Tioklira: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Tioklira

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Tioklira: ultimo aggiornamento pagina: 24/09/2022 (Fonte: A.I.FA.)

01.0 Denominazione del medicinale

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Tiotropio Zentiva 18 microgrammi, polvere per inalazione, capsula rigida

 

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni capsula contiene 18 microgrammi di tiotropio (come tiotropio bromuro).

La dose erogata (la dose che viene rilasciata dal boccaglio dell’inalatore) è di 10 microgrammi di tiotropio.

Eccipiente con effetto noto: Ogni capsula contiene 5,2 milligrammi di lattosio.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1

 

03.0 Forma farmaceutica

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Polvere per inalazione, capsula rigida.

Capsule rigide trasparenti e incolori, misura 3 con ‘T10’ stampato sulla capsula.

 

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Tiotropio Zentiva è indicato per la terapia broncodilatatoria di mantenimento nel sollievo dei sintomi di pazienti affetti da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO).

 

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

La dose raccomandata è l’inalazione del contenuto di una capsula una volta al giorno con l’inalatore di polvere secca alla stessa ora del giorno.

Non superare la dose raccomandata Popolazioni speciali

Pazienti anziani

I pazienti anziani possono utilizzare tiotropio alla dose raccomandata.

Compromissione renale

I pazienti con compromissione renale possono utilizzare tiotropio alla dose raccomandata. Per pazienti con compromissione renale da moderata a grave (clearance della creatinina .50 ml/min) vedere il paragrafo 4.4 e il paragrafo 5.2.

Compromissione epatica

I pazienti con compromissione epatica possono utilizzare tiotropio alla dose raccomandata (vedere paragrafo 5.2).

Popolazione pediatrica

BPCO

Non esiste alcuna indicazione di Tiotropio Zentiva per un uso specifico nella popolazione pediatrica (al di sotto dei 18 anni) per l’indicazione descritta al paragrafo 4.1.

Fibrosi cistica

La sicurezza e l’efficacia di Tiotropio Zentiva nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

<.. image removed ..> Questo medicinale è destinato esclusivamente all’uso inalatorio. Le capsule non devono essere ingerite.

Per garantire una corretta somministrazione del medicinale il paziente deve essere istruito sull’utilizzo dell’inalatore da parte del medico o di altro operatore sanitario.

L’inalatore di polvere secca è stato messo a punto appositamente per Tiotropio Zentiva. Non utilizzarlo per l’assunzione di altri medicinali.

Istruzioni per l’uso

L’inalatore di polvere secca include:
1 Cappuccio di chiusura antipolvere (coperchio) 2 Boccaglio
3 Bordo del boccaglio 4 Base
L’assunzione della dose giornaliera completa di medicinale richiede 4 passaggi principali Passaggio 1. Apertura dell’inalatore di polvere secca:
<.. image removed ..> Dopo aver rimosso l’inalatore di polvere secca dalla busta:
(coperchio) sollevando il bordo anteriore.
<.. image removed ..>

Camera centrale
Pulsante di foratura 7 Prese d’aria
Aprire il cappuccio di chiusura antipolvere
Tirare il cappuccio di chiusura antipolvere (coperchio) verso l’alto dalla base per esporre il boccaglio.
Aprire il boccaglio tirando il bordo verso l’alto e sollevarlo dalla base in modo che la camera centrale sia visibile.

Passaggio 2. Inserimento della capsula nell’inalatore di polvere secca
<.. image removed ..> Estrarre una capsula dal blister (solo immediatamente prima dell’uso, vedere manipolazione del blister). Collocare la capsula nella camera centrale dell’inalatore di polvere secca.
<.. image removed ..> Chiudere il boccaglio saldamente contro la base grigia finché non sente un click. Lasciare aperto il tappo di chiusura antipolvere (coperchio).
Passaggio 3. Forare la capsula:
<.. image removed ..> sola volta fino a quando non si ferma e poi rilasciare. Questa azione crea fori e permette al medicinale di essere erogato durante l’inspirazione.
premuto più di una volta.
agitato.
Passaggio 4. Assunzione della dose giornaliera completa (2 inalazioni dalla stessa capsula):
<.. image removed ..> Il paziente deve espirare completamente in un’unica volta svuotando i polmoni di tutta l’aria.
Importante: il paziente non deve respirare nell’inalatore di polvere secca.
<.. image removed ..> Il medicinale deve essere assunto con il respiro successivo:
in avanti.
boccaglio.
profondamente fino a riempire i polmoni. Si

Tenere l’inalatore di polvere secca con il boccaglio rivolto verso l’alto.

Premere il pulsante di foratura a fondo una

Il pulsante di foratura non deve essere

L’inalatore di polvere secca non deve essere

Tenere la testa in posizione eretta guardando

Portare l’inalatore di polvere secca alla bocca tenendolo in posizione orizzontale. Non bloccare le prese d’aria.

