutare un consultoneurologicoo una | medico. | |||||||
| visita neurologica, a discrezione del | ||||||||
| medico. | ||||||||
| Sospendere la terapia con TALVEY fino alla risoluzione di ICANS. | ||||||||
| Valutare l’uso di farmaci antiepilettici non sedativi (per es., levetiracetam) | ||||||||
| per la profilassi delle crisi epilettiche. | ||||||||
| Grado2 Punteggio ICE 3-6c oppure ridotto livello di coscienzad: si sveglia al suono della voce. | Somministrare tocilizumab secondo la | Somministrare desametasonee 10mg per via endovenosa ogni 6ore. Continuare con desametasone fino alla risoluzione a grado1o inferiore, quindi ridurre gradualmente il dosaggio. | Somministrare desametasonee | |||||
| Tabella3per la gestione della CRS. | 10mg per via endovenosa ogni | |||||||
| 6ore. Continuare con | ||||||||
| Se non si osservano miglioramenti | desametasone fino alla | |||||||
| dopo l’inizio del trattamento con | risoluzione a grado1o inferiore, | |||||||
| tocilizumab, somministrare | quindi ridurre gradualmente il | |||||||
| desametasonee10mg per via | dosaggio. | |||||||
| endovenosa ogni 6ore, se il paziente | ||||||||
| non sta già assumendo altri | ||||||||
| corticosteroidi. Continuare con | ||||||||
| desametasone fino alla risoluzione a | ||||||||
| grado1o inferiore, quindi ridurre | ||||||||
| gradualmente il dosaggio. | ||||||||
| Sospendere TALVEY fino alla risoluzione di ICANS. | ||||||||
| Valutare l’uso di farmaci antiepilettici non sedativi (per es., levetiracetam) | ||||||||
| per la profilassi delle crisi epilettiche. Valutare un consulto neurologico e | ||||||||
| con altri specialisti per ulteriori accertamenti, se necessario. | ||||||||
| Monitorare il paziente per 48ore dopo la dose successiva di TALVEY. | ||||||||
| Informare i pazienti di rimanere in prossimità di una struttura sanitaria | ||||||||
| durante il monitoraggio. | ||||||||
| Grado3 | Somministrare tocilizumab secondo la | Somministrare desametasonee 10mg per via endovenosa ogni 6ore. Continuare con desametasone fino alla risoluzione a grado1o inferiore, quindi ridurre gradualmente il dosaggio. | Somministrare desametasonee | |||||
| Tabella3per la gestione della CRS. | 10mg per via endovenosa ogni | |||||||
| Punteggio ICE 0-2c | 6ore. Continuare con | |||||||
| (se il punteggio ICE è 0, ma il | Somministrare desametasonee10mg | desametasone fino alla | ||||||
| paziente è risvegliabile (per | per via endovenosa con la prima dose | risoluzione a grado1o inferiore, | ||||||
| es., sveglio con afasia globale) | di tocilizumab e ripetere la dose ogni | quindi ridurre gradualmente il | ||||||
| e in grado di eseguire la | 6ore. Continuare con desametasone | dosaggio. | ||||||
| valutazione) | fino alla risoluzione a grado1o | |||||||
| inferiore, quindi ridurre gradualmente | ||||||||
| oppure ridotto livello di | il dosaggio. |
| coscienzad: si sveglia solo con | Valutare l’uso di farmaci antiepilettici non sedativi(per es., levetiracetam) per la profilassi delle crisi epilettiche.Valutare un consulto neurologico e con altri specialisti per ulteriori accertamenti, se necessario. Prima occorrenza: Sospendere TALVEY fino alla risoluzione di ICANS. Monitorare il paziente per 48ore dopo la dose successiva di TALVEY. Informare i pazienti di rimanere in prossimità di una struttura sanitaria durante il monitoraggio. Ricorrente: Interrompere in modo definitivo TALVEY. | |||||
| stimoli tattili, | ||||||
| oppure crisi epilettiched: | ||||||
| qualsiasi crisi epilettica | ||||||
| clinica, focale o | ||||||
| generalizzata, che si risolve | ||||||
| rapidamente oppure | ||||||
| crisi non-convulsive in base | ||||||
| all’elettroencefalogramma | ||||||
| (EEG) che si risolvono con | ||||||
| un intervento, | ||||||
| oppure aumento della | ||||||
| pressione intracranica: edema | ||||||
| focale/locale all’imaging | ||||||
| cerebraled. | ||||||
| Grado4 | Somministrare tocilizumab secondo la | Somministrare desametasonee 10mg per via endovenosa e ripetere la dose ogni 6ore. Continuare con desametasone fino alla risoluzione a grado1o inferiore, quindi ridurre gradualmente il dosaggio. In alternativa, valutare la somministrazione di metilprednisolone 1.000mg al giorno per via endovenosa per 3giorni; se il paziente migliora, gestire come descritto sopra. | ||||
| Tabella3per la gestione della CRS. | ||||||
| Punteggio ICE 0c | ||||||
| (se il paziente non è | Somministrare desametasonee10mg | |||||
| risvegliabile e non è in grado | per via endovenosa e ripetere la dose | |||||
| di eseguire la valutazione ICE) | ogni 6ore. Continuare con | |||||
| desametasone fino alla risoluzione a | ||||||
| oppure ridotto livello di | grado1o inferiore, quindi ridurre | |||||
| coscienzad: | gradualmente il dosaggio. | |||||
| paziente non risvegliabile o | ||||||
| che richiede stimoli tattili | In alternativa, valutare la | |||||
| vigorosi o ripetitivi per | somministrazione di metilprednisolone | |||||
| svegliarsi oppure | 1000mg al giorno per via endovenosa | |||||
| stupor o coma, | con la prima dose di tocilizumab e | |||||
| continuare metilprednisolone 1000mg | ||||||
| oppure crisi epilettiched: | al giorno per via endovenosa per 2 o | |||||
| crisi epilettica prolungata | più giorni. | |||||
| potenzialmente letale | Interrompere in modo definitivo TALVEY. Valutare l’uso di medicinali antiepilettici non sedativi (per es., levetiracetam) per la profilassi delle crisi epilettiche. Valutare un consulto neurologico e con altri specialisti per ulteriori accertamenti, se necessario. In caso di aumento della pressione intracranica/edema cerebrale, attenersi alle linee guida istituzionali locali per la gestione. | Interrompere in modo definitivo TALVEY. | ||||
| (>5minuti) oppure | ||||||
| crisi epilettiche cliniche o | Valutare l’uso di medicinali antiepilettici non sedativi (per es., | |||||
| elettriche ripetitive senza | levetiracetam) per la profilassi delle crisi epilettiche. Valutare un consulto | |||||
| ritorno al valore basale fra | neurologico e con altri specialisti per ulteriori accertamenti, se necessario. | |||||
| l’una e l’altra, | ||||||
| In caso di aumento della pressione intracranica/edema cerebrale, attenersi | ||||||
| oppure esiti motorid: | alle linee guida istituzionali locali per la gestione. | |||||
| debolezza motoria focale | ||||||
| profonda, come emiparesi o | ||||||
| paraparesi, | ||||||
| oppure aumento della | ||||||
| pressione intracranica/edema | ||||||
| cerebraled, con segni/sintomi | ||||||
| quali: | ||||||
| edema cerebrale diffuso | ||||||
| all’imaging cerebrale | ||||||
| oppure | ||||||
| postura decerebrata o | ||||||
| decorticata oppure | ||||||
| paralisi del VI nervo | ||||||
| cranico oppure | ||||||
| papilledema, oppure | ||||||
| triade di Cushing. |
a La gestione è determinata dall’evento più severo, non attribuibile ad altre cause. b Classificazione ASTCT 2019 per ICANS. c Se il paziente è risvegliabile e in grado di eseguire la valutazione dell’encefalopatia associata alle cellule effettriciimmunitarie (ICE), valutare: Orientamento(orientato su anno, mese, città, ospedale = 4punti); Denominazione(nomina 3oggetti, per es., indica l’orologio, la penna, il bottone = 3punti); Eseguire i comandi(per es., “mostra2dita” o “chiudi gli occhi e tira fuori la lingua” = 1punto); Scrittura(capacità di scrivere una frase standard = 1punto); e Attenzione(contare a ritroso da 100 di dieci in dieci = 1punto). Se il paziente non è risvegliabile e non èin grado di eseguire la valutazione ICE (ICANS Grado4) = 0punti. d Non attribuibile ad altre cause. e La somministrazione di desametasone si riferisce a desametasone o equivalente.
| Tabella5. Raccomandazioniper la gestione della sindrome di tossicità neurologica (escluso ICANS) | ||||
| Reazione avversa | Gradoa | Azioni | ||
| Tossicità neurologicaa (esclusoICANS) | grado1 | SospendereTALVEYfino a quando la tossicità neurologica non si sia risoltab | ||
| grado2 grado3(prima occorrenza) | SospendereTALVEY fino a quando la tossicità neurologica non migliora aGrado1o inferioreb Somministrare cure di supporto. | |||
| grado3(ricorrente) grado4 | Interrompere definitivamente la terapia con TALVEY. Somministrare cure di supporto, inclusa laterapia intensiva. |
a In base alla versione4.03 dei Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE). b Vedere laTabella2per le raccomandazioni per riprendereil trattamento conTALVEY dopo un ritardo nella somministrazione della dose
Altre reazioni avverse Le modifiche alla dose raccomandate per reazioni avverse sono riportate nella Tabella6.
