Tecovirimat Siga
Tecovirimat Siga
Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto
Tecovirimat Siga: ultimo aggiornamento pagina: 21/01/2024 (Fonte: A.I.FA.)
01.0 Denominazione del medicinale
Tecovirimat SIGA 200 mg capsule rigide
02.0 Composizione qualitativa e quantitativa
Ogni capsula rigida contiene tecovirimat monoidrato equivalente a 200 mg di tecovirimat. Eccipiente(i) con effetti noti Ogni capsula contiene 31,5 mg di lattosio (come monoidrato) e 0,41 mg di giallo tramonto (E110). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
03.0 Forma farmaceutica
Capsula rigida (capsula) Capsule di gelatina opaca, con corpo di colore arancione e cappuccio di colore nero, contenenti una polvere bianca-biancastra. Sul corpo sono stampati la scritta “SIGA” e il logo SIGA (un triangolo dai lati curvi contenente lettere) seguito da “®” in inchiostro bianco. Sul cappuccio è stampata la scritta “ST-246” in inchiostro bianco. Le capsule sono lunghe 21,7 millimetri con un diametro di 7,64 millimetri.
04.0 INFORMAZIONI CLINICHE
04.1 Indicazioni terapeutiche
Tecovirimat SIGA è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni virali negli adulti e nei bambini con peso corporeo di almeno 13 kg: vaiolo
mpox
vaiolo bovino
Tecovirimat SIGA è anche indicato per il trattamento delle complicazioni dovute a replicazione del virus vaccinico a seguito di vaccinazione antivaiolosa in adulti e bambini con peso corporeo di almeno 13 kg (vedere paragrafi 4.4 e 5.1).
Tecovirimat SIGA deve essere usato in accordo con le raccomandazioni ufficiali.
04.2 Posologia e modo di somministrazione
Posologia
Il trattamento con tecovirimat deve essere iniziato quanto prima dopo la diagnosi (vedere paragrafo 4.1).
Adulti e bambini di almeno 13 kg
Le dosi raccomandate sono riportate nella Tabella 1.
Tabella 1: Dose raccomandata in base al peso corporeo
| Peso corporeo | Dosaggio | Numero di capsule |
| da 13 kg a <25 kg | 200 mg ogni 12 ore per 14 giorni | 1 capsula da 200 mg di Tecovirimat |
| da 25 kg a <40 kg | 400 mg ogni 12 ore per 14 giorni | 2 capsule da 200 mg di Tecovirimat |
| da 40 kg a <120 kg | 600 mg ogni 12 ore per 14 giorni |
3 capsule da 200 mg di Tecovirimat |
| ≥120 kg | 600 mg ogni 8 ore per 14 giorni | 3 capsule da 200 mg di Tecovirimat |
Ri-somministrazione in caso di vomito
In caso di vomito entro 30 minuti dall’assunzione di tecovirimat capsule rigide, è possibile somministrare immediatamente un’altra dose. In caso di vomito dopo più di 30 minuti dall’assunzione di tecovirimat capsule rigide, non devono essere somministrate dosi aggiuntive e la somministrazione deve riprendere come di consueto dopo 12 ore.
Popolazioni speciali
Popolazione anziana
Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione renale
Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2).
Compromissione epatica
Non sono necessari aggiustamenti della dose (vedere paragrafo 5.2).
Popolazione pediatrica
Tecovirimat non deve essere somministrato a bambini di peso corporeo inferiore a 13 kg. Non sono state formulate raccomandazioni riguardanti la dose.
Modo di somministrazione
Uso orale.
Tecovirimat capsule rigide deve essere assunto entro 30 minuti da un pasto con tenore di grassi moderato o alto (vedere paragrafo 5.2).
Per i pazienti non in grado di deglutire Tecovirimat capsule rigide, è possibile aprire le capsule e miscelarne il contenuto con circa 30 mL di liquido (ad es. latte) o cibi morbidi (ad es. yogurt) e deglutire il tutto entro 30 minuti dalla fine di un pasto (vedere paragrafi 5.2 e 6.3)
04.3 Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso
Co-somministrazione con altri medicinali
La co-somministrazione di repaglinide e tecovirimat può causare ipoglicemia da lieve a moderata (vedere paragrafo 4.5). Quando si somministra tecovirimat con repaglinide occorre monitorare il glucosio ematico e i sintomi di ipoglicemia.