Tenere le labbra ben strette intorno al

Il paziente deve respirare lentamente e

deve sentire un rumore oppure percepire la vibrazione della capsula.
frattempo rimuovere l’inalatore dalla bocca.
Importante: Non premere il pulsante di foratura di nuovo.
Ricorda: Per assumere la dose quotidiana completa del medicinale, il paziente deve inspirare due volte dalla stessa capsula. Si assicuri di espirare completamente ogni volta prima di inspirare dall’inalatore di polvere secca.
Cura e conservazione dell’inalatore di polvere secca:
<.. image removed ..> Dopo aver assunto la dose giornaliera, aprire il boccaglio e rovesciarlo per buttare la capsula.
polvere capovolgendo l’inalatore di polvere secca e picchiettando delicatamente ma con decisione. Chiudere il boccaglio e il cappuccio di chiusura antipolvere per la conservazione.
Conservare l’inalatore di polvere secca a temperatura ambiente (non più di 30° C).
Pulire l’inalatore di polvere secca una volta al mese. Sono necessarie 24 ore per asciugare all’aria l’inalatore di polvere secca dopo che è stato pulito.
per la pulizia.
Fasi di pulizia
foratura verso l’alto.
acqua tiepida, premendo il pulsante più volte in modo che la camera centrale e l’ago per la foratura siano sotto l’acqua corrente. E’ necessario controllare che eventuali pezzi di capsula o polveri residue siano rimossi.

Trattenere il respiro per pochi secondi e nel

Il paziente deve riprendere a respirare normalmente. Il passaggio 4 deve essere ripetuto una sola volta per svuotare completamente la capsula.

Rimuovere qualsiasi capsula o residuo di

Non utilizzare agenti pulenti o detergenti

Non mettere l’inalatore di polvere secca in lavastoviglie per la pulizia.

Aprire il cappuccio di chiusura antipolvere ed il boccaglio.

Aprire la base spingendo il bottone per la

Il paziente deve verificare la presenza di residui di capsula o di polvere all’interno della camera centrale. In caso di presenza di residui, rimuoverli picchiettando.

Risciacquare l’inalatore di polvere secca con

Asciugare l’inalatore di polvere secca bene

<.. image removed ..>

rovesciando l’acqua in eccesso su un tovagliolo di carta. Successivamente lasciar asciugare all’aria, lasciando il cappuccio antipolvere, il boccaglio e la base ben aperti in modo che si asciughi completamente.
asciugare l’inalatore di polvere secca.
Non usare l’inalatore di polvere secca quando è bagnato. Se necessario, l’esterno del boccaglio deve essere pulito con un panno umido.
Manipolazione dei blister
<.. image removed ..> Ogni giorno, separare un solo blister dalla confezione strappando lungo la linea tratteggiata.
<.. image removed ..> La capsula deve essere rimossa dal blister:
blister con una freccia e separare gli strati di foglio di alluminio.
vede l’intera capsula (solo immediatamente prima dell’uso).
all’aria, la capsula in più non deve essere utilizzata e deve essere gettata.
<.. image removed ..> Ogni capsula contiene solo una piccola quantità di polvere. Questa è sufficiente per una dose completa.

Non utilizzare un asciugacapelli per

Non tagliare la pellicola. Non utilizzare strumenti appuntiti per estrarre la capsula dal blister.

Il paziente deve piegare uno degli angoli del

Rimuovere la pellicola stampata finché non si

Se più di un blister viene aperto ed esposto

 

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo, alle proteine del latte o ad uno qualsiasi altro eccipiente elencato al paragrafo 6.1 o all’atropina o ai suoi derivati, ad esempio ipratropio o ossitropio.

 

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Tiotropio un broncodilatatore di mantenimento, da assumere una volta al giorno, non deve essere utilizzato nel trattamento iniziale di episodi acuti di broncospasmo, quale terapia di emergenza.

Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità immediata dopo la somministrazione di tiotropio polvere per inalazione.

In linea con la sua attività anticolinergica, tiotropio bromuro deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso, iperplasia prostatica od ostruzione del collo della vescica (vedere paragrafo 4.8).

I medicinali somministrati per via inalatoria possono causare broncospasmo indotto dall’inalazione.

Tiotropio deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con infarto miocardico recente, da meno di 6 mesi; nei pazienti che abbiano manifestato una qualsiasi aritmia instabile o pericolosa per la vita o un’aritmia cardiaca che abbia richiesto un intervento o una modifica della terapia farmacologica nell’anno precedente; nei pazienti ospedalizzati per insufficienza cardiaca (Classe NYHA III o IV) nell’anno precedente. Tali pazienti sono stati esclusi dagli studi clinici e queste condizioni possono essere influenzate dal meccanismo di azione anticolinergico.

Poiché la concentrazione plasmatica del medicinale aumenta al diminuire della funzionalità renale, nei pazienti con insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina .50 ml/min), tiotropio bromuro deve essere utilizzato solo se i benefici attesi superano i potenziali rischi. Non ci sono dati a lungo termine in pazienti con insufficienza renale grave (vedere paragrafo 5.2).

