Thiotepa Riemser

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Thiotepa Riemser: ultimo aggiornamento pagina: 24/09/2022 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Thiotepa Riemser 15 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Thiotepa Riemser 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Thiotepa Riemser 15 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Un flaconcino di polvere contiene 15 mg di tiotepa.

Dopo la ricostituzione con 1,5 mL di acqua per preparazioni iniettabili, ogni mL di soluzione contiene 10 mg di tiotepa (10 mg/mL).

Thiotepa Riemser 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Un flaconcino di polvere contiene 100 mg di tiotepa.

Dopo la ricostituzione con 10 mL di acqua per preparazioni iniettabili, ogni mL di soluzione contiene 10 mg di tiotepa (10 mg/mL).

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

 

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per concentrato per soluzione per infusione (polvere per concentrato). Polvere cristallina bianca.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Thiotepa Riemser è indicato, in associazione con altri medicinali chemioterapici: con o senza irradiazione corporea totale (TBI), come regime di condizionamento precedente al trapianto allogenico o autologo di cellule emopoietiche progenitrici (HPCT) in pazienti adulti e pediatrici con patologie ematologiche; quando la chemioterapia ad alte dosi con il supporto di HPCT è adeguata al trattamento di tumori solidi in pazienti adulti e pediatrici.

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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La somministrazione di Thiotepa Riemser dev’essere supervisionata da un medico esperto nel regime di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici.

Posologia

Thiotepa Riemser è somministrato a dosaggi diversi, in associazione con altri medicinali chemioterapici, prima dell’HPCT in pazienti con patologie ematologiche o tumori solidi.

La posologia indicata di Thiotepa Riemser, nei pazienti adulti e pediatrici, dipende dal tipo di HPCT (autologo o allogenico) e dalla patologia.

Adulti

HPCT AUTOLOGO

Patologie ematologiche

La dose raccomandata nelle patologie ematologiche varia da 125 mg/m2/giorno (3,38 mg/kg/giorno) a 300 mg/m2/giorno (8,10 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera, somministrata da 2 a 4 giorni consecutivi prima dell’HPCT autologo, a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa totale massima di 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.

LINFOMA

La dose raccomandata varia da 125 mg/m2/giorno (3,38 mg/kg/giorno) a 300 mg/m2/giorno (8,10 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera, somministrata da 2 a 4 giorni consecutivi prima dell’HPCT autologo, a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa massima di 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.

LINFOMA DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE (SNC)

La dose raccomandata è 185 mg/m2/giorno (5 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera, somministrata per 2 giorni consecutivi prima dell’HPCT autologo, senza superare la dose cumulativa totale massima di 370 mg/m2 (10 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.

MIELOMA MULTIPLO

La dose raccomandata varia da 150 mg/m2/giorno (4,05 mg/kg/giorno) a 250 mg/m2/giorno (6,76 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera, somministrata per 3 giorni consecutivi prima dell’HPCT autologo a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa totale massima di 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.

Tumori solidi

La dose raccomandata nei tumori solidi varia da 120 mg/m2/giorno (3,24 mg/kg/giorno) a 250 mg/m2/giorno (6,76 mg/kg/giorno) suddivisa in una o due infusioni giornaliere, somministrate da 2 fino a 5 giorni consecutivi prima dell’HPCT autologo, a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa totale massima di 800 mg/m2

(21,62 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento. CARCINOMA MAMMARIO La dose raccomandata varia da 120 mg/m2/giorno (3,24 mg/kg/giorno) a 250 mg/m2/giorno (6,76 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera, somministrata da 3 a 5 giorni consecutivi prima dell’HPCT autologo a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa totale massima di 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.

TUMORI DEL SNC

La dose raccomandata varia da 125 mg/m2/giorno (3,38 mg/kg/giorno) a 250 mg/m2/giorno (6,76 mg/kg/giorno) suddivisa in una o due infusioni giornaliere, somministrate da 3 a 4 giorni consecutivi prima dell’HPCT autologo a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa totale massima di 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.

CARCINOMA OVARICO

La dose raccomandata è 250 mg/m2/giorno (6,76 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera, somministrata per 2 giorni consecutivi prima dell’HPCT autologo, senza superare la dose cumulativa totale massima di 500 mg/m2 (13,51 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.

TUMORI A CELLULE GERMINALI

La dose raccomandata varia da 150 mg/m2/giorno (4,05 mg/kg/giorno) a 250 mg/m2/giorno (6,76 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera, somministrata per 3 giorni consecutivi prima dell’HPCT autologo a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa totale massima di 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.

HPCT ALLOGENICO

Patologie ematologiche

La dose raccomandata nelle patologie ematologiche varia da 185 mg/m2/giorno (5 mg/kg/giorno) a 481 mg/m2/giorno (13 mg/kg/giorno) suddivisa in una o due infusioni giornaliere, somministrate da 1 a 3 giorni consecutivi prima dell’HPCT allogenico a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa totale massima di 555 mg/m2 (15 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.

LINFOMA

La dose raccomandata nel linfoma è 370 mg/m2/giorno (10 mg/kg/giorno) suddivisa in due infusioni giornaliere prima dell’HPCT allogenico, senza superare la dose cumulativa totale massima di 370 mg/m2 (10 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento. MIELOMA MULTIPLO La dose raccomandata è 185 mg/m2/giorno (5 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera prima dell’HPCT allogenico, senza superare la dose cumulativa totale massima di 185 mg/m2 (5 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.

LEUCEMIA

La dose raccomandata varia da 185 mg/m2/giorno (5 mg/kg/giorno) a 481 mg/m2/giorno (13 mg/kg/giorno) suddivisa in una o due infusioni giornaliere, somministrate da 1 a 2 giorni consecutivi prima dell’HPCT allogenico a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa totale massima di 555 mg/m2 (15 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.