Tabella6. Modifiche della dose raccomandate in caso di ulteriori reazioni avverse
| Reazione avversa | Gravità | Modifica della dose |
| Infezioni gravi (vedere paragrafo4.4) | Tutti i gradi | Non avviare lo schema posologico incrementale di TALVEY nei pazienti con infezione attiva. Sospendere TALVEY nello schema posologico incrementalefino alla risoluzione dell’infezione. |
| grado3-4 | Sospendere TALVEY durante la fase di trattamento fino a quando l’infezione non migliora a grado2o inferiore. | |
| Citopenie (vedere paragrafo4.4) | Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 0,5×109/L | Sospendere la terapia con TALVEY fino a quando la conta assoluta dei neutrofili sia pari a 0,5×109/L o superiore. |
| Neutropenia febbrile | Sospendere la terapia con TALVEY fino a quando la conta assoluta dei neutrofili sia1,0×109/Lo superiore e la febbrenonsi risolve. | |
| Emoglobina inferiore a 8g/dL | Sospendere TALVEY fino a quando l’emoglobina sia pari o superiore a 8g/dL. | |
| Conta piastrinica inferiore a 25000/µL Conta piastrinica tra 25000/µL e 50000/µL con sanguinamento | Sospendere la terapia con TALVEY fino a quando la conta piastrinica sia pari o superiore a 25000/µLe non vi sia alcuna evidenza di emorragia. | |
| Tossicità orale, compreso calo ponderale (vedere paragrafo4.4) | Tossicità che non risponde alle cure di supporto | Interrompere la terapia con TALVEY fino alla stabilizzazione o al miglioramento e prendere in considerazione la ripresa del trattamento secondo uno schemamodificato come segue: se la dose attuale è 0,4mg/kg ogni settimana, passare a 0,4mg/kg ogni due settimane se la dose attuale è 0,8mg/kg ogni due settimane, modificare a 0,8mg/kg ogni quattro settimane |
| Reazioni cutanee, incluse patologiedelle unghie (vedere paragrafo4.4) | Grado3-4 | Sospendere la terapia con TALVEY fino a quando la reazione avversa non migliora a grado1o nonsi ritorna al basale. |
| Altre reazioni avverse non ematologichea (vedere paragrafo4.8) | Grado3-4 | Sospendere la terapia con TALVEY fino a quando la reazione avversa non migliora a grado1o non si ritorna al basale. |
a In base della versione 4.03 dei Criteri terminologici comuni per gli eventi avversi del National Cancer Institute (NCI-CTCAE).
Popolazioni speciali
Popolazione pediatrica Non esistono dati rilevanti sull’uso di TALVEY nella popolazione pediatrica per il trattamento del mieloma multiplo.
Anziani Non è richiesto alcun adeguamento della dose (vedere paragrafo5.2).
Compromissione renale Non è richiesto alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (vedere paragrafo5.2).
Compromissione epatica Non è richiesto alcun adeguamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (vedere paragrafo5.2). I dati relativi a pazienti con compromissione epatica moderata o severa sono limitati o non disponibili.
Modo di somministrazione
TALVEY è per uso sottocutaneo.
Il volume richiesto di TALVEY deve essere iniettato nel tessuto sottocutaneo dell’addome (sede di iniezione preferibile). In alternativa, TALVEY può essere iniettato nel tessuto sottocutaneo di altre zone (per es., la coscia). Se sono necessarie iniezionimultiple, le iniezioni di TALVEY devono essere effettuate ad almeno 2cm di distanzatra loro.
TALVEY non deve essere iniettato in zone con tatuaggi o cicatrici o dove la pelle è arrossata, livida, dolente,dura o non intatta.
Per le istruzioni sulla manipolazione del medicinale prima della somministrazione, vedere paragrafo6.6.
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Tracciabilità
Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del medicinale somministrato devono essere chiaramente registrati.
Sindrome da rilascio di citochine (CRS)
I pazienti trattati conTALVEY possono sviluppare CRS,inclusereazioni potenzialmente letali o fatali (vedere paragrafo4.8). I segni e i sintomi clinici della CRS possono comprendere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, piressia, ipotensione, brividi, ipossia, cefalea, tachicardia e transaminasielevate. Le complicanze della CRS potenzialmente letalipossono includere disfunzione cardiaca, sindrome da distress respiratorio acuto, tossicità neurologiche, insufficienza renale e/o epatica e coagulazione intravascolare disseminata (CID).
Il trattamentocon TALVEY deve essere avviato seguendo lo schema posologico incrementalee devono essere somministrati medicinali di premedicazione (corticosteroidi, antistaminici e antipiretici) prima di ogni dose dello schema posologico incrementale per ridurre il rischio di CRS. I pazienti devono essere monitorati di conseguenza dopo la somministrazione. Prima della dose successiva di TALVEY, ai pazienti che hanno sviluppato CRS dopo l’ultima dose somministrata, devono essere somministrati medicinali di premedicazione(vedere paragrafo4.2).
I pazienti che hanno manifestato CRS di grado3o superiore con qualsiasi precedente terapia di reindirizzamento delle cellule T sono stati esclusi dagli studi clinici. Non è possibile escludere che una precedente CRS severa con terapia a base di cellule T che esprime il recettore antigenicochimerico (CAR) o altri attivatori di cellule T possa influire sulla sicurezza di TALVEY. I potenziali benefici del trattamento devono essere attentamente valutati rispetto al rischio di eventi neurologici e si deve esercitare una maggiore cautelaquando si somministra TALVEY a questi pazienti.
Aipazienti deve essere consigliato dirivolgersi a un medico qualora dovessero presentarsi segni o sintomi di CRS. Al primo segno di CRS, i pazienti devono essere immediatamente valutati per l’ospedalizzazione e deve essere istituito un trattamento con cure di supporto, tocilizumab e/o corticosteroidi, in base alla severità. In caso di CRS, l’utilizzo di fattori di crescita mieloidi, in particolare il fattore stimolante le coloniedigranulociti e macrofagi(GM-CSF), deve essere evitatoin caso di CRS.TALVEY deve essere sospeso fino alla risoluzione della CRS (vedere paragrafo4.2).
Tossicità neurologica, inclusa ICANS
A seguito del trattamento con TALVEY si sono verificatetossicità neurologiche severeo potenzialmente letali, tra cui ICANS (vedere paragrafo4.8).
In seguito al trattamento con TALVEY si sono verificate ICANS, comprese reazioni fatali. L’insorgenza di ICANS può manifestarsi in concomitanzaallaCRS, dopola risoluzione dellaCRS o in assenza di CRS. I segni e sintomi clinici di ICANS possono includere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, stato confusionale, riduzione del livello di coscienza, disorientamento, sonnolenza, letargia e bradifrenia.
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di tossicità neurologiche e trattati tempestivamente. Ai pazienti deveessere consigliato dirivolgersi a un medico qualora dovessero presentarsi segni o sintomi di tossicità neurologica,inclusaICANS.Al primo segno di tossicità neurologiche, tra cui ICANS, ilpaziente deve essere immediatamente valutato e devono essere fornite cure di supporto in basealla severità. I pazienti che hanno manifestato ICANS di grado2o superiore devono rimanere nelle vicinanzedi una struttura sanitaria e devono essere monitorati per segni e sintomi per 48ore dopo la dose successiva di TALVEY.
In caso di ICANS e altre tossicità neurologiche, il trattamento con TALVEY deve essere sospeso o interrotto in base alla severità e devono essere seguite le raccomandazioni per la gestione come indicato nella Tabella4(vedere paragrafo4.2).
Non ci sono dati sull’uso di talquetamab in pazienti con coinvolgimento del SNC damieloma o altre patologie del SNC a causa della loro esclusione dallo studio per il potenziale rischio di ICANS.
A causa dei possibili eventi diICANS, i pazienti devono essere informati di non guidare e di non utilizzare macchinari durante la fase ditrattamento secondolo schema posologico incrementale e per 48ore dopo aver completato lo schema posologico incrementalee in caso di nuova insorgenzadi qualunque sintomo neurologico, fino alla loro risoluzione (vedere paragrafo4.7).
