Trajenta: Scheda Tecnica e Prescrivibilità

Trajenta

Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Trajenta: ultimo aggiornamento pagina: 25/06/2018 (Fonte: A.I.FA.)

Se sei un paziente, consulta anche il Foglietto Illustrativo (Bugiardino) di Trajenta

01.0 Denominazione del medicinale

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Trajenta 5 mg compresse rivestite con film

02.0 Composizione qualitativa e quantitativa

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Ogni compressa contiene 5 mg di linagliptin.

Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

03.0 Forma farmaceutica

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Compressa rivestita con film (compressa).

Compressa rotonda con diametro pari a 8 mm, di colore rosso chiaro, rivestita con film, con “D5” impresso su un lato e il logo Boehringer Ingelheim impresso sull’altro.

04.0 INFORMAZIONI CLINICHE

04.1 Indicazioni terapeutiche

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Trajenta in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico è indicato per migliorare il controllo della glicemia negli adulti con diabete mellito di tipo 2:

come monoterapia

quando la metformina non è appropriata a causa di intolleranza o è controindicata a causa della compromissione renale.

come terapia di associazione

in associazione con altri medicinali per il trattamento del diabete, compresa l’insulina, quando questi non forniscono un adeguato controllo della glicemia (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1 per i dati disponibili sulle diverse combinazioni).

04.2 Posologia e modo di somministrazione

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Posologia

La dose di Trajenta (linagliptin) è di 5 mg una volta al giorno. Quando Trajenta (linagliptin) è aggiunto a metformina, la dose di metformina deve essere mantenuta e Trajenta (linagliptin) deve essere somministrato in concomitanza. Quando Trajenta (linagliptin) viene usato in associazione con una sulfanilurea o con insulina, può essere considerata una dose inferiore di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).

Popolazioni speciali

Compromissione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Trajenta (linagliptin) nei pazienti con compromissione renale.

Compromissione epatica

Gli studi di farmacocinetica suggeriscono che non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica, ma l’esperienza clinica in questi pazienti è carente.

Anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in funzione dell’età.

Tuttavia, l’esperienza clinica in pazienti con età > 80 anni è limitata e deve essere usata cautela nel trattare questa popolazione.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l’efficacia di Trajenta (linagliptin) nei bambini e negli adolescenti non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Le compresse possono essere assunte indipendentemente dai pasti in ogni momento della giornata. Se si dimentica una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Non si deve assumere una dose doppia nello stesso giorno.

04.3 Controindicazioni

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Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

04.4 Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso

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Generali

Trajenta (linagliptin) non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 o per il trattamento della chetoacidosi diabetica.

Ipoglicemia

Trajenta (linagliptin) in monoterapia ha mostrato un’incidenza di ipoglicemia paragonabile a quella del placebo. Negli studi clinici con Trajenta (linagliptin) come componente di una terapia di associazione con medicinali che non sono noti causare ipoglicemia (metformina), i tassi di ipoglicemia riportati con Trajenta (linagliptin) erano simili a quelli riportati in pazienti che assumevano placebo.

Quando Trajenta (linagliptin) è stato aggiunto ad una sulfanilurea (metformina come terapia di base), l’incidenza di ipoglicemia era aumentata rispetto a quella del placebo (vedere paragrafo 4.8).

Le sulfaniluree e l’insulina sono note per causare ipoglicemia. Pertanto si consiglia cautela quando Trajenta (linagliptin) è usato in associazione con una sulfanilurea e/o insulina. Può essere considerata una riduzione della dose di sulfanilurea o insulina (vedere paragrafo 4.2).

Pancreatite acuta

L’uso degli inibitori della DPP-4 è stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Durante l’esperienza post-marketing con Trajenta (linagliptin) sono state spontaneamente segnalate reazioni avverse di pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sui sintomi caratteristici della pancreatite acuta.

Se si sospetta una pancreatite, il trattamento con Trajenta deve essere interrotto; se viene confermata la pancreatite acuta, il trattamento con Trajenta non deve essere ripreso. Si deve prestare cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite.

04.5 Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

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Valutazione delle interazioni in vitro

Trajenta (linagliptin) è un competitore debole e un inibitore da debole a moderato, inibizione basata sul meccanismo, dell’isoenzima CYP3A4, ma non inibisce altri isoenzimi CYP. Non è un induttore degli isoenzimi CYP.

Trajenta (linagliptin) è un substrato della glicoproteina P e inibisce il trasporto della digossina mediato dalla glicoproteina P con bassa potenza. Sulla base di questi risultati e degli studi di interazione in vivo, è considerato improbabile che Trajenta (linagliptin) causi interazioni con altri substrati della P-gp.

Valutazione delle interazioni in vivo Effetti di altri medicinali su Trajenta (linagliptin)

I dati clinici sotto descritti suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative derivante dalla co-somministrazione di medicinali è basso.