TALASSEMIA

La dose raccomandata è 370 mg/m2/giorno (10 mg/kg/giorno) suddivisa in due infusioni giornaliere, somministrate prima dell’HPCT allogenico, senza superare la dose cumulativa totale massima di 370 mg/m2 (10 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.

Popolazione pediatrica

HPCT AUTOLOGO

Tumori solidi

La dose raccomandata nei tumori solidi varia da 150 mg/m2/giorno (6 mg/kg/giorno) a 350 mg/m2/giorno (14 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera, somministrata da 2 a 3 giorni consecutivi prima dell’HPCT autologo a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa totale massima di 1 050 mg/m2 (42 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.

TUMORI DEL SNC

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La dose raccomandata varia da 250 mg/m2/giorno (10 mg/kg/giorno) a 350 mg/m2/giorno (14 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera, somministrata per 3 giorni consecutivi prima dell’HPCT autologo a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa totale massima di 1 050 mg/m2 (42 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.

HPCT ALLOGENICO

Patologie ematologiche

La dose raccomandata nelle patologie ematologiche varia da 125 mg/m2/giorno (5 mg/kg/giorno) a 250 mg/m2/giorno (10 mg/kg/giorno) suddivisa in una o due infusioni giornaliere, somministrate da 1 a 3 giorni consecutivi prima dell’HPCT allogenico, a seconda dell’associazione con altri medicinali chemioterapici, senza superare la dose cumulativa totale massima di 375 mg/m2 (15 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.

LEUCEMIA

La dose raccomandata è 250 mg/m2/giorno (10 mg/kg/giorno) suddivisa in due infusioni giornaliere, somministrate prima dell’HPCT allogenico, senza superare la dose cumulativa totale massima di 250 mg/m2 (10 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.

TALASSEMIA

La dose raccomandata varia da 200 mg/m2/giorno (8 mg/kg/giorno) a 250 mg/m2/giorno (10 mg/kg/giorno) suddivisa in due infusioni giornaliere, somministrate prima dell’HPCT allogenico senza superare la dose cumulativa totale massima di 250 mg/m2 (10 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.

CITOPENIA REFRATTARIA

La dose raccomandata è 125 mg/m2/giorno (5 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera, somministrata per 3 giorni consecutivi prima dell’HPCT allogenico, senza superare la dose cumulativa totale massima di 375 mg/m2 (15 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.

MALATTIE GENETICHE

La dose raccomandata è 125 mg/m2/giorno (5 mg/kg/giorno) in un’unica infusione giornaliera, somministrata per 2 giorni consecutivi prima dell’HPCT allogenico, senza superare la dose cumulativa totale massima di 250 mg/m2 (10 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento.

ANEMIA DREPANOCITICA

La dose raccomandata è 250 mg/m2/giorno (10 mg/kg/giorno) suddivisa in due infusioni giornaliere, somministrate prima dell’HPCT allogenico senza superare la dose cumulativa totale massima di 250 mg/m2 (10 mg/kg), per tutto il periodo del regime di condizionamento. Popolazioni speciali Compromissione renale

Non è stato effettuato alcuno studio su pazienti con compromissione renale. A causa della ridotta escrezione urinaria di tiotepa e dei suoi metaboliti, non si consiglia di modificare il dosaggio nei pazienti con lieve o moderata insufficienza renale. Si raccomanda comunque cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).

Compromissione epatica

Tiotepa non è stato studiato nei pazienti con compromissione epatica. Poiché tiotepa viene principalmente metabolizzato attraverso il fegato, si raccomanda cautela al momento di usare tiotepa in pazienti con pregressa compromissione della funzionalità epatica, in particolare in quelli con compromissione grave. Non si consiglia di modificare il dosaggio nel caso di alterazioni transitorie dei parametri epatici (vedere paragrafo 4.4).

Anziani

La somministrazione di tiotepa non è stata specificamente studiata nei pazienti anziani. Negli studi clinici, tuttavia, a pazienti di età superiore ai 65 anni è stata somministrata la stessa dose cumulativa degli altri pazienti. Non è stato ritenuto necessario modificare il dosaggio.

Modo di somministrazione

Thiotepa Riemser è per uso endovenoso. Dev’essere somministrato da un operatore sanitario qualificato per infusione endovenosa della durata di 2-4 ore attraverso un catetere venoso centrale.

Ogni flaconcino contenente 15 mg di tiotepa dev’essere ricostituito con 1,5 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili.

Ogni flaconcino contenente 100 mg di tiotepa dev’essere ricostituito con 10 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili.

Il volume totale da somministrare, contenuto nei flaconcini ricostituiti, dev’essere ulteriormente diluito in 500 mL di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per iniezioni prima della somministrazione (1 000 mL se la dose è maggiore di 500 mg). Nei pazienti pediatrici, se la dose è inferiore a 250 mg, dev’essere utilizzato un volume appropriato di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per iniezioni al fine di ottenere una concentrazione finale di Thiotepa Riemser tra 0,5 e 1 mg/mL. Per istruzioni sulla ricostituzione e successiva diluizione prima della somministrazione, vedere paragrafo 6.6.

Precauzioni che devono essere prese prima della manipolazione o della somministrazione del medicinale.

Possono verificarsi reazioni topiche associate all’esposizione accidentale a tiotepa. Si consiglia quindi di indossare guanti prima di preparare la soluzione per infusione. Se la soluzione con tiotepa entra in contatto accidentalmente con la pelle, lavare accuratamente e immediatamente l’area esposta con acqua e sapone. In caso di contatto accidentale con le membrane della mucosa si raccomanda di lavare abbondantemente le stesse con acqua (vedere paragrafo 6.6).

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo.

Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Uso concomitante con il vaccino contro la febbre gialla e con vaccini a virus vivi o vaccini batterici (vedere paragrafo 4.5).