La co-somministrazione di midazolam e tecovirimat può ridurre l’efficacia di midazolam (vedere paragrafo 4.5). Quando si somministra tecovirimat con midazolam occorre monitorare l’efficacia di midazolam.
Compromissione renale
L’uso di tecovirimat in pazienti con grave compromissione renale richiede cautela, poiché i dati clinici in questa popolazione sono limitati e si possono osservare più alti livelli di farmaco libero e metaboliti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Compromissione epatica
L’uso di tecovirimat in pazienti con grave compromissione epatica richiede cautela, poiché i dati clinici in questa popolazione sono limitati e si possono osservare più alti livelli di farmaco libero e di metaboliti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Popolazione immunocompromessa
La sicurezza e l’efficacia di tecovirimat non sono state valutate in soggetti immunocompromessi. Studi preclinici che hanno utilizzato modelli animali indicano che tecovirimat può avere una ridotta efficacia nei soggetti immunocompromessi. (Vedere paragrafo 5.1).
Eccipienti
Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Questo medicinale contiene giallo tramonto (E110). Può causare reazioni allergiche.
04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione
Effetto di altri medicinali su tecovirimat
Tecovirimat è un substrato di UGT1A1, 1A3 e 1A4. Non si prevede che la co-somministrazione di tecovirimat con potenti inibitori o induttori di questi UGT abbia un effetto clinicamente importante sull’esposizione a tecovirimat.
Effetto di tecovirimat su altri medicinali
Tecovirimat e il suo metabolita M4 sono induttori del citocromo P450 (CYP)3A e CYP2B6. La co-somministrazione con tecovirimat può determinare una riduzione dell’esposizione plasmatica a substrati sensibili di CYP3A4 o CYP2B6, che può potenzialmente portare a una riduzione degli effetti. Durante la co-somministrazione di tecovirimat con substrati di CYP3A4 e CYP2B6 che presentano strette finestre terapeutiche è consigliato un monitoraggio. Per alcuni esempi, vedere la tabella 2.
Tecovirimat è un debole inibitore di CYP2C8 e CYP2C19. La co-somministrazione con tecovirimat può determinare un aumento delle esposizioni plasmatiche a substrati sensibili di CYP2C8 o CYP2C19, che può potenzialmente causare un aumento degli effetti avversi. Durante la co- somministrazione di tecovirimat con substrati di CYP2C8 e CYP2C19 che presentano strette finestre terapeutiche è consigliato un monitoraggio. Per alcuni esempi, vedere la tabella 2.
Tabella 2: Interazioni con altri medicinali e relative raccomandazioni posologiche
| Medicinale per area terapeuticaa |
Effetto sui livelli del medicinale. Variazione percentuale media di AUC, Cmax |
Raccomandazione relativa alla co- somministrazione con Tecovirimat |
| Agenti a effetto depressivo sul SNC | ||
| Midazolama (2 mg) |
Midazolam: AUC: ↓ 32% Cmax: ↓ 39% |
Tecovirimat è un debole induttore del CYP3A4 ed ha causato una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di midazolam. Occorre monitorare l’efficacia di midazolam aggiustando la dose al bisogno. |
| Analgesici narcotici | ||
| Metadone |
Interazioni non studiate Previste AUC: ↓ Cmax: ↓ |
Non può essere escluso un rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di metadone (substrato del CYP2B6). L’associazione di tecovirimat e metadone deve essere usata con cautela. |
| Antagonisti del CCR5 | ||
| Maraviroc |
Interazioni non studiate Previste AUC: ↓ Cmax: ↓ |
Non può essere escluso un rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di maraviroc (substrato del CYP3A4). L’associazione di tecovirimat e maraviroc deve essere usata con cautela. |
| Antidepressivi | ||
| Bupropionea (150 mg) |
Riduzione del bupropione AUC: ↓ 15% Cmax: ↓ 14% |
Non sono necessari aggiustamenti della dose. Occorre monitorare l’efficacia del bupropione. |
| Antidiabetici | ||
| Repaglinidea (2 mg) |
Repaglinide: AUC: ↑ 27% Cmax: ↑ 27% |
Tecovirimat è un debole inibitore del CYP2C8 e ha causato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di repaglinide. La co-somministrazione di repaglinide e tecovirimat può causare ipoglicemia da lieve a moderata. Quando si co-somministrano tecovirimat e repaglinide occorre monitorare il glucosio ematico e i sintomi di ipoglicemia dei pazienti. |