Gestione delle tossicità neurologiche Al primo segno di tossicità neurologica, compresaICANS, valutare la necessità di una visita neurologica. Devono essere escluse altre cause dei sintomi neurologici. TALVEY deve essere sospeso fino alla risoluzione della reazione avversa (vedere Tabella4).In caso di tossicità neurologiche severe o potenzialmente letali devono essere adottatemisure di terapia intensiva e di supporto.
Tossicità orale
Tossicità orali, tra cui disgeusia, boccasecca, disfagia e stomatite, si verificano molto comunemente dopo il trattamento con TALVEY (vedere paragrafo4.8).
I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di tossicità orale. I pazienti devono essere invitati a rivolgersi a un medico qualora dovessero presentarsi segni o sintomi di tossicità orale e deve essere fornita una cura di supporto. Le cure di supporto possono includere agenti stimolanti la produzione di saliva,un collutorio a base di steroidi, oppure la visita daun nutrizionista. TALVEY deve essere interrotto o deve essere presa in considerazione una somministrazione meno frequente (vedere paragrafo4.2).
Nel tempo può verificarsi un notevole calo ponderale(vedere paragrafo4.8). La variazione di peso deve essere monitorata regolarmente durante la terapia. Il calo ponderaleclinicamente significativo deve essere ulteriormente valutato. TALVEY deve essere interrotto o deve essere presa in considerazione una somministrazione meno frequente (vedere paragrafo4.2).
Infezioni gravi
Nei pazienti trattati con TALVEY sono state riportate infezioni gravi, anche potenzialmente letali o fatali (vedere paragrafo4.8). I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di infezione prima e durante la terapia con TALVEY e trattati adeguatamente. La profilassi antimicrobica deve essere somministrata secondo le linee guida locali. TALVEY non deve essere somministrato a pazienti con grave infezioneattiva. TALVEY deve essere sospeso come indicato (vedere paragrafo4.2).I pazienti devono essere invitati a rivolgersi a un medico qualora dovessero presentarsi segni o sintomi di infezioni.
Ipogammaglobulinemia
L’ipogammaglobulinemia è stata segnalata in pazienti trattati conTALVEY (vedere paragrafo4.8). I livelli di immunoglobuline devono essere monitorati durante il trattamento con TALVEY.Per trattarei pazienti con ipogammaglobulinemia è stata utilizzata la somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa o sottocutanea. I pazienti devono essere trattati secondolinee guida istituzionalilocali, tra cuimisure precauzionali contro le infezioni, la profilassi antibiotica e antivirale e la somministrazione di terapia sostitutiva con immunoglobuline.
Citopenie
Nei pazienti trattati con TALVEY sonostate osservateneutropenia di grado3o 4 derivantedal trattamento, neutropenia febbrile e trombocitopenia.La maggior parte delle citopenie si è verificata durante le prime 8-10settimane. L’emocromo completo deve essere monitorato al basale e periodicamente durante iltrattamento. Le cure di supporto devono essere fornite in accordoconle linee guida istituzionalilocali. I pazienti che presentano neutropenia devono essere monitorati per segni di infezione. Il trattamento con TALVEY deve essere sospeso come indicato (vedere paragrafo4.2).
Reazioni cutanee
TALVEY può causare reazioni cutanee,tra cui eruzione cutanea, eritema, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, nonché patologie delle unghie (vedere paragrafo4.8). Le reazioni cutanee, incluso un peggioramentodell’eruzione cutanea, devono essere monitorate per un intervento precoce e trattamentocon corticosteroidi. Per eruzioni cutanee di grado3o superiore o di grado1o 2 in peggioramento, devono essere somministrati anche steroidi orali. Per le reazionicutanee diverse dall’eruzione cutanea si deve considerareuna modifica della dose (vedere Tabella6). Per le reazioni cutanee e le patologie delle unghie, TALVEY deve essere sospeso in base alla severità e devono essere seguite le linee guida istituzionali (vedere paragrafo4.2).
Vaccini
Quando si assume TALVEY larisposta immunitaria ai vaccini può essere ridotta. La sicurezza dell’immunizzazione con vaccini virali vivi durante o dopo il trattamento con TALVEY non è stata studiata. La vaccinazione con vaccini contenenti virusvivi non è raccomandata per almeno 4settimane precedenti l’inizio del trattamento, durante il trattamento e per almeno 4settimane dopo il trattamento. Per l’esposizione inattesa durante la gravidanza, vedere paragrafo4.6.
Donne in età fertile/contraccezione
Prima di iniziare il trattamento con TALVEY deve essere verificato lo stato di gravidanza delle donne in età fertile. Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per tremesi dopo l’ultimadose diTALVEY (vedere paragrafo4.6).
Eccipienti
Sodio Questo medicinale contiene meno di 1mmol (23mg) di sodio per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.
Polisorbato20 Questo medicinale contiene 0,4mg/mL di polisorbato20. I polisorbati possono provocare reazioni allergiche.
04.5 Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione
Non sono stati effettuati studi d’interazione.
Talquetamab provoca un rilascio di citochine(vedere paragrafo5.1)chepuòsopprimere l’attività degli enzimi del citocromo P450 (CYP), determinando unpotenziale aumento dell’esposizione dei substrati di CYP. Il rischio più elevatodi interazionefarmacologicaè previsto a partire dall’avvio dello schema posologico incrementaledi talquetamab fino a 9giorni dopo la prima dose di trattamento nonché durante e dopolaCRS (vedere paragrafo4.4). Monitorarela tossicità o le concentrazioni dei medicinali che sono substrati di CYP (per es., CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6),poiché minimevariazioni di concentrazione possono portare a gravi reazioni avverse. La dose dei medicinali concomitantiche sonosubstrati di CYP (per es., CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4/5, CYP2D6) deve essere adeguata secondo necessità.
04.6 Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile/Misure contraccettive nella donna
Prima di iniziare il trattamento con TALVEY deve essere verificatolo stato di gravidanza delle donne in età fertile.
Le donne in età fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per 3mesi dopo l’ultima dose diTALVEY.
Gravidanza
Non sono disponibilidati relativi all’uso di TALVEY in donne in gravidanza o dati su animali per valutare il rischio di TALVEY in gravidanza. È noto chele IgG umane attraversano la placenta dopo il primo trimestre di gravidanza. Pertanto, talquetamab può potenzialmente essere trasmesso dalla madre al feto in via di sviluppo. Gli effetti di TALVEY sullo sviluppo del feto non sono noti. TALVEY non è raccomandato durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano misure contraccettive.
Se TALVEY viene assunto durante la gravidanza, si può verificareuna ridotta risposta immunitaria ai vaccini nei neonati. Di conseguenza, le vaccinazioni neonatalicon vaccini vivi come il vaccino BCG devono essere posticipate di4settimane.
Allattamento
Non è noto se talquetamab sia escreto nel latte materno umano. Poichélepossibili reazioni avverse gravi associate aTALVEY nei neonati allattati al senonon sono note, l’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con TALVEYe per almeno 3mesi dopo avere assunto l’ultimadose.
Fertilità
Non esistono datirelativi all’effetto di talquetamabsulla fertilità. Non sono stati condotti studi su animali per valutare gli effetti di talquetamabsulla fertilità maschile e femminile.
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
TALVEY compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.
A causa della possibilità di ICANS, i pazienti che ricevono TALVEY sono a rischio di riduzione del livello di coscienza (vedere paragrafo4.4). I pazienti devono essere informati di astenersi dalla guida o dall’uso di macchinaridurante la fase di trattamento secondo lo schema posologico incrementalee per 48ore dopo il completamento dello schema posologico incrementale(vedere paragrafo4.2) e in caso di nuova insorgenza di eventuali sintomi neurologici, fino alla risoluzione dei sintomi.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse più comuni sono state CRS (77%), disgeusia (72%), ipogammaglobulinemia (67%), patologia delle unghie (56%), dolore muscoloscheletrico (48%), anemia (47%), stanchezza (43%), peso diminuito(40%), eruzione cutanea (39%), malattia della pelle (37%), boccasecca(36%), neutropenia(35%),piressia (33%),xerosi (32%), trombocitopenia (30%),infezione delle vie respiratorie superiori (29%),linfopenia (27%), disfagia (24%), diarrea(25%), prurito (23%), tosse (23%), dolore(22%), appetito ridotto (22%) e cefalea (20%).
Le reazioni avverse gravi riscontrate nei pazienti includevano CRS (13%), piressia (5%), ICANS (3,8%), sepsi (3,8%), COVID-19 (3,2%), infezione batterica (2,4%), infezione polmonare (2,4%), infezione virale (2,4%), neutropenia (2,1%) e dolore (2,1%).
Le reazioni avverse più frequenti che hanno portato all’interruzione del trattamento sono state ICANS (1,1%) e peso diminuito(0,9%).