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

Indice

L’effetto del trattamento con tiotepa secondo le dosi e la posologia consigliati è una profonda mielosoppressione osservabile in tutti i pazienti. Potrebbero quindi svilupparsi severa granulocitopenia, trombocitopenia, anemia o una combinazione delle stesse. Durante il trattamento e fino al recupero, deve essere monitorata frequentemente la conta completa delle cellule ematiche, inclusi la conta leucocitaria differenziale e la conta piastrinica. Effettuare la terapia di supporto (piastrine e ed eritrociti) e utilizzare fattori di crescita come il fattore stimolante le colonie dei granulociti (G-CSF) secondo le indicazioni mediche. Si raccomanda di effettuare giornalmente il conteggio dei leucociti e delle piastrine durante la terapia con tiotepa e dopo il trapianto per almeno 30 giorni.

Deve essere considerato l’impiego profilattico o empirico di anti-infettivi (batterici, micotici, virali) per la prevenzione e il trattamento delle infezioni durante il periodo neutropenico.

Tiotepa non è stato studiato in pazienti con compromissione epatica. Poiché tiotepa è metabolizzato soprattutto attraverso il fegato, si raccomanda particolare attenzione nel trattamento con tiotepa in pazienti con pregressa compromissione della funzionalità epatica, soprattutto in quelli con compromissione severa. Nel trattamento di questi pazienti si raccomanda di monitorare regolarmente i livelli sierici delle transaminasi, della fosfatasi alcalina e della bilirubina nei giorni successivi al trapianto, per rilevare precocemente un’epatotossicità.

I pazienti sottoposti precedentemente a radioterapia, superiore o pari a tre cicli di chemioterapia, o a un precedente trapianto di cellule progenitrici, potrebbero presentare un fattore di rischio maggiore di sindromi veno-occlusive epatiche (vedere paragrafo 4.8).

Si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi di malattia cardiaca, e di monitorare regolarmente la funzionalità cardiaca nei pazienti trattati con tiotepa.

Durante la terapia con tiotepa, si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi di patologie renali ed è opportuno considerare un monitoraggio periodico della funzionalità renale.

Tiotepa potrebbe indurre tossicità polmonare, che può essere additiva agli effetti prodotti da altri agenti citotossici (busulfan, fludarabina e ciclofosfamide) (vedere paragrafo 4.8).

Pazienti trattati in precedenza con irradiazione cerebrale o cranio spinale sono a rischio di severe reazioni tossiche (per es. encefalopatia).

Il paziente deve essere informato dell’aumentato rischio di induzione di un secondo tumore maligno provocato dall’uso di tiotepa, noto carcinogeno per l’uomo.

L’uso concomitante con vaccini vivi attenuati (eccezion fatta per i vaccini contro la febbre gialla), fenitoina e fosfenitoina non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).

Tiotepa non dev’essere somministrato in concomitanza a ciclofosfamide se entrambi i medicinali sono presenti nello stesso regime di condizionamento. Thiotepa Riemser dev’essere somministrato dopo il completamento di ogni infusione di ciclofosfamide (vedere paragrafo 4.5).

Durante l’uso concomitante di tiotepa e degli inibitori di CYP2B6 oppure CYP3A4, è necessario effettuare un accurato monitoraggio clinico dei pazienti (vedere paragrafo 4.5).

Come gran parte degli agenti alchilanti, tiotepa può compromettere la fertilità maschile o femminile. Si raccomanda ai pazienti uomini di effettuare la crioconservazione dello sperma prima di iniziare la terapia, e di non procreare durante il trattamento e nell’anno successivo alla sospensione del trattamento (vedere paragrafo 4.6).

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Specifiche interazioni con tiotepa

I vaccini a virus vivi e i vaccini batterici non devono essere somministrati a un paziente trattato con agenti chemioterapici immunosoppressori, e devono passare almeno tre mesi tra la sospensione della terapia e la vaccinazione.

Tiotepa sembra essere metabolizzato attraverso CYP2B6 e CYP3A4. La somministrazione in concomitanza a inibitori di CYP2B6 (per esempio clopidogrel e ticlopidina) oppure CYP3A4 (per esempio antimicotici azolici, macrolidi come l’eritromicina, la claritromicina, la telitromicina e gli inibitori della proteasi) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di tiotepa e potenzialmente ridurre le concentrazioni del metabolita attivo TEPA. La somministrazione in concomitanza a induttori del citocromo P450 (come la rifampicina, la carbamazepina e il fenobarbital) può aumentare il metabolismo di tiotepa producendo un incremento delle concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo. Quindi è necessario un attento monitoraggio clinico dei pazienti durante l’uso concomitante di tiotepa e di questi medicinali.

Tiotepa è un debole inibitore di CYP2B6 e quindi potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso CYP2B6, come l’ifosfamide, il tamoxifene, il bupropione, l’efavirenz e la ciclofosfamide. CYP2B6 catalizza la conversione metabolica della ciclofosfamide nella sua forma attiva 4-idrossiciclofosfamide (4-OHCP) e la somministrazione in concomitanza a tiotepa potrebbe quindi ridurre le concentrazioni della 4-OCHP attiva. È perciò necessario svolgere un monitoraggio clinico durante l’uso concomitante di tiotepa e di questi medicinali.

Controindicazioni sull’uso concomitante

Vaccino contro la febbre gialla: rischio di malattia generalizzata ad esito fatale indotta da vaccino.

Più in generale, i vaccini a virus vivi e i vaccini batterici non devono essere somministrati a un paziente trattato con agenti chemioterapici immunosoppressori, e devono passare almeno tre mesi tra la sospensione della terapia e la vaccinazione.

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Impiego concomitante non raccomandato

Vaccini vivi attenuati (eccezion fatta per il vaccino contro la febbre gialla): rischio di malattia sistemica, potenzialmente fatale. Il rischio è più alto nei pazienti già immunocompromessi a causa della malattia di base.