| Antimicotici | ||
| Voriconazolo |
Interazioni non studiate Previste AUC: ↑ Cmax: ↑ |
Non può essere escluso un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di voriconazolo (substrato del CYP2C19). L’associazione di tecovirimat e voriconazolo deve essere usata con cautela. |
| Antinfiammatori non steroidei | ||
| Flurbiprofenea (50 mg) |
Flurbiprofene: AUC: ↔ Cmax: ↔ |
Non sono necessari aggiustamenti della dose. |
| Antivirali – inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa | ||
| Rilpivirina |
Interazioni non studiate Previste AUC: ↓ Cmax: ↓ |
Non può essere escluso un rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di rilpivirina (substrato del CYP3A4). L’associazione di tecovirimat e rilpivirina deve essere usata con cautela. |
| Immunosoppressori | ||
| Tacrolimus |
Interazioni non studiate Previste AUC: ↓ Cmax: ↓ |
Non può essere escluso un rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di tacrolimus (substrato del CYP3A4). L’associazione di tecovirimat e tacrolimus deve essere usata con cautela. |
| INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI DI TIPO 5 (PDE-5) | ||
| Sildenafil Tadalafil Vardenafil |
Interazioni non studiate Previste AUC: ↓ Cmax: ↓ |
Non può essere escluso un rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della PDE-5 (substrato del CYP3A4). |
|
L’associazione di tecovirimat e inibitori della PDE-5 deve essere usata con cautela. |
||
| Inibitori della HMG CO-A reduttasi | ||
| Atorvastatina |
Interazioni non studiate Previste AUC: ↓ Cmax: ↓ |
Non può essere escluso un rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di atorvastatina (substrato del CYP3A4). L’associazione di tecovirimat e atorvastatina deve essere usata con cautela. |
| Inibitori della pompa protonica | ||
| Omeprazoloa (20 mg) |
Omeprazolo AUC: ↑ 73% Cmax: ↑ 83% |
Tecovirimat è un debole inibitore del CYP2C19 e ha causato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di omeprazolo. |
| Lansoprazolo Rabeprazolo |
Interazioni non studiate Previste AUC: ↑ Cmax: ↑ |
L’associazione di tecovirimat e inibitori della pompa protonica deve essere usata con cautela. |
| Inibitori della proteasi (PI) | ||
| Darunavir |
Interazioni non studiate Previste AUC: ↓ Cmax: ↓ |
Non può essere escluso un rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di darunavir (substrato del CYP3A4). L’associazione di tecovirimat e darunavir deve essere usata con cautela. |
a Queste interazioni sono state studiate in adulti sani al fine di valutare l’effetto di dosi ripetute di tecovirimat da 600 mg due volte al giorno sulla PK a dose singola dei substrati sonda.
Non sono stati effettuati studi d’interazione vaccino-farmaco in soggetti umani. Alcuni studi sugli animali hanno indicato che la co-somministrazione allo stesso tempo di tecovirimat con il vaccino antivaioloso vivo (virus vaccinico) può ridurre la risposta immunitaria al vaccino.
Popolazione pediatrica
Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
04.6 Gravidanza e allattamento
I dati relativi all’uso di tecovirimat in donne in gravidanza non esistono.
Gli studi sugli animali non sono sufficienti a dimostrare una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3).
Tecovirimat non è raccomandato durante la gravidanza. Allattamento Non è noto se tecovirimat/metaboliti siano escreti nel latte materno.
Dati tossicologici/di sicurezza disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di tecovirimat nel latte (vedere paragrafo 5.3).
Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso.
L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con tecovirimat. Fertilità Gli effetti di tecovirimat sulla fertilità nell’uomo non sono stati studiati.
Tecovirimat ha causato una riduzione della fertilità a causa di tossicità testicolare nei topi maschi (vedere paragrafo 5.3).
04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari
Tecovirimat altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di capogiri e avvertiti di usare cautela nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari fintanto che non conoscono gli effetti che tecovirimat può avere su di loro.