Rifampicina: la co-somministrazione multipla di 5 mg di Trajenta (linagliptin) con rifampicina, un potente induttore della glicoproteina P e del CYP3A4, è risultata in una diminuzione rispettivamente del 39,6% e del 43,8% dell’AUC e della C_maxdi Trajenta (linagliptin) allo stato stazionario e in una diminuzione di circa il 30% dell’inibizione del DPP-4 a valle. Pertanto la piena efficacia di Trajenta (linagliptin) in associazione con forti induttori della P-gp potrebbe non essere raggiunta, in particolare se questi vengono somministrati a lungo termine. La co-somministrazione con altri potenti induttori della glicoproteina P e del CYP3A4, quali carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, non è stata studiata.

Ritonavir: la co-somministrazione di una dose orale singola di 5 mg di Trajenta (linagliptin) e di dosi orali multiple di 200 mg di ritonavir, un potente inibitore della glicoproteina P e del CYP3A4, ha aumentato l’AUC e la C_max di Trajenta (linagliptin) rispettivamente di circa due e tre volte. Le concentrazioni del medicinale non legato, che solitamente sono inferiori all’1% alla dose terapeutica di Trajenta (linagliptin), erano aumentate

di 4-5 volte dopo la co-somministrazione con ritonavir. Le simulazioni delle concentrazioni plasmatiche di Trajenta (linagliptin) allo stato stazionario con e senza ritonavir hanno indicato che l’aumento dell’esposizione non è associato con un aumento dell’accumulo. Queste modifiche della farmacocinetica di Trajenta (linagliptin) non sono considerate clinicamente rilevanti. Pertanto non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con altri inibitori della glicoproteina P e del CYP3A4.

Metformina: la co-somministrazione di 850 mg di metformina in dosi multiple tre volte al giorno con 10 mg di Trajenta (linagliptin) una volta al giorno non altera in modo clinicamente significativo la farmacocinetica di Trajenta (linagliptin) in volontari sani.

Sulfaniluree: la farmacocinetica allo stato stazionario di 5 mg di Trajenta (linagliptin) non è modificata dalla somministrazione concomitante di una dose singola di 1,75 mg di glibenclamide (gliburide).

Effetti di Trajenta (linagliptin) su altri medicinali

Come descritto di seguito, negli studi clinici Trajenta (linagliptin) non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, warfarin, digossina o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con medicinali substrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteina P e trasportatore di cationi organici (OCT).

Metformina: la co-somministrazione di dosi giornaliere multiple di 10 mg di Trajenta (linagliptin) con 850 mg di metformina, substrato dell’OCT, non ha avuto un effetto rilevante sulla farmacocinetica di metformina in volontari sani. Pertanto, Trajenta (linagliptin) non è un inibitore del trasporto mediato da OCT.

Sulfaniluree: la co-somministrazione di dosi orali multiple di 5 mg di Trajenta (linagliptin) e di una dose orale singola di 1,75 mg di glibenclamide (gliburide) è risultata in una diminuzione del 14% clinicamente non rilevante sia dell’AUC che della C_max di glibenclamide. Dal momento che glibenclamide è metabolizzata principalmente dal CYP2C9, questi dati supportano anche la conclusione che Trajenta (linagliptin) non è un inibitore del CYP2C9. Non sono attese interazioni clinicamente significative con altre sulfaniluree (per esempio glipizide, tolbutamide e glimepiride), le quali, come glibenclamide, sono eliminate principalmente dal CYP2C9.

Digossina: la co-somministrazione di dosi giornaliere multiple di 5 mg di Trajenta (linagliptin) con dosi multiple di 0,25 mg di digossina non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di digossina in volontari sani.

Pertanto Trajenta (linagliptin) non è un inibitore del trasporto in vivo mediato dalla glicoproteina P.

Warfarin: dosi giornaliere multiple di 5 mg di Trajenta (linagliptin) non hanno alterato la farmacocinetica dei due enantiomeri S(-) o R(+) di warfarin, substrato del CYP2C9, somministrato in dose singola.

Simvastatina: dosi giornaliere multiple di Trajenta (linagliptin) in volontari sani hanno avuto un effetto minimo sulla farmacocinetica allo stato stazionario di simvastatina, substrato sensibile del CYP3A4. A seguito

della somministrazione giornaliera di una dose superiore a quella terapeutica di 10 mg di Trajenta (linagliptin) in associazione a 40 mg di simvastatina per 6 giorni, l’AUC plasmatica di simvastatina è risultata aumentata del 34% e la C_maxplasmatica del 10%.

Contraccettivi orali: la co-somministrazione con 5 mg di Trajenta (linagliptin) non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario di levonorgestrel o di etinilestradiolo.

04.6 Gravidanza e allattamento

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Gravidanza

L’uso di Trajenta (linagliptin) in donne in gravidanza non è stato studiato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). A scopo precauzionale, è preferibile evitare l’uso di Trajenta (linagliptin) durante la gravidanza.