In alternativa usare un vaccino inattivato ove disponibile (poliomielite).

Fenitoina: rischio di esacerbazione delle convulsioni dovuto ad un minor assorbimento gastrointestinale della fenitoina indotto da medicinali citotossici oppure rischio di potenziamento della tossicità e di perdita di efficacia dei medicinali citotossici a causa del maggiore metabolismo epatico indotto dalla fenitoina.

Impiego concomitante da valutare

Ciclosporina, tacrolimus: eccessiva immunosoppressione con rischio di malattia linfoproliferativa.

Gli agenti chemioterapici alchilanti, tiotepa compreso, inibiscono le pseudocolinesterasi plasmatiche del 35%-70%. L’azione della succinilcolina può essere prolungata da 5 a 15 minuti.

Tiotepa non dev’essere somministrato in concomitanza a ciclofosfamide se entrambi i medicinali sono presenti nello stesso regime di condizionamento. Thiotepa Riemser dev’essere somministrato dopo il completamento di ogni infusione di ciclofosfamide.

L’impiego concomitante di tiotepa e altri agenti mielosoppressori o mielotossici (cioè ciclofosfamide, melfalan, busulfan, fludarabina, treosulfan) può potenziare il rischio di reazioni ematologiche avverse a causa della sovrapposizione dei profili di tossicità di questi medicinali.

Interazioni comuni a tutti i medicinali citotossici

Visto l’aumento del rischio di trombosi nei pazienti con malattie maligne, l’impiego di trattamenti anticoagulanti è piuttosto frequente. L’alta variabilità intra-individuale dello stato di coagulazione nel corso di malattie maligne, e la potenziale interazione tra anticoagulanti orali e chemioterapia antitumorale, richiedono, se si decide di trattare il paziente con anticoagulanti orali, un più frequente monitoraggio dell’INR (Rapporto internazionale normalizzato).

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive efficaci durante il trattamento; è necessario effettuare un test di gravidanza prima di cominciare il trattamento. Si raccomanda ai pazienti uomini di non procreare durante il trattamento e nell’anno successivo alla sospensione del trattamento (vedere paragrafo 5.3).

Gravidanza

I dati relativi all’uso di tiotepa in donne in gravidanza non esistono. Negli studi preclinici, come gran parte degli agenti alchilanti, tiotepa ha dimostrato di provocare letalità embriofetale e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Di conseguenza, tiotepa è controindicato in gravidanza.

Allattamento

Non è noto se tiotepa/metaboliti siano escreti nel latte materno. A causa delle sue proprietà farmacologiche e della sua potenziale tossicità nei neonati/lattanti, l’allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con tiotepa.

Fertilità

Come gran parte degli agenti alchilanti, tiotepa può compromettere la fertilità maschile o femminile. Si raccomanda ai pazienti uomini di effettuare la crioconservazione dello sperma prima di iniziare la terapia (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Thiotepa Riemser compromette la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. È probabile che alcune reazioni avverse di tiotepa come capogiri, cefalea e visione offuscata possano alterare tale capacità.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di tiotepa è stata esaminata analizzando gli eventi avversi segnalati dai dati pubblicati in studi clinici. In questi studi, a un totale di 6 588 pazienti adulti e 902 pazienti pediatrici è stato somministrato tiotepa per il regime di condizionamento precedente al trapianto di cellule emopoietiche progenitrici.

Sono state prese in considerazione gravi tossicità a livello ematologico, epatico e respiratorio come previste conseguenze del regime di condizionamento e del processo di trapianto. Queste comprendono infezioni e malattia del trapianto contro l’ospite (Graft Versus Host Disease, GvHD) che, pur non essendo strettamente correlate, sono state le cause principali di morbilità e mortalità, soprattutto nell’HPCT allogenico.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate nei vari regimi di condizionamento con tiotepa sono: infezioni, citopenia, GvHD acuta e GvHD cronica, patologie gastrointestinali, cistite emorragica e infiammazione delle mucose.

Leucoencefalopatia

In seguito a trattamento con tiotepa sono stati osservati casi di leucoencefalopatia sia nel paziente adulto che nel paziente pediatrico precedentemente sottoposto a multiple linee di chemioterapia, inclusi il metotressato e la radioterapia. Alcuni casi hanno avuto esito fatale.