I pazienti devono essere avvisati di evitare che la polvere del medicinale venga a contatto con gli occhi. Devono essere informati che ciò può avere come conseguenza una precipitazione o peggioramento del glaucoma ad angolo chiuso, dolore o disturbo oculare, temporaneo offuscamento della vista, aloni visivi o immagini colorate in associazione ad occhi arrossati da congestione congiuntivale ed edema corneale. Se si dovesse sviluppare una qualsiasi combinazione di questi sintomi oculari, i pazienti devono sospendere l’utilizzo di Tiotropio Zentiva e consultare immediatamente uno specialista.

La secchezza delle fauci che è stata osservata con il trattamento di anticolinergici, potrebbe, a lungo termine, essere associata a carie dentarie.

Tiotropio Zentiva non deve essere utilizzato più di una volta al giorno (vedere paragrafo 4.9).

Tiotropio Zentiva contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

L’eccipiente lattosio monoidrato può contenere piccole quantità di proteine del latte che possono causare reazioni allergiche.

 

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Anche se non sono stati effettuati studi formali di interazione farmacologica, tiotropio polvere per inalazione è stato utilizzato in concomitanza con altri medicinali senza evidenza clinica di interazioni. Questi comprendono broncodilatatori simpaticomimetici, metilxantine, steroidi orali e per inalazione, comunemente utilizzati nel trattamento della BPCO.

Non è stato riscontrato che l’uso di beta-agonisti a lunga durata d’azione (LABA) o corticosteroidi per inalazione (ICS) alteri l’esposizione a tiotropio.

La co-somministrazione di tiotropio ed altri medicinali contenenti anticolinergici non è stata studiata e pertanto non è raccomandata.

 

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

I dati relativi all’uso di tiotropio in donne in gravidanza sono in numero molto limitato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti con riferimento alla tossicità riproduttiva a dosi clinicamente rilevanti (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Tiotropio Zentiva durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se tiotropio sia escreto nel latte materno. Nonostante studi effettuati su roditori abbiano dimostrato che solo una piccola quantità di tiotropio è escreta nel latte materno, l’uso di Tiotropio Zentiva non è raccomandato durante l’allattamento. Tiotropio bromuro è una sostanza a lunga durata d’azione. La decisione di continuare o sospendere l’allattamento piuttosto che continuare o sospendere la terapia con Tiotropio Zentiva deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e della terapia con Tiotropio Zentiva per la madre.

Fertilità

Non sono disponibili dati clinici sulla fertilità per il tiotropio. Uno studio non clinico condotto col tiotropio non ha messo in evidenza alcun effetto avverso sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

 

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Non sono stati eseguiti studi sugli effetti del tiotropio sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Il verificarsi di vertigini, visione offuscata o cefalea può influire sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

 

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Molti degli effetti indesiderati elencati possono essere attribuiti alle proprietà anticolinergiche di Tiotropio Zentiva.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

La frequenza assegnata agli effetti indesiderati sottoelencati è basata sui tassi grezzi di incidenza delle reazioni avverse al medicinale (cioè eventi attribuiti a tiotropio) osservati nel gruppo trattato con tiotropio (9.647 pazienti), ottenuti raggruppando i dati derivanti da 28 studi clinici controllati verso placebo che prevedevano periodi di trattamento compresi tra quattro settimane e quattro anni.

La frequenza è definita sulla base della seguente convenzione:

Molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1.000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA Frequenza
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Disidratazione
Non nota
Patologie del sistema nervoso Vertigini
Cefalea
Alterazioni del gusto Insonnia
Non comune Non comune Non comune Raro
Patologie dell’occhio Visione offuscata Glaucoma Non comune Raro
Aumento della pressione intraoculare Raro
Patologie cardiache Fibrillazione atriale Tachicardia sopraventricolare Tachicardia
Palpitazioni
Non comune Raro
Raro Raro
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Faringite
Disfonia Tosse Broncospasmo Epistassi Laringite Sinusite
Non comune Non comune Non comune Raro
Raro Raro Raro
Patologie gastrointestinali bocca secca
Malattia da reflusso gastroesofageo Stipsi
Candidosi orofaringea
Ostruzione intestinale, incluso ileo paralitico Gengivite
Glossite Disfagia Stomatite Nausea
Carie dentaria
Comune Non comune Non comune Non comune Raro
Raro Raro Raro Raro Raro Non nota
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo, disturbi del sistema immunitario
Eruzione cutanea Orticaria
Prurito
Ipersensibilità (comprese le reazioni immediate) Angioedema
Reazione anafilattica
Infezioni della pelle, ulcerazioni della pelle Pelle secca
Non comune Raro
Raro Raro Raro Non nota Non nota Non nota
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Tumefazione articolare Non nota
Patologie renali e urinarie Disuria
Ritenzione idrica
Infezioni del tratto urinario
Non comune Non comune Raro

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Negli studi clinici controllati, gli effetti indesiderati comunemente osservati erano quelli anticolinergici, come la secchezza della bocca che si è verificata in circa il 4% dei pazienti.