Tabella delle reazioni avverse
La sicurezza di TALVEY è stata valutata su 339pazienti adulti con mieloma multiplo recidivato o refrattario, inclusi i pazienti trattati con TALVEY che hanno ricevuto il regime posologico raccomandato con o senza precedente terapia di reindirizzamento delle cellule T nello studio MonumenTAL-1. La durata mediana del trattamento è stata di 7,4mesi (intervallo: da 0,0 a 32,9mesi).
La Tabella7riassume le reazioni avverse osservate nei pazienti trattati con TALVEY.I dati di sicurezza di TALVEY sono stati valutati in tutti i pazienti trattati(N=501), senza che siano state identificate ulteriori reazioni avverse. Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici sono elencate di seguito in base allafrequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità.
Tabella7. Reazioni avverse in pazienti affetti da mieloma multiplo trattati con TALVEY nello studio MonumenTAL-1 (N=339)
| Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa | Categoria di frequenza | Qualsiasi grado (%) | Grado3o 4 (%) |
| Infezioni ed infestazioni | |||
| Infezionebatterica* | Molto comune | 40 (12%) | 11 (3,2%) |
| Infezionefungina* | Molto comune | 39 (12%) | 1 (0,3%) |
| COVID-19*# | Molto comune | 63 (19%) | 10 (2,9%) |
| Infezione delle vie respiratorie superiori* | Molto comune | 98 (29%) | 7 (2,1%) |
| Sepsi*# | Comune | 15 (4,4%) | 14 (4,1%) |
| Infezione polmonare* | Comune | 23 (7%) | 11 (3,2%) |
| Infezionevirale* | Comune | 23 (7%) | 6 (1,8%) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |||
| Neutropenia* | Molto comune | 119 (35%) | 103 (31%) |
| Anemia* | Molto comune | 158 (47%) | 99 (29%) |
| Trombocitopenia | Molto comune | 101 (30%) | 71 (21%) |
| Linfopenia | Molto comune | 91 (27%) | 83 (25%) |
| Leucopenia | Molto comune | 62 (18%) | 38 (11%) |
| Emorragia1 | Comune | 27 (8%) | 5 (1,5%) |
| Neutropenia febbrile | Comune | 7 (2,1%) | 7 (2,1%) |
| Disturbi del sistema immunitario | |||
| Sindrome da rilascio di citochine | Molto comune | 260 (77%) | 5 (1,5%) |
| Ipogammaglobulinemia2 | Molto comune | 227 (67%) | 0 |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | |||
| Appetito ridotto | Molto comune | 76 (22%) | 4 (1,2%) |
| Ipokaliemia | Molto comune | 55 (16%) | 12 (3,5%) |
| Ipofosfatemia* | Molto comune | 49 (15%) | 21 (6%) |
| Ipomagnesiemia | Molto comune | 35 (11%) | 0 |
| Patologie del sistema nervoso | |||
| Sindrome di neurotossicità associata a cellule effettrici immunitarie* | Molto comune | 26 (10%) | 6 (2,3%) |
| Encefalopatia3 | Molto comune | 36 (11%) | 0 |
| Cefalea* | Molto comune | 69 (20%) | 2 (0,6%) |
| Disfunzione motoria4 | Molto comune | 38 (11%) | 2 (0,6%) |
| Capogiro* | Molto comune | 42 (12%) | 8 (2,4%) |
| Neuropatia sensoriale5 | Molto comune | 34 (10%) | 0 |
| Atassia | Non comune | 1 (0,3%) | 0 |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |||
| Tosse* | Molto comune | 78 (23%) | 0 |
| Dispnea6# | Molto comune | 39 (12%) | 5 (1,5%) |
| Patologie gastrointestinali | |||
| Disgeusia‡7 | Molto comune | 245 (72%) | 0 |
| Boccasecca‡ | Molto comune | 122 (36%) | 0 |
| Disfagia | Molto comune | 82 (24%) | 3 (0,9%) |
| Diarrea | Molto comune | 84 (25%) | 4 (1,2%) |
| Stomatite8 | Molto comune | 67 (20%) | 4 (1,2%) |
| Nausea | Molto comune | 64 (19%) | 0 |
| Stipsi | Molto comune | 61 (18%) | 0 |
| Dolore orale* | Molto comune | 42 (12%) | 0 |
| Dolore addominale* | Molto comune | 35 (10%) | 1 (0,3%) |
| Vomito | Molto comune | 34 (10%) | 2 (0,6%) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |||
| Eruzione cutanea* | Molto comune | 132 (39%) | 12(3,5%) |
| Malattia della pelle* | Molto comune | 124 (37%) | 0 |
| Xerosi9 | Molto comune | 109 (32%) | 0 |
| Prurito | Molto comune | 79 (23%) | 1 (0,3%) |
| Patologa delle unghie* | Molto comune | 191 (56%) | 0 |
| Sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare | Comune | 31 (9%) | 0 |
| Alopecia | Comune | 30 (9%) | 0 |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |||
| Dolore muscoloscheletrico* | Molto comune | 164 (48%) | 12 (3,5%) |
| Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione | |||
| Stanchezza* | Molto comune | 147 (43%) | 12 (3,5%) |
| Peso diminuito | Molto comune | 134 (40%) | 11 (3,2%) |
| Piressia* | Molto comune | 113 (33%) | 6 (1,8%) |
| Dolore* | Molto comune | 76 (22%) | 7 (2,1%) |
| Edema10 | Molto comune | 59 (17%) | 0 |
| Reazione in sede di iniezione11 | Molto comune | 45 (13%) | 0 |
| Brividi | Molto comune | 39 (12%) | 1 (0,3%) |
| Esami diagnostici | |||
| Fibrinogeno ridotto | Molto comune | 52 (15%) | 12 (3,5%) |
| aPTT prolungato | Molto comune | 49 (15%) | 0 |
| Aumento dei valori delle transaminasi12 | Molto comune | 48 (14%) | 12 (3,5%) |
| INR aumentato | Molto comune | 47 (14%) | 1 (0,3%) |
| Gamma-glutamiltransferasi aumentata | Molto comune | 36 (11%) | 16 (4,7%) |
Le reazioni avverse sono classificate utilizzando la versione MedDRA 24.0. ‡ Secondo i criteri CTCAE v4.03, il grado massimo di tossicità per la disgeusia è 2 e il grado massimo di tossicità per bocca secca è 3. * Termini raggruppati # Contiene esito/i fatale/i 1 L’emorragia include: emorragia della congiuntiva, epistassi, ematoma, ematuria, emorragia del tratto gastrointestinale inferiore, emorragia periorbitale,petecchie, emorragia rettale, ematoma subdurale edemorragia vaginale. 2 L’ipogammaglobulinemia include: ipogammaglobulinemia e/o soggetti con livelli di IgG derivanti da esami di laboratorio inferiori a 500mg/dL dopo il trattamento con talquetamab. 3 L’encefalopatia include: agitazione, amnesia, afasia, bradifrenia, stato confusionale, delirio, disorientamento, encefalopatia, allucinazioni, letargia, compromissione della memoria, irrequietezza, disturbi del sonno e sonnolenza. 4 La disfunzione motoria include: disgrafia, disfonia, disturbi della deambulazione, spasmi muscolari, debolezza muscolare e tremore. 5 La neuropatia sensoriale include: disestesia, ipoestesia, ipoestesia orale, nevralgia, neuropatia sensoriale periferica, sciatica e neuronite vestibolare. 6 La dispnea include: insufficienza respiratoria acuta, dispnea, dispnea da sforzo, insufficienza respiratoria e tachipnea. 7 La disgeusia include: ageusia, disgeusia, ipogeusia e disturbo del gusto. 8 La stomatite include: cheilite, glossite, glossodinia, ulcerazione della bocca, fastidio orale, eritema della mucosaorale, dolore orale, stomatite, lingua tumefatta, fastidio alla lingua, eritema della lingua, edema della lingua e ulcerazione della lingua. 9 La xerosi include: occhio secco, cute secca e xerosi. 10 L’edema include: ritenzione di liquidi, gonfiore gengivale, ipervolemia, tumefazione articolare, tumefazione del labbro, edema, edema periferico, edema periorbitale, tumefazione periferica e tumefazione. 11 La reazione in sede di iniezione include: fastidio in sede di iniezione, eritema in sede di iniezione, emorragia in sede di iniezione, infiammazione in sede di iniezione, irritazione in sede di iniezione, placca in sede di iniezione, prurito in sede di iniezione, eruzione cutanea in sede di iniezione e reazione in sede di iniezione. 12 L’aumento dei valori delle transaminasi include:alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata e transaminasi aumentate.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Sindrome da rilascio di citochine Nello studio MonumenTAL-1 (N=339), la CRS è stata segnalatanel 77% dei pazienti. Lamaggior parte degli eventi eradi grado1o 2, con eventi di grado3riportati nell’1,5% dei pazienti. Il trentuno percento (31%) dei pazienti ha sviluppato più di un evento di CRS. La maggior parte si è verificata durantela fase di somministrazione secondo lo schema posologico incrementale,dopo ladose di 0,01mg/kg (29%),la dose di 0,06mg/kg (44%), la dose di 0,3mg/kg (per i pazienti in trattamento con lo schema ogni due settimane; 33%) o dopo la dose iniziale di trattamento (0,4mg/kg [30%] o 0,8mg/kg [12%]). Meno del 4% degli eventi di CRS si è verificato dalla 5asettimanain avanti etutti gli eventi sono stati di grado1. Il tempo mediano di insorgenza della CRS è statodi 27ore dall’ultima dose, il 91% degli eventi si è verificato entro 48ore dall’ultima dose e la durata mediana è stata di 17ore. Sono stati usati tocilizumab, corticosteroidi e tocilizumab in associazione a corticosteroidi per trattare la CRS rispettivamente nel 39%, nel 5% e nel 3,5% degli eventi di CRS. I segni e sintomi cliniciassociati alla CRS possono includere, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, piressia (76%), ipotensione (15%), brividi (12%),ipossia (7%), cefalea (4,7%), tachicardia (5%) e transaminasi elevate (aspartato aminotransferasi [1,5%]e alanina aminotransferasi [0,9%]).