04.8 Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Le reazioni avverse ai farmaci segnalate più frequentemente sono state cefalea (12,3%) e nausea (4,5%).
Riepilogo delle reazioni avverse in formato tabellare
Le reazioni avverse sono classificate secondo la classificazione per sistemi e organi e per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, 1/10), non comune (≥1/1.000, 1/100), raro (≥1/10.000, 1/1.000), molto raro (1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 3: Frequenza delle reazioni avverse secondo la classificazione per sistemi e organi nelle sperimentazioni cliniche
| Classificazione per sistemi e organi | Molto comune | Comune | Non comune |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Ematocrito diminuito Emoglobina diminuita Leucopenia Trombocitopenia |
||
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione | Appetito ridotto | ||
| Patologie epatobiliari |
Prove di funzionalità epatica aumentate |
| Disturbi psichiatrici |
Ansia Depressione Disforia Irritabilità Attacco di panico |
||
| Patologie del sistema nervoso | Cefalea | Capogiro |
Alterazione dell’attenzione Disgeusia Elettroencefalogramma anormale Insonnia Emicrania Sonnolenza Parestesia |
| Patologie cardiache |
Frequenza cardiaca aumentata Palpitazioni |
||
|
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
Dolore orofaringeo | ||
| Patologie gastrointestinali |
Dolore addominale superiore Fastidio addominale Diarrea Nausea Vomito |
Distensione dell’addome Ulcera aftosa Labbra screpolate Stipsi Bocca secca Dispepsia Eruttazione Flatulenza Malattia da reflusso gastroesofageo Movimenti intestinali infrequenti Parestesia orale |
|
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Porpora palpabile Prurito generalizzato Eruzione cutanea Eruzione cutanea pruriginosa |
||
|
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Artralgia Osteoartrite | ||
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
Brividi Stanchezza Sensazione di agitazione Malessere Dolore Piressia Sete |
Popolazione pediatrica
Tecovirimat non è stato studiato nella popolazione pediatrica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’allegato V.
04.9 Sovradosaggio
In caso di sovradosaggio, i pazienti devono essere monitorati per eventuali segni o sintomi di reazioni avverse. L’emodialisi non elimina significativamente tecovirimat nei pazienti che hanno assunto una dose eccessiva.
05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
05.1 Proprietà farmacodinamiche
Categoria farmacoterapeutica: antivirale per uso sistemico, altri antivirali, codice ATC: J05AX24. Meccanismo d’azione Tecovirimat inibisce l’attività della proteina VP37 dell’orthopoxvirus, che è codificata da un gene altamente conservato in tutti i membri del genere Orthopoxvirus. Tecovirimat blocca l’interazione di VP37 con Rab9 GTPasi e TIP47 a livello cellulare impedendo la formazione di virioni con envelope competenti per l’egresso necessari per la diffusione del virus da cellula a cellula e a lungo raggio.
Attività in coltura cellulare
Nei saggi di coltura cellulare, le concentrazioni efficaci di tecovirimat che hanno determinato una riduzione del 50% dell’effetto citopatico indotto dal virus (EC50) sono risultate rispettivamente di 0,016-0,067 μm, 0,014-0,039 µM, 0,015 µM e 0,009 µM per i virus del vaiolo, dell’mpox, del vaiolo del coniglio e dei virus vaccinici.
Resistenza
Non vi sono casi noti di orthopoxvirus presenti in natura con resistenza a tecovirimat, sebbene possa svilupparsi resistenza a tecovirimat sotto la pressione selettiva del farmaco. Tecovirimat presenta una barriera di resistenza relativamente bassa e certe sostituzioni aminoacidiche nella proteina VP37 bersaglio possono determinare considerevoli riduzioni nell’attività antivirale di tecovirimat. Nei pazienti che non rispondono alla terapia o che sviluppano una recrudescenza della malattia dopo un periodo iniziale di risposta deve essere considerata la possibilità che sia presente resistenza a tecovirimat.