In 28 studi clinici, la secchezza della bocca ha portato all’interruzione del trattamento da parte di 18 dei 9.647 pazienti trattati con tiotropio (0,2%).

Effetti indesiderati gravi coerenti con gli effetti anticolinergici includono glaucoma, stipsi ed ostruzione intestinale compreso ileo paralitico cosi come ritenzione urinaria.

Un’aumentata incidenza degli effetti anticolinergici può verificarsi con l’aumentare dell’età.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.

 

04.9 Sovradosaggio

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Dosi elevate di tiotropio possono indurre la comparsa di segni e sintomi anticolinergici.

Comunque, nei volontari sani non sono stati osservati effetti avversi sistemici anticolinergici a seguito dell’inalazione di una dose unica fino a 340 microgrammi di tiotropio bromuro. Inoltre, non sono stati osservati effetti avversi rilevanti, oltre alla secchezza delle fauci, a seguito della somministrazione di tiotropio bromuro fino a 170 microgrammi per 7 giorni in pazienti sani. In uno studio a dosi multiple condotto in pazienti con BPCO, trattati con una dose massima giornaliera di 43 microgrammi di tiotropio bromuro per 4 settimane, non sono stati osservati effetti indesiderati significativi.

Tiotropio bromuro e caratterizzato da una bassa biodisponibilità orale, pertanto e improbabile che l’ingestione involontaria delle capsule per via orale possa causare un’intossicazione acuta.

 

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmaco terapeutica: sistema respiratorio; altri farmaci per le sindromi ostruttive delle vie respiratorie per aerosol, anticolinergici, Codice ATC: R03B B04

Meccanismo d’azione

Tiotropio è un antagonista specifico dei recettori muscarinici a lunga durata d’azione, nella pratica clinica spesso definito come anticolinergico. Attraverso il legame con i recettori muscarinici della muscolatura liscia bronchiale, tiotropio inibisce gli effetti colinergici (broncocostrittori) dell’acetilcolina, rilasciata dalle terminazioni nervose parasimpatiche. Presenta un’affinità simile per i sottotipi dei recettori muscarinici da M1 a M5. Nelle vie aeree, tiotropio bromuro antagonizza in modo competitivo e reversibile i recettori M3 inducendo rilassamento. L’effetto è risultato dose-dipendente ed è durato per più di 24 ore. La lunga durata è probabilmente dovuta alla sua dissociazione molto lenta dai recettori M3, mostrando un’emivita di dissociazione significativamente maggiore rispetto a quella di ipratropio. Essendo un anticolinergico N-quaternario, tiotropio è tipicamente (bronco-) selettivo se somministrato per via inalatoria dimostrando un intervallo terapeutico accettabile prima dell’insorgenza di effetti sistemici anticolinergici.

Effetti farmacodinamici

La broncodilatazione è principalmente un effetto locale (sulle vie aeree), e non un effetto sistemico. La dissociazione dai recettori M2 è più rapida rispetto ai recettori M3 e ciò ha determinato negli studi funzionali in-vitro, una selettività (cineticamente controllata) per il sottotipo recettoriale M3 rispetto al sottotipo M2. L’elevata potenza e la lenta dissociazione dal recettore si riflettono clinicamente in broncodilatazione significativa e di lunga durata in pazienti con BPCO.

Elettrofisiologia cardiaca

Elettrofisiologia: in uno studio specifico sul QT condotto in 53 volontari sani, Tiotropio Zentiva alla dose di 18 mcg e 54 mcg (cioè tre volte la dose terapeutica) somministrato per 12 giorni non ha prolungato in modo significativo gli intervalli QT dell’ECG.

Efficacia e sicurezza clinica

Il programma di sviluppo clinico includeva quattro studi della durata di un anno e due studi della durata di sei mesi, randomizzati, in doppio cieco in 2.663 pazienti (1.308 trattati con tiotropio bromuro). Il programma di un anno consisteva in due studi controllati verso placebo e due studi verso un medicinale di controllo attivo (ipratropio). I due studi di sei mesi erano entrambi controllati verso salmeterolo e placebo. Questi studi includevano la valutazione della funzione polmonare e della dispnea, delle riacutizzazioni e della qualità della vita correlata allo stato di salute.

Funzione polmonare

Tiotropio, somministrato una volta al giorno, ha prodotto un miglioramento significativo della funzione polmonare (volume espiratorio forzato in un secondo, FEV1, e capacità vitale forzata, FVC) entro 30 minuti dalla prima dose che si è mantenuto per 24 ore. La farmacodinamica allo stato stazionario è stata raggiunta entro una settimana con il maggior effetto di broncodilatazione osservato entro il terzo giorno. Tiotropio ha significativamente migliorato il picco di flusso espiratorio (PEF) mattutino e serale misurato dalle registrazioni giornaliere dei pazienti. Gli effetti broncodilatatori di tiotropio si sono mantenuti nel corso dell’anno di somministrazione senza l’insorgenza di tolleranza.