Tossicità neurologiche Nello studio MonumenTAL-1 (N=339) si sono manifestati eventi di tossicità neurologica nel 29% dei pazienti trattati con TALVEY. Gli eventi di tossicità neurologica sono stati di grado1(17%), grado2 (11%), grado3(2,3%) o grado4(0,3%). L’evento di tossicità neurologica più frequente è stata la cefalea(9%).
Eventi di ICANS sono stati raccolti solo nellafase2dello studio MonumenTAL-1. Dei 265pazienti nella Fase2, ICANS si è verificata nel 9,8% dei pazienti(n=26). La maggior parte degli eventiè stata di grado1o 2, con eventi di Grado3e 4 osservati nel2,3% dei pazienti. Le manifestazioni cliniche più frequenti di ICANSsono state:stato confusionale (3,8%), disorientamento (1,9%), sonnolenza (1,9%) e riduzione del livello di coscienza (1,9%). Il sessantotto percento (68%) è stato concomitante con la CRS (durante la CRS o entro 7giorni dalla risoluzione della CRS). Il tre percento (3%) dei pazienti ha manifestato più di un eventodiICANS. Inoltre, un evento ICANS fatale è stato segnalato nello studio MonumenTAL-1. La maggior parte dei pazientiha manifestato ICANS durante la somministrazione secondo lo schema posologico incrementale,dopo la dose di 0,01mg/kg, la dose di 0,06mg/kg o la dose di trattamento iniziale (0,4mg/kg e 0,8mg/kg) (3% ciascuno). Il tempo mediano di insorgenza di ICANS è stato di 28ore dall’ultima dose, il 68% degli eventi è iniziato entro 48ore dall’ultima dose, il 32% degli eventi si è manifestato dopo 48ore,e la durata mediana di ICANSè stata di 9ore.
Tossicità orale Nello studio MonumenTAL-1 (N=339), il 78% dei pazienti ha manifestato eventi di grado1o 2, mentre eventi di grado3si sono verificati nel 2% dei pazienti.Sono stati segnalati eventi di tossicità orale come disgeusia, bocca secca, disfagia e stomatite.
Infezioni gravi Nello studio MonumenTAL-1 (N=339), si sono verificate infezioni di grado3o grado4nel 19% dei pazienti, mentreinfezioni fatali si sono verificate nell’1,5% dei pazienti: infezione polmonare da COVID-19, sepsi fungina, infezione e shocksettico. L’infezione segnalata con maggiore frequenza (≥2%) di grado3o 4 è stata l’infezione polmonare. La neutropenia febbrile è stata osservata nell’1% dei pazienti, l’1,2% dei quali ha presentato neutropenia febbrile severa. Vedere il paragrafo4.4 per indicazioni sul monitoraggio e la gestione.
Ipogammaglobulinemia Valori di IgG post-basale inferiori a 500mg/dLcoerenti con ipogammaglobulinemia si sono riscontratinel 64% dei pazienti trattati con talquetamab allo schema di somministrazione settimanale di 0,4mg/kg, nel 66% dei pazienti allo schema di somministrazione ogni due settimanedi 0,8mg/kg e nel 71% dei pazienti con precedente terapia di reindirizzamento delle cellule T (vedere paragrafo4.4).
Reazioni cutanee Nello studio MonumenTAL-1 (N=339), la maggior parte dei casi eruzionecutaneasono statidi grado1o 2, mentre eventi di grado3sono stati osservati nel 3,5% dei pazienti. Il tempo mediano all’insorgenzadelle eruzioni cutanee dalla prima dose di trattamento è stato di 22giorni. La maggior parte delle tossicità cutanee esclusa l’eruzione cutanea sono statedi grado1o 2, mentre il prurito di grado3si è verificato nello 0,3% dei pazienti. Le patologie delle unghie si sono manifestatenel 56% dei pazienti e sono state di grado1o 2. Vedere il paragrafo4.4 per indicazioni sulla gestione.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
Sintomi e segni
La dose massima tollerata di talquetamab non è stata determinata. Negli studi clinici sono state somministrate dosi fino a 1,2mg/kg una volta ogni 2settimane e 1,6mg/kg ogni mese.
Trattamento
In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni o sintomi di effetti avversi e deve essere predisposto immediatamente un trattamento sintomatico appropriato.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: Altri anticorpi monoclonali e coniugati farmaco-anticorpo,codice ATC:
L01FX29
Meccanismo d’azione
Talquetamab è un anticorpo bispecifico umanizzato IgG4 prolina, alanina, alanina (IgG4-PAA) diretto contro il recettore accoppiato alleproteine G famiglia C gruppo5membroD (GPRC5D)edil recettore CD3 presente sui linfocitiT.
Talquetamab promuove unincremento della citotossicità mediata dalle cellule T attraverso il reclutamento di cellule T che esprimono CD3, controle cellule bersaglio che esprimono GPRC5D. L’attivazione delle cellule T induce lalisi delle cellule che esprimono GPRC5D,mediate il rilascio di perforina e vari granzimi contenuti nei granulidelle cellule T citotossiche. In base al profilo di espressione del GPRC5D sulle plasmacellule, essendoespresso poco o per nulla sui linfocitiB e sui suoi precursori, talquetamab agisce in modo selettivo sulle cellule del mieloma multiplo.
Effetti farmacodinamici
Entro il primo mese di trattamento con talquetamab sono state osservate attivazione eridistribuzione delle cellule T e induzione delle citochine sieriche.
Efficacia e sicurezza clinica
L’efficacia di TALVEY in monoterapia è stata valutata in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario in uno studio clinico a braccio singolo, in aperto, multicentrico(MonumenTAL-1). Lo studio ha incluso pazienti che avevano già ricevuto almeno tre precedenti terapie, tra cui un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulante e un anticorpo monoclonale anti-CD38.Lo studio ha escluso pazienti che avevano ricevuto,nei 3mesi precedenti,una terapia di reindirizzamento delle cellule T,precedente CRS di grado3o superiore a seguito di una qualsiasi terapia di reindirizzamento delle cellule T,trapianto allogenico con cellule staminali negli ultimi 6mesi,trapianto autologo con cellule staminali nei 3mesiprecedenti,ictus o crisi epilettiche negli ultimi 6mesi,coinvolgimento del SNC o segni clinici di coinvolgimento meningeo del mieloma multiplo,leucemia plasmacellulare, sindrome di POEMS, amiloidosiprimariada cateneleggere,anamnesi di malattia autoimmune pregressa o in atto, ad eccezione di vitiligine, dermatite atopica infantile pregressa e precedente malattia di Gravesrisultata eutiroidea sulla base deisintomi clinici e degli esami di laboratorio. I pazienti hanno ricevuto TALVEY 0,4mg/kg per via sottocutanea una volta alla settimana, dopo due dosi incrementali (0,01 e 0,06mg/kg) nella prima settimana di terapia, o TALVEY 0,8mg/kg per via sottocutanea una volta ogni 2settimane, dopo tre dosi incrementali (0,01, 0,06e 0,3mg/kg), fino a progressione della malattia o tossicità inaccettabile. Durante lo schema posologico incrementaledi TALVEY,ipazienti sono stati ricoverati per il monitoraggio per almeno 48ore dopo ciascuna dose. Dei 143pazienti trattati con TALVEY alla dose di 0,4mg/kg una volta alla settimana non sottoposti a precedenteterapia di reindirizzamento delle cellule T, l’età mediana era di 67anni(intervallo: da 46 a 86),il 55% era di sesso maschile, il 90% era bianco e l’8% era nero o afroamericano. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 5 terapie precedenti (intervallo: da 2 a 13) e il 78% dei pazienti aveva ricevuto unprecedente trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). Il novantaquattro per cento (94%) dei pazienti era refrattario all’ultima terapia e il 74% era refrattario a un PI, un agente immunomodulante e un anticorpo anti-CD38. Dei 132pazienti per i qualierano disponibili dati citogenetici al basale, il 31% presentavafattori citogenetici ad alto rischio (presenza di t(4:14), t(14:16) e/o del(17p)). Il ventitré percento (23%) presentava plasmocitomi extramidollari.