Elenco delle reazioni avverse in forma tabellare

Adulti

Le reazioni avverse considerate almeno potenzialmente correlate al regime di condizionamento con tiotepa, segnalate nei pazienti adulti in più di un caso isolato, sono elencate di seguito attraverso la classificazione per sistemi e organi e la loro frequenza. Nell’ambito di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine di gravità decrescente. Le frequenze sono classificate come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per
sistemi e organi
Molto comune Comune Non comune Non nota
Infezioni ed infestazioni Sensibilità alle infezioni
aumentata Sepsi
Sindrome da shock tossico
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e
polipi compresi)
Tumore maligno secondario correlato al trattamento
Patologie del sistema emolinfopoietico Leucopenia Trombocitopenia Neutropenia febbrile
Anemia
Pancitopenia Granulocitopenia
Classificazione per
sistemi e organi
Molto comune Comune Non comune Non nota
Disturbi del sistema immunitario Malattia del trapianto contro l’ospite acuta Malattia del trapianto contro
l’ospite cronica
Ipersensibilità
Patologie endocrine Ipopituitarismo
Disturbi del
metabolismo e della nutrizione
Anoressia
Appetito ridotto Iperglicemia
Disturbi psichiatrici Stato confusionale
Alterazioni dello stato mentale
Ansia Delirio Nervosismo
Allucinazioni Agitazione
Patologie del sistema nervoso Capogiro Cefalea Visione offuscata Encefalopatia
Convulsione Parestesia
Aneurisma intracranico Disturbo extrapiramidale Disturbo cognitivo Emorragia cerebrale Leucoencefalopatia
Patologie dell’occhio Congiuntivite Cataratta
Patologie dell’orecchio e del labirinto Udito compromesso
Ototossicità Tinnito
Patologie cardiache Aritmia Tachicardia Insufficienza cardiaca Cardiomiopatia Miocardite
Patologie vascolari Linfedema Ipertensione Emorragia Embolia
Patologie respiratorie,
toraciche e mediastiniche
Sindrome della polmonite
idiopatica Epistassi
Edema polmonare Tosse
Polmonite
Ipossia
Patologie gastrointestinali Nausea Stomatite Esofagite Vomito Diarrea Dispepsia Dolore addominale
Enterite Colite
Stipsi Perforazione gastrointestinale Ileo Ulcera gastrointestinale
Patologie epatobiliari Malattia
veno-occlusiva epatica
Epatomegalia Itterizia
Classificazione per
sistemi e organi
Molto comune Comune Non comune Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Prurito
Alopecia
Eritema Disturbo della pigmentazione Psoriasi eritrodermica Severe reazioni cutanee tossiche compresi casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi
epidermica tossica
Patologie del sistema muscoloscheletrico
e del tessuto connettivo
Dolore dorsale Mialgia Artralgia
Patologie renali e urinarie Cistite emorragica Disuria Oliguria
Insufficienza renale Cistite
Ematuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della
mammella
Azoospermia Amenorrea Emorragia
vaginale
Sintomi di menopausa Infertilità femminile Infertilità maschile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Piressia Astenia Brividi Edema generalizzato
Infiammazione in sede di iniezione
Dolore in sede di iniezione
Infiammazione della mucosa
Insufficienza multi-organo Dolore
Esami diagnostici Peso aumentato Bilirubina ematica aumentata Transaminasi aumentate Amilasi ematica aumentata Creatinina ematica aumentata
Urea ematica aumentata Gamma-glutamiltransferasi aumentata
Fosfatasi alcalina ematica aumentata
Aspartato aminotransferasi aumentata

Popolazione pediatrica

Le reazioni avverse considerate almeno potenzialmente correlate al regime di condizionamento con tiotepa, segnalate nei pazienti pediatrici in più di un caso isolato, sono elencate di seguito attraverso la classificazione per sistemi e organi e la loro frequenza. Nell’ambito di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine di gravità decrescente. Le frequenze sono classificate come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1 000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1 000), molto raro (<1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non nota
Infezioni ed infestazioni Sensibilità alle infezioni aumentata
Sepsi
Porpora trombocitopenica
Tumori benigni, maligni
e non specificati (cisti e polipi compresi)
Tumore maligno
secondario correlato al trattamento
Patologie del sistema emolinfopoietico Trombocitopenia Neutropenia febbrile Anemia Pancitopenia
Granulocitopenia
Disturbi del sistema immunitario Malattia del trapianto contro l’ospite acuta
Malattia del trapianto contro l’ospite cronica
Patologie endocrine Ipopituitarismo Ipogonadismo
Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della
nutrizione
Anoressia Iperglicemia
Disturbi psichiatrici Alterazioni dello stato mentale Disturbo mentale
dovuto a condizione medica generale
Patologie del sistema nervoso Cefalea Encefalopatia Convulsione Emorragia cerebrale
Compromissione della memoria
Paresi
Atassia Leucoencefalopa tia
Patologie dell’orecchio e del labirinto Udito compromesso
Patologie cardiache Arresto cardiaco Insufficienza cardiovascolare
Insufficienza cardiaca
Patologie vascolari Emorragia Ipertensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Polmonite Sindrome della polmonite idiopatica Emorragia polmonare Edema polmonare Epistassi
Ipossia
Arresto respiratorio
Ipertensione arteriosa polmonare
Patologie gastrointestinali Nausea Stomatite Vomito Diarrea
Dolore addominale
Enterite
Ostruzione intestinale
Patologie epatobiliari Malattia veno-occlusiva epatica Insufficienza epatica
Classificazione per sistemi e organi Molto comune Comune Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Eruzione cutanea Eritema Desquamazione
Disturbo della pigmentazione
Severe reazioni cutanee tossiche compresi casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi
epidermica tossica
Patologie del sistema
muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Ritardo di crescita
Patologie renali e urinarie Disturbi della vescica Insufficienza renale Cistite emorragica
Patologie sistemiche e condizioni
relative alla sede di somministrazione
Piressia
Infiammazione della mucosa Dolore
Insufficienza multi-organo
Esami diagnostici Bilirubina ematica aumentata Transaminasi aumentata Creatinina ematica aumentata Aspartato aminotransferasi aumentata
Alanina aminotransferasi aumentata
Urea ematica aumentata Elettroliti ematici anormali
Rapporto del tempo di protrombina
aumentato

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

 

04.9 Sovradosaggio

Indice

Non vi è esperienza di sovradosaggio con tiotepa. Le reazioni avverse più importanti attese in caso di sovradosaggio sono la mieloablazione e la pancitopenia.

Non esiste antidoto noto per tiotepa.

Effettuare un attento monitoraggio della situazione ematologica e adottare efficaci misure di supporto secondo le indicazioni mediche.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

Indice

Categoria farmacoterapeutica: Antineoplastici, sostanze alchilanti, codice ATC: L01AC01 Meccanismo d’azione Tiotepa è un agente citotossico di tipo polifunzionale, correlato chimicamente e farmacologicamente alla mostarda azotata. L’azione radiomimetica del tiotepa si esplica molto verosimilmente attraverso il rilascio di radicali etileniminici i quali, analogamente a quanto si osserva con la radioterapia, provocano la rottura dei legami del DNA, per esempio, mediante alchilazione della guanina in posizione N-7, con rottura del legame della base purinica con lo zucchero e liberazione di guanina alchilata.