Allattamento

I dati di farmacocinetica disponibili negli animali hanno mostrato l’escrezione di Trajenta (linagliptin)/metaboliti nel latte. Il rischio per il bambino allattato al seno non può essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Trajenta (linagliptin) tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull’effetto di Trajenta (linagliptin) sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).

04.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull’uso di macchinari

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Trajenta (linagliptin) non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Tuttavia i pazienti devono essere avvisati del rischio di ipoglicemia soprattutto in caso di associazione a sulfanilurea e/o insulina.

04.8 Effetti indesiderati

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Riassunto del profilo di sicurezza

Nell’analisi dei dati aggregati degli studi controllati con placebo, l’incidenza globale di eventi avversi nei pazienti trattati con placebo era simile a quella nei pazienti trattati con 5 mg di Trajenta (linagliptin) (63,4% rispetto a 59,1%).

La sospensione della terapia a causa di eventi avversi era maggiore nei pazienti a cui era stato somministrato il placebo rispetto a quelli a cui erano stati somministrati 5 mg di Trajenta (linagliptin) (4,3% rispetto a 3,4%).

La reazione avversa più frequentemente riportata è stata l’ “ipoglicemia”, osservata nel 14,8% dei pazienti trattati con la terapia di associazione triplice, Trajenta (linagliptin) più metformina più sulfanilurea, rispetto al 7,6% nei pazienti trattati con placebo.

Negli studi controllati con placebo il 4,9% dei pazienti ha manifestato “ipoglicemia” come reazione avversa a Trajenta (linagliptin). Di questi, il 4,0% erano lievi, lo 0,9% moderati e lo 0,1% è stato classificato come grave. Casi di pancreatite sono stati riportati più frequentemente nei pazienti randomizzati a Trajenta (linagliptin) (7 eventi nei 6.580 pazienti trattati con Trajenta (linagliptin) rispetto a 2 eventi nei 4.383 pazienti trattati con placebo).

Tabella delle reazioni avverse

A causa dell’impatto della terapia di base sulle reazioni avverse (per esempio sull’ipoglicemia), le reazioni avverse sono state analizzate e mostrate in base ai rispettivi regimi di trattamento (monoterapia, in aggiunta a metformina, in aggiunta a metformina e sulfanilurea e in aggiunta a insulina).

Gli studi controllati con placebo hanno incluso gli studi in cui Trajenta (linagliptin) è stato somministrato come

monoterapia di breve durata fino a 4 settimane

monoterapia con durata ≥ 12 settimane

in aggiunta a metformina

in aggiunta a metformina + sulfanilurea

in aggiunta a metformina ed empagliflozin

in aggiunta a insulina con o senza metformina

Le reazioni avverse, classificate secondo la classificazione per sistemi e organi e secondo la terminologia MedDRA, riportate in pazienti a cui sono stati somministrati 5 mg di Trajenta (linagliptin) negli studi in doppio cieco, come monoterapia o come terapia aggiuntiva, sono presentate nella tabella sottostante in base al regime terapeutico (vedere tabella 1).

Le reazioni avverse sono elencate per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000,

<1/1.000), molto raro (<1/10.000) o non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1 Reazioni avverse riportate in pazienti ai quali è stato giornalmente somministrato Trajenta (linagliptin) 5 mg come monoterapia o come terapie aggiuntive (frequenze stabilite tramite analisi dei dati aggregati degli studi controllati con placebo) nell’ambito di studi clinici e nell’esperienza post-marketing

	Reazioni avverse in base al regime di trattamento
Classificazione per sistemi e organi Reazione avversa	Trajenta (linagliptin) in monoterapia	Trajenta (linagliptin) + Metformina	Trajenta (linagliptin) + Metformina + Sulfanilurea	Trajenta (linagliptin) + Insulina
Infezioni ed infestazioni
Nasofaringite	non comune	non comune	non nota	non comune
Disturbi del sistema immunitario
Ipersensibilità(ad esempio iperreattività bronchiale)	non nota	raro	non nota	non nota
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Ipoglicemia			molto comune
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Tosse	non comune	non comune	non nota	non comune
Patologie gastrointestinali
Pancreatite	non nota	non nota	non nota	non comune
Stipsi				non comune
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Angioedema*	raro
Orticaria*	raro
Eruzione cutanea*	non comune
Pemfigoide bolloso*	non nota
Esami diagnostici
Aumento dell’amilasi	non comune	non comune	non nota	non nota

* Sulla base dell’esperienza post-marketing

** Sulla base degli aumenti della lipasi >3 volte l’ULN osservati nelle sperimentazioni cliniche

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato nell’Allegato V.