Dei 145pazienti trattati con TALVEY 0,8mg/kg ogni 2settimanenon sottoposti a una precedente terapia di reindirizzamento delle cellule T, l’età mediana era di 67anni (intervallo: da 38 a 84anni), il 57% era di sesso maschile, l’86% era bianco e il 6% era nero o afroamericano. I pazienti avevano ricevuto una mediana di 5 terapie precedenti (intervallo: da 2 a 17) e il 79% dei pazienti aveva ricevuto un precedente trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). Il novantaquattro per cento (94%) dei pazienti era refrattario all’ultima terapia e il 69% era refrattario a un inibitore del proteasoma, un agente immunomodulante e un anticorpo anti-CD38. Dei 128pazienti per i quali erano disponibili dati citogenetici al basale, il 29% presentava fattori citogenetici ad alto rischio (presenza di t(4:14), t(14:16) e/o del(17p)). Il ventisei percento (26%) presentava plasmocitomi extramidollari.
I risultati di efficacia si sono basati su un tasso di risposta complessiva, come stabilito dal Comitato di revisione indipendente utilizzando i criteri dell’International Myeloma Working Group(IMWG). La durata mediana del follow-up tra ipazienti trattati con TALVEY 0,4mg/kg una volta alla settimana è stata di 18,8mesi; si stima che il 51,5% dei pazienti responderabbia mantenuto la risposta per almeno 9mesi.
Tabella8. Risultati di efficacia per MMY1001 (MonumenTAL-1) in pazienti trattati con TALVEY 0,4mg/kg una volta alla settimana
| 0,4mg/kg una volta alla settimanaa (N=143) | |
| Tasso di risposta complessiva (ORR: sCR, CR, VGPR, PR) | 106 (74,1%) |
| IC al 95% (%) | (66,1;81,1) |
| Risposta completa stringente (sCR) | 23,8% |
| Risposta completa (CR) | 9,8% |
| Risposta parziale molto buona (VGPR) | 25,9% |
| Risposta parziale (PR) | 14,7% |
| Durata della risposta (DoR) | |
| Numero di responder | 106 |
| DoR (mesi): mediana (IC al 95%) | 9,5 (6,7;13,3) |
| Tempo alla prima risposta | |
| Numero di responder | 106 |
| Mediana (intervallo) (mesi) | 1,2 (0,2–10,9) |
| Tasso di negatività per MRDa | |
| Tasso di negatività per MRD in tutti i pazienti trattati, n (%) | 44 (30,8%) |
| IC al 95% (%) | (23,3;39,0) |
| Tasso di negatività per MRDbnei pazienti che hanno ottenuto una CR o una sCR, | |
| Numero di pazienti con CR o riposta migliore | N =48 |
| Tasso di negatività per MRD,n (%) | 26 (54,2%) |
| IC al 95% (%) | (39,2; 68,6) |
IC = intervallo di confidenza; MRD = malattia minima residua; a Tasso di negatività per MRD(minimal residual disease, malattiaminima residua), definito come la percentuale di partecipanti che ha raggiunto lo stato MRD-negativo (a 10-5) in qualsiasi momento dopo la dose iniziale e prima della progressione della malattia (PD) o della terapia antimieloma successiva. b Sono considerate solo valutazioni MRD (10-5soglia di test) entro 3mesi dal raggiungimento di una CR/sCR fino a decesso/progressione/terapia successiva (esclusiva).
La durata mediana del follow-up deipazienti trattati con TALVEY 0,8mg/kg ogni due settimaneè stata di 12,7mesi; si stima che il 76,3% dei pazienti responderabbia mantenuto la risposta per almeno 9mesi. Tabella9. Risultati di efficacia per MMY1001 (MonumenTAL-1) in pazienti trattati con TALVEY 0,8mg/kg ogni 2settimane
| 0,8mg/kg ogni 2settimanea (N=145) | |
| Tasso di risposta complessiva (ORR: sCR, CR, VGPR, PR) | 104 (71,7%) |
| IC al 95% (%) | (63,7; 78,9) |
| Risposta completa stringente (sCR) | 29,7% |
| Risposta completa (CR) | 9,0% |
| Risposta parziale molto buona (VGPR) | 22,1% |
| Risposta parziale (PR) | 11,0% |
| Durata della risposta (DoR) | |
| Numero di responder | 104 |
| DoR(mesi):mediana (IC al 95%) | NS(13,0; NS) |
| Tempo alla prima risposta | |
| Numero di responder | 104 |
| Mediana (intervallo) (mesi) | 1,3 (0,2, 9,2) |
| Tasso di negatività per MRDa | |
| Tasso di negatività per MRD in tutti i pazienti trattati, n (%) | 43 (29,7%) |
| IC al 95% (%) | (22,4; 37,8) |
| Tasso di negatività per MRDbnei pazienti che hanno ottenuto una CR o una sCR | |
| Numero di pazienti con CR o risposta migliore | N = 56 |
| Tasso di negatività per MRD,n (%) | 24 (42,9%) |
| IC al 95% (%) | (29,7; 56,8) |
IC = intervallo di confidenza; MRD = malattiaminima residua(minimal residual disease); NS = non stimabile a Tasso di negatività per MRD, definito come la percentuale di partecipanti che ha raggiunto lo stato MRD-negativo (a 10-5) in qualsiasi momento dopo la dose iniziale e prima della progressione della malattia (PD) o della terapia antimieloma successiva. b Sono considerate solo valutazioni della MRD (10-5soglia di test) effettuate entro 3mesi dall’ottenimentodi una CR/sCR fino a decesso/progressione/terapia successiva (esclusiva).
I risultati dell’ORR erano coerenti tra sottogruppi predefiniti, tra cui il numero di linee di terapia precedenti, la refrattarietà alla terapia precedente e il rischio citogenetico al basale.
Immunogenicità
Nello studio MonumenTAL-1, 363pazienti trattati con talquetamab in monoterapia per via sottocutanea a 0,4mg/kg una volta alla settimana oppure0,8mg/kg ogni 2settimane con o senza precedente terapia di reindirizzamento delle cellule T, sono stati valutati per la presenza di anticorpi contro talquetamab. Dopo il trattamento 0,4mg/kg settimanaleoppure0,8mg/kg ogni 2settimane, 130pazienti su 363(35,8%) hanno sviluppato anticorpi anti-talquetamab. L’incidenza di anticorpi neutralizzanti emergenti dal trattamento diretti versotalquetamab è risultata pari al 18,2% (66/363). Non è stato osservato alcun impatto clinicamente significativo deglianticorpi anti-talquetamab sulla farmacocinetica, sicurezza o efficacia ditalquetamab.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea per i medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con TALVEY in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento del mieloma multiplo (vedere paragrafo4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Questo medicinale è stato autorizzato con procedura “subordinata a condizioni”. Ciò significa che devono essere forniti ulteriori dati su questo medicinale. L’Agenzia europea per imedicinali esaminerà almeno annualmente le nuove informazioni su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Dose settimanale di 0,4mg/kg
Talquetamab ha evidenziato una farmacocinetica approssimativamente proporzionale alla dose dopo la somministrazione sottocutanea, in un intervallo di dosaggio da 0,005 a 0,8mg/kg una volta alla settimana (da 0,0125 a 2volte la dose raccomandata di 0,4mg/kg una volta alla settimana). Il tasso di accumulo medio tra la 1ae la 7adose settimanale di talquetamab 0,4mg/kg è statodi3,9volte per C max e 4,5volte per AUC . tau
I parametri farmacocinetici di talquetamab dopo la 1ae la 7adose settimanaleraccomandata di 0,4mg/kg sono illustrati nella Tabella10.
Tabella10. Parametri farmacocinetici di talquetamab dopo la prima e la settima dose di trattamento raccomandata (0,4mg/kg) in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario nello studio MonumenTAL-1
| Parametri farmacocinetici | 1adose da 0,4mg/kg | 7adose da 0,4mg/kg |
| T (giorni) max | 2,93 (0,98-7,75) (n=21) | 2,01 (0,94 -5,97) (n=13) |
| C (ng/mL) max | 1568±1185 (n=21) | 3799±2411 (n=13) |
| C (ng/mL) valle | 178±124 (n=19) | 2548±1308 (n=13) |
| AUC (ng·h/mL) tau | 178101±130802 (n=17) | 607297±371399 (n=10) |
T = Tempo per raggiungere la C ; C = concentrazione massima di talquetamab osservata nel siero; C = concentrazione sierica max max max valle di talquetamab osservata prima della dose successiva; AUC = Area sotto la curva concentrazione-tempo nell’intervallo di tau somministrazione settimanale. I dati sono presentati come media±deviazione standard, fatta eccezione per T , presentato come max mediana (minimo, massimo).