Uno studio clinico randomizzato, controllato verso placebo, condotto su 105 pazienti affetti da BPCO ha dimostrato che la broncodilatazione, rispetto al placebo, si manteneva nelle 24 ore di intervallo terapeutico, indipendentemente dal fatto che il medicinale venisse somministrato la mattina o la sera.

Studi clinici (fino a 12 mesi)

Dispnea, tolleranza allo sforzo

Tiotropio bromuro ha migliorato significativamente la dispnea (valutata utilizzando l’indice di dispnea transitorio). Questo miglioramento si è mantenuto per tutta la durata del trattamento.

L’effetto del miglioramento della dispnea sulla tolleranza allo sforzo è stato valutato in due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo condotti su 433 pazienti affetti da BPCO di grado da moderato a grave. In questi studi, il trattamento per sei settimane con Tiotropio Zentiva ha prodotto un miglioramento significativo del tempo di resistenza allo sforzo limitato dai sintomi misurato al cicloergometro al 75% della capacità di lavoro massimale, pari al 19,7%, (studio A) e al 28,3% (studio B) rispetto a placebo.

Qualità della vita correlata allo stato di salute

In uno studio della durata di 9 mesi, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo condotto su 492 pazienti, tiotropio ha migliorato la qualità della vita correlata allo stato di salute, come determinato dal punteggio totale del St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). La percentuale di pazienti trattata con tiotropio che ha ottenuto un miglioramento significativo nel punteggio totale dell’SGRQ (cioè> 4 unita) era superiore del 10,9% rispetto a quella trattata con placebo (59,1% nel gruppo trattato con tiotropio verso 48,2% nel gruppo trattato con placebo (p=0,029). La differenza media tra i due gruppi era di 4,19 unita (p=0,001; intervallo di confidenza: 1,69 – 6,68).

I miglioramenti dei sottodomini del punteggio SGRQ sono stati di 8,19 unita per “sintomi”, di 3,91 unità per “attività” e di 3,61 unità per “impatto sulla vita quotidiana”. I miglioramenti di tutti questi singoli sottodomini erano statisticamente significativi.

Riacutizzazioni della BPCO

In uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo condotto su 1.829 pazienti con BPCO da moderata a grave, tiotropio ha ridotto in modo statisticamente significativo la percentuale di pazienti che ha manifestato riacutizzazioni della BPCO (da 32,2% a 27,8%) e ha ridotto in modo statisticamente significativo il numero di riacutizzazioni del 19% (da 1,05 a 0,85 eventi per anno- paziente di esposizione). Inoltre, il 7,0% dei pazienti nel gruppo trattato con tiotropio bromuro e il 9,5% dei pazienti nel gruppo che ha assunto il placebo sono stati ospedalizzati per riacutizzazioni della BPCO (p=0,056). Il numero di ospedalizzazioni dovute alla BPCO è stato ridotto del 30% (da 0,25 a 0,18 eventi per anno-paziente di esposizione).

Uno studio clinico della durata di un anno, randomizzato, in doppio cieco, double-dummy, a gruppi paralleli, ha confrontato l’effetto del trattamento con 18 microgrammi di tiotropio una volta al giorno con l’effetto del trattamento con 50 microgrammi di salmeterolo somministrato due volte al giorno con inalatore dosatore sotto pressione (HFA pMDI), sull’incidenza di riacutizzazioni moderate e gravi in 7.376 pazienti con BPCO e una storia di riacutizzazioni nell’anno precedente.

Tabella 1: Riassunto degli endpoint della riacutizzazione

Endpoint Tiotropio 18 microgrammi polvere per inalazione
N = 3707
Salmeterolo 50 microgrammi (HFA pMDI) N = 3669 Rapporto (95% CI) Valore di P
Tempo [giorni] alla prima riacutizzazione
1
187 145 0.83
(0.77-0.90)
<0.001
Tempo alla prima riacutizzazione grave (ricovero ospedaliero)2 0.72
(0.61-0.85)
<0.001
Pazienti con riacutizzazione
≥1, n (%)3
1277 (34.4) 1414 (38.5) 0.90
(0.85-0.95)
<0.001
Pazienti con riacutizzazione grave (ricovero ospedaliero)
≥1, n (%)3
262 (7.1) 336 (9.2) 0.77
(0.66-0.89)
<0.001

1Tempo [giorni] si riferisce al primo quartile di pazienti. L’analisi del tempo all’evento è stata effettuata utilizzando il modello di Cox della regressione dei rischi proporzionali con centro (aggregato) e trattamento come covariate; il rapporto si riferisce al rapporto di rischio.

2L’analisi del tempo all’evento è stata effettuata utilizzando il modello di Cox della regressione dei rischi proporzionali con centro (aggregato) e trattamento come covariate; il rapporto si riferisce al rapporto di rischio. Il tempo [giorni] per il primo quartile di pazienti non può essere calcolato, perché la percentuale di pazienti con grave riacutizzazione era troppo bassa.

3Il numero di pazienti con evento è stato valutato utilizzando il test Cochran-Mantel-Haenszel stratificato per centro aggregato; il rapporto si riferisce al rapporto di rischio.