04.9 Sovradosaggio

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Sintomi

Durante studi clinici controllati in volontari sani, dosi singole fino a 600 mg di Trajenta (linagliptin) (equivalente a 120 volte la dose raccomandata) sono state generalmente ben tollerate. Non c’è esperienza con dosi superiori a 600 mg nell’uomo.

Terapia

In caso di sovradosaggio, è ragionevole utilizzare le abituali misure di supporto, per esempio rimuovere il materiale non assorbito dal tratto gastrointestinale, ricorrere al monitoraggio clinico e se necessario, istituire misure cliniche.

05.0 PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE

05.1 Proprietà farmacodinamiche

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Categoria farmacoterapeutica: Medicinali usati nel diabete, inibitori della dipeptidil peptidasi 4 (DPP-4), codice ATC: A10BH05.

Meccanismo d’azione

Trajenta (linagliptin) è un inibitore dell’enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasi 4, EC 3.4.14.5), un enzima coinvolto nell’inattivazione degli ormoni incretine GLP-1 e GIP (peptide-1 simil-glucagone, polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente). Questi ormoni sono rapidamente degradati dall’enzima DPP-4.

Entrambi gli ormoni incretinici sono coinvolti nella regolazione fisiologica dell’omeostasi del glucosio. Le incretine sono secrete a un basso livello basale durante la giornata e i livelli aumentano immediatamente dopo l’assunzione di cibo. GLP-1 e GIP aumentano la biosintesi dell’insulina e la sua secrezione dalle cellule beta pancreatiche in presenza di normali ed elevati livelli di glucosio nel sangue. Inoltre GLP-1 riduce anche la secrezione di glucagone dalle cellule alfa pancreatiche, che porta a una riduzione della produzione di glucosio epatico. Trajenta (linagliptin) si lega molto efficacemente a DPP-4 in maniera reversibile e in questo modo porta a un aumento sostenuto e a un prolungamento dei livelli di incretina attiva. Trajenta (linagliptin) aumenta in maniera glucosio-dipendente la secrezione di insulina e diminuisce la secrezione di glucagone, risultando pertanto in un miglioramento generale dell’omeostasi del glucosio. Trajenta (linagliptin) si lega selettivamente al DPP-4 e manifesta in vitro una selettività > 10.000 volte rispetto a quella per DPP-8 o DPP-9.

Efficacia e sicurezza clinica

Sono stati condotti 8 studi di fase III randomizzati e controllati, che hanno coinvolto 5.239 pazienti con diabete di tipo 2, dei quali 3.319 sono stati trattati con Trajenta (linagliptin) per valutarne l’efficacia e la sicurezza. Questi studi hanno incluso 929 pazienti di età pari o superiore a 65 anni che assumevano Trajenta (linagliptin). Hanno assunto Trajenta (linagliptin) anche 1.238 pazienti con compromissione renale lieve e 143 pazienti con compromissione renale moderata. Trajenta (linagliptin) assunto una volta al giorno ha prodotto miglioramenti clinicamente significativi sul controllo glicemico, senza alcun cambiamento clinicamente rilevante del peso corporeo. Sono state riscontrate riduzioni simili dell’emoglobina glicosilata A1c (HbA1c) nei diversi sottogruppi, inclusi quelli relativi a sesso, età, compromissione renale e indice di massa corporea (BMI). Un livello basale di HbA1c più elevato era associato a una maggiore riduzione di HbA1c. Negli studi aggregati è stata riscontrata una differenza significativa nella riduzione di HbA1c tra pazienti asiatici (0,8%) e pazienti caucasici (0,5%).

Trajenta (linagliptin) come monoterapia in pazienti che non possono essere trattati con metformina

L’efficacia e la sicurezza di Trajenta (linagliptin) come monoterapia sono state valutate in uno studio in doppio cieco controllato verso placebo della durata di 24 settimane. Il trattamento con 5 mg di Trajenta (linagliptin) una volta al giorno ha prodotto un miglioramento significativo dell’HbA1c (variazione di -0,69% rispetto al placebo), in pazienti con livello basale di HbA1c pari a circa l’8%. Trajenta (linagliptin) ha anche mostrato miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (fasting plasma glucose, FPG) e della glicemia postprandiale a 2 ore (PPG) rispetto al placebo. L’incidenza dell’ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con Trajenta (linagliptin) era simile a quella dei pazienti trattati con placebo.

L’efficacia e la sicurezza di Trajenta (linagliptin) in monoterapia sono state anche valutate in uno studio in doppio cieco controllato con placebo, della durata di 18 settimane, in pazienti per i quali la terapia con metformina non è appropriata, a causa di intolleranza o controindicata a causa della compromissione renale. Trajenta (linagliptin) ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA1c (variazione di -0,57% rispetto al placebo), da un valore basale medio di HbA1c di 8,09%. Trajenta (linagliptin) ha mostrato inoltre miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (FPG) rispetto al placebo. L’incidenza dell’ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con Trajenta (linagliptin) era simile a quella dei pazienti trattati con placebo.