0,8mg/kg dose ogni due settimane
Talquetamab ha evidenziato una farmacocinetica approssimativamente proporzionale alla dose dopo la somministrazione sottocutanea, in un intervallo di dosaggio da 0,8mg/kg a 1,2mg/kg ogni due settimane(da 1,0 a 1,5volte la dose raccomandata di 0,8mg/kg ogni due settimane). Il tasso di accumulo medio tra la 1ae la 5adose ogni due settimanedi talquetamab 0,8mg/kg è stato di 2,3volte per C e 2,2volte per AUC . max tau
I parametri farmacocinetici di talquetamab dopo la 1ae la 5adose di trattamento raccomandata di 0,8mg/kg ogni due settimane sono illustrati nella Tabella11.
Tabella11. Parametri farmacocinetici di talquetamab dopo la prima e la quinta dose ogni 2settimane raccomandata (0,8mg/kg) in pazienti con mieloma multiplo recidivato o refrattario nello studio MonumenTAL-1
| Parametri farmacocinetici | 1adose da 0,8mg/kg | 5adose da 0,8mg/kg |
| T (giorni) max | 2,83 (1,68-13,98) (n=33) | 2,85(0,96-7,82) (n=19) |
| C (ng/mL) max | 2507±1568 (n=33) | 4161±2021 (n=19) |
| C (ng/mL) valle | 597±437 (n=32) | 1831±841 (n=17) |
| AUC (ng·h/mL) tau | 675764±399680 (n=28) | 1021059±383417 (n=17) |
T = Tempo per raggiungere la C ; C = concentrazione massima di talquetamab osservata nel siero; C = concentrazione sierica max max max valle di talquetamab osservata prima della dose successiva; AUC = Area sotto la curva concentrazione-tempo nell’intervallo di tau somministrazione ogni due settimane. I dati sono presentati come media±deviazione standard, fatta eccezione per T , presentato come max mediana (minimo, massimo). Assorbimento
In base al modello farmacocinetico di popolazione, il valore tipico della biodisponibilità di talquetamab era del 62% quando somministrato per via sottocutanea rispetto alla somministrazione endovenosa.
A un regime di dosaggio settimanale di 0,4mg/kg, il T mediano (intervallo) di talquetamab dopo la max 1ae la 7adose di trattamento era rispettivamente di 3 (da 1 a 8)giorni e 2 (da 1 a 6) giorni.
A un regime di dosaggio di 0,8mg/kg ogni 2settimane, il T mediano (intervallo) di talquetamab max dopo la 1ae la 5adose di trattamento era rispettivamente di 3 (da 2 a 14) giorni e 3 (da 1 a 8) giorni.
Distribuzione
In base al modello farmacocineticodi popolazione, il volume medio di distribuzione è stato di 4,3L (22% CV [coefficiente di variazione]) per il compartimento centrale, e di 5,8L (83% CV) per il compartimento periferico.
Eliminazione
Talquetamab ha evidenziato una clearance lineare sia tempo-indipendente sia tempo-dipendente. In base al modello farmacocineticodi popolazionee ai parametri post-hoc dei partecipanti che ricevono dosi sottocutanee (N=392), la clearance totale mediana è di 1,64L/die al trattamento iniziale e di 0,80L/die allo stato stazionario. La clearance tempo-dipendente contribuisce per circa il48,8% della clearance totale all’inizio del trattamento, riducendosi esponenzialmente fino a <5% all’incirca alla 16asettimana. Il profilo concentrazione-tempo alla 16asettimana raggiungerebbe il 90% della concentrazione allo stato stazionario sia per i regimi da 0,4mg/kg settimanaleche da 0,8mg/kg ogni due settimane. L’emivita mediana della fase terminale era di 7,56giorni al trattamento iniziale e di 12,2giorni allo stato stazionario.
Popolazioni speciali
L’analisi farmacocinetica ha riguardato una popolazione costituita per l’86% di bianchi (n=424), per il 9% di neri (n=43), per il 2,2% di asiatici (n=11) eperil 2,8% di altre etnie (n=14). Irisultati dell’analisi farmacocinetica di popolazione indicano chela etnia, il sesso e il peso corporeo (intervallo: da 40 a 143kg) non hanno influenzato lafarmacocinetica di talquetamab.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di TALVEY in pazienti pediatrici di età finoa 17anni non è stata studiata.
Anziani
I risultati delle analisi farmacocinetichedi popolazioneindicano che l’età (tra 33 e 86anni) non influenza la farmacocinetica di talquetamab. Sono disponibili solo dati limitati per i pazienti di età ≥85anni (vedere Tabella12).
Tabella12. Percentuale di soggetti anziani arruolati negli studidifarmacocinetica (PK) con talquetamab
| Età 65-74 (numero di pazienti anziani/numero totale) | Età 75-84 (numero di pazienti anziani/numero totale) | Età superiore a 85 (numero di pazienti anziani/numero totale) | |
| Studi di PK | 181/492 | 73/492 | 1/492 |
Compromissione renale
Non è stato condotto alcuno studio formale di talquetamab in pazienti con compromissione renale. I risultati delle analisi farmacocinetiche di popolazione indicano che una compromissione renale lieve (60mL/min/ ≤ velocità di filtrazione glomerulare assoluta (GFR) <90mL/min) o una compromissione renale moderata (30mL/min ≤ GFRassoluta <60mL/min) non influenzano significativamente la farmacocinetica di talquetamab. Non sono disponibili dati relativi a pazienti con compromissione renale severa.
Compromissione epatica
Non sono stati condotti studi formali di talquetamab in pazienti con compromissione epatica. In base alla classificazione NCI, irisultati delle analisi farmacocinetichedi popolazioneindicanoche una compromissione epatica lieve (bilirubina totale da >1 a 1,5volte il limite superiore della norma [ULN] a prescindere dai valori di aspartato aminotransferasi [AST] oppure bilirubina totale ≤ULN e AST >ULN)non influenzano significativamente la farmacocinetica di talquetamab. Sono disponibili dati limitati (n=2) nei pazienti con compromissione epatica moderata mentre non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica severa.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Una molecola strumentale è stata ben tollerata negli studi di tossicità generale in scimmie cynomolgus, ma i risultati di questi studi condotti su scimmie sane normali sonoscarsamente applicabili ai pazienti affetti da mieloma multiplo.
Cancerogenesi e mutagenesi
Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno o genotossico di talquetamab.
Tossicologia della riproduzione e fertilità
Non sono stati condotti studi sugli animali per valutare gli effetti di talquetamab sulla riproduzione e sullo sviluppo fetale. Non sono stati condotti studi specifici per valutare l’effetto di talquetamab sulla fertilità.
06.0 INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
EDTA sale disodico diidrato Acido acetico glaciale(E260) Polisorbato 20(E432) Sodio acetato triidrato Saccarosio Acqua per preparazioni iniettabili
06.2 Incompatibilità
In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.
06.3 Periodo di validità
Flaconcino non aperto
3anni Siringa preparata
La stabilità chimica e fisica durante l’uso è stata dimostrata fino a 24ore a temperature comprese tra 2°C e 8°C,seguita da un massimo di 24ore a temperature comprese tra 15°C e 30°C.
Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deveessere utilizzato immediatamente. Nel caso in cui non venga usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione del prodotto prima del suo uso sono di responsabilità dell’utente e normalmente non dovrebbero superare le 24ore a temperature comprese tra 2°C e 8°C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e comprovate. Smaltire se conservato per più di 24ore in frigorifero o per più di 24ore a temperatura ambiente.
La siringa preparata deve essere conservata al riparo dalla luce.
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare in frigorifero (2°C -8°C). Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.
Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura vedere paragrafo6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
TALVEY 2mg/mL soluzione iniettabile 1,5mLdi soluzione iniettabile in un flaconcino di vetro di tipo 1 con tappo elastomerico e sigillo in alluminio con una capsula di chiusura rimovibileverde chiaro contenente 3mg di talquetamab.
Confezione da 1flaconcino.
TALVEY 40mg/mL soluzione iniettabile 1mLdi soluzione iniettabile in un flaconcino di vetro di tipo1con tappo elastomerico e sigillo di alluminio con una capsula di chiusura rimovibileviola contenente 40mg di talquetamab.
Confezione da 1flaconcino.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
I flaconcinidi TALVEY sono forniti come soluzione iniettabile pronta per l’uso che non necessita di diluizione prima della somministrazione.
I flaconcini di TALVEY di concentrazione diversa non devono essere combinati per ottenere la dose di trattamento.
Per la preparazione e la somministrazione di TALVEY ènecessario utilizzare una tecnica asettica.