Efficacia non clinica
Sono stati condotti studi di efficacia su macachi Cynomolgus infettati con il virus dell’mpox e su conigli Bianca di Nuova Zelanda (NZW) infettati con il virus del vaiolo del coniglio. L’endpoint primario di efficacia per questi studi era la sopravvivenza. Negli studi su primati non umani, i macachi Cynomolgus sono stati sottoposti a challenge letale per via endovenosa con 5 x 107 unità formanti placche di virus dell’mpox. Tecovirimat è stato somministrato per via orale una volta al giorno a un livello di dose di 10 mg/kg per 14 giorni, a partire dal Giorno 4, 5 o 6 post-challenge. Negli studi sui conigli, i conigli NZW sono stati sottoposti a challenge letale per via intradermica con 1.000 unità formanti placche di virus del vaccino del coniglio. Tecovirimat è stato somministrato per via orale una volta al giorno per 14 giorni a un livello di dose di 40 mg/kg, a partire dal Giorno 4 post-challenge. In questi studi, la tempistica di somministrazione di tecovirimat era tesa a valutare l’efficacia del trattamento quando avviato dopo la manifestazione dei segni clinici di malattia negli animali, segnatamente lesioni dermiche da vaiolo nei macachi Cynomolgus e febbre nei conigli. I segni clinici di malattia erano evidenti in alcuni animali al Giorno 2-3 post-challenge ma sono divenuti manifesti in tutti gli animali entro il Giorno 4 post-challenge. In ciascun modello, per gli animali non trattati la sopravvivenza è stata monitorata per un tempo pari a 3-6 volte il tempo medio alla morte.
Il trattamento con tecovirimat per 14 giorni ha determinato un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza rispetto a placebo, tranne quando tecovirimat è stato somministrato a macachi Cynomolgus a partire dal Giorno 6 post-challenge (Tabella 4).
Tabella 4: Tassi di sopravvivenza negli studi sul trattamento con tecovirimat in macachi Cynomolgus e conigli NZW con segni clinici evidenti di malattia da Orthopoxvirus
| Inizio del trattamentoa |
Percentuale di sopravvivenza (N. sopravvissuti/n) |
Valore di p b |
Differenza nel tasso di sopravvivenzac (IC al 95%)d | ||
| Placebo | Tecovirimat | ||||
| Macachi Cynomolgus | |||||
| Studio 1 | Giorno 4 | 0% (0/7) | 80% (4/5) | 0,0038 | 80% (20,8%, 99,5%) |
| Studio 2 | Giorno 4 | 0% (0/6) | 100% (6/6) | 0,0002 | 100% (47,1%, 100%) |
| Studio 3 | Giorno 4 | 0% (0/3) | 83% (5/6) | 0,0151 | 83% (7,5%, 99,6%) |
| Giorno 5 | 83% (5/6) | 0,0151 | 83% (7,5%, 99,6%) | ||
| Giorno 6 | 50% (3/6) | 0,1231 | 50% (-28,3%, 90,2%) | ||
| Conigli NZW | |||||
| Studio 4 | Giorno 4 | 0% (0/10) | 90% (9/10) | <0,0001 | 90% (50,3%, 99,8%) |
| Studio 5 | Giorno 4 | NAe | 88% (7/8) | NA | NA |
a Giorno post-challenge in cui è stato avviato il trattamento con tecovirimat.
b Valore di p derivato dal test di Boschloo unilaterale (con a modifica Berger-Boos di gamma = 0,000001) rispetto a placebo.
c Percentuale di sopravvivenza negli animali trattati con tecovirimat meno percentuale di sopravvivenza negli animali trattati con placebo.
d Intervallo di confidenza esatto al 95% in base alla statistica del punteggio della differenza nei tassi di sopravvivenza.
e In questo studio non è stato incluso un gruppo di controllo con placebo.
LEGENDA: NA = non applicabile
Relazione farmacocinetica/farmacodinamica
I modelli PK/PD nel primate non umano (NHP) e nel coniglio sono stati sviluppati allo scopo di stabilire la relazione esposizione-risposta tra il trattamento con tecovirimat e la sopravvivenza. Successivamente sono stati selezionati la dose e il regime per l’uomo per fornire esposizioni che superano quelle associate alla dose pienamente efficace negli animali. L’analisi dei modelli PK/PD indica che Cmin e AUC sono i parametri PK più predittivi dell’efficacia del farmaco.
Popolazione pediatrica
L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con tecovirimat in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento della malattia da orthopoxvirus (vaiolo, mpox, vaiolo bovino e vaccinia (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).