Trajenta (linagliptin) in terapia di associazione aggiuntiva con metformina

L’efficacia e la sicurezza di Trajenta (linagliptin) in associazione con metformina sono state valutate in uno studio a doppio cieco controllato con placebo della durata di 24 settimane. Trajenta (linagliptin) ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA1c (variazione di -0,64% rispetto al placebo), da un valore basale medio di HbA1c dell’8%. Trajenta (linagliptin) ha anche mostrato miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (FPG) e della glicemia postprandiale a 2 ore (PPG) rispetto al placebo. L’incidenza dell’ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con Trajenta (linagliptin) era simile a quella dei pazienti trattati con placebo.

Trajenta (linagliptin) come terapia aggiuntiva alla combinazione di metformina e sulfanilurea

Uno studio controllato con placebo della durata di 24 settimane è stato condotto per valutare l’efficacia e la sicurezza di 5 mg di Trajenta (linagliptin) rispetto al placebo, in pazienti che non erano sufficientemente controllati con un’associazione di metformina e sulfanilurea. Trajenta (linagliptin) ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA1c (variazione di -0,62% rispetto al placebo), da un valore basale medio di HbA1c di 8,14%. Trajenta (linagliptin) ha anche mostrato miglioramenti significativi del livello della glicemia a digiuno (FPG) e postprandiale a 2 ore (PPG) nei pazienti, rispetto al placebo.

Trajenta (linagliptin) come terapia aggiuntiva alla combinazione di metformina ed empagliflozin

In pazienti non adeguatamente controllati con metformina ed empagliflozin (10 mg (n=247) o 25 mg (n=217)), il trattamento di 24 settimane con terapia aggiuntiva di Trajenta (linagliptin) 5 mg ha prodotto riduzioni medie aggiustate dell’HbA1c dai valori basali, rispettivamente, di -0,53% [differenza significativa rispetto alla terapia aggiuntiva con placebo -0,32% (IC 95% -0,52, -0,13)] e -0,58%

[differenza significativa rispetto alla terapia aggiuntiva con placebo -0,47% (IC 95% -0,66; -0,28)]. Una maggior proporzione statisticamente significativa di pazienti con valori basali di HbA1c ≥7,0% e trattati con Trajenta (linagliptin) 5 mg ha raggiunto un valore target di HbA1c <7% rispetto al placebo.

Trajenta (linagliptin) in terapia di associazione con insulina

L’efficacia e la sicurezza di Trajenta (linagliptin) 5 mg in associazione con la sola insulina o in combinazione con metformina e/o pioglitazone sono state valutate in uno studio in doppio cieco controllato con placebo della durata di 24 settimane. Trajenta (linagliptin) ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA1c (variazione di -0,65% rispetto al placebo), da un valore basale medio di HbA1c dell’8,3%. Trajenta (linagliptin) ha anche determinato miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (FPG) ed una maggiore percentuale di pazienti ha raggiunto un target di HbA1c < 7,0% rispetto al placebo. Tale risultato è

stato raggiunto con una dose stabile di insulina (40,1 UI). Non vi sono state differenze significative nel peso corporeo tra i gruppi. Gli effetti sui lipidi plasmatici sono stati trascurabili. L’incidenza dell’ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con Trajenta (linagliptin) era simile a quella dei pazienti trattati

con placebo (Trajenta (linagliptin) 22,2%; placebo 21,2%).

Dati a 24 mesi su Trajenta (linagliptin) in terapia di associazione con metformina rispetto a glimepiride

In uno studio in cui vengono confrontate l’efficacia e la sicurezza dell’aggiunta di 5 mg di Trajenta (linagliptin) o di glimepiride (dose media di 3 mg) a metformina in monoterapia, in pazienti con controllo glicemico insufficiente, la riduzione media di HbA1c era del -0,16% con Trajenta (linagliptin) (valore basale medio di HbA1c 7,69%) e del -0,36% con glimepiride (valore basale medio di HbA1c 7,69%), con una differenza media di trattamento dello 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299). L’incidenza dell’ipoglicemia nel gruppo trattato con Trajenta (linagliptin) (7,5%) era significativamente inferiore a quella del gruppo trattato con glimepiride (36,1%). I pazienti trattati con Trajenta (linagliptin) hanno mostrato una diminuzione media significativa del peso corporeo dal valore basale rispetto a un aumento di peso significativo nei

pazienti a cui è stato somministrato glimepiride (-1,39 rispetto a +1,29 kg).