Preparazione di TALVEY
Attenersialle seguenti tabelle di riferimento per la preparazione di TALVEY o Utilizzare la Tabella13 per determinare la dose totale, il volume di iniezione e il numero di flaconcini necessari, in base al peso corporeo effettivo del paziente per la dose di 0,01mg/kg usando il flaconcino di TALVEY 2mg/mL.
| Tabella13. Volumi di iniezione conflaconcino diTALVEY 3mg/1,5mL (2mg/mL) per la dose | |||||||||||||
| incrementale1(0,01mg/kg) | |||||||||||||
| Dose da 0,01mg/kg | Peso corporeo | Dose totalea | Volume di iniezione | Numero di flaconcini | |||||||||
| (kg) | (mg) | (mL) | (1flaconcino=1,5mL) | ||||||||||
| da 35 a 39 | 0,38 | 0,19 | 1 | ||||||||||
| da 40 a 45 | 0,42 | 0,21 | 1 | ||||||||||
| da 46 a 55 | 0,5 | 0,25 | 1 | ||||||||||
| da 56 a 65 | 0,6 | 0,3 | 1 | ||||||||||
| da 66 a 75 | 0,7 | 0,35 | 1 | ||||||||||
| da 76 a 85 | 0,8 | 0,4 | 1 | ||||||||||
| da 86 a 95 | 0,9 | 0,45 | 1 | ||||||||||
| da 96 a 105 | 1,0 | 0,5 | 1 | ||||||||||
| da 106 a 115 | 1,1 | 0,55 | 1 | ||||||||||
| da 116 a 125 | 1,2 | 0,6 | 1 | ||||||||||
| da 126 a 135 | 1,3 | 0,65 | 1 | ||||||||||
| da 136 a 145 | 1,4 | 0,7 | 1 | ||||||||||
| da 146 a 155 | 1,5 | 0,75 | 1 | ||||||||||
| da 156 a 160 | 1,6 | 0,8 | 1 | ||||||||||
| a La dose totale (mg) è calcolata utilizzando il valore del volume di iniezione arrotondato (mL) |
o Utilizzare la Tabella14 per determinare la dose totale, il volume di iniezione e il numero di flaconcini necessari, inbase al peso corporeo effettivo del paziente per la dose di 0,06mg/kg usando il flaconcino di TALVEY da2mg/mL.
| Tabella14. Volumi di iniezione con flaconcino di TALVEY 3mg/1,5mL (2mg/mL) per la dose | ||||||
| incrementale2 (0,06mg/kg) | ||||||
| Dose da 0,06mg/kg | Peso corporeo (kg) | Dose totalea (mg) | Volume di iniezione (mL) | Numero di flaconcini (1flaconcino=1,5mL) | ||
| da 35 a 39 | 2,2 | 1,1 | 1 | |||
| da 40 a 45 | 2,6 | 1,3 | 1 | |||
| da 46 a 55 | 3 | 1,5 | 1 | |||
| da 56 a 65 | 3,6 | 1,8 | 2 | |||
| da 66 a 75 | 4,2 | 2,1 | 2 | |||
| da 76 a 85 | 4,8 | 2,4 | 2 | |||
| da 86 a 95 | 5,4 | 2,7 | 2 | |||
| da 96 a 105 | 6 | 3 | 2 | |||
| da 106 a 115 | 6,6 | 3,3 | 3 | |||
| da 116 a 125 | 7,2 | 3,6 | 3 | |||
| da 126 a 135 | 7,8 | 3,9 | 3 | |||
| da 136 a 145 | 8,4 | 4,2 | 3 | |||
| da 146 a 155 | 9 | 4,5 | 3 | |||
| da 156 a 160 | 9,6 | 4,8 | 4 |
a La dose totale (mg) è calcolata utilizzando il valore del volume di iniezione arrotondato (mL)
o Utilizzare la Tabella15 per determinare la dose totale, il volume di iniezione e il numero di flaconcini necessari, in base al peso corporeo effettivo del paziente per la dose di 0,4mg/kg usando il flaconcino di TALVEY da40mg/mL.
| Tabella15. Volumi di iniezione con flaconcino di TALVEY 40mg/mL per la dose incrementale3 | |||||||||||||
| (0,4mg/kg) e la fase di trattamento (0,4mg/kg) per il regime di dosaggio settimanale | |||||||||||||
| Dose da 0,4mg/kg | Peso corporeo (kg) | Dose totalea (mg) | Volume di iniezione (mL) | Numero di | |||||||||
| flaconcini | |||||||||||||
| (1flaconcino=1,0 | |||||||||||||
| mL) | |||||||||||||
| da 35 a 39 | 14,8 | 0,37 | 1 | ||||||||||
| da 40 a 45 | 16 | 0,4 | 1 | ||||||||||
| da 46 a 55 | 20 | 0,5 | 1 | ||||||||||
| da 56 a 65 | 24 | 0,6 | 1 | ||||||||||
| da 66 a 75 | 28 | 0,7 | 1 | ||||||||||
| Da 76 a 85 | 32 | 0,8 | 1 | ||||||||||
| da 86 a 95 | 36 | 0,9 | 1 | ||||||||||
| da 96 a 105 | 40 | 1 | 1 | ||||||||||
| da 106 a 115 | 44 | 1,1 | 2 | ||||||||||
| da 116 a 125 | 48 | 1,2 | 2 | ||||||||||
| da 126 a 135 | 52 | 1,3 | 2 | ||||||||||
| da 136 a 145 | 56 | 1,4 | 2 | ||||||||||
| da 146 a 155 | 60 | 1,5 | 2 | ||||||||||
| da 156 a 160 | 64 | 1,6 | 2 | ||||||||||
| a La dose totale (mg) è calcolata utilizzando il valore del volume di iniezione arrotondato (mL) |
o Utilizzare la Tabella16 per determinare la dose totale, il volume di iniezione e il numero di flaconcini necessari, in base al peso corporeo effettivo del paziente per la dose di 0,8mg/kg usando il flaconcino di TALVEYda40mg/mL.
Tabella16. Volumi di iniezione con flaconcino di TALVEY 40mg/mL per la fase di trattamento (0,8mg/kg) per il regime di dosaggio ogni 2 settimane
| Dose da 0,8mg/kg | Peso corporeo (kg) | Dose totalea (mg) | Volume di iniezione (mL) | Numero di flaconcini (1flaconcino=1,0mL) |
| da 35 a 39 | 29,6 | 0,74 | 1 | |
| da 40 a 45 | 34 | 0,85 | 1 | |
| da 46 a 55 | 40 | 1 | 1 | |
| da 56 a 65 | 48 | 1,2 | 2 | |
| da 66 a 75 | 56 | 1,4 | 2 | |
| da 76 a 85 | 64 | 1,6 | 2 | |
| da 86 a 95 | 72 | 1,8 | 2 | |
| da 96 a 105 | 80 | 2 | 2 | |
| da 106 a 115 | 88 | 2,2 | 3 | |
| da 116 a 125 | 96 | 2,4 | 3 | |
| da 126 a 135 | 104 | 2,6 | 3 | |
| da 136 a 145 | 112 | 2,8 | 3 | |
| da 146 a 155 | 120 | 3 | 3 | |
| da 156 a 160 | 128 | 3,2 | 4 |
a La dose totale (mg) è calcolata utilizzando il valore del volume di iniezione arrotondato (mL)
Verificare che TALVEY soluzione iniettabile sia da incolore a giallo chiaro. Non usare la soluzione se appare di colore alterato, torbida o se contiene particelleestranee. Estrarre dal frigorifero (2°C–8°C) il flaconcino della concentrazione appropriata di TALVEY e lasciare che raggiunga latemperatura ambiente (15°C -30°C), per almeno 15minuti. Non riscaldareTALVEY in qualsiasi altro modo. Una volta raggiunta la temperatura ambiente, ruotare delicatamente il flaconcino per circa 10secondi per miscelare. Non agitare. Aspirare il volume necessario per l’iniezione di TALVEY dal/iflaconcino/i in una siringa di dimensioni adeguate utilizzando un ago di trasferimento. o Il volume di ciascuna iniezione non deve superare 2,0mL. Suddividere le dosi che richiedono più di 2,0mLin parti uguali in siringhediverse. TALVEY è compatibile con aghi per iniezione di acciaio inossidabile e siringhe di polipropilene o policarbonato. Sostituire l’ago di trasferimento con un ago per iniezioni di dimensioni adeguate. Se la siringa preparata viene conservata in frigorifero, attendere che la soluzione raggiunga la temperatura ambiente prima della somministrazione. Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgio
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/23/1748/001 (2mg/mL) EU/1/23/1748/002 (40mg/mL)
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 21 agosto 2023
10.0 Data di revisione del testo
Informazioni più dettagliate su questo medicinale sono disponibili sul sito web dell’Agenzia europea per i medicinali, https://www.ema.europa.eu.