Questo medicinale è stato autorizzato in “circostanze eccezionali”. Ciò significa che per motivi etici non è stato possibile ottenere informazioni complete su questo medicinale. L’Agenzia europea dei medicinali esaminerà annualmente qualsiasi nuova informazione che si renderà disponibile su questo medicinale e il riassunto delle caratteristiche del prodotto (RCP) verrà aggiornato, se necessario.
05.2 Proprietà farmacocinetiche
Assorbimento
Tecovirimat raggiunge le massime concentrazioni plasmatiche da 4 a 6 ore dopo somministrazione orale con cibo.
La somministrazione di tecovirimat con un pasto moderatamente calorico e grasso (~600 calorie e ~25 grammi di grassi) rispetto a tecovirimat assunto a digiuno (senza cibo), ha aumentato
l’esposizione al farmaco (AUC) del 39%.
Distribuzione
Tecovirimat è legato alle proteine plasmatiche umane al 77,3-82,2%. Dopo una singola dose da 600 mg di tecovirimat marcato con [14C]- in soggetti sani, le concentrazioni di radioattività totale sono risultate inferiori nel sangue intero rispetto al plasma a tutte le rilevazioni temporali, con rapporti tra sangue intero e plasma nella fascia 0,62-0,90 a tutte le rilevazioni temporali. Tecovirimat presenta un volume di distribuzione elevato (1356 L).
Biotrasformazione
Sulla base di studi condotti sull’uomo, tecovirimat viene metabolizzato con formazione dei metaboliti M4 (N-{3,5-diosso-4- azatetraciclo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodec-11-en-4-il}ammina), M5 (3,5-diosso- 4-amminotetraciclo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodec-11-ene} e TFMBA (acido 4 (trifluorometil) benzoico).
Nessun metabolita è farmacologicamente attivo.
Tecovirimat è un substrato di UGT1A1 e UGT1A4. Nelle urine, il coniugato glucuronide primario di tecovirimat e il coniugato glucuronide di M4 sono risultati i componenti presenti in misura maggiore e rappresentavano in media rispettivamente il 24,4% e il 30,3% della dose. Tuttavia, nessuno dei coniugati glucuronidi è stato trovato come metabolita principale nel plasma.
Eliminazione
Dopo una singola dose di tecovirimat marcato con [14C] in soggetti sani, circa il 95% della radioattività [14C]- è stato recuperato nelle urine e nelle feci in un periodo di 192 ore post-dose, con circa il 73% della radioattività [14C] somministrata recuperato nelle urine e il 23% recuperato nelle feci, a indicare che la via renale è la principale via di escrezione. L’escrezione renale del composto parentale è risultata minima e rappresenta meno dello 0,02%. La maggior parte del farmaco escreto dal sistema renale è in forma glucuronidata. Nelle feci, tecovirimat è stato escreto principalmente immodificato. L’emivita terminale di tecovirimat è risultata di 19,3 ore.
Linearità/non-linearità
Tecovirimat mostra una farmacocinetica lineare in un intervallo di dose di 100-600 mg. Popolazioni speciali Non sono emerse differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di tecovirimat in soggetti sani in base a età, sesso o razza.
Compromissione renale
In soggetti con compromissione renale (sulla base della GFR stimata), non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di tecovirimat.
Compromissione epatica
In soggetti con compromissione epatica lieve, moderata o grave (sulla base dei punteggi Child Pugh A, B o C), non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica di tecovirimat.
Tuttavia è possibile che i pazienti con compromissione epatica grave possano presentare più alti livelli di farmaco libero e metaboliti (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica di tecovirimat non è stata valutata in pazienti pediatrici. Sulla base di una modellazione farmacocinetica di popolazione e di un approccio di simulazione si prevede che il regime posologico per pazienti pediatrici raccomandato per soggetti con peso corporeo di almeno 13 kg produca esposizioni a tecovirimat comparabili a quelle osservate in soggetti adulti di età compresa tra 18 e 50 anni.
05.3 Dati preclinici di sicurezza
Negli studi preclinici sono stati osservati effetti soltanto a esposizioni considerate sufficientemente superiori alla massima esposizione nell’uomo, il che indica una scarsa rilevanza clinica.