Efficacia e sicurezza clinica

Il regime di condizionamento deve assicurare la citoriduzione e teoricamente l’eradicazione della malattia. L’ablazione del midollo rappresenta la tossicità limitante la dose di tiotepa, consentendo una significativa intensificazione del dosaggio con l’infusione nell’HPCT autologo. Nell’HPCT allogenico, il regime di condizionamento dev’essere sufficientemente immunosoppressivo e mieloablativo per evitare il rigetto del trapianto. Per le sue caratteristiche altamente mieloablative, tiotepa potenzia l’immunosoppressione e la mieloablazione del ricevente, rafforzando cosi l’attecchimento; ciò compensa la perdita degli effetti del trapianto verso la leucemia (graft-versus- leukemia, GvL) correlati a GvHD. In qualità di agente alchilante, tiotepa causa una maggiore inibizione della crescita di cellule tumorali in vitro con il minimo aumento nella concentrazione del medicinale. Per la sua mancanza di tossicità extramidollare, benché l’intensificazione del dosaggio superi le dosi mielotossiche, tiotepa viene usato da decenni in associazione con altri medicinali chemioterapici prima di HPCT autologhi e allogenici.

Si riassumono i risultati degli studi clinici pubblicati a sostegno dell’efficacia di tiotepa: HPCT AUTOLOGO

Patologie ematologiche

Attecchimento: i regimi di condizionamento che comprendono tiotepa si sono dimostrati mieloablativi. Sopravvivenza libera da malattia (DFS): la percentuale di sopravvivenza libera da malattia stimata a cinque anni è stata del 43%, a conferma che i trattamenti condizionanti con tiotepa, in seguito a un HPCT autologo, sono strategie terapeutiche efficaci per trattare i pazienti con patologie ematologiche. Recidiva: in tutti i regimi di condizionamento con tiotepa, sono stati riscontrati tassi di recidiva dopo più di un anno pari al 60% o inferiori, che a parere dei medici rappresentava la soglia per dimostrare l’efficacia. In alcuni dei regimi di condizionamento valutati, sono stati riscontrati anche tassi di recidiva inferiori al 60% dopo 5 anni.

Sopravvivenza al tempo dell’analisi (OS): l’OS variava dal 29% all’87% con un follow-up compreso tra i 22 e i 63 mesi.

Mortalità correlata al regime (RRM) e Mortalità correlata al trapianto (TRM): sono stati riscontrati valori di RRM varianti dal 2,5% al 29%. I valori di TRM variavano dallo 0% al 21% dopo 1 anno, confermando la sicurezza del regime di condizionamento con tiotepa per l’HPCT autologo nei pazienti adulti affetti da patologie ematologiche.

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Tumori solidi

Attecchimento: i regimi di condizionamento con tiotepa si sono dimostrati mieloablativi. Sopravvivenza libera da malattia (DFS): le percentuali riferite con periodi di follow-up superiori a un anno confermano che i regimi di condizionamento con tiotepa in seguito a HPCT autologo sono una scelta efficace per il trattamento di pazienti con tumori solidi.

Recidiva: in tutti i regimi di condizionamento con tiotepa, sono stati riscontrati tassi di recidiva dopo più di un anno inferiori al 60%, che a parere dei medici rappresentava la soglia per dimostrare l’efficacia. In alcuni casi, sono stati riscontrati tassi di recidiva pari al 35% e al 45% rispettivamente dopo 5 anni e dopo 6 anni.

Sopravvivenza al tempo dell’analisi: l’OS variava dal 30% all’87% con un follow-up compreso tra gli 11,7 e gli 87 mesi.

Mortalità correlata al regime (RRM) e Mortalità correlata al trapianto (TRM): sono stati riscontrati valori di RRM varianti dallo 0% al 2%. I valori di TRM variavano dallo 0% al 7,4% confermando la sicurezza del regime di condizionamento con tiotepa per l’HPCT autologo nei pazienti adulti con tumori solidi.

HPCT ALLOGENICO

Patologie ematologiche

Attecchimento: l’attecchimento è stato ottenuto (92%-100%) in tutti i regimi di condizionamento e si è ritenuto che esso si sia verificato nei tempi previsti. Si può quindi concludere che i regimi di condizionamento con tiotepa sono mieloablativi.

GvHD (Malattia del trapianto contro l’ospite): tutti i regimi di condizionamento valutati hanno assicurato una bassa incidenza di GvHD acuta, grado III-IV (dal 4% al 24%).

Sopravvivenza libera da malattia (DFS): le percentuali riferite con periodi di follow-up superiori a un anno e fino a 5 anni confermano che i regimi di condizionamento con tiotepa in seguito a HPCT allogenico sono una scelta efficace per il trattamento di pazienti affetti da patologie ematologiche.

Recidiva: in tutti i regimi di condizionamento con tiotepa, sono stati riscontrati tassi di recidiva dopo più di un anno inferiori al 40% (che a parere dei medici rappresentava la soglia per dimostrare l’efficacia). In alcuni casi, sono stati riscontrati tassi di recidiva inferiori al 40% dopo 5 anni e 10 anni. Sopravvivenza al tempo dell’analisi: l’OS variava dal 31% all’81% con un follow-up compreso fra i 7,3 e i 120 mesi.

Mortalità correlata al regime (RRM) e Mortalità correlata al trapianto (TRM): sono stati riscontrati valori bassi, confermando la sicurezza del regime di condizionamento con tiotepa per l’HPCT allogenico nei pazienti adulti affetti da patologie ematologiche.

Popolazione pediatrica HPCT AUTOLOGO

Tumori solidi

Attecchimento: l’attecchimento è stato ottenuto in tutti i regimi di condizionamento con tiotepa. Sopravvivenza libera da malattia (DFS): con un follow-up compreso da 36 a 57 mesi, la DFS variava dal 46% al 70% negli studi riportati. Dal momento che tutti i pazienti sono stati trattati per tumori solidi ad alto rischio, i risultati della DFS confermano che i regimi di condizionamento con tiotepa in seguito ad HPCT autologo costituiscono strategie terapeutiche efficaci per trattare pazienti pediatrici con tumori solidi.