Trajenta (linagliptin) in terapia di associazione nei pazienti con compromissione renale grave, dati controllati verso placebo a 12 settimane (terapia di base stabile) ed estensione a 40 settimane controllata verso placebo (terapia di base variabile)

L’efficacia e la sicurezza di Trajenta (linagliptin) sono state valutate anche in pazienti con diabete di tipo 2 con compromissione renale grave in uno studio in doppio cieco, controllato verso placebo, della durata di 12 settimane, durante le quali le terapie ipoglicemizzanti di base sono state mantenute stabili. Alla maggior parte dei pazienti (80,5%) è stata somministrata insulina come terapia di base, da sola o in associazione con altri antidiabetici orali quali sulfanilurea, glinide e pioglitazone. È seguito un ulteriore periodo di follow-up di 40 settimane di trattamento durante il quale era consentito apportare aggiustamenti alla dose delle terapie antidiabetiche di base.

Trajenta (linagliptin) ha prodotto miglioramenti significativi dell’HbA1c (variazione di -0,59% rispetto al placebo dopo 12 settimane), da un valore basale medio di HbA1c di 8,2%. La differenza osservata nell’HbA1c rispetto al placebo era di -0,72% dopo 52 settimane.

Non vi sono state differenze significative nel peso corporeo tra i gruppi. L’incidenza dell’ipoglicemia osservata nei pazienti trattati con Trajenta (linagliptin) è stata superiore a quella dei pazienti trattati con placebo, a causa di un aumento delle ipoglicemie asintomatiche. Non vi è stata alcuna differenza tra i gruppi negli episodi ipoglicemici gravi.

Trajenta (linagliptin) in terapia di associazione negli anziani (età ≥ 70 anni) con diabete di tipo 2 L’efficacia e la sicurezza di Trajenta (linagliptin) negli anziani (età ≥ 70 anni) con diabete di tipo 2 è stata valutata in uno studio in doppio cieco della durata di 24 settimane. I pazienti hanno ricevuto

metformina e/o sulfanilurea e/o insulina come terapia di base. Le dosi dei medicinali antidiabetici di base sono state mantenute stabili durante le prime 12 settimane, dopo le quali sono stati permessi aggiustamenti dei dosaggi. Trajenta (linagliptin) ha prodotto miglioramenti significativi della HbA1c (cambiamento pari a -0,64% rispetto al placebo dopo 24 settimane) da un valore basale medio di HbA1c pari a 7,8%. Trajenta (linagliptin) ha inoltre prodotto miglioramenti significativi della glicemia a digiuno (FPG) rispetto al placebo. Non vi sono state differenze significative nel peso corporeo tra i gruppi.

Rischio cardiovascolare (CV)

In una meta-analisi prospettica di eventi CV giudicati in modo indipendente, provenienti da 19 studi clinici (con una durata da 18 settimane a 24 mesi), che hanno coinvolto 9.459 pazienti con diabete di tipo 2, il trattamento con Trajenta (linagliptin) non è stato associato ad un aumento del rischio CV. L’endpoint primario, composto da: il verificarsi dell’evento o il tempo al primo evento di morte cardiovascolare, infarto del miocardio non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per angina instabile, non era significativamente inferiore per Trajenta (linagliptin) rispetto al gruppo di confronto trattato con una combinazione di sostanza attiva e placebo [rapporto di rischio 0,78 (intervallo di confidenza al 95%: da 0,55 a 1,12)]. In totale si sono verificati 60 eventi primari nel gruppo trattato con Trajenta (linagliptin) e 62 nei gruppi di confronto. Ad oggi, non c’è evidenza di un aumentato rischio cardiovascolare, ma il numero di eventi negli studi clinici preclude conclusioni definitive. Tuttavia, gli eventi CV erano simili tra Trajenta (linagliptin) e placebo (1,03% con Trajenta (linagliptin) rispetto a 1,35% con placebo).

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi con Trajenta (linagliptin) in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il diabete di tipo 2 (vedere paragrafo 4.2 per informazioni sull’uso pediatrico).

05.2 Proprietà farmacocinetiche

Indice

La farmacocinetica di Trajenta (linagliptin) è stata ampiamente caratterizzata in soggetti sani e in pazienti con diabete di tipo 2. Dopo la somministrazione orale di una dose di 5 mg a pazienti o volontari sani, Trajenta (linagliptin) è stato assorbito rapidamente, con concentrazioni plasmatiche massime (T_maxmediano) verificatesi 1,5 ore dopo l’assunzione della dose.

Le concentrazioni plasmatiche di Trajenta (linagliptin) diminuiscono in maniera trifasica con una lunga emivita terminale (emivita terminale per Trajenta (linagliptin) superiore a 100 ore), che è per lo più correlata allo stretto legame saturabile di Trajenta (linagliptin) con DPP-4 e che non contribuisce all’accumulo del medicinale.