La sicurezza preclinica è stata valutata in studi di 28 giorni e 3 mesi rispettivamente nei topi e nelle scimmie. Le esposizioni Cmax al NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) osservate negli studi tossicologici rispetto alla Cmax umana alla dose raccomandata nell’uomo (RHD) mostrano margini di sicurezza di 23 in rapporto al topo e di 2,5 in rapporto alla scimmia. Il cane è una specie più sensibile a tecovirimat ed è stato testato dopo una singola dose o dosi ripetute. Sei ore dopo una dose singola di 300 mg/kg, un cane ha manifestato convulsioni (toniche e cloniche) con tracciato elettroencefalografico (EEG) coerente con l’attività convulsiva. Questa dose produce nel cane una Cmax che è risultata circa 4 volte superiore al livello massimo della Cmax umana alla RHD. Nel cane, il NOAEL è risultato pari a 30 mg/kg, con un margine di sicurezza di 1 per la Cmax alla RHD.
Non sono stati condotti studi di cancerogenicità su tecovirimat. Tecovirimat non è risultato genotossico nei test condotti in vitro o in vivo.
In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nel topo, non sono stati osservati effetti di tecovirimat sulla fertilità femminile a esposizioni (AUC) circa 24 volte superiori all’esposizione umana alla RHD. In uno studio sulla fertilità e sullo sviluppo embrionale precoce nel topo, non sono stati osservati effetti biologicamente significativi di tecovirimat sulla fertilità maschile o femminile a esposizioni (AUC) circa 24 volte superiori all’esposizione umana alla RHD.
Studi di tossicità riproduttiva sono stati effettuati nel topo e nel coniglio. Sulla base di studi pilota, è stata scelta una dose massima di 100 mg/kg per lo studio definitivo nel coniglio e di 1.000 mg/kg per quello nel topo. Non sono state osservate evidenze di tossicità embriofetale nel coniglio a dosi fino a 100 mg/kg/die (0,4 volte l’esposizione umana alla RHD) né nel topo a dosi fino a 1.000 mg/kg/die (circa 23 volte superiori all’esposizione umana alla RHD).
Nel coniglio, non sono state osservate evidenze di tossicità embriofetale a dosi fino a 100 mg/kg/die (0,4 volte l’esposizione umana alla RHD). Nel coniglio, alla dose di 100 mg/kg/die è stata rilevata tossicità materna con segni quali riduzione del peso corporeo e mortalità.
Dati tossicologici/di sicurezza disponibili in animali hanno mostrato l’escrezione di tecovirimat nel latte. In uno studio sull’allattamento con somministrazione di dosi fino a 1.000 mg/kg/die, sono stati osservati rapporti latte:plasma medi per tecovirimat fino a circa 0,8 a 6 e 24 ore post-dose, quando tecovirimat è stato somministrato per via orale a topi nel Giorno di allattamento 10 o 11.
INFORMAZIONI FARMACEUTICHE
06.1 Eccipienti
Contenuto della capsula
Silice colloidale anidra Croscarmellosa sodica (E468) Ipromellosa (E464)
Lattosio monoidrato Magnesio stearato
Cellulosa microcristallina (E460) Sodio laurilsolfato (E487)
Involucro della capsula
Gelatina
Blu brillante FCF (E133) Eritrosina (E127)
Giallo tramonto (E110) Biossido di titanio (E171)
Inchiostro di stampa
Gommalacca (E904) Biossido di titanio (E171) Alcol isopropilico
Idrossido di ammonio (E527) Alcol butilico
Glicole propilenico Simeticone
06.2 Incompatibilità
Non pertinente.
06.3 Periodo di validità
5 anni.
Le capsule aperte e miscelate con cibo o liquidi devono essere consumate entro 30 minuti (vedere paragrafo 6.6).
06.4 Speciali precauzioni per la conservazione
Conservare a temperatura inferiore a 25°C.
Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Per le condizioni di conservazione dopo la miscelazione vedere paragrafo 6.3.
06.5 Natura e contenuto della confezione
Flaconi in polietilene ad alta densità (HDPE) con capsula di chiusura in polipropilene a prova di bambino.
Confezione da 84 (2 flaconi da 42) capsule rigide.
06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione
Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.
07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio
SIGA Technologies Netherlands B.V. Prinsenhil 29, Breda 4825 AX, Paesi Bassi
08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio
EU/1/21/1600/001
09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione
Data della prima autorizzazione: 6 GENNAIO 2022
10.0 Data di revisione del testo
Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 17/01/2024