Recidiva: in tutti i regimi di condizionamento riscontrati con tiotepa, i tassi di recidiva dopo 12-57 mesi variavano dal 33% al 57%. Dal momento che tutti i pazienti soffrono di tumori solidi a prognosi sfavorevole o in recidiva, questi tassi sostengono l’efficacia dei regimi di condizionamento basati su tiotepa.

Sopravvivenza al tempo dell’analisi (OS): l’OS variava dal 17% all’84% con un follow-up compreso tra 12,3 e 99,6 mesi.

Mortalità correlata al regime (RRM) e Mortalità correlata al trapianto (TRM): sono stati riscontrati valori di RRM compresi tra lo 0% e il 26,7%. I valori di TRM oscillavano tra lo 0% e il 18%, a conferma della sicurezza dei regimi di condizionamento con tiotepa per l’HPCT autologo nei pazienti pediatrici con tumori solidi.

HPCT ALLOGENICO

Patologie ematologiche

Attecchimento: l’attecchimento è stato ottenuto con tutti i regimi di condizionamento con tiotepa valutati, con un tasso di successo pari al 96%-100%. Il recupero ematologico avviene nei tempi previsti.

Sopravvivenza libera da malattia (DFS): sono state riportate percentuali del 40%-75% con follow-up superiore a 1 anno. I risultati relativi alla DFS confermano che il regime di condizionamento con tiotepa in seguito a HPCT allogenico rappresenta una strategia terapeutica efficace per trattare pazienti pediatrici affetti da patologie ematologiche.

Recidiva: in tutti i regimi di condizionamento con tiotepa, i tassi di recidiva variavano dal 15% al 44%. Questi dati sostengono l’efficacia dei regimi di condizionamento basati su tiotepa in tutte le patologie ematologiche.

Sopravvivenza al tempo dell’analisi (OS): l’OS variava dal 50% al 100% con un follow-up compreso tra 9,4 e 121 mesi.

Mortalità correlata al regime (RRM) e Mortalità correlata al trapianto (TRM): sono stati riscontrati valori di RRM compresi tra lo 0% e il 2,5%. I valori di TRM variavano dallo 0% al 30% a conferma della sicurezza dei regimi di condizionamento con tiotepa per l’HPCT allogenico nei pazienti pediatrici affetti da patologie ematologiche.

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Assorbimento

Tiotepa è assorbito dal tratto gastrointestinale in modo incerto: l’instabilità acida impedisce la somministrazione orale di tiotepa.

Distribuzione

Tiotepa è un composto altamente lipofilo. Dopo la somministrazione endovenosa, le concentrazioni plasmatiche del principio attivo seguono un modello a due compartimenti con una rapida fase di distribuzione. Tiotepa è caratterizzato da un alto volume di distribuzione che, secondo i dati riscontrati, varia da 40,8 L/m2 a 75 L/m2, che indica la distribuzione nell’acqua totale corporea. Il volume di distribuzione apparente di tiotepa sembra indipendente dalla dose somministrata. La frazione non legata alle proteine plasmatiche è pari al 70-90%; è stato riscontrato un legame non significativo di tiotepa alle gammaglobuline e un minimo legame albuminico (10-30%).

In seguito alla somministrazione endovenosa, l’esposizione del medicinale nel liquido cefalorachidiano (LCR) è quasi equivalente a quella ottenuta nel plasma; il rapporto medio delle AUC LCR/plasma per tiotepa è 0,93. Le concentrazioni LCR e plasmatiche di TEPA, il principale metabolita attivo di tiotepa, superano le concentrazioni del tiotepa stesso.

Biotrasformazione

Tiotepa è soggetto a un metabolismo epatico rapido e ampio e, entro un’ora dall’infusione, è stato possibile individuare i metaboliti nelle urine. I metaboliti sono agenti alchilanti attivi ma il ruolo che svolgono nell’attività antitumorale di tiotepa rimane da chiarire. Tiotepa è soggetto a desolforazione ossidativa attraverso le famiglie isoenzimatiche CYP2B e CYP3A del citocromo P450 fino al principale metabolita attivo TEPA (trietilenefosforamide). La quantità totale escreta di tiotepa e dei suoi metaboliti identificati rappresenta il 54-100% dell’attività alchilante totale, a dimostrazione della presenza di altri metaboliti alchilanti. Durante la conversione dei GSH-coniugati in N-acetilcisteina coniugati, si formano GSH-, cisteinilglicina- e cisteina- coniugati. Questi metaboliti non si trovano nell’urina e, se si formano, sono probabilmente escreti nella bile o come metaboliti intermedi rapidamente convertiti in tiotepa mercapturato.

Eliminazione

La clearance totale di tiotepa variava da 11,4 a 23,2 L/h/m2. L’emivita di eliminazione variava da 1,5 a 4,1 ore. I metaboliti identificati TEPA, monoclorotepa e tiotepa mercapturato vengono tutti escreti nell’urina. L’escrezione urinaria di tiotepa e TEPA è quasi completa dopo 6 e 8 ore rispettivamente. Il recupero urinario medio di tiotepa e dei suoi metaboliti è dello 0,5% per il medicinale inalterato e monoclorotepa, e dell’11% per TEPA e il tiotepa mercapturato.

Linearità/Non linearità

Non vi sono chiare prove di saturazione dei meccanismi di clearance metabolica ad alte dosi di tiotepa. Popolazioni speciali Popolazione pediatrica

La farmacocinetica di tiotepa ad alte dosi nei bambini di età compresa fra i 2 e i 12 anni di età non sembra variare rispetto a quella riportata nei bambini a cui vengono somministrati 75 mg/m2 o negli adulti a cui si somministrano simili dosaggi.