L’emivita effettiva per l’accumulo di Trajenta (linagliptin), determinata in seguito alla somministrazione orale di dosi multiple di 5 mg di Trajenta (linagliptin), è di circa 12 ore. Dopo una somministrazione una volta al giorno di 5 mg di Trajenta (linagliptin), le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario vengono raggiunte entro la terza dose. L’AUC plasmatica di Trajenta (linagliptin) è aumentata di circa il 33% a seguito di dosi di 5 mg allo stato stazionario rispetto alla prima dose. I coefficienti di variazione dell’AUC di Trajenta (linagliptin) intra- individuale e inter-individuale erano bassi (rispettivamente 12,6% e 28,5%). Dal momento che il legame di Trajenta (linagliptin) con il DPP-4 è dipendente dalla concentrazione, la farmacocinetica di Trajenta (linagliptin) basata sull’esposizione totale non è lineare; infatti l’AUC plasmatica totale di Trajenta (linagliptin) era aumentata in misura minore rispetto alla dose-proporzionalità, mentre l’AUC del medicinale non legato aumenta in maniera quasi proporzionale alla dose. La farmacocinetica di Trajenta (linagliptin) era generalmente simile nei soggetti sani e nei pazienti con diabete di tipo 2.

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta di Trajenta (linagliptin) è di circa il 30%. La co-somministrazione di un pasto ad alto contenuto di grassi con Trajenta (linagliptin) ha prolungato il tempo necessario per raggiungere la C_maxdi 2 ore e ha ridotto la C_maxdel 15%, ma non è stata osservata alcuna influenza sull’AUC _0-72h. Non è attesa alcuna variazione clinicamente rilevante sui valori di C_maxe T_max; pertanto Trajenta (linagliptin) può essere somministrato con o senza cibo.

Distribuzione

Come risultato del legame con i tessuti, il volume apparente di distribuzione medio allo stato stazionario dopo una dose singola di 5 mg di Trajenta (linagliptin) per via endovenosa in soggetti sani è di circa

1.110 litri, il che indica che Trajenta (linagliptin) si distribuisce ampiamente nei tessuti. Il legame di Trajenta (linagliptin) con le proteine plasmatiche è dipendente dalla concentrazione e diminuisce da circa il 99% a 1 nmol/l fino a 75-89% a ≥ 30 nmol/l, riflettendo la saturazione del legame con DPP-4 con l’aumento della concentrazione di Trajenta (linagliptin). Ad alte concentrazioni, alle quali il DPP-4 è completamente saturato, il 70-80% di Trajenta (linagliptin) era legato a proteine plasmatiche diverse da DPP-4, pertanto il 30-20% era nel plasma in forma libera.

Biotrasformazione

A seguito di una dose orale di 10 mg di Trajenta (linagliptin) [¹⁴C], circa il 5% della radioattività era eliminata nelle urine. Il metabolismo gioca un ruolo subordinato nell’eliminazione di Trajenta (linagliptin). È stato rilevato un metabolita principale con un’esposizione relativa del 13,3% di Trajenta (linagliptin) allo stato stazionario, che è risultato farmacologicamente inattivo e pertanto non contribuisce all’attività di inibizione di Trajenta (linagliptin) sul DPP-4 plasmatico.

Eliminazione

A seguito della somministrazione di una dose orale di Trajenta (linagliptin) [¹⁴C] a soggetti sani, circa l’85% della radioattività somministrata era eliminata nelle feci (80%) o nelle urine (5%) entro 4 giorni dalla somministrazione. La clearance renale allo stato stazionario era di circa 70 ml/min.

Popolazioni speciali

Compromissione renale

È stato condotto uno studio in aperto a dose multipla, per valutare la farmacocinetica di Trajenta (linagliptin) (dose da 5 mg) in pazienti con vari gradi di insufficienza renale cronica rispetto a soggetti sani di controllo. Lo studio ha incluso pazienti con insufficienza renale classificata sulla base della clearance della creatinina come lieve (da 50 a < 80 ml/min), moderata (da 30 a < 50 ml/min) e grave

(< 30 ml/min), cosi come pazienti con ESRD in emodialisi. Inoltre i pazienti con T2DM e grave compromissione renale (< 30 ml/min) erano comparati ai pazienti con T2DM con funzione renale normale. La clearance della creatinina è stata valutata tramite misurazioni della clearance urinaria della creatinina di 24 ore oppure è stata stimata dalla creatinina sierica sulla base della formula di Cockcroft-Gault: CrCl = (140 – età) x peso/72 x creatinina sierica [x 0,85 per pazienti di sesso femminile], dove l’età è espressa in anni, il peso in kg e la creatinina sierica in mg/dl.

Allo stato stazionario, l’esposizione di Trajenta (linagliptin) nei pazienti con compromissione renale lieve era simile a quella dei soggetti sani. Nella compromissione renale moderata, è stato osservato un moderato aumento dell’esposizione pari a 1,7 volte rispetto al controllo. L’esposizione nei pazienti T2DM con grave insufficienza renale era aumentata di circa 1,4 volte rispetto ai pazienti T2DM con funzionalità renale normale. Le previsioni per l’AUC di Trajenta (linagliptin) allo stato stazionario nei pazienti con ESRD hanno indicato un’esposizione simile a quella nei pazienti con compromissione renale moderata o grave. Inoltre non è atteso che Trajenta (linagliptin) venga eliminato in modo significativo dal punto di vista terapeutico tramite emodialisi o dialisi peritoneale. Pertanto non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio di Trajenta (linagliptin) nei pazienti con qualsiasi grado di insufficienza renale.