Rispetto al salmeterolo, tiotropio aumentava il tempo alla prima riacutizzazione (187 giorni rispetto a 145 giorni), con un 17% di riduzione del rischio (rapporto di rischio, 0,83; 95% intervallo di confidenza [IC], da 0,77 a 0,90; p<0,001). Tiotropio aumentava anche il tempo alla prima riacutizzazione grave (ricovero ospedaliero) (rapporto di rischio, 0,72; 95% IC, da 0,61 a 0,85; p<0,001).

Studi clinici a lungo termine (più di un anno, fino a 4 anni)

In uno studio clinico della durata di 4 anni, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo e condotto su 5.993 pazienti (3.006 trattati con placebo e 2.987 trattati con tiotropio), il miglioramento del FEV1 dovuto alla somministrazione di tiotropio, rispetto al placebo, rimaneva costante per i 4 anni. Una maggiore percentuale di pazienti nel gruppo trattato con tiotropio rispetto al gruppo trattato con placebo (63,8% vs. 55,4%, p<0,001) ha completato ≥ 45 mesi di trattamento. La velocità annualizzata di declino del FEV1 confrontata con il placebo era simile per tiotropio e per il placebo. Durante il trattamento, si è verificata una riduzione del rischio di morte del 16%. Il tasso di incidenza di mortalità era di 4,79 per 100 anni-paziente nel gruppo trattato con placebo verso 4,10 per 100 anni- paziente nel gruppo trattato con tiotropio (hazard ratio (tiotropio /placebo) = 0,84, 95% IC = 0,73, 0,97). Il trattamento con tiotropio riduceva il rischio di insufficienza respiratoria (come indicato dalla registrazione degli eventi avversi) del 19% (2,09 vs. 1,68 casi per 100 anni-paziente, rischio relativo (tiotropio/placebo) = 0,81, 95% IC = 0,65, 0,999).

Studio controllato verso tiotropio

E’ stato condotto uno studio a lungo termine, su larga scala, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso trattamento attivo con un periodo di osservazione fino a 3 anni, per confrontare l’efficacia e la sicurezza tiotropio polvere per inalazione e soluzione per inalazione (5.694 pazienti trattati con tiotropio polvere per inalazione; 5.711 pazienti trattati con tiotropio soluzione per inalazione). Gli endpoint primari calcolati sulla prima riacutizzazione della BPCO, sulla morte per tutte le cause e, in un sotto studio (906 pazienti), a traverso FEV1 di valle (pre-dose).

Il tempo alla prima riacutizzazione della BPCO era numericamente simile durante lo studio con tiotropio polvere per inalazione e tiotropio soluzione per inalazione (hazard ratio (tiotropio polvere per inalazione/tiotropio nebulizzatore) 1,02 con 95% IC da 0,97 a 1,08). Il numero mediano di giorni alla prima riacutizzazione della BPCO era di 719 giorni per tiotropio polvere per inalazione e di 756 giorni per tiotropio soluzione per inalazione.

L’effetto broncodilatatore di tiotropio polvere per inalazione perdurava per 120 settimane ed era simile a quello di tiotropio soluzione per inalazione. La differenza media del FEV1 di valle di tiotropio polvere per inalazione rispetto a quello di tiotropio soluzione per inalazione era di 0,010 l (95% IC da -0,018 a 0,038 l).

Nello studio successive alla commercializzazione che confrontava tiotropio soluzione per inalazione e tiotropio bromuro polvere per inalazione, la mortalità per tutte le cause, incluso il follow up dello stato vitale era simile durante lo studio con tiotropio polvere per inalazione e tiotropio soluzione per inalazione (hazard ratio (tiotropio polvere per inalazione/tiotropio soluzione per inalazione) 1,04 con 95% IC da 0,91 a 1,19).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha previsto l’esonero dall’obbligo di presentare i risultati degli studi con tiotropio bromuro in tutti i sottogruppi della popolazione pediatrica per BPCO e fibrosi cistica (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

 

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

Introduzione generale

Tiotropio bromuro è un composto ammonio quaternario non chirale ed è moderatamente solubile in acqua. Tiotropio bromuro è somministrato come polvere secca per inalazione. Generalmente tramite inalazione, la maggior parte della dose rilasciata si deposita nel tratto gastrointestinale, e in quantità minore nell’organo bersaglio che è il polmone. Molti dei dati farmacocinetici qui di seguito descritti sono stati ottenuti con dosi superiori rispetto a quelle raccomandate per la terapia.

Caratteristiche generali del principio attivo dopo somministrazione della specialità medicinale Assorbimento

Dopo inalazione della polvere secca da parte di volontari sani giovani, la biodisponibilità assoluta del 19,5% suggerisce che la frazione che raggiunge il polmone è altamente biodisponibile. Le soluzioni orali di tiotropio bromuro hanno una biodisponibilità assoluta del 2-3%. Le concentrazioni plasmatiche massime di tiotropio bromuro sono state osservate 5-7 minuti dopo l’inalazione.