Compromissione renale

Gli effetti della compromissione renale sull’eliminazione di tiotepa non sono stati valutati.

Compromisisone epatica

Gli effetti della compromissione epatica sul metabolismo e l’eliminazione di tiotepa non sono stati valutati.

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Non sono stati effettuati studi convenzionali di tossicità acuta e a dosi ripetute.

È stata dimostrata la genotossicità di tiotepa in vitro e in vivo, e la sua carcinogenicità nei topi e nei ratti.

È stato inoltre dimostrato che tiotepa compromette la fertilità e interferisce con la spermatogenesi nei topi maschi, e compromette la funzione ovarica nei topi femmina. È teratogeno nei topi e nei ratti, e letale per il feto nei conigli. Questi effetti sono stati osservati a dosi inferiori rispetto a quelle impiegate negli esseri umani.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Non presenti.

 

06.2 Incompatibilità

Indice

Thiotepa Riemser è instabile in ambiente acido.

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Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali ad eccezione di quelli menzionati nel paragrafo 6.6.

 

06.3 Periodo di validità

Indice

Flaconcino non aperto 18 mesi.

Dopo la ricostituzione

Dopo la ricostituzione, la stabilità chimica e fisica in uso di Thiotepa Riemser è stata dimostrata per 8 ore se conservato a 2 °C-8 °C.

Dopo la diluizione

Dopo la diluizione, la stabilità chimica e fisica in uso di Thiotepa Riemser è stata dimostrata per 24 ore se conservato a 2 °C-8 °C e per 4 ore se conservato a 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il prodotto dev’essere usato immediatamente dopo la diluizione. Se non viene usato immediatamente, i tempi di conservazione in uso e le condizioni prima dell’uso sono di responsabilità dell’utilizzatore e normalmente non dovrebbero superare i tempi sopra riportati, purché la diluizione sia stata fatta in condizioni asettiche controllate e validate.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

Indice

Conservare e trasportare in frigorifero (2 °C-8 °C). Non congelare.

Per le condizioni di conservazione del medicinale ricostituito e diluito, vedere paragrafo 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

Indice

Thiotepa Riemser 15 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Flaconcino di vetro trasparente, tipo I, con un tappo in gomma bromobutilica, contenente 15 mg di tiotepa.

Thiotepa Riemser 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione Flaconcino di vetro trasparente, tipo I, con un tappo in gomma bromobutilica, contenente 100 mg di tiotepa.

1 flaconcino per confezione.

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

Preparazione di Thiotepa Riemser

Si devono seguire le procedure appropriate per la manipolazione e lo smaltimento di medicinali antitumorali. Tutte le procedure di trasferimento richiedono una stretta osservanza di tecniche asettiche, e preferibilmente l’impiego di una cappa di sicurezza a flusso laminare verticale.

Come per altri composti citotossici, è necessario prestare estrema attenzione nella manipolazione e preparazione delle soluzioni di Thiotepa Riemser, per evitare il contatto accidentale con la pelle o con le membrane della mucosa. Possono verificarsi reazioni topiche associate all’esposizione accidentale a tiotepa. Si consiglia quindi di indossare guanti prima di preparare la soluzione per infusione. Se la soluzione con tiotepa entra in contatto accidentalmente con la pelle, lavare accuratamente e immediatamente l’area esposta con acqua e sapone. In caso di contatto accidentale di tiotepa con le membrane della mucosa, si raccomanda di lavare abbondantemente le stesse con acqua.

Ricostituzione

Thiotepa Riemser 15 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Thiotepa Riemser dev’essere ricostituito con 1,5 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Usando una siringa con ago già montato, aspirare 1,5 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili con manovre asettiche.

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Thiotepa Riemser 100 mg polvere per concentrato per soluzione per infusione

Thiotepa Riemser dev’essere ricostituito con 10 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili. Usando una siringa con ago già montato, aspirare 10 mL di acqua sterile per preparazioni iniettabili con manovre asettiche.

Iniettare il contenuto della siringa nel flaconcino attraverso il tappo di gomma. Rimuovere la siringa e l’ago e miscelare manualmente con inversioni ripetute.

Usare esclusivamente soluzioni incolori, prive di materiale particellare. Le soluzioni ricostituite possono mostrare occasionalmente opalescenza; dette soluzioni possono ancora essere somministrate.

Ulteriore diluizione nella sacca per infusione

La soluzione ricostituita è ipotonica e deve essere ulteriormente diluita prima della somministrazione in 500 mL di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per iniezioni (1 000 mL se la dose è maggiore di 500 mg) o in un volume appropriato di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per iniezioni al fine di ottenere una concentrazione finale di Thiotepa Riemser tra 0,5 e 1 mg/mL.

Somministrazione

La soluzione per infusione di Thiotepa Riemser deve essere ispezionata visivamente per rilevare la presenza di materiale particellare previamente alla somministrazione. Le soluzioni contenenti precipitato devono essere scartate.

Prima e dopo ciascuna infusione, lavare bene il condotto del catetere a permanenza con circa 5 mL di soluzione di cloruro di sodio 9 mg/mL (0,9%) per iniezioni.

La soluzione per infusione deve essere somministrata ai pazienti mediante un set di infusione provvisto di filtro in linea da 0,2 µm. Il filtraggio non altera il potere della soluzione.

Smaltimento

Thiotepa Riemser è esclusivamente monouso.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Esteve Pharmaceuticals GmbH Hohenzollerndamm 150-151 14199 Berlin Germania

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

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EU/1/21/1536/001 EU/1/21/1536/002

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

Data della prima autorizzazione: 26 marzo 2021

 

10.0 Data di revisione del testo

Indice

Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 02/08/2022

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