Compromissione epatica

In pazienti non diabetici con insufficienza epatica lieve, moderata e grave (secondo la classificazione di Child-Pugh), l’AUC e la C_maxmedia di Trajenta (linagliptin) erano simili a quelle dei relativi controlli sani a seguito di somministrazioni di dosi multiple di 5 mg di Trajenta (linagliptin). Non viene proposto alcun aggiustamento del dosaggio di Trajenta (linagliptin) nei pazienti diabetici con compromissione epatica lieve, moderata e grave.

Indice di massa corporea (BMI)

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio basato sul BMI. In un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, il BMI non ha avuto nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di Trajenta (linagliptin). Gli studi clinici prima dell’autorizzazione all’immissione in commercio sono stati condotti con un valore di BMI fino a 40 kg/m².

Sesso

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio basato sul sesso. In un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, il sesso non ha avuto nessun effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di Trajenta (linagliptin).

Anziani

Non è richiesto alcun aggiustamento del dosaggio basato sull’età fino a 80 anni, in quanto in un’analisi farmacocinetica di popolazione dei dati di fase I e fase II, l’età non ha avuto un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di Trajenta (linagliptin). I soggetti anziani (65-80 anni, il paziente più anziano aveva 78 anni) avevano concentrazioni plasmatiche di Trajenta (linagliptin) comparabili a quelle dei soggetti più giovani.

Popolazione pediatrica

Non sono ancora stati condotti studi per caratterizzare la farmacocinetica di Trajenta (linagliptin) in pazienti pediatrici.

Razza

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio basato sulla razza. In un’analisi composita dei dati di farmacocinetica disponibili, che includono pazienti di origine caucasica, ispanica, africana e asiatica, la razza non ha avuto nessun effetto evidente sulle concentrazioni plasmatiche di Trajenta (linagliptin).

Inoltre le caratteristiche farmacocinetiche di Trajenta (linagliptin) sono risultate simili in studi di fase I dedicati in volontari sani giapponesi, cinesi e caucasici.

05.3 Dati preclinici di sicurezza

Indice

Fegato, reni e tratto gastrointestinale sono i principali organi bersaglio della tossicità nei topi e nei ratti a dosi ripetute di Trajenta (linagliptin) 300 volte superiori all’esposizione umana.

Nei ratti sono stati osservati effetti sugli organi riproduttivi, sulla tiroide e sugli organi linfatici a livelli superiori a 1.500 volte l’esposizione umana. Nei cani sono state osservate forti reazioni pseudo- allergiche a dosi medie, che hanno secondariamente causato variazioni a livello cardiovascolare, considerate specifiche dei cani. Il fegato, i reni, lo stomaco, gli organi riproduttivi, il timo, la milza e i linfonodi erano organi bersaglio della tossicità nelle scimmie Cynomolgus a livelli superiori a 450 volte l’esposizione umana. A livelli superiori a 100 volte l’esposizione umana, il risultato principale in queste scimmie è stata l’irritazione dello stomaco.

Trajenta (linagliptin) e i suoi metaboliti principali non mostrano potenziale genotossico.

Studi di carcinogenicità per via orale della durata di 2 anni in ratti e topi non hanno mostrato evidenza di carcinogenicità in ratti o topi di sesso maschile. Solamente nei topi di sesso femminile si è registrata un’incidenza significativamente maggiore di linfoma maligno alla dose più elevata (> 200 volte l’esposizione umana), ma non è considerata rilevante per l’uomo (spiegazione: incidenza non correlata al trattamento, ma dovuta all’alta variabilità dell’incidenza di tale evento). Sulla base di questi studi non vi è preoccupazione per la carcinogenicità nell’uomo.

Il NOAEL per la fertilità, lo sviluppo embrionale precoce e la teratogenicità nei ratti è stato fissato a

> 900 volte l’esposizione umana. Il NOAEL per la tossicità materna, embrio-fetale e della prole nei ratti era 49 volte l’esposizione umana. Nessun effetto teratogeno è stato osservato nei conigli a > 1.000 volte l’esposizione umana. È stato derivato un NOAEL di 78 volte l’esposizione umana per la tossicità embrio-fetale nei conigli, e per la tossicità materna il NOAEL era di 2,1 volte l’esposizione umana.

Pertanto è considerato improbabile che Trajenta (linagliptin) influisca sulla riproduzione a esposizioni terapeutiche nell’uomo.