Allo stato stazionario, i livelli plasmatici massimi di tiotropio in pazienti con BPCO erano pari a 12,9 pg/ml e decrescevano rapidamente in modo multi-compartimentale. Le concentrazioni di valle allo stato stazionario erano pari a 1,71 pg/ml.

L’esposizione sistemica conseguente l’inalazione di tiotropio tramite la polvere per inalazione era simile a quella di tiotropio inalato tramite l’inalazione della soluzione.

Distribuzione

Tiotropio ha un legame alle proteine plasmatiche del 72% e mostra un volume di distribuzione di 32 l/kg. Non sono note le concentrazioni locali nel polmone, ma la modalità di somministrazione suggerisce concentrazioni considerevolmente più elevate nel polmone. Studi effettuati nei ratti hanno dimostrato che tiotropio bromuro non attraversa la barriera emato-encefalica in misura rilevante.

Biotrasformazione

L’entità della biotrasformazione è scarsa. Ciò si evince dall’escrezione urinaria del 74% del medicinale immodificato dopo somministrazione endovenosa in volontari sani giovani. L’estere di tiotropio bromuro è scisso per via non enzimatica nell’alcool (N-metilscopina) e nel composto acido (acido ditienilglicolico) che sono inattivi sui recettori muscarinici. Esperimenti in-vitro con microsomi epatici ed epatociti umani suggeriscono che un’ulteriore quantità di medicinale (< 20% della dose dopo somministrazione endovenosa) è metabolizzata con ossidazione citocromo P450 (CYP) dipendente e successiva coniugazione con glutatione in una varietà di metaboliti di Fase-II.

Studi in vitro su microsomi epatici rivelano che la via enzimatica può essere inibita dagli inibitori del CYP 2D6 (e 3A4), chinidina, ketoconazolo e gestodene. Cosi il citocromo CYP 2D6 e 3A4 sono coinvolti nella via metabolica che è responsabile dell’eliminazione di una parte più piccola della dose. Tiotropio bromuro anche a concentrazioni superiori a quelle terapeutiche non inibisce il CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 o 3A nei microsomi epatici umani.

Eliminazione

L’emivita effettiva di tiotropio è compresa tra 27 e 45 ore nei pazienti con BPCO. La clearance totale è stata di 880 ml/min dopo una dose endovenosa in volontari sani giovani. Somministrato per via endovenosa tiotropio è principalmente escreto in forma immodificata nelle urine (74%). Dopo assunzione per via inalatoria della polvere secca da parte di pazienti con BPCO, allo stato stazionario il 7% (1,3 μg) della sostanza immodificata è escreto per via urinaria nelle 24 ore e la quantità rimanente, essendo un medicinale principalmente non assorbito dall’intestino, viene eliminata con le feci. La clearance renale di tiotropio supera la clearance della creatinina, indicando secrezione nelle urine. Dopo l’inalazione giornaliera cronica da parte di pazienti con BPCO, lo stato stazionario farmacocinetico è stato raggiunto entro 7 giorni senza accumuli successivi.

Linearità/non linearità

Tiotropio dimostra una farmacocinetica lineare nell’intervallo terapeutico indipendente dalla formulazione.

Popolazioni speciali

Pazienti anziani: L’avanzare dell’età è stato associato ad una diminuzione della clearance renale di tiotropio (da 365 ml/min nei pazienti affetti da BPCO di età < 65 anni fino a 271 ml/min in pazienti affetti da BPCO di età ≥ 65 anni). Ciò non ha determinato un corrispondente aumento nell’AUC0-6,ss o dei valori della Cmax,ss.

Pazienti con insufficienza renale: Dopo somministrazione singola giornaliera per via inalatoria di tiotropio allo stato stazionario in pazienti con BPCO, l’insufficienza renale lieve (CLCR 50-80 ml/min) ha determinato una AUC0-6,ss lievemente maggiore (tra 1,8 e 30% maggiore) e valori simili della Cmax,ss rispetto ai pazienti con funzione renale normale (CLCR > 80 ml/min).

Nei pazienti con BPCO con insufficienza renale da moderata a grave (CLCR < 50 ml/min), la somministrazione endovenosa di tiotropio ha determinato un raddoppio dell’esposizione totale (AUC0-4h maggiore dell’82% e Cmax maggiore del 52%) rispetto ai pazienti con BPCO e funzione renale normale, che è stato confermato dalle concentrazioni plasmatiche a seguito di inalazione della polvere secca Pazienti con insufficienza epatica: si suppone che l’insufficienza epatica non abbia influenza rilevante sulla farmacocinetica di tiotropio. Tiotropio è principalmente escreto per via renale (74% nei volontari sani giovani) e attraverso una semplice dissociazione non enzimatica dell’estere in prodotti farmacologicamente inattivi.

Pazienti Giapponesi con BPCO: Nello studio trasversale di confronto, le medie delle concentrazioni plasmatiche massime di tiotropio 10 minuti dopo la somministrazione allo stato stazionario erano dal 20% al 70% maggiori nei pazienti giapponesi con BPCO rispetto ai pazienti caucasici con BPCO dopo inalazione di tiotropio, ma non c’era indicazione di maggior mortalità o rischio cardiaco nei pazienti giapponesi rispetto a quelli caucasici. Per le altre etnie o razze sono disponibili dati di farmacocinetica insufficienti.

Relazioni tra farmacocinetica e farmacodinamica

Non esiste una correlazione diretta tra farmacocinetica e farmacodinamica.

Popolazione pediatrica: vedere paragrafo 4.2

 

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Molti effetti osservati negli studi convenzionali di tollerabilità farmacologica, tossicità per somministrazioniripetute e tossicità riproduttiva, possono essere spiegati dalle proprietà anticolinergiche del tiotropio bromuro. Negli animali sono stati osservati gli effetti tipici: ridotto consumo di cibo e incremento ponderale inibito, secchezza delle fauci e del naso, lacrimazione e salivazione ridotte, midriasi ed aumento della frequenza cardiaca. Altri effetti rilevanti notati negli studi di tossicità per somministrazioni ripetute sono stati: irritazione lieve del tratto respiratorio nel ratto e nel topo evidenziata da rinite e alterazioni dell’epitelio della cavità nasale e della laringe, prostatite accompagnata da depositi di natura proteica e litiasi nella vescica del ratto.

Effetti dannosi per la gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo post-natale possono essere dimostrati solo a dosaggi tossici per la madre. Tiotropio bromuro non era teratogeno nei ratti o nei conigli. In uno studio generale di riproduzione e fertilità condotto nei ratti, non vi era alcuna indicazione di eventuali effetti avversi sulla fertilità e sulla capacità di accoppiamento sia dei genitori trattati che della loro prole a qualsiasi dosaggio.

Alterazioni respiratorie (irritazione) ed urogenitali (prostatite) e tossicità riproduttiva sono state osservate dopo esposizioni locali o sistemiche più di 5 volte superiori rispetto a quella terapeutica. Studi sulla genotossicità e sul potenziale cancerogeno non hanno rivelato un rischio particolare per l’uomo.

 

INFORMAZIONI FARMACEUTICHE

06.1 Eccipienti

Indice

Contenuto della capsula Lattosio monoidrato Involucro della capsula Ipromellosa Inchiostro da stampa per capsule Gommalacca Ossido di ferro nero (E172) Glicole propilenico Soluzione forte di ammoniaca Idrossido di Potassio

 

06.2 Incompatibilità

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Not pertinente.

 

06.3 Periodo di validità

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2 anni Dopo la prima apertura del blister Utilizzare la capsula immediatamente dopo l’apertura del blister. Inalatore Eliminare l’inalatore dopo 6 mesi dal primo utilizzo.

 

06.4 Speciali precauzioni per la conservazione

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Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Per le condizioni di conservazione dopo l’apertura del medicinale e il primo utilizzo dell’inalatore vedere sezione 6.3.

 

06.5 Natura e contenuto della confezione

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Blister monodose perforato in OPA/Al/PVC //PET/Al contenente 10 capsule.

I blister sono forniti in una scatola di cartone, a seconda della confezione la scatola conterrà anche un inalatore di polvere secca.

L’inalatore di polvere secca è un inalatore monodose realizzato in acrilonitrile butadiene stirene (ABS) e acciaio inossidabile. Ha un corpo bianco con un pulsante rosso.

Dimensioni delle confezioni:

Scatola di cartone contenente 30 capsule (3 blister) e un inalatore di polvere secca

Scatola di cartone contenente 60 capsule (6 blister) e un inalatore di polvere secca

Scatola di cartone contenente 90 capsules (9 blister) e un inalatore di polvere secca

Scatola di cartone contenente 30 capsule (3 blister)

Scatola di cartone contenente 60 capsule (6 blister)

Scatola di cartone contenente 90 capsule (9 blister)

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate

 

06.6 Istruzioni per l’uso e la manipolazione

Indice

e alter manipolazioni Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

 

07.0 Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Indice

Zentiva Italia S.r.l. Viale L. Bodio, 37/b 20158 Milano Italia

 

08.0 Numeri delle autorizzazioni all’immissione in commercio

Indice

048339016 – "18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULA RIGIDA" 30 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/PET/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA CON INALATORE 048339028 – "18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULA RIGIDA" 60 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/PET/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA CON INALATORE 048339030 – "18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULA RIGIDA" 90 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/PET/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA CON INALATORE 048339042 – "18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULA RIGIDA" 30 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/PET/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 048339055 – "18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULA RIGIDA" 60 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/PET/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA 048339067 – "18 MICROGRAMMI POLVERE PER INALAZIONE, CAPSULA RIGIDA" 90 CAPSULE IN BLISTER OPA/AL/PVC/PET/AL DIVISIBILE PER DOSE UNITARIA

 

09.0 Data della prima autorizzazione/Rinnovo dell’autorizzazione

Indice

 

10.0 Data di revisione del testo

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Documento messo a disposizione da A.I.FA. in data: 23/07/2022